基本的な概念と定義

作業現場では、産業衛生の方法論は空気中の化学物質のみを測定および制御できますが、皮膚からの吸収、摂取、および作業に関連しない暴露など、作業者の環境で考えられる有害物質の問題の他の側面は検出されず、したがって無制御。 生物学的モニタリングは、このギャップを埋めるのに役立ちます。

生物学的モニタリング ルクセンブルグで開催された欧州経済共同体 (EEC)、国立労働安全衛生研究所 (NIOSH)、および労働安全衛生協会 (OSHA) が共同で主催した 1980 年のセミナーで定義された (Berlin, Yodaiken and Henman 1984)。組織、分泌物、排泄物、呼気、またはこれらの組み合わせのいずれかで、適切な参照と比較して曝露と健康リスクを評価するための病原体またはその代謝物の測定と評価。 監視は、必要に応じて是正措置につながるように設計された、反復的で定期的な予防活動です。 診断手順と混同しないでください。

生物学的モニタリングは、一般環境または職業環境における有毒物質による病気の予防における XNUMX つの重要なツールの XNUMX つであり、残りの XNUMX つは環境モニタリングと健康監視です。

このような疾患の発生の可能性におけるシーケンスは、次のように概略的に表すことができます: ソースにさらされた化学物質 - 内部投与 - 生化学的または細胞への影響 (可逆的) - 健康への影響 - 病気。 環境、生物学、曝露のモニタリングと健康監視の関係を図 1 に示します。 

図 1. 環境、生物学、暴露モニタリングと健康監視の関係

有毒物質 (工業用化学物質など) が環境に存在すると、空気、水、食品、または皮膚と接触する表面が汚染されます。 これらの媒体中の毒性物質の量は、次の方法で評価されます。 環境モニタリング.

吸収、分布、代謝、および排泄の結果として、特定の 内部線量 毒性物質の量 (特定の時間間隔で生物に吸収または通過した汚染物質の正味量) が効果的に体内に運ばれ、体液で検出可能になります。 受容体との相互作用の結果として、 重要な臓器 (特定の暴露条件下で、最初のまたは最も重要な悪影響を示す臓器)、生化学的および細胞イベントが発生します。 内部線量と誘発された生化学的効果および細胞効果の両方が、生物学的モニタリングによって測定される場合があります。

健康監視 前述の 1980 年の EEC/NIOSH/OSHA セミナーで、「健康の保護と病気の予防を目的とした、暴露された労働者の定期的な医学生理学的検査」と定義されました。

生物学的モニタリングと健康監視は、生化学的および細胞的影響の評価による体内の病原体またはその代謝物の測定から、重要な臓器の早期の可逆的障害の兆候の検出まで、一連の部分です。 確立された疾患の検出は、これらの評価の範囲外です。

生物学的モニタリングの目的

生物学的モニタリングは、(a) 被ばくのモニタリングと (b) 影響のモニタリングに分けられ、それぞれ内部線量と影響の指標が使用されます。

暴露の生物学的モニタリングの目的は、内部線量の評価を通じて健康リスクを評価し、問題の化学物質の生物学的に活性な身体負荷の推定値を達成することです。 その理論的根拠は、労働者の曝露が悪影響を誘発するレベルに達しないようにすることです。 機能的能力の障害、追加のストレスを補う能力の低下、恒常性 (安定した平衡状態) を維持する能力の低下、または他の環境影響に対する感受性の増大がある場合、影響は「悪影響」と呼ばれます。

化学的および分析された生物学的パラメーターに応じて、内部線量という用語は異なる意味を持つ場合があります (Bernard and Lauwerys 1987)。 第 16 に、たとえば XNUMX 回の勤務シフト中に最近吸収された化学物質の量を意味する場合があります。 肺胞の空気中または血液中の汚染物質の濃度の決定は、作業シフト自体の間、または遅くとも翌日に行うことができます (血液または肺胞の空気のサンプルは、暴露期間の終了後 XNUMX 時間まで採取することができます)。 . 第 XNUMX に、化学物質の生物学的半減期が長い場合 (たとえば、血流中の金属)、内部線量は数か月間に吸収された量を反映する可能性があります。

第三に、この用語は保管されている化学物質の量を意味する場合もあります。 この場合、それは蓄積の指標を表し、器官および/または組織内の化学物質の濃度の推定値を提供することができ、そこから沈着すると、ゆっくりと放出されるだけです。 たとえば、血液中の DDT または PCB の測定値は、そのような推定値を提供できます。

最後に、内部線量値は、化学物質がその効果を発揮する部位での化学物質の量を示し、生物学的に有効な線量に関する情報を提供します。 たとえば、この機能の最も有望で重要な用途の XNUMX つは、有毒化学物質とヘモグロビン中のタンパク質または DNA とによって形成される付加物の測定です。

影響の生物学的モニタリングは、重要な臓器に発生する早期かつ可逆的な変化を特定することを目的としており、同時に、健康への悪影響の兆候がある個人を特定することもできます。 この意味で、効果の生物学的モニタリングは、労働者の健康監視のための主要なツールを表しています。

主なモニタリング方法

被ばくの生物学的モニタリングは、以下を測定することによる内部線量の指標の決定に基づいています。

• 労働者がさらされる血液または尿中の化学物質の量 (まれに牛乳、唾液、または脂肪に含まれる)
• 同じ体液に含まれる化学物質の XNUMX つまたは複数の代謝産物の量
• 肺胞空気中の揮発性有機化合物 (溶媒) の濃度
• DNA または他の大きな分子に付加物を形成し、潜在的な遺伝毒性効果を持つ化合物の生物学的に有効な用量。

血中または尿中の化学物質およびその代謝物の濃度に影響を与える要因については、以下で説明します。

肺胞の空気中の濃度に関する限り、環境への暴露のレベルに加えて、関与する最も重要な要因は、吸入された物質の溶解度と代謝、肺胞換気、心拍出量、および暴露の長さです (Brugnone et al. 1980)。

発がん性の可能性がある物質へのヒトの暴露を監視する際に DNA およびヘモグロビン付加物を使用することは、低レベルの暴露を測定するための非常に有望な手法です。 (ただし、人体の高分子に結合するすべての化学物質が遺伝毒性、つまり潜在的に発がん性があるわけではないことに注意する必要があります。付加体の形成は、発がんの複雑なプロセスの XNUMX つのステップにすぎません。 DNA修復の促進や進行などの他の細胞イベントは、間違いなく癌などの疾患を発症するリスクを変更します. したがって、現時点では、付加物の測定は、化学物質への曝露の監視にのみ限定されていると見なされるべきです。 これについては、この章の後半にある記事「遺伝毒性化学物質」で詳しく説明しています。

効果の生物学的モニタリングは、効果の指標、つまり、初期の可逆的な変化を特定できる指標の決定を通じて行われます。 このアプローチは、作用部位に結合した化学物質の量の間接的な推定を提供する可能性があり、重要な器官の機能的変化を初期段階で評価する可能性を提供します。

残念なことに、このアプローチの応用例をいくつか挙げることができます。 (1)尿中排泄の増加 d・ミクロソーム酵素を誘導する化学物質および／またはポルフィロゲン剤（例えば、塩素化炭化水素）に暴露された対象におけるグルカル酸およびポルフィリン。

生物学的モニタリングの利点と限界

人間の体内に入った後に毒性を発揮する物質の場合、生物学的モニタリングは、環境モニタリングよりも焦点を絞った健康リスクの評価を提供します。 内部線量を反映する生物学的パラメーターは、環境測定よりも全身への悪影響の理解に一歩近づきます。

生物学的モニタリングは、環境モニタリングよりも多くの利点を提供し、特に以下の評価を可能にします。

• 長期間にわたる暴露
• 労働環境における労働者の移動の結果としてのばく露
• 皮膚を含むさまざまな経路による物質の吸収
• 職業上および非職業上の両方のさまざまな汚染源の結果としての全体的な暴露
• 仕事に必要な身体的努力、換気、気候など、曝露の程度以外の要因に応じて被験者が吸収する物質の量
• 生体内の毒性物質のトキシコキネティクスに影響を与える可能性のある個々の要因に応じて、被験者が吸収する物質の量。 たとえば、年齢、性別、遺伝的特徴、または有毒物質が生体内変換および除去を受ける器官の機能状態。

これらの利点にもかかわらず、生物学的モニタリングは今日でもかなりの制限に悩まされており、その最も重要なものは次のとおりです。

• 生物学的に監視できる可能性のある物質の数は、現時点ではまだかなり少ないです。
• 急性暴露の場合、生物学的モニタリングは、芳香族溶剤などの急速に代謝される物質への暴露についてのみ有用な情報を提供します。
• 生物学的指標の重要性は明確に定義されていません。 例えば、生物学的材料で測定された物質のレベルが、現在または累積的な曝露を反映しているかどうかは、常にわかっているわけではありません (尿中のカドミウムや水銀など)。
• 一般に、内部線量の生物学的指標は被ばくの程度の評価を可能にしますが、重要臓器に存在する実際の量を測定するデータは提供しません
• 多くの場合、有機体が作業環境および一般環境で同時にさらされる他の外因性物質によって監視されている物質の代謝が干渉される可能性についての知識はありません。
• 一方では環境曝露のレベルと生物学的指標のレベルの間、他方では生物学的指標のレベルと考えられる健康への影響の間に存在する関係について、常に十分な知識があるわけではありません。
• 現在、生物学的暴露指数 (BEI) が存在する生物学的指標の数はかなり限られています。 現在、有害な影響を引き起こす可能性がないと特定されている物質が、後で有害であることが示される可能性があるかどうかを判断するには、フォローアップ情報が必要です。
• BEI は、通常、TLV への吸入曝露を受けた労働者と同程度に化学物質に曝露された健康な労働者から採取された検体で観察される可能性が最も高い病原体のレベルを表します (閾値限界値)。時間加重平均 (TWA)。

生物学的試験を選択するための方法と基準の開発に必要な情報

生物学的モニタリングのプログラミングには、次の基本条件が必要です。

• 人体における外因性物質の代謝に関する知識 (トキシコキネティクス)
• 重要な器官で起こる変化の知識 (トキシコダイナミクス)
• 指標の存在
• 十分に正確な分析方法の存在
• 指標を測定できる、容易に入手できる生物学的サンプルを使用する可能性
• 用量効果および用量反応関係の存在と、これらの関係に関する知識
• 指標の予測的妥当性。

このコンテキストでは、テストの有効性は、検討中のパラメーターが実際の状況を予測する程度です (つまり、より正確な測定機器が示すように)。 有効性は、感度と特異性の 1985 つの特性の組み合わせによって決まります。 テストの感度が高い場合、これは偽陰性がほとんどないことを意味します。 特異性が高い場合、偽陽性はほとんどありません (CEC 1989-XNUMX)。

被ばく、内部線量と影響の関係

作業環境における物質の濃度の研究と、曝露された被験者の用量と影響の指標の同時測定により、職業曝露と生物学的サンプル中の物質の濃度との間の関係に関する情報を得ることができます。曝露の後者および初期の影響。

物質の投与量とそれが生み出す効果との関係を知ることは、生物学的モニタリングのプログラムを実施する場合に不可欠な要件です。 これの評価は 用量効果関係 用量の指標と効果の指標との間に存在する関連度の分析、および用量の指標のあらゆる変動に伴う効果の指標の定量的変動の研究に基づいている。 (章も参照 毒物学、用量関連の関係のさらなる議論について）。

用量効果関係の研究により、影響の指標が現在有害ではないと考えられている値を超える有毒物質の濃度を特定することが可能です。 さらに、このようにして、無影響レベルがどの程度かを調べることも可能になるかもしれません。

グループのすべての個人が同じように反応するわけではないため、 用量反応関係言い換えれば、内部線量と比較して影響の出現を評価することにより、グループが暴露にどのように反応するかを研究する. 用語 応答 各用量レベルで効果指標の特定の定量的変動を示すグループ内の被験者の割合を示します。

生物学的モニタリングの実用化

生物学的モニタリングプログラムを実際に適用するには、(1) 曝露に関連して使用される指標の挙動、特に曝露の程度、継続性、および持続時間に関連する指標の挙動、(2) 曝露の終了と測定の間の時間間隔に関する情報が必要です。 (3) 指標レベルを変更する可能性のある曝露以外のすべての生理学的および病理学的要因。

次の記事では、産業界で広く使用されている物質への職業的暴露を監視するために使用される用量と効果の多くの生物学的指標の挙動が示されます。 実際の有用性と制限は、サンプリングの時間と干渉要因に特に重点を置いて、各物質について評価されます。 このような考慮事項は、生物学的試験を選択するための基準を確立するのに役立ちます。

サンプリング時間

サンプリングの時間を選択する際には、化学物質のさまざまな速度論的側面を念頭に置く必要があります。 特に、物質がどのように肺、消化管、皮膚から吸収され、続いて体のさまざまな区画に分配され、生体内変換され、最終的に排出されるかを知ることが不可欠です。 化学物質が体内に蓄積する可能性があるかどうかを知ることも重要です.

有機物質への暴露に関しては、含まれる代謝プロセスの速度が異なり、吸収された線量が多かれ少なかれ急速に排出されるため、生物学的サンプルの収集時間はますます重要になります。

干渉要因

生物学的インジケータを正しく使用するには、曝露とは無関係ですが、生物学的インジケータのレベルに影響を与える可能性のある要因についての完全な知識が必要です。 以下は、干渉因子の最も重要なタイプです (Alessio、Berlin、および Foà 1987)。

たとえば、食事、性別、年齢などの生理学的要因が結果に影響を与える可能性があります。 魚や甲殻類を食べると、尿中のヒ素や血中水銀のレベルが上昇する可能性があります。 男性と同じ血中鉛レベルの女性被験者では、赤血球プロトポルフィリン値が男性被験者の値と比較して有意に高くなっています。 尿中のカドミウムのレベルは年齢とともに増加します。

指標レベルを歪める可能性のある個人の習慣の中で、喫煙と飲酒は特に重要です。 喫煙は、たばこ葉に自然に存在する物質 (カドミウムなど)、たばこに付着した作業環境に存在する汚染物質 (鉛など)、または燃焼生成物 (一酸化炭素など) を直接吸収する可能性があります。

アルコール飲料には鉛などの物質が自然に存在するため、アルコール消費は生物学的指標のレベルに影響を与える可能性があります。 たとえば、大量飲酒者は、対照被験者よりも高い血中鉛レベルを示します。 アルコールの摂取は、有毒な工業化合物の生体内変化と除去を妨げる可能性があります。アルコールは、トリクロロエチレン、キシレン、スチレン、トルエンなどの多くの溶媒の代謝を阻害する可能性があります。エタノールと溶媒の両方の分解に不可欠です。 定期的なアルコール摂取は、おそらくミクロソーム酸化システムの誘導により、溶媒代謝を加速することにより、まったく異なる方法で溶媒代謝に影響を与える可能性があります. エタノールは代謝干渉を誘発する可能性のある最も重要な物質であるため、アルコールが消費されていない日にのみ溶媒への曝露の指標を決定することをお勧めします.

生物学的指標のレベルに対する薬物の影響の可能性については、入手できる情報が少ない。 アスピリンはキシレンからメチル馬尿酸への生物学的変換を妨害する可能性があり、鎮痛剤として広く使用されている薬物であるサリチル酸フェニルは尿中フェノールのレベルを大幅に上昇させる可能性があることが実証されています. アルミニウムベースの制酸剤を摂取すると、血漿および尿中のアルミニウム濃度が上昇する可能性があります。

トルエン、キシレン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、メチルクロロホルムなどの広く使用されている溶媒の代謝には、人種によって顕著な違いが見られます。

後天的な病理学的状態は、生物学的指標のレベルに影響を与える可能性があります。 毒性物質の特定の作用やその他の理由により、重要な臓器が生物学的モニタリング試験に関して異常な挙動を示す可能性があります。 最初のタイプの状況の例は、尿中カドミウムレベルの挙動です。カドミウムによる尿細管疾患が始まると、尿中排泄が著しく増加し、検査のレベルはもはや曝露の程度を反映しなくなります。 XNUMX 番目のタイプの状況の例は、異常な鉛吸収を示さない鉄欠乏被験者で観察される赤血球プロトポルフィリン レベルの増加です。

生物学的指標の決定の基礎となる生物学的媒体 (例えば、尿) の生理学的変化は、検査値に影響を与える可能性があります。 実用的な目的のために、作業中に個人から得られるのはスポット尿サンプルのみであり、これらのサンプルの密度が変化することは、指標のレベルが XNUMX 日の間に大きく変動する可能性があることを意味します。

この問題を克服するために、選択した比重またはクレアチニン値に従って、過剰に希釈または過剰に濃縮されたサンプルを排除することをお勧めします。 特に、比重が 1010 未満または 1030 を超える尿、またはクレアチニン濃度が 0.5 g/l 未満または 3.0 g/l を超える尿は廃棄する必要があります。 何人かの著者はまた、比重に従って指標の値を調整するか、尿中のクレアチニン含有量に従って値を表現することを提案しています.

生物学的媒体の病理学的変化も、生物学的指標の値に大きな影響を与える可能性があります。 たとえば、金属 (水銀、カドミウム、鉛など) にさらされた貧血患者では、金属の血中濃度は、曝露に基づいて予想されるよりも低い場合があります。 これは、血液循環で有毒金属を運ぶ赤血球のレベルが低いためです。

したがって、赤血球に結合した毒性物質または代謝産物を全血で測定する場合は、全血中の血球の割合を示すヘマトクリットを測定することが常に推奨されます。

職場に存在する有毒物質への多重暴露

職場に存在する複数の有毒物質への複合暴露の場合、代謝干渉が発生し、生物学的指標の挙動を変化させ、解釈に深刻な問題を引き起こす可能性があります. 人間を対象とした研究では、例えば、トルエンとキシレン、キシレンとエチルベンゼン、トルエンとベンゼン、ヘキサンとメチルエチルケトン、テトラクロロエチレンとトリクロロエチレンへの複合暴露で干渉が実証されています。

特に、溶媒の生体内変化が阻害されると、その代謝産物の尿中排泄が減少し（リスクを過小評価する可能性がある）、血液および呼気中の溶媒レベルが上昇する（リスクを過大評価する可能性がある）ことに注意する必要があります。

したがって、阻害干渉の程度を解釈するために物質とその代謝産物を同時に測定できる状況では、尿中代謝産物のレベルが予想よりも低いかどうかを確認すると同時に、血液および/または呼気中の溶媒の濃度が高くなります。

代謝干渉は、単一物質が現在許容されている限界値に近いレベルで存在し、時にはそれを下回るレベルで存在する暴露について説明されています. ただし、職場に存在する各物質への曝露が少ない場合、干渉は通常発生しません。

生物学的指標の実用化

生物学的指標は、労働衛生の実践におけるさまざまな目的、特に (1) 個々の労働者の定期的な管理、(2) 労働者グループの暴露の分析、および (3) 疫学的評価に使用できます。 使用されるテストは、誤分類の可能性を最小限に抑えるために、精度、精度、優れた感度、および特異性の機能を備えている必要があります。

参照値と参照グループ

参照値は、研究中の有害物質に職業的に暴露されていない一般集団における生物学的指標のレベルです。 曝露が推定される集団での生物学的モニタリングプログラムを通じて得られたデータを比較するには、これらの値を参照する必要があります。 基準値は、一般に職業上および環境暴露の法的限界またはガイドラインである限界値と混同してはなりません (Alessio et al. 1992)。

グループ分析の結果を比較する必要がある場合、参照グループと調査中のグループの値の分布を知っておく必要があります。これは、統計的な比較を行うことができるからです。 このような場合、性別、年齢、ライフスタイル、食習慣などの類似した特性について、一般集団 (参照グループ) と暴露グループを一致させることが不可欠です。

信頼できる参照値を得るには、参照グループを構成する被験者が、職業上または環境汚染の特定の条件のために、毒性物質に決してさらされていないことを確認する必要があります.

有毒物質への暴露を評価する際には、問題の有毒物質に直接暴露していなくても同じ職場で働いている被験者を含めないように注意する必要があります。結果として過小評価される可能性があります。

回避すべきもう XNUMX つの慣行は、依然として広く行われていますが、文献で報告された値を参照目的で使用することです。これらの値は、他の国の症例リストから導き出され、さまざまな環境汚染状況が存在する地域で収集された可能性があります。

個々の労働者の定期的な監視

作業環境の大気中の有害物質のレベルが限界値に近づくと、個々の作業者の定期的な監視が義務付けられます。 可能であれば、曝露の指標と影響の指標を同時に確認することをお勧めします。 このようにして得られたデータは、研究中の物質について提案されている基準値および限界値と比較する必要があります (ACGIH 1993)。

労働者集団の分析

使用される生物学的指標の結果が、暴露とは無関係の要因 (食事、尿の濃度または希釈など) によって著しく影響を受ける可能性があり、広い範囲の「正常な」値が存在する場合、グループの分析が必須になります。

グループ研究が有用な結果をもたらすことを確実にするために、グループは十分に多く、暴露、性別、およびいくつかの毒性物質の場合には年功序列に関して均一でなければなりません. 暴露レベルが長期にわたって一定であるほど、データの信頼性が高くなります。 部署や仕事が頻繁に変わる職場で実施される調査は、ほとんど価値がありません。 グループ研究を正しく評価するには、データを平均値と範囲だけで表現するだけでは十分ではありません。 問題の生物学的指標の値の度数分布も考慮に入れる必要があります。

疫学的評価

労働者グループの生物学的モニタリングから得られたデータは、横断的または前向き疫学研究にも使用できます。

断面研究を使用して、工場のさまざまな部門またはさまざまな業界に存在する状況を比較し、製造プロセスのリスク マップを設定できます。 このタイプのアプリケーションで発生する可能性のある問題は、ラボ間の品質管理がまだ十分に普及していないという事実に依存します。 したがって、異なる研究所が同等の結果を生み出すことを保証することはできません。

前向き研究は、例えば、環境改善の有効性を確認したり、監視対象の被験者の健康状態と長年にわたる生物学的指標の挙動を関連付けたりするために、暴露レベルの経時的な挙動を評価するのに役立ちます。 こうした長期にわたる研究の成果は、経年変化を伴う問題の解決に非常に役立ちます。 現在、生物学的モニタリングは主に、現在の曝露が「安全」であると判断されるかどうかを評価するための適切な手順として使用されていますが、経時的な状況の評価にはまだ有効ではありません。 現在安全と見なされている特定のレベルの暴露は、将来のある時点でもはや安全と見なされなくなる可能性があります。

倫理的側面

潜在的な毒性を評価するためのツールとしての生物学的モニタリングの使用に関連して、いくつかの倫理的な考慮事項が生じます。 このようなモニタリングの目的の XNUMX つは、与えられた効果のどのレベルが望ましくない効果を構成するかを判断するのに十分な情報を収集することです。 十分なデータがない場合、摂動は望ましくないと見なされます。 この種の情報の規制上および法的な影響を評価する必要があります。 したがって、生物学的指標をどのように使用するのが最善かについて、社会的な議論とコンセンサスを求める必要があります。 言い換えれば、生物学的モニタリングによって得られた結果の意味について、労働者、雇用主、地域社会、および規制当局に教育が必要であり、誰も過度に警戒したり、満足したりしないようにする.

結果とその解釈に関して、テストが実行された個人との適切なコミュニケーションが必要です。 さらに、いくつかの指標の使用が実験的であるかどうかは、すべての参加者に明確に伝えられるべきです。

1992 年に国際労働衛生委員会によって発行された産業衛生専門家のための国際倫理規定は、「生物学的検査およびその他の調査は、関係する労働者の健康を保護するための有効性の観点から選択されなければならない。それらの感度、特異性、および予測値を十分に考慮してください。」 「信頼できない、または作業割り当ての要件に関して十分な予測値を持たない」テストを使用してはなりません。 (章を参照 倫理問題 さらなる議論とコードのテキストについては。)

規制と適用の動向

生物学的モニタリングは、適切な参照データの利用が限られているため、限られた数の環境汚染物質に対してのみ実施できます。 これは、ばく露評価における生物学的モニタリングの使用に重大な制限を課します。

たとえば、世界保健機関 (WHO) は、鉛、水銀、カドミウムのみの健康基準値を提案しています。 これらの値は、検出可能な悪影響に関連していない血中および尿中のレベルとして定義されています。 米国政府産業衛生士会議 (ACGIH) は、約 26 の化合物について生物学的暴露指数 (BEI) を確立しました。 BEI は、「工業用化学物質への統合暴露の程度の指標である決定要因の値」として定義されています (ACGIH 1995)。

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