循環赤血球
ヘムの変化によるヘモグロビン酸素送達の干渉
赤血球の主な機能は、組織に酸素を供給し、二酸化炭素を除去することです。 肺での酸素の結合と、必要に応じた組織レベルでの酸素の放出は、慎重にバランスのとれた一連の物理化学反応に依存しています。 その結果、複雑な解離曲線が得られ、健康な個体では、標準的な大気条件下で赤血球が酸素で最大限に飽和し、酸素レベル、pH、および代謝活動の他の指標に基づいてこの酸素が組織に放出されます。 酸素の送達は、酸素化赤血球の流量、粘度および血管の完全性の関数にも依存します。 正常なヘマトクリット (赤血球の体積) の範囲内では、血球数の減少が粘度の減少によって相殺されるようにバランスが取られ、流れが改善されます。 ヘマトクリットが 30% 以下に下がるまでは、症状が出るほどの酸素供給の減少は通常観察されません。 逆に、赤血球増加症で見られるように、正常範囲を超えるヘマトクリットの増加は、血流に対する粘度の増加の影響により、酸素供給を減少させる可能性があります。 例外は鉄欠乏症で、弱さと倦怠感の症状が現れます。これは主に関連する貧血ではなく、鉄分不足が原因です (Beutler、Larsh、および Gurney 1960)。
一酸化炭素はどこにでもある気体で、ヘモグロビンの酸素輸送能力に深刻な、場合によっては致命的な影響を与える可能性があります。 一酸化炭素については、本書の化学セクションで詳しく説明しています。 百科事典.
メトヘモグロビン産生化合物。 メトヘモグロビンは、組織に酸素を届けることができないヘモグロビンの別の形態です。 ヘモグロビンでは、分子のヘム部分の中心にある鉄原子は、酸素の輸送に関与するために、化学的に還元された鉄の状態でなければなりません。 ヘモグロビン中の一定量の鉄は、継続的に酸化されて鉄の状態になります。 したがって、血液中の総ヘモグロビンの約 0.5% はメトヘモグロビンであり、これは酸素を輸送できないヘモグロビンの化学酸化型です。 NADH依存酵素であるメトヘモグロビンレダクターゼは、鉄を還元して鉄ヘモグロビンに戻します。
アニリン染料を使用する産業などでは、職場の多くの化学物質が臨床的に重要なレベルのメトヘモグロビンを誘発する可能性があります。 職場でメトヘモグロビン血症を引き起こすことが頻繁に発見されている他の化学物質は、ニトロベンゼン、その他の有機および無機の硝酸塩と亜硝酸塩、ヒドラジン、およびさまざまなキノンです (Kiese 1974)。 これらの化学物質の一部を表 1 に示し、本書の化学物質セクションで詳しく説明します。 百科事典. チアノーゼ、錯乱、その他の低酸素症の徴候は、メトヘモグロビン血症の通常の症状です。 このような化学物質に慢性的にさらされている人は、メトヘモグロビン レベルが約 10% 以上になると唇が青くなることがあります。 それらは他の明らかな効果を持たないかもしれません。 血液は、メトヘモグロビン血症に特徴的なチョコレートブラウン色をしています。 治療は、さらなる暴露を避けることからなる。 通常、メトヘモグロビン値が 40% を超えると、重大な症状が現れることがあります。 メチレン ブルーまたはアスコルビン酸による治療は、メトヘモグロビン レベルの低下を加速することができます。 グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症の人は、メチレンブルーで治療すると溶血が加速する可能性があります（グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症の議論については以下を参照）.
異常なヘモグロビンのヘテロ接合性、または赤血球のNADH依存性メトヘモグロビンレダクターゼ欠損のホモ接合性により、持続性メトヘモグロビン血症を引き起こす遺伝性疾患があります。 この酵素欠乏症のヘテロ接合体である個人は、正常な酵素レベルを持つ個人のように、化学物質への暴露によって引き起こされる上昇したメトヘモグロビン レベルを迅速に低下させることができません。
ヘモグロビンの鉄成分を酸化することに加えて、メトヘモグロビン血症を引き起こす化学物質またはその代謝物の多くは、比較的非特異的な酸化剤でもあり、高レベルではハインツ体溶血性貧血を引き起こす可能性があります。 このプロセスは、ヘモグロビンの酸化変性を特徴とし、ハインツ小体として知られる点状の膜結合赤血球封入体の形成につながります。これは特別な染色で識別できます。 赤血球膜への酸化的損傷も発生します。 これは重大な溶血につながる可能性がありますが、表 1 に挙げた化合物は主に、通常は限定的なプロセスである溶血ではなく、生命を脅かす可能性があるメトヘモグロビンの形成を通じて悪影響を及ぼします。
本質的に、1 つの異なる赤血球防御経路が関与しています。 (2) ヘキソース一リン酸 (HMP) シャントを介した NADPH 依存プロセス。これにより、ハインツ小体溶血性貧血を引き起こす可能性のある酸化種から防御する手段として、還元型グルタチオンが維持されます (図 1)。 ハインツ小体溶血は、メトヘモグロビン減少効果のために NADPH を必要とするため、メトヘモグロビン血症患者をメチレン ブルーで治療すると悪化する可能性があります。 溶血はまた、(1)NADPH酸化防御経路の酵素の2つが欠損している、または(6)不安定なヘモグロビンが遺伝している個人の臨床像のより顕著な部分になります。 この章で後述するグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ (GXNUMXPD) 欠損症を除いて、これらは比較的まれな疾患です。
図 1. オキシダント防御と関連反応の赤血球酵素
GSH + GSH + (O) ←-グルタチオンペルオキシダーゼ-→ GSSG + H2O
GSSG + 2NADPH ←-グルタチオンペルオキシダーゼ-→ 2GSH + 2NADP
グルコース-6-リン酸 + NADP ←-G6PD-→ 6-ホスホグルコン酸 + NADPH
Fe+++・ヘモグロビン（メトヘモグロビン）+NADH ←-メトヘモグロビン還元酵素-→ Fe++・ヘモグロビン
酸化剤によって生成されるヘモグロビン変化の別の形態は、スルフェモグロビンとして知られる変性種です。 この不可逆的な生成物は、酸化剤によって生成された重大なメトヘモグロビン血症の個人の血液で検出できます。 スルフェモグロビンは、硫化水素中毒時に形成される特定の生成物に付けられた名前でもあり、より適切には.
溶血剤： 職場にはさまざまな溶血剤があります。 多くの人にとって懸念される毒性はメトヘモグロビン血症です。 他の溶血剤には、ナフタレンおよびその誘導体が含まれる。 さらに、銅などの特定の金属、およびトリブチルスズなどの有機金属は、少なくとも動物モデルでは、赤血球の生存を短縮します。 軽度の溶血は、外傷性の身体活動中にも発生する可能性があります (行進ヘモグロビン尿症)。 より現代的な観察では、長時間の運動による白血球数の増加 (ジョガー白血球増加症) があります。 赤血球の形成と労働者の生存に影響を与える金属の中で最も重要なものは鉛です。 百科事典。
アルシン: 正常な赤血球は、循環中に 120 日間生存します。 この生存期間の短縮は、骨髄による赤血球産生の増加によって補償されない場合、貧血につながる可能性があります。 溶血には本質的に 1 つのタイプがあります。 （2）脾臓または肝臓内で赤血球が破壊される血管外溶血。
最も強力な血管内溶血素の XNUMX つは、アルシン ガス (AsH3）。 比較的少量のこの薬剤を吸入すると、循環内の赤血球が腫れ、最終的に破裂します。 職場でのアルシン曝露と急性溶血エピソードとの因果関係を検出するのは難しいかもしれない(Fowler and Wiessberg 1974)。 これは、暴露と症状の発症の間にしばしば遅延があるためでもありますが、主な理由は、暴露源が明らかでないことが多いためです. アルシンガスは商業的に製造および使用されており、現在では電子産業でよく使用されています。 しかし、急性溶血エピソードの公表された報告のほとんどは、例えば、ヒ素で汚染された金属で作られた容器に酸が加えられた場合など、産業プロセスの望ましくない副産物としてアルシンガスが予期せず放出されたことによるものです。 酸性化などの化学的にヒ素を減らすプロセスは、アルシンガスの放出につながる可能性があります. ヒ素は多くの金属や石炭などの有機物質の汚染物質になる可能性があるため、アルシンへの曝露は予期しないことがよくあります。 アンチモンの水素化物であるスチビンは、アルシンと同様の溶血効果を生み出すようです。
赤血球が完全に失われると、直接死に至る可能性があります。 （ゼロのヘマトクリットが報告されています。）しかし、完全な溶血を引き起こすレベルよりも低いアルシンレベルでの主要な懸念は、循環内のヘモグロビンの大量放出による急性腎不全です. はるかに高いレベルでは、アルシンは急性肺水腫を引き起こし、おそらく直接的な腎臓への影響を引き起こす可能性があります. 低血圧は、急性エピソードを伴うことがあります。 通常、アルシンを吸入してから症状が現れるまでには、少なくとも数時間の遅れがあります。 ヘモグロビン尿症による赤い尿に加えて、患者はしばしば腹痛や吐き気、多くの原因による急性血管内溶血に付随して起こる症状を訴えます (Neilsen 1969)。
治療は、腎灌流の維持と正常な血液の輸血を目的としています。 アルシンの影響を受けた循環赤血球はある程度血管内溶血に運命づけられているように見えるため、アルシンに曝露された赤血球が曝露されていない細胞に置き換わる交換輸血が最適な治療法であると思われる. 重度の生命を脅かす出血の場合と同様に、組織に酸素を送達できるように、置換赤血球が適切な 2,3-ジホスホグリセリン酸 (DPG) レベルを持っていることが重要です。
その他の血液疾患
白血球
循環する多形核白血球の産生または生存に比較的選択的に影響を与えることが知られている、プロピルチオ尿素 (PTU) などのさまざまな薬物があります。 対照的に、非特異的な骨髄毒素は、赤血球や血小板の前駆体にも影響を与えます。 そのような薬物の調製または投与に従事する労働者は危険にさらされていると見なされるべきです。 ジニトロフェノール中毒の労働者に完全な顆粒球減少症が報告されている. リンパ球の数と機能、特にサブタイプの分布の変化は、職場や一般環境でのさまざまな化学物質、特に塩素化炭化水素、ダイオキシン、および関連化合物による影響の可能性のある微妙なメカニズムとして、より注目されています。 そのような変化の健康への影響の検証が必要です。
凝固
白血球減少症と同様に、循環血小板の産生または生存を選択的に減少させる多くの薬物があり、そのような薬剤の調製または投与に関与する労働者にとって問題となる可能性があります。 そうでなければ、労働者の血小板減少症の報告は散在するだけです。 ある研究では、トルエンジイソシアネート (TDI) が血小板減少性紫斑病の原因であるとされています。 凝固に関与するさまざまな血液因子の異常は、通常、仕事の結果として認められることはありません。 血友病などの既存の凝固異常を持つ個人は、多くの場合、労働力に入るのが困難です。 ただし、慎重に検討していくつかの仕事を除外することは合理的ですが、そのような個人は通常、職場で正常に機能することができます。
職場での血液学的スクリーニングと監視
感受性のマーカー
サンプルの入手が容易であることもあり、ヒトの血液成分の遺伝的変異については、他の臓器の遺伝的変異よりも多くのことが知られています。 家族性貧血の認識によって引き起こされた広範な研究により、遺伝子変化の構造的および機能的意味に関する基本的な知識が得られました。 労働衛生に関連するのは、職場の危険に対する感受性の増加につながる可能性のある遺伝的変異です。 労働者のスクリーニングのために考慮された、または実際に使用された、そのようなテスト可能なバリエーションが多数あります。 人間の遺伝学に関する知識が急速に増加することで、人間の反応の遺伝的変化の基礎をよりよく理解できるようになり、実験室でのテストを通じて個人の感受性の程度をより予測できるようになる.
現在利用可能な感受性マーカーの潜在的な価値を議論する前に、労働者にそのような検査を使用する際の主要な倫理的考慮事項を強調する必要があります。 そのようなテストが、労働者の利益のために作業現場を改善することに焦点を当てるのではなく、現場から労働者を除外することを支持するかどうかは疑問視されてきました. 少なくとも、職場で感受性マーカーの使用に着手する前に、テストの目的と調査結果の結果をすべての関係者に明確にする必要があります。
スクリーニングが最も頻繁に行われている血液学的感受性の 6 つのマーカーは、鎌状赤血球症と G1985PD 欠損症です。 前者はまれな状況ではほとんど価値がなく、後者は提唱されてきたほとんどの状況ではまったく価値がありません (Goldstein、Amoruso、および Witz XNUMX)。
ヘモグロビン S (HbS) のホモ接合性がある鎌状赤血球症は、アフリカ系の人々の間でかなり一般的な疾患です。 これは比較的深刻な疾患であり、常にではありませんが、労働力への参入を妨げることがよくあります。 HbS 遺伝子は、HbC などの他の遺伝子とともに遺伝する可能性があり、その影響の重症度を軽減する可能性があります。 鎌状赤血球症患者の基本的な欠陥は、微小梗塞を引き起こす HbS の重合です。 微小梗塞は、鎌状赤血球症として知られるエピソードで発生する可能性があり、外的要因、特に低酸素症や、程度は低いものの脱水を引き起こす外的要因によって引き起こされる可能性があります。 鎌状赤血球症患者の臨床経過と健康状態にはかなり大きなばらつきがあるため、雇用評価では個々の病歴に焦点を当てる必要があります。 頻繁な空の旅を必要とする仕事や、重大な脱水症状の可能性がある仕事など、低酸素にさらされる可能性のある仕事は適切ではありません。
鎌状赤血球症よりもはるかに一般的なのは、HbS の 2,200 つの遺伝子と HbA の 7,200 つの遺伝子の継承があるヘテロ接合状態である鎌状赤血球形質です。 この遺伝的パターンを持つ個人は、極端な低酸素条件下で鎌状赤血球症の危機を経験することが報告されています。 低酸素症が一般的なリスクである職場から鎌状赤血球症の個人を除外することについて、いくつかの考慮が払われてきました. ただし、鎌状赤血球症の形質を持つ人は、他のほとんどすべての状況で非常にうまく機能することを強調する必要があります. たとえば、鎌状赤血球症の選手は、1968 年の夏季オリンピックでメキシコシティの標高 (XNUMX m、または XNUMX フィート) で競技しても悪影響はありませんでした。 したがって、上記のいくつかの例外を除いて、鎌状赤血球症の患者の除外または勤務スケジュールの変更を検討する理由はありません。
赤血球成分の別の一般的な遺伝的変異は、A– G6PD欠損症の一種。 これは、性連鎖劣性遺伝子として X 染色体上に遺伝し、米国の黒人男性の約 50 人に 6 人、黒人女性の 6 人に XNUMX 人に存在します。 アフリカでは、この遺伝子はマラリアのリスクが高い地域で特に流行しています。 鎌状赤血球形質と同様に、GXNUMXPD欠乏症はマラリアに対する保護上の利点を提供します。 通常の状況では、この形態の GXNUMXPD 欠乏症の人は、正常範囲内の赤血球数と指標を持っています。 しかし、還元型グルタチオンを再生できないため、赤血球は、酸化剤の摂取後や特定の病状で溶血を受けやすくなります. 酸化剤に対するこの感受性は、一般的な A を持つ個人は、– G6PD欠乏症のバリアントは、酸化ガスの吸入によるリスクがあります。 実際、G6PD欠損個体の赤血球が懸念されるほどの酸化ストレスを受ける前に、そのようなガスが致命的な肺水腫を引き起こすレベルよりも何倍も高いレベルにさらされる必要があります(Goldstein、Amoruso、およびWitz 1985)。 . G6PD欠乏症は、アニリン染料や他のメトヘモグロビン誘発剤にさらされた個人の明白なハインツ小体溶血の可能性を高めます（表1）が、これらの場合、主な臨床的問題は生命を脅かすメトヘモグロビン血症のままです. G6PD の状態に関する知識は、主に治療の指針となるような場合に役立つ可能性がありますが、この知識を使用して労働者を職場から排除するべきではありません。
家族性G6PD欠乏症には他にも多くの形態がありますが、すべてA型よりはるかに一般的ではありません。– バリアント (Beutler 1990)。 これらのバリアントの特定のもの、特に地中海盆地と中央アジアの個人では、赤血球の G6PD 活性レベルがはるかに低くなっています。 その結果、影響を受けた個人は進行中の溶血性貧血によって深刻な状態に陥る可能性があります。 酸化剤に対する防御で活性な他の酵素の欠乏も、G6PD欠乏症と同じように、赤血球を酸化剤ストレスの影響を受けやすくする不安定なヘモグロビンを持っていると報告されています.
監視
サーベイランスは、病気の患者の評価と、おそらく健康な個人の定期的なスクリーニングの両方において、臨床検査とは大きく異なります。 適切に設計された監視プログラムの目的は、臨床検査を使用して微妙な初期の変化を検出することにより、明白な病気を防ぐことです. したがって、わずかに異常な所見があれば、医師による対応、または少なくとも徹底的な調査が自動的に開始されるはずです。
ベンゼンなどのヘマトキシンにさらされる可能性のある従業員の血液学的監視データの最初のレビューでは、偽陽性を区別するのに特に役立つ XNUMX つの主要なアプローチがあります。 XNUMXつ目はノーマルとの差の度合い。 カウントが通常の範囲からさらに外れると、それが単なる統計的異常を表している可能性が急速に低下します。 第二に、ベンゼンによってもたらされる幅広い影響を念頭に置いて、正常値を含むその個人のデータ全体を活用する必要があります。 たとえば、血小板数がわずかに低い場合に、白血球数が正常値よりも低く、赤血球数も正常値よりも低く、赤血球の平均赤血球容積が正常値よりも高い場合、ベンゼン効果の可能性がはるかに高くなります ( MCV）。 逆に、他の血球数が正常スペクトルの反対側にある場合、この同じ血小板数とベンゼンの血液毒性との関連性は無視できます。 これらの同じ XNUMX つの考慮事項は、さらなる検査を待っている間にその個人を労働力から除外すべきかどうか、および追加の検査を全血球計算 (CBC) の繰り返しだけで構成すべきかどうかを判断する際に使用できます。
低いカウントの原因について疑問がある場合は、CBC 全体を繰り返す必要があります。 血球数が少ないのは、実験室の変動性または個人の短期的な生物学的変動性によるものである場合、血球数が再び低くなる可能性は低くなります。 置換前または他の利用可能な血球数との比較は、分布の下端にある固有の傾向を持つ個人を区別するのに役立ちます。 血液学的毒素による影響を受けた個々の労働者の検出は、労働条件と同僚の注意深い調査を促し、センチネルの健康事象とみなされるべきである (Goldstein 1988)。
血球数の正常検査値の広い範囲は、血球数がまだ正常範囲内にある場合でも実質的な影響がある可能性があるため、さらに大きな課題を提示する可能性があります. たとえば、ベンゼンまたは電離放射線にさらされた労働者は、ヘマトクリットが 50% から 40% に減少し、白血球数が立方ミリメートルあたり 10,000 から 5,000 に減少し、血小板数が立方ミリメートルあたり 350,000 から 150,000 - つまり、血小板が 50% 以上減少します。 それでも、これらの値はすべて、血球数の「正常な」範囲内にあります。 したがって、「異常な」血球数のみを監視する監視プログラムは、重大な影響を見逃す可能性があります。 したがって、血球数が正常範囲内で時間の経過とともに減少する場合は、特に注意が必要です。
職場監視におけるもう 7,500 つの困難な問題は、暴露された集団全体の平均血球数のわずかな減少を検出することです。たとえば、ベンゼンまたはベンゼンへの広範な暴露により、平均白血球数が立方ミリメートルあたり 7,000 から XNUMX に減少した場合です。電離放射線。 そのような観察結果の検出と適切な評価には、実験室試験手順の標準化、適切な対照群の利用可能性、および注意深い統計分析に細心の注意を払う必要があります。