腎臓と泌尿器系は、血液から老廃物をろ過し、尿を製造、貯蔵、排出する機能を併せ持つ複雑な一連の臓器で構成されています。 これらの臓器系は、体液バランス、酸塩基バランス、および血圧を維持することにより、恒常性に不可欠です。 腎泌尿器系の主要な器官は、XNUMX つの腎臓と膀胱です。 血液から老廃物をろ過する過程で、腎臓は高濃度の内因性および外因性の有毒物質にさらされる可能性があります。 したがって、一部の腎細胞は、血液中の XNUMX 倍の濃度にさらされています。

腎臓への損傷をもたらす問題は、腎臓前（腎臓への血液供給に影響を与える）、腎臓（腎臓自体に影響を与える）、または腎後（尿が腎臓から最後まで移動する経路に沿った任意の点に影響を与える）である可能性があります尿道または陰茎の）。 腎後障害は通常、本質的に閉塞的です。 閉塞の一般的な部位は前立腺であり、膀胱と尿道の間に並置されています。 前立腺、膀胱または尿管の既存の疾患、特に感染、閉塞または結石などの異物は、腎機能を損ない、後天的または遺伝的欠陥のいずれかに対する感受性を高める可能性があります.

腎臓と膀胱の微細解剖学と分子メカニズムを理解することは、職業曝露に対する感受性を評価し、モニタリングと予防を行う上で重要です。 毒物は、腎臓または膀胱の特定の部分を標的とし、損傷した部分に直接関連する特定のバイオマーカーを発現させるようです。 歴史的に、病気の素因は、危険にさらされている労働者のグループを特定するという疫学的観点から見られてきました。 今日、病気の基本的なメカニズムの理解が深まり、感受性、曝露、影響、および病気のバイオマーカーを使用した個人のリスク評価が間近に迫っています。 労働者を職業上の危険から保護するための費用対効果の高い戦略を開発するというプレッシャーのために、新たな倫理的問題が生じています。 遺伝子検査が病気の素因を評価するために受け入れられつつあり、曝露と影響のバイオマーカーが介入が有益である可能性がある中間エンドポイントとして機能する可能性があるため、圧力が発生します。 この章の目的は、関連する倫理的側面を十分に考慮して、職場での個々のリスクを評価および軽減するためのガイドラインを設定することに基づいて、腎臓および泌尿器系の医学的レビューを提供することです。

腎臓の解剖学と病態生理学

人間の腎臓は、尿の生成を通じて血液から老廃物をろ過する機能を果たす複雑な器官です。 25 つの腎臓は、ホメオスタシスの維持、血圧の調節、浸透圧、酸塩基バランスなど、他のさまざまな重要な機能も果たします。 腎臓は総心拍出量の XNUMX% の血液を受け取り、内因性および外因性の毒素にさらされる可能性があります。

腎臓は背中の下部の背骨の両側にあります。 重さはそれぞれ約150グラムで、オレンジくらいの大きさです。 腎臓は、皮質（外層）、髄質、腎盂の 1.2 つの層で構成されています。 血液は腎動脈を通って皮質と髄質に流れ込み、次第に細い動脈に分岐します。 各動脈は、ネフロンと呼ばれる血液濾過ユニットで終わります。 健康な腎臓には、皮質と髄質内に戦略的に配置された約 XNUMX 万個のネフロンが含まれています。

ネフロンは、回旋状の尿細管に通じるボーマン嚢 (99 層の膜) に囲まれた糸球体 (小さな血管のグループ) で構成されています。 血液の液体部分である血漿は、糸球体を通ってボーマン嚢に押し込まれ、ろ過された血漿として尿細管に入ります。 ろ過された水分と必須栄養素の約 XNUMX% は、尿細管細胞によって再吸収され、尿細管を取り囲む毛細血管に入ります。 糸球体に残ったろ過されていない血液も毛細血管に流れ込み、腎静脈を通って心臓に戻ります。

ネフロンは、体の恒常性メカニズムを維持するために設計されたさまざまな異なる機能を実行する複数のセグメントで構成される長いループ状のダクトとして表示されます。 図 1は、腎皮質と髄質内のネフロンとその方向を示しています。 各ネフロンセグメントには、イオン勾配を調節する差動血液供給があります。 特定の化学物質は、生体異物への暴露の種類と用量に応じて、ネフロンの特定のセグメントに急性または慢性的に直接影響を与える可能性があります。 対象となる微細解剖学のセグメントに応じて、腎機能のさまざまな側面が影響を受ける可能性があります。

図 1. 血管供給、糸球体、およびネフロンの尿細管構成要素の相互関係と、腎皮質および腎髄質内でのこれらの構成要素の向き

腎臓への血管は、糸球体と尿細管の要素のみを供給し、老廃物をろ過し、栄養素、タンパク質、電解質を吸収し、臓器の生存に必要な酸素を供給します。 血流の XNUMX% が皮質に流れ、髄質への勾配が減少します。 このような異なる血流、およびネフロンユニットの配置は、尿および潜在的な腎毒素をさらに濃縮する向流メカニズムにとって重要です。

糸球体は、輸入細動脈と輸出細動脈の間に位置しています。 遠心性細動脈は、糸球体の求心性血液供給に隣接する遠位尿細管並置を除いて、各ネフロンユニットの周りに毛細血管のウェブを形成します。 交感神経によって弱められた求心性および遠心性尿細管は、自律神経刺激および血管抑制や抗利尿ホルモン (ADH) などのホルモンメディエーターに反応します。 傍糸球体装置の一部である緻密黄斑と呼ばれる領域は、浸透圧の変化と血圧に応答して、血圧のメディエーターであるレニンを生成します。 レニンは、肝臓の酵素によってオクタペプチドであるアンギオテンシン II に変換されます。アンギオテンシン II は、輸入細動脈と糸球体のメサンギウム細胞を優先的に標的とする腎臓への血流を調節します。

糸球体は、定義された電荷を持つ特定のサイズのタンパク質のみがろ過中に通過することを許可します。 プラズマろ過は、浸透圧と静水圧のバランスによって制御されます。 特殊な糖分子であるグリコサミノグリカンは、静電気力によって負に帯電した物質のろ過を阻害する負のアニオン電荷を提供します。 糸球体基底膜の XNUMX 細胞層は、吸収面積を増やし、濾液が通過する孔を作る複数の足突起で構成されています。 特殊な基底膜または毛細血管内皮の損傷により、タンパク質の一種であるアルブミンが尿中に大量に流出する可能性があります. 尿中の過剰量のアルブミンまたは他の微量タンパク質の存在は、糸球体または尿細管の損傷のマーカーとして機能します。

腎間質は、ネフロン単位間の空間であり、外側皮質よりも中央髄質部分でより顕著です。 間質内には、骨髄血管および尿細管細胞に近接している間質細胞があります。 加齢に伴い、皮質内の間質細胞の隆起が増加し、関連する線維症および瘢痕化が生じる可能性があります。 間質細胞には脂肪滴が含まれており、血管の弛緩または収縮因子の放出による血圧の制御に関与している可能性があります。 間質の慢性疾患は糸球体と尿細管に影響を与える可能性があり、逆に糸球体と尿細管の疾患は間質に影響を与える可能性があります。 したがって、末期の腎疾患では、腎不全の病理学的メカニズムを正確に定義することが難しい場合があります。

近位集合管は、ナトリウム、水、塩化物の 80%、尿素の 100% を吸収します。 各近位尿細管には 3 つのセグメントがあり、最後のセグメント (P-3) は生体異物 (有毒な異物) への曝露に対して最も脆弱です。 近位細胞がクロムなどの重金属によって損傷を受けると、腎臓の濃縮能力が損なわれ、尿がより薄くなることがあります。 P-XNUMX セグメントへの毒性は、腸のアルカリホスファターゼ、N-アセチル-ベータ-D-グルコサミニダーゼ (NAG)、またはブラシのような部分に関連するタム-ホースフォール タンパク質などの酵素の尿への放出をもたらします。近位尿細管細胞の境界が効果的な吸収面積を増加させます。

腎毒性の診断と検査

血清クレアチニンは、糸球体によってろ過されますが、近位尿細管によって最小限に吸収される別の物質です. 糸球体が損傷すると、体内で生成された毒素を除去できなくなり、血清クレアチニンが蓄積します。 血清クレアチニンは筋肉代謝の産物であり、患者の体重に依存するため、腎機能を測定するための感度と特異度は低くなりますが、便利であるため頻繁に使用されます。 より感度が高く特異的な検査は、クレアチニン (Cr) クリアランスを測定して濾液を定量することです。 血清尿中クレアチニンクリアランスは、一般式によって計算されます C_Cr=U_Cr V / P_Crここで、 U_CrV は単位時間あたりに排泄される Cr の量であり、 P_Cr Cr のプラズマ濃度です。 しかし、クレアチニンクリアランスは、検査のためのサンプリングに関してより複雑であり、したがって、職業検査には実用的ではありません. 腎臓によっても除去されるオルトヨード馬尿酸などの化合物の放射性標識によって行われる同位体除去試験も効果的ですが、職場環境では実用的でも費用効果的でもありません。 個々の腎臓の機能の差異は、膀胱から尿管を通って腎臓へのカテーテルの通過による腎核の鑑別スキャンまたは両方の腎臓の選択的カテーテル挿入を使用して決定することができる。 しかし、これらの方法もまた、大規模な職場でのテストには容易に採用されません。 血清クレアチニンの上昇が検出される前に腎機能が 70 ～ 80% 低下する可能性があり、他の既存の検査は非現実的または費用がかかるため、腎臓への低用量の急性間欠的曝露を検出するには、非侵襲的なバイオマーカーが必要です。 低用量腎障害または発がんに関連する早期変化を検出するための多くのバイオマーカーについては、バイオマーカーのセクションで説明しています。

近位尿細管細胞は体液の 80% を吸収しますが、向流機構と遠位集合管は、ADH を調節することによって吸収される体液の量を微調整します。 ADH は脳下垂体から放出され、浸透圧と体液量に反応します。 リチウムなどの外因性化合物は、遠位集合管を損傷し、腎性尿崩症 (希薄尿の通過) を引き起こす可能性があります。 遺伝性遺伝性疾患もこの欠陥を引き起こす可能性があります。 通常、生体異物は両方の腎臓に影響を及ぼしますが、曝露を記録することが困難な場合や、既存の腎疾患がある場合は、解釈が複雑になります。 その結果、高用量の偶発的曝露は、多くの場合、腎毒性化合物を特定するためのマーカーとして機能しています。 職業被ばくの大部分は低線量で発生し、腎臓の予備ろ過および修復代償能力 (肥大) によって隠されています。 残っている課題は、現在の方法では臨床的に検出されていない低線量被ばくを検出することです。

膀胱の解剖学と病態生理学

膀胱は、尿が貯蔵される中空の袋です。 通常、尿道からの制御された排出の要求に応じて収縮します。 膀胱は、骨盤腔の前部下部にあります。 膀胱は、腎臓から膀胱に尿を運ぶ筋肉の蠕動管である尿管によって両側で XNUMX つの腎臓に接続されています。 腎盂、尿管、膀胱は移行上皮で覆われています。 尿路上皮の外層は、炭水化物、グリコサミノグリカン (GAG) の層でコーティングされたアンブレラ細胞で構成されています。 移行細胞は膀胱の基底膜まで伸びています。 したがって、深層基底細胞は傘細胞によって保護されていますが、保護GAG層が損傷すると、基底細胞は尿成分から損傷を受けやすくなります. 移行上皮の微細構造により、上皮の拡張と収縮が可能になり、アンブレラ細胞が正常に脱落しても、基底細胞の保護の完全性が維持されます。

貯蔵と排出を調節するバランスの取れた神経系は、職場で発生する電気ショックや脊髄損傷などの外傷によって損傷を受ける可能性があります。 四肢麻痺者の主な死亡原因は、膀胱機能の喪失であり、感染および結石形成に続発する慢性腎障害を引き起こします。 骨盤骨折やその他の尿道外傷などの神経原性または閉塞性の原因による不完全な排出とそれに続く狭窄形成による慢性感染が一般的です。 膀胱の慢性的な炎症性および悪性状態をもたらす持続的な細菌感染または結石形成は、職場での外因性暴露に対する抵抗力 (すなわち、感受性) の低下によって引き起こされる可能性があります。

膀胱内の損傷と修復に関連する分子は、がんの発生に関連する変化の間に多くの生化学的変化が起こるため、毒性と悪性の両方の状態の潜在的な中間エンドポイント マーカーとして機能します。 腎臓と同様に、膀胱細胞は生体異物を活性化または不活性化するシトクロム P-450 などの活性酵素系を持っています。 酵素の機能活性は遺伝的遺伝によって決定され、遺伝子多型を示します。 排尿には、腎臓、尿管、膀胱、前立腺、尿道から剥離した細胞が含まれています。 これらの細胞は、バイオマーカーを使用して、膀胱および腎臓の病理の変化を評価するための標的を提供します。 すべての病気は細胞から始まるという Virchow のコメントを思い出すと、暴露エピソードの分子鏡である細胞の重要性に注意が向けられます。

環境および職業毒性学

かなりの量の疫学データが、膀胱がんにおける職業被ばくの因果関係を支持していますが、職場での被ばくが腎不全および腎がんに及ぼす正確な寄与を推定することは困難です。 最近の報告では、末期腎疾患の最大 10% が職場での暴露に起因すると推定されていますが、環境や化学物質の危険性の変化、診断基準の変動、およびしばしば長い潜伏期間のため、結果を検証することは困難です。暴露と病気の間。 腎障害が臨床的に明らかになる前に、両方の腎臓のネフロンの XNUMX 分の XNUMX の機能が失われる可能性があると推定されています。 しかし、以前は腎毒性の社会経済的または民族的な原因と考えられていたものが実際には環境にある可能性があるという証拠が増えており、疾患の発症における毒性物質の役割に妥当性が追加されています.

腎毒性は生体異物に直接関連している場合もあれば、生体異物が腎臓または肝臓で一段階または多段階の活性化または不活性化を経ている場合もあります。 生体異物の活性化は、フェーズ I、II、および補助として識別される複雑な一連の酵素によって調節されます。 450 つのフェーズ I 酵素は、還元または加水分解経路を介して作用する P-1 酸化システムです。 第 II 相酵素は抱合を触媒し、補助酵素は薬物代謝を調節します (表 XNUMX にこれらの酵素を示します)。 さまざまな動物モデルが代謝メカニズムへの洞察を提供しており、組織培養における腎臓スライスおよび腎臓ネフロン単位の顕微解剖の研究は、病理学的メカニズムへの洞察を追加します。 しかし、種と個々の変数はかなりのものであり、メカニズムは似ているかもしれませんが、職場で結果を人間に外挿する際には注意が必要です. 現在の主な問題は、どの生体異物が腎毒性および/または発がん性があるか、およびどの標的部位を標的にするかを決定し、腎泌尿器系における無症候性毒性をより正確に特定する方法を開発することです。

表 1. 腎臓の薬物代謝酵素¹

¹ フェーズ I 酵素は、酸化、還元、または加水分解を触媒します。

フェーズ II 酵素は一般に結合を触媒します。

補助酵素は、薬物代謝を促進するために二次的または補助的な方法で機能します。

出典: National Research Council 1995.

非悪性腎尿路疾患

糸球体腎炎は、糸球体基底膜または毛細血管内皮の炎症性反応状態です。 この疾患の急性型および慢性型は、さまざまな感染性、自己免疫性または炎症性の状態、または毒性物質への曝露によって引き起こされます。 糸球体腎炎は、全身性または腎臓に限定された血管炎を伴う。 糸球体への二次的な慢性損傷は、腎毒性から尿細管細胞の間質への攻撃の激しいサイクル中にも発生します。 上皮糸球体三日月または増殖型は、腎生検標本における糸球体腎炎の特徴です。 尿中の血液、赤血球 (RBC) 円柱、またはタンパク、および高血圧は、糸球体腎炎の症状です。 血中タンパク質の変化は、免疫系、宿主防御および凝固機能に関与する相互作用タンパク質の複雑なセットである血清補体の特定の割合の低下に伴って発生する可能性があります。 直接的および間接的な証拠は、糸球体腎炎の原因因子としての生体異物の重要性を支持しています。

糸球体は、酸素を運ぶ赤血球がそのフィルターを通過するのを防ぎます。 遠心分離後、高倍率光学顕微鏡で観察すると、正常な尿には 10 ml に XNUMX つの RBC しか含まれていません。 赤血球が糸球体フィルターを通って漏れ、おそらく個々に異形になると、集合ネフロンの円筒形を呈する赤血球円柱が形成されます。

糸球体腎炎の病因としての毒素の重要性を支持して、疫学的研究は、透析を受けた患者または糸球体腎炎と診断された患者における毒性曝露の証拠の増加を明らかにしている. 急性の炭化水素暴露による糸球体損傷の証拠はまれですが、疫学研究で観察されており、オッズ比は 2.0 から 15.5 の範囲です。 急性毒性の一例は、基底膜と交差反応する肝臓および肺タンパク質に対する抗体産生の炭化水素刺激から生じるグッドパスチャー病です。 尿中の大量のタンパク質であるネフローゼ症候群の悪化も、有機溶剤に再暴露された個人で観察されていますが、他の研究では、一連の腎障害との歴史的な関係が明らかにされています. 脱脂剤、塗料、接着剤などの他の溶剤は、より慢性的な病気に関係しています。 溶媒の排泄と再吸収のメカニズムを認識することは、バイオマーカーの特定に役立ちます。これは、糸球体への損傷が最小限であっても、RBC の尿への漏出が増加するためです。 尿中の赤血球は糸球体損傷の基本的な徴候ですが、血尿の他の原因を除外することが重要です。

間質性および尿細管性腎炎。 前述のように、末期の慢性腎疾患の病因は、しばしば確認が困難です。 それは、主に糸球体、尿細管、または間質性の起源である可能性があり、複数の急性エピソードまたは慢性の低用量プロセスのために発生します。 慢性間質性腎炎は、線維症および尿細管萎縮を伴う。 急性型では、この疾患は、間質腔への体液の貯留を伴う顕著な炎症性浸潤によって表されます。 間質性腎炎は、主に間質に関与するか、慢性尿細管損傷からの二次的事象として現れるか、または閉塞などの腎後の原因に起因する可能性があります。 酵素であるプロスタグランジン A 合成酵素は、主に間質に見られ、細胞のタンパク質機構の一部である小胞体と関連しています。 ベンジジンやニトロフランなどの特定の生体異物は、プロスタグランジン合成酵素の補基質を還元し、尿細管間質に対して毒性があります。

カドミウム、鉛、またはさまざまな有機溶剤にさらされると、管状および間質性損傷が発生する可能性があります。 暴露の大部分は慢性的で低用量であり、毒性は腎機能の予備力と腎臓の機能回復能力によって隠されています。 間質性腎炎はまた、例えば慢性的な一酸化炭素への曝露によって引き起こされる血管損傷から生じることもある. 近位尿細管細胞は、糸球体を通過する毒素、毒性物質を活性化する内部酵素系、および毒性物質の選択的輸送への強い暴露のために、血液中の毒性物質に対して最も脆弱です。 近位尿細管のさまざまなセグメントの上皮は、わずかに異なる性質のリソソーム ペルオキシダーゼ酵素およびその他の遺伝子機構の化合物を持っています。 したがって、クロムへの暴露は、間質と尿細管の両方の損傷を引き起こす可能性があります。 特定の酵素がクロロホルム、アセトアミノフェン、および p-アミノフェノール、およびロラジンなどの抗生物質。 集合管への損傷の二次的な結果は、腎臓が尿を酸性化できなくなり、続いて代謝性酸性状態が発生することです。

腎性尿崩症、尿が薄くなる状態は、遺伝的または後天的である可能性があります. 遺伝的形態には、ヘンレ下行ループの集合管の外側基底膜に位置する ADH 受容体の変異が含まれます。 ADH は、水分とカリウムなどの特定のイオンの再吸収を微調整します。 後天性尿崩症は、尿細管細胞または関連する間質に関与している可能性があり、これらは両方ともさまざまな状態のために病気になっている可能性があります. 間質がびまん性に関与するため、腎性尿崩症は末期腎疾患を伴うことがある。 その結果、間質は、管状収集ダクトからの受動的な水の移動のための高張環境を維持することができません。 びまん性間質の変化を引き起こす可能性のある状態は、腎盂腎炎、鎌状赤血球貧血、および閉塞性尿路疾患です。 職業上の暴露に関連してこれらの状態が関連している可能性は、生体異物に対する腎臓の感受性の増加です。 特に集合細管細胞を標的とする限られた数の腎毒性化合物が特定されています。 頻尿、夜間頻尿（夜間により頻繁に排尿する）、多飲症（慢性的な喉の渇き）は、腎性尿崩症の症状です。 集合管細胞を通る液体の移動により、ADHに応答して形成されるチャネルが生じ、細胞の微小管機能に影響を与えます。 その結果、コルヒチンなどの薬がADHに影響を与える可能性があります。 ADH を修正するためにわずかに異なるメカニズムで作用すると思われる XNUMX つの薬は、ヒドロクロロチアジドと、プロスタグランジン合成酵素阻害剤であるインドメタシンです。

リチウム誘発性尿崩症は、リチウム療法の期間、平均血清リチウムレベル、および総炭酸リチウム投与量と相関しています。 興味深いことに、リチウムは集合管に集中し、エネルギー代謝ポンプ経路の一部であるサイクリック AMP に影響を与えます。 メトキシフルランやデメクロサイクリンなどの他の化合物への暴露 (後者は座瘡の治療に使用されます) も、上皮細胞を ADH に反応させない別の経路を介して腎性尿崩症を引き起こします。

高血圧、または高血圧は、末期腎疾患の 110 番目に一般的な原因であり、複数の病因学的経路に関連しています。 高血圧は、糖尿病性腎症、閉塞性腎症、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、腎盂腎炎、および血管炎によって引き起こされる可能性があり、これらの疾患の多くは有毒化合物への曝露に関連しています。 限られた数の職業曝露が高血圧に直接関連しています。 XNUMXつは鉛であり、腎血管の虚血と損傷を引き起こします。 鉛誘発性高血圧のメカニズムは、おそらく傍糸球体装置、レニンの放出、および肝酵素によるレニンのアンギオテンシン II への切断によって調節されています。 高血圧に関与する薬物には、アンフェタミン、エストロゲン、経口避妊薬、ステロイド、シスプラチン、アルコール、三環系抗うつ薬などがあります。 高血圧症は、徐々に発症する場合もあれば、急性で悪性である場合もあります。 拡張期血圧が XNUMX mm Hg を超える悪性高血圧症は、吐き気、嘔吐、および重度の頭痛を伴い、医療上の緊急事態となります。 高血圧の治療には多くの薬が利用できますが、過剰治療は腎灌流の減少と腎機能のさらなる損失をもたらす可能性があります. 可能な限り、腎毒性物質の中止が第一選択の治療法です。

血尿と蛋白尿の鑑別診断

血尿 (尿中の赤血球) および膿尿 (尿中の白血球) は、腎泌尿器系の多くの疾患の主な症状であり、分類目的のために、非特異的な細胞バイオマーカーと見なすことができます。 それらは重要であるため、ここでは個別に説明します。 職業開業医にとっての課題は、血尿が潜在的に生命を脅かす可能性のある永続的な潜在的な病状を意味するのか、それとも職業上の暴露に起因するのかを判断することです. 血尿の臨床的評価には、それが腎前性、腎性、または腎後性に由来するかどうかの標準化と決定が必要です。

血尿は、腎臓自体または排尿経路に沿ったどこかの病変に由来する可能性があります。 発生部位には、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、前立腺および尿道が含まれます。 血尿に関連する深刻な疾患のため、21 回のエピソードで医学的または泌尿器科の評価が必要になります。 高倍率視野あたり 2.2 つを超える RBC は疾患のシグナルである可能性がありますが、RBC を溶解する可能性のある低張 (希釈) 尿の存在下での顕微鏡分析では、重大な血尿を見逃す可能性があります。 偽性血尿は、ビーツ、ベリー類、野菜色素、濃縮尿酸によって引き起こされる可能性があります。 初期の血尿は尿道起源を示唆し、終末期の血尿は通常前立腺起源であり、排尿中の血液は膀胱、腎臓、または尿管からのものです。 肉眼的血尿は、症例の 12.5% で膀胱腫瘍に関連していますが、顕微鏡的血尿は、はるかに少ない頻度で関連しています (XNUMX ～ XNUMX%)。

血尿が定量的に評価されたときに異形細胞を見つけることは、特に赤血球円柱に関連する場合、上部管の起源を示唆しています。 タンパク尿と関連して血尿を理解すると、追加情報が得られます。 糸球体濾過装置は、分子量が 250,000 ダルトンを超えるタンパク質をほぼ完全に排除しますが、低分子量タンパク質は自由に濾過され、正常に尿細管細胞に吸収されます。 尿中の高分子量タンパク質の存在は、下部尿路出血を示唆していますが、低分子量タンパク質は尿細管損傷に関連しています。 α-ミクログロブリンとアルブミンの比率およびα-マクログロブリンとアルブミンの比率を評価することで、糸球体と尿細管間質性腎症、および尿路上皮腫瘍や尿路感染症などのその他の腎後の原因に関連する可能性のある下部尿路出血を明らかにするのに役立ちます。

同じ症状を引き起こす 13 つ以上の疾患プロセスが同時に存在する場合、特別な診断上の問題が発生します。 たとえば、血尿は、尿路上皮腫瘍と尿路感染症の両方で見られます。 両方の疾患を持つ患者では、感染症が治療されて解消されれば、がんは残ります。 したがって、症状の真の原因を特定することが重要です。 血尿は、スクリーニングされた集団の 20% に存在します。 個人の約 10% が重大な腎障害または膀胱障害を患っており、そのうちの XNUMX% が泌尿生殖器の悪性腫瘍を発症します。 その結果、血尿は適切に評価されなければならない疾患の重要なバイオマーカーです。

血尿の臨床的解釈は、患者の年齢と性別に対する血尿の原因を示す表 2 に示すように、患者の年齢と性別の知識によって強化されます。 血尿の他の原因には、腎静脈血栓症、高カルシウム血症、血管炎、ジョギングやその他のスポーツなどの外傷、および職業上の出来事や曝露が含まれます。 血尿の臨床的評価には、腎臓結石や腫瘍を含む上部尿路疾患を除外するための腎臓の X 線、静脈内腎盂造影 (IVP)、および膀胱、前立腺、または尿路上皮を除外するための膀胱鏡検査 (照明器具を通して膀胱を調べる) が必要です。がん。 女性では、微妙な膣の原因を除外する必要があります。 患者の年齢に関係なく、血尿が発生した場合は臨床評価が必要であり、特定された病因に応じて、連続したフォローアップ評価が必要になる場合があります。

表 2. 年齢と性別による血尿の最も一般的な原因

出典: ワイカー 1991.

最近同定されたバイオマーカーを従来の細胞診と組み合わせて血尿の評価に使用することで、潜在的な悪性腫瘍や初期の悪性腫瘍を見逃すことがないようにすることができます (バイオマーカーに関する次のセクションを参照)。 職業専門家にとって、血尿が毒物への暴露の結果なのか、潜在的な悪性腫瘍なのかを判断することは重要です。 曝露に関する知識と患者の年齢は、情報に基づいた臨床管理の決定を行うための重要なパラメーターです。 最近の研究では、血尿と、膀胱から剥離した尿細胞のバイオマーカー分析が一緒になって、前悪性膀胱病変を検出するための60つの最良のマーカーであることが実証されました。 血尿は、糸球体損傷のすべてのケースで観察され、膀胱癌患者のわずか 15%、腎臓自体の悪性腫瘍患者のわずか XNUMX% で観察されます。 したがって、血尿は腎および腎後疾患の主要な症状であり続けますが、最終的な診断は複雑になる可能性があります。

腎毒性の検査：バイオマーカー

歴史的に、作業環境における毒素のモニタリングは、リスクを特定する主要な方法でした。 ただし、すべての毒性物質が知られているわけではないため、監視することはできません。 また、感受性は、生体異物が個人に影響を与えるかどうかの要因です。

図 2.バイオ マーカーのカテゴリ。

バイオマーカーは、個々のリスクを定義するための新しい機会を提供します。 説明と解釈の枠組みを提供するために、バイオマーカーは図 2 に示す図式に従って分類されています。 バイオマーカーは、遺伝子型または表現型である可能性があり、機能性、細胞性、または尿、血液、または他の体液に可溶である可能性があります。 可溶性マーカーの例は、タンパク質、酵素、サイトカイン、および成長因子です。 バイオマーカーは、遺伝子、メッセージ、またはタンパク質産物としてアッセイすることができます。 これらの可変システムは、バイオマーカーの評価と選択の複雑さを増します。 タンパク質をアッセイする利点の 3 つは、タンパク質が機能分子であることです。 遺伝子は転写されない可能性があり、メッセージの量はタンパク質産物に対応しない可能性があります。 バイオマーカーの選択基準のリストを表 XNUMX に示します。

表 3. バイオマーカーの選択基準

出典：ヘムストリートら1996年。

分子生物学の進歩によって可能になったヒトゲノムをマッピングするという国際的な科学的取り組みにより、感受性のバイオマーカーを特定するための基礎が確立されました。 人間の病気のほとんどの例、特に毒物への環境曝露に起因するものは、顕著な遺伝的多様性 (遺伝子多型) を反映する遺伝子群に関与しています。 そのような遺伝子産物の例は、前述のように、肝臓、腎臓、または膀胱で生体異物を代謝する可能性のある P-450 酸化酵素システムです。 感受性因子は、DNA 修復の基本的なメカニズムを制御したり、腫瘍形成に重要なさまざまなシグナル伝達経路 (すなわち、成長因子) の感受性に影響を与えたり、疾患の素因となる遺伝的状態に関連したりする可能性もあります。 遺伝性の感受性因子の重要な例は、膀胱癌を引き起こすことが知られている特定の芳香族アミンのアセチル化と不活性化を調節する遅いまたは速いアセチル化表現型です。 感受性のバイオマーカーには、生体異物の活性化を調節する遺伝子だけでなく、癌原遺伝子および癌抑制遺伝子も含まれる場合があります。 腫瘍細胞増殖の制御には、多数の複雑な相互作用システムが関与しています。 これらには、陽性（プロト）癌遺伝子と陰性（抑制）癌遺伝子のバランスが含まれます。 がん原遺伝子は正常な細胞増殖と発生を制御し、がん抑制遺伝子は正常な細胞分裂と分化を制御します。 他の遺伝子は、多発性嚢胞腎などの基礎疾患によって引き起こされる腎不全の傾向など、既存の疾患に寄与している可能性があります。

曝露のバイオマーカーは、生体異物自体、代謝代謝産物、または DNA 付加体などのマーカーである可能性があります。 場合によっては、バイオマーカーはタンパク質に結合している可能性があります。 曝露のバイオマーカーは、影響が一時的なものである場合、影響のバイオマーカーでもあります。 効果のバイオマーカーが持続する場合、それは疾患のバイオマーカーになる可能性があります。 効果の有用なバイオマーカーは、毒物との関連性が高く、暴露の指標となります。 疾患の検出では、疾患の発症に近いシーケンスでのバイオマーカーの発現が最も高い特異性を持ちます。 バイオマーカーの期待される感度と特異性は、介入のリスクと利益に依存します。 例えば、細胞骨格タンパク質分化マーカーであるF-アクチンなどのバイオマーカーは、発がん初期に変化したように見えますが、異常なマーカーを持つすべての個人が病気に進行するわけではないため、前がん状態の検出に対する特異性が低い可能性があります。 ただし、治療が無毒であれば、個人を選択し、化学予防を受けている間にそれらを監視するのに役立つ場合があります。 個々のバイオマーカー間の時間枠と機能的関連性を理解することは、個々のリスク評価と、発がんおよび腎毒性のメカニズムの理解にとって非常に重要です。

腎毒性のバイオマーカー

腎毒性のバイオマーカーは、腎不全の病因 (すなわち、腎前、腎、または腎後) およびプロセスの病因に関与するメカニズムに関連している可能性があります。 このプロセスには、細胞の損傷と修復が含まれます。 毒性損傷は、細胞、糸球体、間質、または尿細管に影響を与え、対応するバイオマーカーが放出される可能性があります。 生体異物は、複数のコンパートメントに影響を与えたり、コンパートメント内の細胞の相互依存性のためにバイオマーカーの変化を引き起こしたりする可能性があります。 炎症性変化、自己免疫プロセス、および免疫学的プロセスは、バイオマーカーの放出をさらに促進します。 生体異物は、状況によっては XNUMX つのコンパートメントを標的にし、別の条件下では別のコンパートメントを標的にする場合があります。 XNUMX つの例は水銀で、慢性的には細動脈に影響を与えますが、急性には近位尿細管に腎毒性があります。 損傷に対する反応は、肥大、増殖、変性 (壊死とアポトーシス、またはプログラムされた細胞死) および膜の変化を含むいくつかの主要なカテゴリに分けることができます。

感受性因子の大部分は、非生体異物関連の腎疾患に関連しています。 しかし、腎不全の症例の 10% は、毒性化合物への環境暴露や、抗生物質などのさまざまな化合物による医原性誘発、または糖尿病患者への腎臓 X 線造影剤の投与などの処置に起因すると考えられています。 職場では、さらなる腎毒性ストレスの可能性が生じる前に無症候性腎不全を特定することは、実用的な可能性を秘めています。 化合物が生体異物であると疑われ、それが特に疾患の原因経路に影響を与える場合、影響を逆転させるための介入が可能です。 したがって、効果のバイオマーカーは、曝露の計算と個人の感受性の定義に関する問題の多くを排除します。 感受性と暴露のバイオマーカーに関連する効果のバイオマーカーの統計分析は、マーカーの特異性を改善するはずです。 効果のバイオマーカーがより具体的であるほど、潜在的な毒素を科学的に特定するために必要な大きなサンプルサイズの要件は少なくなります。

効果のバイオマーカーは、最も重要なクラスのマーカーであり、感受性と疾患への曝露を関連付けます。 我々は以前に、上部管または下部管に由来する血尿を区別するために、細胞および可溶性バイオマーカーの組み合わせに取り組んできました。 細胞性腎毒性に関連する可能性のある可溶性バイオマーカーのリストを表 4 に示します。これまでのところ、これらを単独で、または複数のバイオマーカー パネルとして、十分な感度で無症候性毒性を検出するものはありません。 可溶性バイオマーカーの使用に関するいくつかの問題は、特異性の欠如、酵素の不安定性、尿の希釈効果、腎機能の変動、および分析の特異性を曇らせる可能性のある非特異的なタンパク質相互作用です。

表 4. 細胞損傷に関連する可能性のあるバイオマーカー

出典：フィン、ヘムストリート他1995年国立研究評議会で。

臨床応用の可能性がある可溶性成長因子の 3 つは尿中上皮成長因子 (EGF) で、これは腎臓によって排泄される可能性があり、膀胱の移行上皮癌患者でも変化します。 尿中酵素の定量化が研究されていますが、この有用性は、酵素の起源を特定できないこととアッセイの再現性の欠如によって制限されています。 尿中酵素の使用とその広範な受け入れは、前述の制限基準のために遅れています. 評価される酵素には、アラミノペプチダーゼ、NAG、および腸内アルカリホスファターゼが含まれます。 NAG は、尿細管の SXNUMX セグメントに局在するため、おそらく近位尿細管細胞損傷を監視するための最も広く受け入れられているマーカーです。 正確な起源細胞と尿中酵素活性の病理学的原因は不明であるため、結果の解釈は困難です。 さらに、薬物、診断手順、および心筋梗塞などの併存疾患が解釈を曇らせる可能性があります。

別のアプローチは、モノクローナル抗体バイオマーカーを使用して、ネフロンセグメントのさまざまな領域から尿中の尿細管細胞を識別および定量することです。 このアプローチの有用性は、定量化のために細胞の完全性を維持することに依存します。 これには、適切な固定とサンプル処理が必要です。 特定の尿細管細胞を標的とし、例えば近位尿細管細胞を遠位尿細管細胞または回旋細管細胞から区別するモノクローナル抗体が現在利用可能である。 透過型顕微鏡は、移植拒絶反応の検出に有効であった電子顕微鏡とは対照的に、白血球とさまざまなタイプの尿細管細胞との違いを効果的に解決することはできません。 モノクローナル抗体で染色された尿細管細胞の高速定量蛍光画像解析などの技術は、この問題を解決するはずです。 近い将来、暴露が発生するにつれて、無症状の腎毒性を高い確実性で検出できるようになるはずです。

悪性疾患のバイオマーカー

多くの場合、固形がんは、組織学的または細胞学的に変化している場合もそうでない場合もある、生化学的に変化した細胞の領域から発生します。 前癌状態に関連するバイオマーカーを確実に検出できる定量的蛍光画像解析などの技術は、標的化学予防の展望を提供します。 生化学的変化は、さまざまなまたは順序付けられたプロセスで発生する可能性があります。 表現型的には、これらの変化は、異型から異形成、そして最終的に明白な悪性腫瘍へと徐々に形態学的に進行することによって表されます。 の知識 「機能的役割」 バイオマーカーの 「腫瘍形成のシーケンスでそれが発現する場合」 前悪性疾患の特定、早期診断、および腫瘍の再発と進行を予測するためのバイオマーカーのパネルの開発に対するその有用性を定義するのに役立ちます。 バイオ マーカー評価のパラダイムは進化しており、単一および複数のバイオ マーカー プロファイルの識別が必要です。

膀胱がんは、9 つの別々の経路に沿って発生するようです。53 番染色体の変化に関連しているように見える低悪性度の経路と、17 番染色体の遺伝的に変化した P-3 サプレッサー遺伝子に関連する 344 番目の経路です。そして、各個人の遺伝的要因を定義することは、特に遺伝経路がおそらく複数回の曝露の複雑さに関連付けられなければならない場合、困難な作業です。 疫学研究では、長期にわたる被ばくを再構築することは困難でした。 表現型および遺伝子型マーカーのバッテリーは、職業コホートで危険にさらされている個人を定義するために特定されています。 表現型バイオマーカーと膀胱癌との関係の 23 つのプロファイルを図 XNUMX に示します。これは、細胞骨格タンパク質 F-アクチンの前駆体タンパク質である G-アクチンが初期分化マーカーであり、その後に他の中間体の連続的な変化が続く可能性があることを示しています。 MXNUMX、DDXNUMX、DNA 倍数性などのエンドポイント マーカー。 前悪性疾患および明白な癌を検出し、予後を予測するための最も強力なバイオマーカーパネルは、まだ決定されていません。 機械感知可能な生化学的基準が定義されると、疾患の連続体の所定の時点で疾患リスクを検出できる可能性があります。

図 3. 300 つのバイオマーカー、G-アクチン、P-23、DDXNUMX、および DNA と、腫瘍の進行と外科的治療および化学予防への反応との関係。

業務関連腎尿路疾患の診断と管理

既存の腎疾患

世界中の医療提供システムの変化により、保険の適用可能性と労働者のさらなる被ばくからの保護の問題が注目されています。 重大な既存の腎疾患は、血清クレアチニンの増加、糖尿（尿中の糖）、タンパク尿、血尿、および尿の希薄化によって明らかになります。 糖尿病や高血圧などの全身性の根本原因を直ちに除外する必要があり、患者の年齢によっては、腎臓の複数の嚢胞などの他の先天性病因を調査する必要があります。 したがって、生化学的変化および細胞変化を検出するための、試験紙および顕微鏡による評価の両方による尿検査は、産業医にとって有用である。 血清クレアチニンおよびクレアチニンクリアランスの検査は、重大な血尿、膿尿またはタンパク尿が基礎疾患を示唆している場合に適応となります。

慢性疾患または急性腎不全の進行のリスクを評価するには、複数の要因が重要です。 XNUMXつ目は、生体異物への暴露に抵抗するための腎臓の固有または後天的な制限です。 毒性物質の吸収量の増加や腎臓代謝の変化など、腎毒性物質に対する腎臓の反応は、既存の状態によって影響を受ける可能性があります。 特に重要なのは、非常に若い人や非常に年配の人の解毒機能の低下です. ある研究では、職業被ばくに対する感受性は腎疾患の家族歴と高度に相関しており、遺伝的素因の重要性を示しています。 糖尿病や高血圧などの基礎疾患があると、感受性が高まります。 ループスエリテマトーシスや血管炎などのまれな状態は、追加の感受性因子である可能性があります. ほとんどの場合、感受性の増加は多因子性であり、単独または同時に発生する一連の傷害を伴うことがよくあります。 したがって、産業医は、患者の腎疾患の家族歴、腎機能に影響を与える既存の状態、および特に高齢の労働者の血管または心臓の疾患を認識している必要があります。

急性腎不全

急性腎不全は、腎前、腎、または腎後の原因から発生する可能性があります。 この状態は通常、急性の傷害によって引き起こされ、急速で進行性の腎機能の喪失をもたらします。 腎毒性物質または沈殿原因因子が除去されると、血清クレアチニンが徐々に低下し、腎濃縮能力が改善され、腎機能が漸進的に回復します。 急性腎不全の職業上の原因のリストを表 5 に示します。高用量の生体異物曝露による急性腎不全は、進行性腎疾患のより慢性的な形態にも寄与する可能性のある潜在的な病因を知らせるのに役立ちます。 良性疾患または悪性腫瘍による流出路の閉塞による急性腎不全は比較的まれですが、外科的原因がより頻繁に寄与する可能性があります。 上部管の超音波検査は、要因が何であれ、閉塞の問題を描写します。 薬物または職業上の毒物に関連する腎不全は、約 37% の死亡率をもたらします。 影響を受けた個人の残りはさまざまな程度に改善します。

表5 職業性急性腎不全の主な原因

出典: クレペット 1983.

急性腎不全は、長期にわたる腎灌流の減少に起因する腎虚血を根本的なテーマとして持つさまざまな腎前の原因に起因する可能性があります。 心不全と腎動脈閉塞が XNUMX つの例です。 尿細管壊死は、職場に存在する腎毒性物質の数が増え続けることによって引き起こされる可能性があります。 除草剤と殺虫剤はすべて、多くの研究に関与しています。 最近の報告では、アメリカツガ中毒により、尿細管での筋細胞の分解と腎機能の急激な低下からミオシンとアクチンが沈着する結果となりました。 殺虫剤であるエンドスルファンと有機スズであるトリフェニルスズ アセテート (TPTA) は、どちらも最初は神経毒として分類されていましたが、最近では尿細管壊死との関連性が報告されています。 追加症例の逸話的な報告は、高用量の毒性暴露をまだもたらしていない可能性がある、より微妙な潜在性毒性物質を特定するためのバイオマーカーを見つける必要性を視野に入れています。

急性腎不全の徴候と症状は次のとおりです。 乏尿（尿量の減少）; 腎濃縮能の低下; および/または血清カリウムの上昇により、心臓が弛緩状態 (拡張期停止) で停止する可能性があります。 治療には、臨床的サポートと、可能な限り毒物への曝露からの除去が含まれます。 血清カリウムの上昇または過度の体液貯留は、血液透析または腹膜透析のいずれかの XNUMX つの主要な指標であり、どちらを選択するかは、患者の心血管の安定性と血液透析のための血管アクセスに依存します。 腎臓専門医である腎臓専門医は、泌尿器科の外科専門医のケアも必要とする可能性があるこれらの患者の管理戦略の鍵となります。

腎不全患者の長期管理は、回復とリハビリテーションの程度、および患者の全体的な健康状態に大きく依存します。 限られた仕事に戻り、根底にある状態にストレスを与えるような状態を避けることが望ましい. 血尿または膿尿が持続する患者は、回復後 2 年間、場合によってはバイオマーカーを使用して注意深く監視する必要があります。

慢性腎疾患

慢性または末期の腎疾患は、多くの場合、そのほとんどが十分に理解されていない多数の要因が関与する慢性で進行中の無症候性プロセスの結果です。 糸球体腎炎、心血管系の原因、および高血圧が主な要因です。 他の要因には、糖尿病および腎毒性物質が含まれます。 患者は、血清尿素窒素、クレアチニン、血清カリウム、および乏尿（尿量の減少）の進行性の上昇を示します。 無症状の腎毒性をより正確に特定するには、改良されたバイオマーカーまたはバイオマーカーパネルが必要です。 職業開業医にとって、評価方法は非侵襲的で、特異性が高く、再現可能である必要があります。 これらの基準を満たし、大規模な臨床スケールで実用化されるバイオマーカーはまだありません。

慢性腎疾患は、さまざまな腎毒性物質に起因する可能性があり、その病因は他のものよりもよく理解されています。 腎毒性物質と毒性部位のリストを表 6 に示します。前述のように、毒素は糸球体、尿細管のセグメント、または間質細胞を標的とする場合があります。 異物暴露の症状には、血尿、膿尿、糖尿、尿中のアミノ酸、頻尿、尿量の減少などがあります。 多くの腎毒性物質の腎損傷の正確なメカニズムは定義されていませんが、腎毒性の特定のバイオマーカーの同定は、この問題への対処に役立つはずです。 腎臓は血管収縮の予防によっていくらか保護されますが、尿細管損傷はほとんどの場合持続します。 例として、鉛の毒性は主に血管由来ですが、低用量のクロムは近位尿細管細胞に影響を与えます。 これらの化合物は、細胞の代謝機構に影響を与えるようです。 複数の形態の水銀が、急性元素腎毒性に関係している。 カドミウムは、水銀や他の多くの職業性腎毒性物質とは対照的に、最初に近位尿細管細胞を標的にします。

表 6. 選択した毒物によって影響を受けるネフロンのセグメント

 出典: Tarloff と Goldstein 1994。 

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腎臓がん

疫学

歴史的に、腎臓がんは、腎系のすべての悪性腫瘍 (腎細胞がん (RCC)、ICD-9 189.0; 腎盂、ICD-9 189.1; 尿管、ICD-9 189.2) または RCC のみを意味するために使用されてきました。 この分類は、疫学研究に混乱をもたらし、以前に報告されたデータを精査する必要が生じました。 RCC は全体の 75 ～ 80% を占め、残りは主に腎盂と尿管の移行上皮がんです。 RCC と移行上皮癌の病因はまったく異なり、疫学的危険因子は XNUMX つの疾患の徴候と症状と同様に異なるため、これら XNUMX つの癌タイプの分離は適切です。 このセクションでは、RCC に焦点を当てます。

確認されている腎がんの主な危険因子は喫煙であり、疑わしいが定義が不十分な職業および環境の危険因子がそれに続きます。 タバコの喫煙をなくすと、先進国では腎臓がんの発生率が 30 ～ 40% 減少すると推定されていますが、RCC の職業上の決定要因は十分に確立されていません。 職業上の暴露による人口に起因するリスクは、認識されている発がん性に基づいてゼロから、カナダのモントリオール地域での多施設多施設症例対照研究に基づいて 21% の間であると推定されています。 暴露のバイオマーカーと関連する効果の初期のバイオマーカーは、重要な危険因子を明らかにするのに役立つはずです。 疫学研究では、いくつかの職業や産業が腎がんのリスクを高めることがわかっています。 しかし、ドライクリーニングで使用される薬剤と石油精製での暴露を除いて、利用可能な証拠は一貫していません。 感受性と影響のバイオマーカーに関連する疫学的暴露データの統計分析は、追加の病因を明らかにします。

いくつかの疫学的研究は、特定の産業、職業、および職業上の曝露と腎細胞がんのリスク増加とを関連付けています。 これらの研究から得られるパターンは、完全に一貫しているわけではありません。 石油精製、印刷、ドライクリーニング、トラックの運転は、腎臓がんのリスクが高い職業の例です。 農業従事者は通常、RCCのリスクが低下していますが、デンマークの研究では、殺虫剤や除草剤に長期間さらされると、RCCのリスクがほぼXNUMX倍になることが示されています。 この発見には、関連の因果関係の可能性の特定を含む、独立したデータでの確認が必要です。 RCC に関連すると疑われるその他の製品には、次のものがあります。さまざまな炭化水素誘導体および溶媒。 石油精製の製品; 石油、タール、ピッチ製品; ガソリン排気; ジェット燃料; ジェットおよびディーゼルエンジンの排出。 ヒ素化合物; カドミウム; クロム (VI) 化合物; 無機鉛化合物; そしてアスベスト。 疫学的研究は、職業上のガソリン蒸気への曝露と腎がんのリスクとを関連付けており、無鉛ガソリン蒸気への曝露で雄のラットに観察された現象である用量反応性のものもある. これらの調査結果は、小売ガソリンスタンドでのガソリン蒸気への広範囲にわたる人間の曝露と、最近の腎臓がんの発生率の増加を考えると、ある程度の重みを増す可能性があります. ガソリンは、人間の発がん物質として知られているベンゼンを含む、炭化水素と添加剤の複雑な混合物です。

腎臓がんのリスクは社会階級と一貫して関連しているわけではありませんが、リスクの増加は社会経済的地位の向上と関連している場合があります。 ただし、一部の集団では逆勾配が観察され、さらに他の集団では明確なパターンが現れませんでした。 おそらく、これらの変化はライフスタイルに関連している可能性があります。 移住者を対象とした研究では、RCC リスクが受入国の人口レベルに応じて変化することが示されており、この悪性腫瘍の発症には環境要因が重要であることが示唆されています。

小児がんである腎芽腫（ウィルムス腫瘍）を除いて、腎臓がんは通常40歳以降に発生します。 127,000 年には、全世界のがん発生率の 1.7% に相当する、推定 1985 例の腎臓がん (腎盂と尿管の RCC および移行上皮がん (TCC) を含む) が発生しました。腎臓がんの発生率は人口によって異なります。 . 北米、ヨーロッパ、オーストラリア、ニュージーランドでは、男性と女性の両方で高い率が報告されています。 メラネシア、中部および東部アフリカ、東南アジアおよび東アジアでは低率です。 腎がんの発生率はほとんどの西側諸国で増加していますが、いくつかの国では停滞しています。 1985 年の腎臓がんの年齢標準化された発生率は、北アメリカ、西ヨーロッパ、北ヨーロッパ、東ヨーロッパで最も高く、アフリカ、アジア (日本人男性を除く)、および太平洋地域で最も低かった。 腎がんは女性よりも男性に多く、多くの国で最も多いがんの上位 XNUMX 位にランクされています。

腎盂の移行上皮癌 (TCC) は、慢性感染症、結石、フェナセチン含有鎮痛薬など、膀胱癌と同様の病因因子と関連しています。 バルカン諸国で流行しているゆっくりと進行する、慢性で致命的な腎症であるバルカン腎症は、腎盂と尿管の腫瘍の発生率が高いことに関連しています。 バルカン腎症の原因は不明です。 ヒトに対して発がん性の可能性があると考えられているオクラトキシン A への過度の曝露は、バルカン腎症の発症と関連していますが、他の腎毒性物質の役割を排除することはできません。 オクラトキシン A は菌類によって産生される毒素で、多くの食品、特に穀物や豚肉製品に含まれています。

腎がんのスクリーニングと診断

RCC の徴候と症状のパターンは、転移が現れる段階に至るまで、患者によって異なります。 腎臓の位置と、拡大する塊に対する隣接臓器の可動性のために、これらの腫瘍は、臨床的発見の時点で非常に大きくなっていることがよくあります。 血尿は RCC の主な症状ですが、RCC は腎内に位置するため、移行上皮腫瘍に比べて出血が遅くなります。 RCC は「医師の夢」と見なされてきましたが、腫瘍随伴症候群に関連する一連の興味深い症状のため、「外科医の呪い」と見なされてきました。 赤血球数を増加させる物質、カルシウム、副腎機能の異常を模倣する因子が報告されており、腹部腫瘤、体重減少、疲労、痛み、貧血、肝機能の異常、高血圧などが観察されています。 腹部のコンピューター断層撮影法 (CAT スキャン) と超音波検査が医師によって頻繁に行われているため、RCC の 20% が他の医学的問題の評価の結果として偶然に診断されると推定されています。

RCC 症例の臨床評価は、患者の 10% で発生する側腹部腫瘤を特定するための身体検査で構成されます。 造影剤付きの腎臓 X 線は、腎腫瘤の輪郭を描くことができ、通常、超音波または CAT スキャンによって固形または嚢胞性が明らかになります。 腫瘍は血管性が高く、動脈に放射線不透過性造影剤を注入すると特徴的な外観になります。 動脈造影は、腫瘍が非常に大きい場合は塞栓するために、または腎部分切除が予想される場合は動脈血供給を定義するために行われます。 疑わしい RCC のサンプルを採取するために、細針吸引を使用することができます。

限局性 RCC 腫瘍は局所リンパ節で外科的に除去され、手術では動脈と静脈の早期結紮が重要です。 症状としては、転移した大きな腫瘍や出血している腫瘍を切除することで患者の症状が改善することがありますが、これによって生存率が改善されるわけではありません。 転移性腫瘍の場合、局所的な疼痛管理は放射線療法で達成できる可能性がありますが、転移性疾患の治療として選択されるのは生物学的応答修飾薬 (インターロイキン-2 または α-インターフェロン) ですが、化学療法が単独で、または他の治療法と組み合わせて使用​​されることもあります。

がんの家族やフォン・ヒッペル・リンダウ病で観察される第 3 染色体上のがん遺伝子などのマーカーは、感受性のバイオマーカーとして役立つ可能性があります。 RCC の腫瘍マーカー抗原が報告されていますが、現在のところ、尿または血液中のこれらを適切な感度と特異性で確実に検出する方法はありません。 一般集団におけるこの疾患の有病率は低いため、疾患の早期発見には特異性と感度の高い検査が必要です。 危険にさらされている職業コホートは、潜在的に超音波でスクリーニングされる可能性があります。 この腫瘍の評価は、基礎科学者、分子疫学者、および臨床医にとって依然として課題です。

膀胱がん

疫学

ヨーロッパと北アメリカの膀胱がんの 90% 以上が移行上皮がん (TCC) です。 扁平上皮癌と腺癌は、これらの地域の膀胱癌のそれぞれ 5% と 1% を占めています。 膀胱癌の組織病理学的タイプの分布は、膀胱癌が住血吸虫感染に関連している中東やアフリカなどの地域では著しく異なります。 たとえば、住血吸虫症が風土病であり、膀胱癌が主要な発癌性問題であるエジプトでは、最も一般的なタイプは扁平上皮癌ですが、TCCの発生率は喫煙率の上昇とともに増加しています. 以下の説明は、TCC に焦点を当てています。

膀胱がんは、依然として非常に重要な疾患です。 3.5 年には、世界の全悪性腫瘍の約 1980% を占めていました。1985 年には、膀胱癌は世界規模で 11 番目に頻度が高く、男性では 243,000 番目に多い癌であると推定され、合計で 45 の新しい症例が予想されました。 発生率のピークは人生の 100,000 歳代であり、世界中で男性と女性の比率は約 12 対 100,000 です。 発生率は、ヨーロッパのほぼすべての人口、特に男性で増加しています。 デンマークでは、年間発生率が世界で最も高く、男性で 8 万人あたり 9 人、女性で 5 万人あたり XNUMX 人ですが、最近の傾向は XNUMX 年ごとに XNUMX ～ XNUMX% ずつ増加しています。 アジアでは、香港の中国人の非常に高い発生率は着実に低下していますが、男女の膀胱がんの発生率は依然としてアジアの他の地域よりもはるかに高く、上海やシンガポールの中国人に比べて XNUMX 倍以上高くなっています。 ハワイの中国人の膀胱がん率も高い。

喫煙は膀胱がんの最も重要な病因であり、職業上の曝露は 1985 番目にランクされています。 タバコは、住血吸虫感染症が蔓延している地域以外では、膀胱がんの全症例の 75,000 分の 50 の原因であると推定されています。 4 年にタバコの喫煙に起因する膀胱がんの症例数は、世界中で 2 人以上と推定されており、西側諸国の膀胱がんの XNUMX% を占める可能性があります。 喫煙量が同程度のすべての人が同じ率で膀胱がんを発症するわけではないという事実は、遺伝的要因が感受性を制御する上で重要であることを示唆しています。 XNUMX つの芳香族アミン、XNUMX-アミノビフェニルと XNUMX-ナフチルアミンは、喫煙に関連する発がん物質です。 これらは、「ブレンドタバコ」（熱乾燥）よりも「黒タバコ」（空気乾燥）に高濃度で見られます。 受動喫煙は血液中の付加物を増加させ、付加物形成の用量反応は膀胱癌のリスク増加と相関しています。 速いアセチレーターと比較して遅いアセチレーターであるタバコ喫煙者では、より高いレベルの付加体形成が観察されており、遺伝的に継承されたアセチル化状態が感受性の重要なバイオマーカーである可能性があることを示唆しています. 白人と比較して黒人の膀胱がんの発生率が低いのは、求電子剤を生成するスルホトランスフェラーゼによる発がん性の代謝中間体の抱合に起因する可能性があります。 解毒されたフェノール硫酸塩は、尿路上皮を保護する可能性があります。 N-ヒドロキシアリールアミンに対する肝臓のスルホトランスフェラーゼ活性は、白人よりも黒人の方が高いことが報告されています。 これにより、発がん物質として機能する遊離 N-ヒドロキシ代謝物の量が減少する可能性があります。

職業性膀胱がんは、最も早く知られ、最もよく記録されている職業性がんの 20 つです。 ドイツで合成染料産業が始まってから約 25 年後に、職業性膀胱がんの最初の症例が確認されました。 過去 20 年間に、他の多くの職業が職業性膀胱がんのリスクとして特定されてきました。 職業上の曝露は、膀胱がんの最大 2% に寄与する可能性があります。 職業的に暴露された労働者には、コールタール ピッチ、石炭ガス化、ゴム、アルミニウム、オーラミン、マゼンタの生産に携わる人々、美容師や理容師として働く人々が含まれます。 芳香族アミンは、多くの国で労働者に膀胱がんを引き起こすことが示されています。 このクラスの化学物質の中で注目に値するのは、4-ナフチルアミン、ベンジジン、3,3-ニトロビフェニル、および 4,4r'-ジクロロベンジジンです。 他の 4,4 つの芳香族アミン、2'-メチレン ジアニリン (MDA) と XNUMX'-メチレン-ビス-XNUMX-クロロアニリン (MOCA) は、疑わしい膀胱発がん物質の中で最も広く使用されています。 産業暴露に関連するその他の発がん物質は、ほとんど解明されていません。 ただし、職場には芳香族アミンが頻繁に存在します。

膀胱がんのスクリーニングと診断

膀胱癌のスクリーニングは、膀胱癌が症状を呈し、おそらく治癒的治療を受けにくくなる前に膀胱癌を診断するために引き続き注目されています。 排尿細胞診および血尿の尿検査は、スクリーニング検査の候補と見なされてきました。 スクリーニングの重要な問題は、リスクの高いグループを特定し、次にこれらのグループ内の個人を特定する方法です。 疫学的研究はリスクのあるグループを特定し、バイオマーカーはグループ内の個人を特定する可能性があります。 一般に、血尿検査およびパパニコロウ細胞診による膀胱がんの職業スクリーニングは効果がありませんでした。

Messing と共同研究者が説明した 14 日間のヘマスティック検査を使用すると、膀胱がんの検出が改善される可能性があります。 膀胱鏡検査による疾患の診断の少なくとも 84 か月前に、31 人の膀胱癌患者の 2% で少なくとも 16 回陽性反応が観察されました。 この検査の偽陽性率は 20 ～ 1992% で、これらの患者の半分は泌尿器科の病気ではありません。 コストが低いため、バイオマーカーおよび細胞診と組み合わせた XNUMX 段階のスクリーニングでこれを有用な検査にすることができます (Waples および Messing XNUMX)。

最近の研究では、定量的蛍光画像解析を使用した DD23 モノクローナル抗体が、剥離した尿路上皮細胞の膀胱がんを検出しました。 TaT85 腫瘍を含む低悪性度および高悪性度の移行上皮癌の混合物で、95% の感度と 1% の特異性が達成されました。 M344 腫瘍関連抗原と DNA 倍数性は、90% に近い感度を示しました。

最近の研究では、バイオマーカーと血尿検査を組み合わせることが最善のアプローチである可能性があることが示されています。 バイオマーカーと組み合わせた定量的蛍光尿細胞診のアプリケーションのリストを表 1 にまとめます。前癌状態に関連する遺伝的、生化学的、および形態学的な初期の細胞変化は、顕性疾患の発症の何年も前にリスクのある個人を特定できるという概念を支持します。悪性。 感受性のバイオマーカーと効果のバイオマーカーを組み合わせることで、危険にさらされている個人をさらに高い精度で検出できる可能性があります。 これらの進歩は、単一細胞レベルで表現型および遺伝子型の分子変化を定量化し、リスクのある個人を特定できる新しい技術によって可能になります。 個々のリスク評価は、標的化学予防のために選択されたグループの層別化された費用対効果の高いモニタリングを促進します。

表 1. 尿細胞診のアプリケーション

CISの検出¹ と膀胱がん

外科治療のモニタリング:

TURBT後の膀胱モニタリング²
上部尿路のモニタリング
尿道残尿のモニタリング
尿路変更のモニタリング

膀胱内療法のモニタリング

膀胱内治療の選択

レーザー治療のモニタリング効果

血尿患者の評価

膀胱鏡検査の必要性の確立

高リスク集団のスクリーニング:
職業被ばくグループ
膀胱がんのリスクがある薬物乱用グループ

決定基準:
膀胱切除術
尿管部分切除術と腎尿管切除術の比較

その他の適応症：
膀胱腸管瘻の検出
尿路に浸潤する泌尿器外腫瘍
効果的な化学予防剤の定義
効果的な化学療法のモニタリング

¹ CIS、上皮内癌。

² TURBT、膀胱腫瘍に対する経尿道的切除術。
出典：ヘムストリートら1996年。

膀胱がんの徴候と症状は、尿路感染症の徴候と似ており、排尿時の痛み、頻繁な排尿、尿中の血球や膿細胞などがあります。 尿路感染症の症状は、特に高齢の患者の肉眼的血尿に関連する場合、膀胱腫瘍の前兆となる可能性があるため、細菌の存在の確認と、検査を行う医師による鋭い認識が必要です。 尿路感染症の治療を受けているがすぐに治らない患者は、さらなる評価のために泌尿器科の専門医に紹介する必要があります。

膀胱がんの診断評価では、腎盂または尿管の上部尿路疾患を除外するために、まず静脈内腎盂造影 (IVP) が必要です。 膀胱がんの確認には、膀胱内をライト (膀胱鏡) で観察し、照明付きの器具を使用して尿道から複数の生検を行い、腫瘍が非浸潤性 (すなわち、乳頭状または CIS) であるか浸潤性であるかを判断する必要があります。 膀胱と前立腺尿道の無作為生検は、フィールドの癌化とフィールド効果の変化を定義するのに役立ちます。 非浸潤性疾患の患者は、その後の再発のリスクがあるため、綿密なモニタリングが必要ですが、ステージやグレードの進行は一般的ではありません. すでに高悪性度または固有層に浸潤している膀胱がんを呈している患者は、再発のリスクが等しく高くなりますが、病期が進行する可能性ははるかに高くなります。 したがって、彼らは通常、経尿道的切除後に免疫または化学療法剤の膀胱内注入を受ける。 固有筋層またはそれを超えて浸潤している腫瘍を有する患者は、すでに転移している可能性がはるかに高く、保守的な手段で管理できることはめったにありません。 しかし、膀胱全摘除術（筋肉浸潤性膀胱がんの標準治療）によって治療された場合でも、ほとんどの場合転移が原因で、最終的に 20 ～ 60% が死亡します。 診断時に局所または遠位転移が存在する場合、積極的な治療にもかかわらず、5 年生存率はそれぞれ 35% および 9% に低下します。 転移性膀胱がんに対する全身化学療法は改善しており、完全奏効率は 30% と報告されています。 最近の研究では、膀胱摘除術前の化学療法が選択された患者の生存率を改善する可能性があることが示唆されています。

膀胱がんの病期分類は、症例の 70% で進行、転移、または再発の生物学的可能性を予測します。 膀胱がんの病期分類には、通常、肝転移を除外するための CAT スキャン、骨への転移を除外するための放射性同位体骨スキャン、および肺転移を除外するための胸部 X 線または CAT スキャンが必要です。 どの腫瘍が転移または再発するかを予測する、腫瘍および膀胱がん分野のバイオマーカーの探索が続けられています。 排尿標本の剥離した膀胱細胞へのアクセシビリティは、再発のモニタリングと癌予防のためのバイオマーカーの使用に有望であることを示しています。

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