職業および環境毒物学の優先目標は、一般環境および職業環境における有害物質への暴露による健康への影響の防止または実質的な制限を改善することです。 この目的のために、特定の暴露に関連する定量的リスク評価のためのシステムが開発されました (「規制毒物学」のセクションを参照)。

特定のシステムや器官に対する化学物質の影響は、暴露の大きさと、暴露が急性か慢性かに関連しています。 XNUMX つのシステムまたは臓器内でも毒性効果の多様性を考慮して、さまざまな環境媒体における毒性物質のリスク評価および健康に基づく推奨濃度限界の開発を目的として、重要な臓器および重要な効果に関する統一された哲学が提案されています。 .

予防医学の観点からは、早期の影響を防止または制限することで、より深刻な健康への影響が発生するのを防ぐことができるという一般的な仮定に基づいて、早期の悪影響を特定することが特に重要です。

このようなアプローチは、重金属に適用されています。 鉛、カドミウム、水銀などの重金属は、活動の慢性的な影響が臓器への蓄積に依存する特定の毒性物質グループに属していますが、以下に示す定義は、金属毒性に関するタスク グループ (Nordberg 1976）。

金属毒性に関するタスク グループによって提案された重要臓器の定義は、わずかな修正を加えて採用されました。 金属 という表現に置き換えられました。 潜在的に有毒な物質 (ダフス 1993)。

特定の臓器またはシステムが重要であると見なされるかどうかは、有害物質の毒物力学だけでなく、吸収経路と曝露された集団にも依存します。

• セルの臨界濃度: 細胞内で可逆的または不可逆的な有害な機能変化が起こる濃度。
• 重要臓器濃度: 臓器内で最も感受性の高いタイプの細胞が臨界濃度に達する時点での臓器内の平均濃度。
• 重要臓器: 特定の暴露環境下で、特定の人口に対して、金属の臨界濃度に最初に到達する特定の臓器。
• クリティカル効果: 個体における用量と影響との関係における定義されたポイント、すなわち、重要臓器の細胞機能に悪影響が生じるポイント。 重要な臓器に金属の臨界濃度を与えるよりも低い曝露レベルでは、細胞機能自体を損なうことはないが、生化学的およびその他の試験によって検出可能な影響が発生する可能性があります。 そのような効果は次のように定義されます。 亜臨界効果.

亜臨界効果の生物学的意味は不明な場合があります。 それは、曝露バイオマーカー、適応指数、または重大な影響の前駆体を表す場合があります (「毒性試験方法: バイオマーカー」を参照)。 後者の可能性は、予防活動の観点から特に重要である可能性があります。

表 1 は、さまざまな化学物質の重要な臓器と影響の例を示しています。 カドミウムへの慢性的な環境曝露では、吸収経路はさほど重要ではありません (カドミウムの空気中濃度は 10 ～ 20μg/mXNUMX の範囲です)。³ 都市部で 1 ～ 2 μg/m³ 農村地域では）、重要な臓器は腎臓です。 TLVが50μg/mに達する職業環境では³ 吸入が主な暴露経路であるため、肺と腎臓の XNUMX つの臓器が重要と見なされます。

表 1. 重要な臓器と重要な影響の例

鉛の場合、成人の重要な臓器は造血系と末梢神経系であり、重要な影響 (例、遊離赤血球プロトポルフィリン濃度 (FEP) の上昇、尿中のδ-アミノレブリン酸の排泄の増加、または末梢神経伝導障害) が現れるのは次の場合です。血中鉛濃度（システム内の鉛吸収の指標）は 200 ～ 300μg/l に近づきます。 小さな子供の場合、重要な臓器は中枢神経系 (CNS) であり、心理検査バッテリーを使用して検出される機能障害の症状は、約 100μg/l Pb の範囲の濃度でさえ、検査された集団に現れることがわかっています。血で。

概念の意味をよりよく反映する他の多くの定義が定式化されています。 WHO (1989) によると、臨界効果は、「臨界臓器で閾値 (臨界) 濃度または用量に達したときに現れる最初の悪影響」と定義されています。 濃度の閾値が定義されていない癌などの有害作用は、しばしば重大なものと見なされます。 影響が重大であるかどうかの決定は、専門家の判断の問題です。」 化学物質安全性に関する国際プログラム (IPCS) のガイドラインでは、 環境衛生基準文書、重要な影響は、「耐容摂取量を決定するために最も適切であると判断される悪影響」として説明されています。 後者の定義は、一般環境における健康に基づく暴露限界を評価する目的で直接策定されました。 この文脈において、最も重要なことは、どの効果が悪影響と見なされるかを決定することであると思われる. 現在の用語に従うと、悪影響は「生物の形態、生理学、成長、発達、または寿命の変化であり、その結果、追加のストレスを補う能力が損なわれるか、他の環境影響の有害な影響に対する感受性が高まります。 何らかの影響が有害であるかどうかの決定には、専門家の判断が必要です。」

図 1 は、さまざまな効果に対する仮想的な用量反応曲線を示しています。 鉛への曝露の場合、 A 亜臨界効果（赤血球ALA-デヒドラターゼの阻害）を表すことができます。 B 重要な効果（赤血球亜鉛プロトポルフィリンの増加またはδ-アミノレブリン酸の排泄の増加、 C 臨床効果（貧血）および D 致命的な効果（死）。 鉛暴露については、暴露の特定の影響が血中の鉛濃度 (用量の実際の対応物) にどのように依存しているかを、用量反応関係の形で、またはさまざまな変数 (性別、年齢など) との関係で示す豊富な証拠があります。 .)。 ヒトにおける重要な影響とそのような影響の用量反応関係を決定することにより、特定の集団における特定の用量またはその対応物（生体物質の濃度）に対する特定の影響の頻度を予測することが可能になります。

図 1. さまざまな影響に対する仮説上の用量反応曲線

重大な影響には、閾値があると考えられるものと、どのような曝露レベルでも何らかのリスクがあると考えられるもの (非閾値、遺伝毒性発がん物質および生殖変異原物質) の 200 種類があります。 可能な限り、適切な人間のデータをリスク評価の基礎として使用する必要があります。 一般集団の閾値効果を決定するために、暴露レベル (耐容摂取量、暴露のバイオマーカー) に関する仮定は、特定の有害物質に暴露された集団における重大な影響の頻度が頻度に対応するように行われなければなりません。一般集団におけるその効果の。 鉛暴露では、一般集団の最大推奨血中鉛濃度 (100μg/l、中央値は 1987μg/l 未満) (WHO 10) は、想定される重大な影響の閾値 (遊離赤血球プロトポルフィリン濃度の上昇) を実質的に下回っています。小児の中枢神経系への影響または成人の血圧への影響に関連するレベルを下回っていません。 一般に、観察された悪影響レベルを定義する適切に実施されたヒト集団研究からのデータが安全性評価の基礎である場合、400 の不確実係数が適切であると考えられています。 職業被ばくの場合、重大な影響は人口の特定の部分 (例えば 10%) に関係している可能性があります。 したがって、職業上の鉛曝露では、血中鉛の推奨される健康ベースの濃度は男性では 5mg/l であると採用されており、約 300 ～ 400mg/l の PbB 濃度で 200mg/l の ALA-U に対する 10% の応答レベルが発生しました。 . カドミウムへの職業的暴露 (低重量タンパク質の尿中排泄の増加が重大な影響であると仮定) については、腎皮質における 1996ppm のカドミウムのレベルが許容値と見なされてきました。暴露人口。 これらの値は両方とも、現在 (つまり XNUMX 年) 多くの国で引き下げが検討されています。

遺伝毒性発がん物質など、重大な影響が閾値を持たない可能性がある化学物質のリスク評価のための適切な方法論について、明確なコンセンサスはありません。 このような影響の評価には、主に用量反応関係の特徴付けに基づく多くのアプローチが採用されています。 発がん性物質による健康リスクが社会政治的に受け入れられていないため、 ヨーロッパの大気質ガイドライン (WHO 1987)、単位生涯リスクなどの値のみ (つまり、1 μg/m への生涯曝露に関連するリスク)³ 有害物質の影響）は、非閾値効果について提示されています（「規制毒物学」を参照）。

現在、リスク評価のための活動を行う基本的なステップは、重要な臓器と重要な影響を決定することです。 重大な影響と有害な影響の両方の定義は、特定の臓器またはシステム内の影響のうちどれを重大と見なすべきかを決定する責任を反映しており、これは、一般環境における特定の化学物質の推奨値のその後の決定に直接関係しています。 -例えば、 ヨーロッパの大気質ガイドライン (WHO 1987) または職業被ばくの健康に基づく制限 (WHO 1980)。 亜臨界影響の範囲内から臨界影響を決定することは、一般環境または職業環境における有毒化学物質濃度の推奨限度を実際に維持することが不可能な状況につながる可能性があります。 初期の臨床効果と重複する可能性のある効果を重要なものと見なすと、母集団の一部で悪影響が発生する可能性のある値が採用される可能性があります。 特定の影響を重大と見なすべきかどうかの決定は、毒性とリスク評価を専門とする専門家グループの責任のままです。

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有毒化学物質に対する反応の強さ、および生涯にわたる個人の感受性の変動には、多くの場合、人間の間で大きな違いがあります。 これらは、特定の化学物質の吸収率、体内分布、生体内変化、および/または排泄率に影響を与える可能性のあるさまざまな要因に起因する可能性があります。 ヒトの化学毒性に対する感受性の増加と関連があることが明確に示されている既知の遺伝的要因 (「毒性反応の遺伝的決定要因」を参照) とは別に、他の要因には以下が含まれます。 既存の疾患状態または臓器機能の低下 (非遺伝性、すなわち後天性); 食生活、喫煙、飲酒、薬の使用。 生物毒素 (さまざまな微生物) および物理的要因 (放射線、湿度、特にガスの分圧に関連する極度の低温または高温または気圧) への同時曝露、ならびに付随する運動または心理的ストレス状況; 特定の化学物質への以前の職業的および/または環境的暴露、および特に他の化学物質への同時暴露、 必然的に有毒（例えば、必須金属）。 健康への悪影響に対する感受性の増加または減少における前述の要因の考えられる寄与、およびそれらの作用メカニズムは、特定の化学物質に固有のものです。 したがって、最も一般的な要因、基本的なメカニズム、およびいくつかの特徴的な例のみをここに示しますが、特定の化学物質に関する具体的な情報は、このドキュメントの他の場所で見つけることができます。 百科事典.

これらの要因が作用する段階 (特定の化学物質の吸収、分布、生体内変化、または排泄) に従って、メカニズムは相互作用の 1 つの基本的な結果に従って大まかに分類できます。すなわち、生物におけるその影響の部位（トキシコキネティック相互作用）、または（2）標的器官における化学物質の量に対する特定の反応の強度の変化（トキシコダイナミクス相互作用） . いずれかのタイプの相互作用の最も一般的なメカニズムは、他の化学物質との、生体内での輸送に関与する同じ化合物 (例: 特定の血清タンパク質) への結合および/または同じ生体内変化経路 (例:特定の酵素) 最初の反応と最終的な健康への悪影響の間の速度またはシーケンスの変化をもたらします。 しかし、トキシコキネティックとトキシコダイナミクスの両方の相互作用が、特定の化学物質に対する個人の感受性に影響を与える可能性があります。 いくつかの付随する要因の影響により、次のいずれかが発生する可能性があります。 追加効果—複合効果の強度は、各因子によって個別に生成された効果の合計に等しい、(b) 相乗効果—複合効果の強度が、各要因によって個別に生み出された効果の合計よりも大きい、または (c) 拮抗作用-複合効果の強度は、各要因によって個別に生成された効果の合計よりも小さい.

特定の有毒な化学物質または特徴的な代謝物の人体への影響部位における量は、生物学的モニタリングによって多かれ少なかれ評価することができます。重要な臓器と測定された生物学的コンパートメントの両方における特定の化学物質の生物学的半減期を考慮に入れます。 しかし、人間の個々の感受性に影響を与える可能性のある他の要因に関する信頼できる情報は一般的に不足しており、その結果、さまざまな要因の影響に関する知識の大部分は実験動物のデータに基づいています.

場合によっては、同等レベルに対する反応の強さ、および/または多くの有毒化学物質への曝露期間において、ヒトと他の哺乳類との間に比較的大きな違いが存在することを強調しておく必要があります。 たとえば、人間はラットよりもいくつかの有毒金属の健康への悪影響に対してかなり敏感であるように思われます (実験動物研究で一般的に使用されます)。 これらの違いのいくつかは、さまざまな化学物質の輸送、分布、および生体内変換経路が、組織の pH および生体内の酸化還元平衡の微妙な変化 (さまざまな酵素の活性と同様) に大きく依存しているという事実に起因する可能性があります。ヒトの酸化還元系は、ラットのそれとはかなり異なります。

これは明らかに、ビタミン C やグルタチオン (GSH) などの重要な抗酸化物質に当てはまります。これらは酸化還元平衡を維持するために不可欠であり、酸素または生体異物由来のフリーラジカルの悪影響から保護する役割を果たします。さまざまな病理学的状態 (Kehrer 1993)。 ラットとは異なり、ヒトはビタミン C を自己合成することができず、ヒトの赤血球 GSH のレベルとターンオーバー率はラットよりもかなり低い. ヒトはまた、ラットや他の哺乳動物と比較して、保護的な抗酸化酵素のいくつかを欠いています (例えば、GSH-ペルオキシダーゼはヒトの精子では活性が低いと考えられています)。 これらの例は、ヒトの酸化ストレスに対する脆弱性が潜在的に大きいことを示しています (特に感受性細胞では、例えば、毒性の影響に対するヒトの精子の脆弱性は、ラットの精子より明らかに大きい)。他の哺乳類と比較して、人間のさまざまな要因 (Telišman 1995)。

年齢の影響

大人と比較して、非常に幼い子供は、腸上皮の透過性が高いため吸入量と胃腸吸収速度が比較的大きく、解毒酵素系が未熟で有毒化学物質の排泄速度が比較的小さいため、化学物質毒性の影響を受けやすいことがよくあります。 . 中枢神経系は、鉛やメチル水銀などのさまざまな化学物質の神経毒性に関して、発生の初期段階で特に影響を受けやすいようです。 一方、高齢者は、化学物質への曝露歴や一部の生体異物の体内貯蔵量の増加、または標的臓器および/または関連酵素の既存の機能障害により、解毒および排泄速度が低下するため、感受性が高くなる可能性があります。 これらの要因のそれぞれが、体の防御力の弱体化に寄与する可能性があります。つまり、予備能力が低下し、その後他の危険にさらされる可能性が高まります. たとえば、シトクロム P450 酵素 (ほぼすべての有毒化学物質の生体内変換経路に関与) は、生涯にわたるさまざまな要因 (食習慣、喫煙、アルコール、薬の使用、および環境異物への曝露）。

セックスの影響

感受性の性差は多数の有毒化学物質 (約 200 種) について報告されており、そのような差は多くの哺乳類種で見られます。 一般に、男性は腎毒素に対してより感受性が高く、女性は肝臓毒素に対して感受性が高いようです。 男性と女性の間の異なる反応の原因は、さまざまな生理学的プロセスの違いに関連しています (例えば、女性は、月経血の損失、母乳および/または胎児への移行を通じて、いくつかの有毒化学物質を追加で排泄することができますが、女性は妊娠、出産、授乳中に追加のストレスを経験します)、酵素活性、遺伝子修復メカニズム、ホルモン要因、または女性の比較的大きな脂肪蓄積の存在により、有機溶剤や一部の薬物などの親油性毒性化学物質の蓄積が増加します。 .

食生活の影響

食生活は化学毒性に対する感受性に重要な影響を及ぼします。これは主に、健康を維持するための体の化学防御システムの機能に十分な栄養が不可欠であるためです。 必須金属 (メタロイドを含む) とタンパク質、特に硫黄含有アミノ酸の適切な摂取は、さまざまな解毒酵素の生合成と、内因性および外因性化合物との抱合反応のためのグリシンとグルタチオンの提供に必要です。 脂質、特にリン脂質、およびリポトロープ (メチル基供与体) は生体膜の合成に必要です。 炭水化物は、さまざまな解毒プロセスに必要なエネルギーを提供し、有毒化学物質とその代謝産物の抱合のためのグルクロン酸を提供します. セレン（必須メタロイド）、グルタチオン、およびビタミン C（水溶性）、ビタミン E、ビタミン A（脂溶性）などのビタミンは、抗酸化物質として重要な役割を果たします（例、脂質過酸化の制御および細胞膜の完全性の維持）。有毒な化学物質から保護するためのフリーラジカルスカベンジャー。 さらに、さまざまな食事成分 (タンパク質と繊維の含有量、ミネラル、リン酸塩、クエン酸など) および消費される食物の量が、多くの有毒化学物質の消化管吸収率 (例: 水溶性物質の平均吸収率) に大きな影響を与える可能性があります。断食中の被験者の約 60% とは対照的に、食事と一緒に摂取される鉛塩は約 XNUMX% です)。 しかし、食事自体が、さまざまな有毒化学物質への個々の曝露の追加的な原因となる可能性があります（たとえば、汚染された魚介類を消費する被験者におけるヒ素、水銀、カドミウムおよび/または鉛の大幅な増加と蓄積）。

喫煙の影響

たばこの煙に含まれる多数の化合物 (特に多環式芳香族炭化水素、一酸化炭素、ベンゼン、ニコチン、アクロレイン、一部の農薬、カドミウム、および、程度は低いが、鉛やその他の有毒金属など）、その一部は、出生前の生活を含め、生涯にわたって人体に蓄積する可能性があります（鉛やカドミウムなど）。 相互作用は主に、さまざまな有毒化学物質が、生物内での輸送と分布のための同じ結合部位、および/または特定の酵素が関与する同じ生体内変化経路をめぐって競合するために発生します。 たとえば、いくつかのタバコの煙成分はシトクロム P450 酵素を誘発する可能性がありますが、他の成分はそれらの活性を低下させる可能性があり、有機溶剤や一部の医薬品など、他の多くの有毒化学物質の一般的な生体内変化経路に影響を与えます。 長期にわたる大量の喫煙は、他のライフスタイル要因の悪影響に対処するための予備能力を低下させることにより、体の防御メカニズムを大幅に低下させる可能性があります.

アルコールの影響

アルコール (エタノール) の消費は、いくつかの方法で多くの有毒化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。 体内の特定の化学物質の吸収率と分布に影響を与える可能性があります。たとえば、鉛の胃腸吸収率を高めたり、吸入した水銀蒸気の保持に必要な酸化を阻害することで水銀蒸気の肺吸収率を低下させたりします。 エタノールはまた、組織の pH の短期的な変化、およびエタノール代謝に起因する酸化還元電位の増加を通じて、さまざまな化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。これは、エタノールがアセトアルデヒドに酸化することと、アセトアルデヒドがアセテートに酸化することの両方が、還元されたニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NADH) と同等のものを生成するためです。水素 (H⁺）。 さまざまな化合物や組織に結合するための必須および毒性の金属および半金属の親和性は、pH および酸化還元電位の変化によって影響を受けるため (Telišman 1995)、エタノールを適度に摂取しただけでも、次のような一連の結果が生じる可能性があります。 1) 生物学的に活性な鉛画分を支持する、人体に長期的に蓄積された鉛の再分配、(2) 亜鉛含有酵素における鉛による必須亜鉛の置換、したがって酵素活性に影響を与える、または可動性の影響カルシウム、鉄、銅、セレンなどの生体内の他の必須金属および半金属の分布に鉛を適用し、(3) 亜鉛の尿中排泄を増加させるなど。 アルコール飲料には、容器や加工工程からのかなりの量の鉛が含まれている可能性があるため、前述の事象の可能性が高まる可能性があります (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993)。

感受性がエタノールに関連して変化するもう 450 つの一般的な理由は、さまざまな有機溶媒などの多くの有毒化学物質が、シトクロム P1991 酵素を含む同じ生体内変化経路を共有していることです。 有機溶媒への暴露の強さ、およびエタノール摂取の量と頻度 (すなわち、急性または慢性のアルコール消費) に応じて、エタノールはさまざまな有機溶媒の生体内変化率を減少または増加させ、したがってそれらの毒性に影響を与える可能性があります (Sato XNUMX)。 .

薬の影響

多くの薬物が血清タンパク質に結合し、さまざまな有毒化学物質の輸送、分布、または排泄速度に影響を与えるため、または多くの薬物が関連する解毒酵素を誘導したり、それらの活性を抑制したりすることができるため、さまざまな薬物の一般的な使用が有毒化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。 (例えば、シトクロム P450 酵素)、したがって、同じ生体内変化経路を持つ化学物質の毒性に影響を与えます。 いずれのメカニズムの特徴も、サリチル酸、スルホンアミド、またはフェニルブタゾンを使用した場合のトリクロロ酢酸 (いくつかの塩素化炭化水素の代謝産物) の尿中排泄の増加、およびフェノバルビタールを使用した場合の四塩化炭素の肝腎毒性の増加です。 さらに、一部の医薬品には、潜在的に有毒な化学物質がかなりの量含まれています。たとえば、慢性腎不全で発生する高リン血症の治療管理に使用されるアルミニウム含有制酸剤または製剤です。

他の化学物質への同時暴露の影響

さまざまな化学物質の相互作用による健康への悪影響に対する感受性の変化 (すなわち、相加的、相乗的、または拮抗的効果の可能性) は、ほぼ例外なく実験動物、主にラットで研究されてきました。 関連する疫学および臨床研究が不足しています。 これは、ラットや他の哺乳類と比較して、ヒトにおけるいくつかの有毒化学物質の反応の強度またはさまざまな健康への悪影響が比較的大きいことを考えると、特に懸念されます。 薬理学の分野で公開されたデータは別として、ほとんどのデータは、さまざまな農薬、有機溶媒、または必須および/または有毒な金属および半金属など、特定のグループ内の XNUMX つの異なる化学物質の組み合わせにのみ関連しています。

さまざまな有機溶媒への複合曝露は、主に互いの生体内変化に影響を与える能力のために、さまざまな相加効果、相乗効果、または拮抗効果をもたらす可能性があります (特定の有機溶媒の組み合わせ、それらの強度および曝露時間に依存します) (Sato 1991)。

別の特徴的な例は、必須および/または有毒な金属と半金属の相互作用であり、これらは年齢 (例、環境中の鉛とカドミウムの生涯にわたる体内蓄積)、性別 (例、女性の一般的な鉄欠乏症) の影響の可能性に関与しています。 ）、食習慣（例、有毒金属および半金属の食事摂取の増加および/または必須金属および半金属の食事摂取不足）、喫煙習慣およびアルコール消費（例、カドミウム、鉛および他の有毒金属へのさらなる暴露）、および使用（例えば、制酸剤を 50 回服用すると、食物からのアルミニウムの 1 日平均摂取量が 1995 倍に増加する可能性がある）。 ヒトにおけるさまざまな金属およびメタロイドへの暴露によるさまざまな相加的、相乗的、または拮抗的効果の可能性は、主要な毒性元素に関連する基本的な例によって説明できます (表 XNUMX を参照)。 (例えば、胃腸吸収率および亜鉛の代謝に対する銅のよく知られた拮抗作用、およびその逆)。 これらすべての相互作用の主な原因は、さまざまな酵素、金属タンパク質 (特にメタロチオネイン)、および組織 (細胞膜や臓器バリアなど) における同じ結合部位 (特にスルフヒドリル基、-SH) に対するさまざまな金属および半金属の競合です。 これらの相互作用は、フリーラジカルと酸化ストレスの作用によって媒介されるいくつかの慢性疾患の発症に関連する役割を果たしている可能性があります (Telišman XNUMX)。

表 1. 哺乳類における主な有毒金属および/または必須金属およびマタロイドに関する可能性のある複数の相互作用の基本的な影響

注: データは主にラットでの実験的研究に関連していますが、関連する臨床および疫学的データ (特に定量的な用量反応関係に関する) は一般的に不足しています (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993)。

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環境化学物質に対する各人の反応が異なることは、長い間認識されてきました。 分子生物学と遺伝学における最近の爆発的な進歩により、そのような多様性の分子基盤についてより明確な理解がもたらされました。 化学物質に対する個人の反応の主な決定要因には、酵素の XNUMX 以上のスーパーファミリー間の重要な違いが含まれます。 生体異物- （体にとって異物）または 薬物代謝 酵素。 これらの酵素の役割は、古典的に解毒と見なされてきましたが、これらの同じ酵素は、多くの不活性化合物を毒性の高い中間体に変換します. 最近、これらの酵素をコードする遺伝子の多くの微妙な違いと全体的な違いが特定されており、酵素活性の顕著な変動をもたらすことが示されています。 各個人が生体異物代謝酵素活性の異なる補完物を持っていることは今や明らかです。 この多様性は、「代謝指紋」と考えることができます。 特定の個人における化学物質の運命と毒性の可能性だけでなく、曝露の評価も最終的に決定するのは、これらの多くの異なる酵素スーパーファミリーの複雑な相互作用です。 この記事では、シトクロム P450 酵素スーパーファミリーを使用して、化学物質に対する個人の反応を理解する上でなされた目覚ましい進歩を説明することにしました。 これらの酵素の特定の遺伝子変化を特定するように設計された比較的単純な DNA ベースのテストの開発により、化学物質への曝露に対する個人の反応をより正確に予測できるようになりました。 その結果が予防毒物学になることを願っています。 言い換えれば、各個人は、自分が特に敏感な化学物質について学ぶことができ、それによって、以前は予測できなかった毒性や癌を回避できる可能性があります。

一般的には認識されていませんが、人間は無数の多様な化学物質の集中砲火に毎日さらされています。 これらの化学物質の多くは非常に有毒であり、さまざまな環境および食事源に由来します。 このような暴露と人間の健康との関係は、世界中の生物医学研究努力の主要な焦点であり続けています。

この化学爆撃の例にはどのようなものがありますか? 赤ワインから 400 を超える化学物質が分離され、特徴付けられています。 火のついたたばこからは、少なくとも 1,000 種類の化学物質が生成されると推定されています。 化粧品や香料入り石鹸には無数の化学物質が含まれています。 化学物質への曝露のもう 75,000 つの主な原因は農業です。米国だけでも、農地は毎年 XNUMX を超える化学物質を殺虫剤、除草剤、肥料剤の形で受け取っています。 植物や放牧動物、近くの水路の魚に取り込まれた後、人間 (食物連鎖の終点) がこれらの化学物質を摂取します。 体内に取り込まれる高濃度の化学物質の他の XNUMX つの原因には、(a) 慢性的に摂取される薬物と、(b) 雇用期間にわたる職場での有害物質への曝露が含まれます。

化学物質への曝露が人間の健康の多くの側面に悪影響を及ぼし、慢性疾患や多くの癌の発症を引き起こす可能性があることは、現在十分に確立されています. 過去 XNUMX 年ほどの間に、これらの関係の多くの分子基盤が解明され始めました。 さらに、人間は化学物質への暴露の有害な影響に対する感受性が著しく異なるという認識が浮上しています。

化学物質への暴露に対する人間の反応を予測するための現在の取り組みは、1 つの基本的なアプローチを組み合わせたものです (図 XNUMX): 生物学的マーカー (バイオマーカー) による人間への暴露の程度を監視することと、特定のレベルの暴露に対する個人の反応を予測することです。 これらのアプローチはどちらも非常に重要ですが、両者は明確に異なることを強調しておく必要があります。 この記事では、 遺伝的要因 特定の化学物質への曝露に対する潜在的な個人の感受性。 この研究分野は広く 生態遺伝学または 薬理遺伝学 (Kalow 1962 および 1992 を参照)。 化学毒性に対する個々の感受性を決定する上での最近の進歩の多くは、人間や他の哺乳類が化学物質を解毒するプロセスと、関与する酵素システムの驚くべき複雑さをより深く理解することから発展しました。

図 1. 暴露評価、民族差、年齢、食事、栄養、および遺伝的感受性評価の間の相互関係 - これらはすべて、毒性とがんの個々のリスクに関与しています。

まず、ヒトにおける毒性反応の変動性について説明します。 次に、外来化学物質の代謝の違いによる、このような応答の変化の原因となる酵素のいくつかを紹介します. 次に、シトクロム P450 スーパーファミリーの歴史と命名法について詳しく説明します。 450 つのヒト P450 多型といくつかの非 PXNUMX 多型について簡単に説明します。 これらは、毒性反応における人間の違いの原因です。 次に、環境モニタリングによって決定されるように、個人の遺伝的差異が暴露評価に影響を与える可能性があるという点を強調するために、例を説明します。 最後に、重要な生命機能におけるこれらの生体異物代謝酵素の役割について説明します。

ヒト集団における毒性反応の変動

毒物学者と薬理学者は一般に、人口の 50% の平均致死量 (LD₅₀)、人口の 50% の平均最大耐用量 (MTD₅₀)、および人口の 50% に対する特定の薬物の平均有効用量 (ED₅₀）。 しかし、これらの線量は私たち一人一人にどのような影響を与えるのでしょうか? 言い換えれば、非常に敏感な個人は、人口の中で最も抵抗力のある個人よりも 500 倍影響を受けるか、影響を受ける可能性が 500 倍高くなる可能性があります。 これらの人々のために、LD₅₀ (および MTD₅₀ ED₅₀) 値にはほとんど意味がありません。 LD₅₀、MTD₅₀ ED₅₀ 値は、母集団全体を参照する場合にのみ関連します。

図2 任意の集団における個人による毒性反応の仮説的な用量反応関係を示しています。 この一般的な図は、喫煙したタバコの数に応じた気管支癌、職場のダイオキシン レベルの関数としての塩素座瘡、オゾンまたはアルデヒドの空気濃度の関数としての喘息、紫外線に応じた日焼け、凝固時間の減少を表しています。アスピリン摂取の関数、または数に応じた胃腸障害 ハラペニョ ピーマン消費。 一般に、これらの事例のそれぞれにおいて、暴露が大きければ大きいほど、毒性反応が大きくなります。 人口のほとんどは、用量の関数として毒性反応の平均と標準偏差を示します。 「耐性外れ値」(図 2 の右下) は、より高い用量または曝露で反応が少ない個人です。 「敏感な外れ値」（左上）は、比較的少量の線量または曝露に対して誇張された反応を示す個人です。 これらの外れ値は、集団内の大多数の個人と比較して反応が極端に異なるため、科学者が毒性反応の根底にある分子メカニズムを理解しようとするのに役立つ重要な遺伝的変異を表している可能性があります。 

図 2. 毒性反応と、環境、化学、または物理因子の投与量との一般的な関係

家族研究でこれらの外れ値を使用して、多くの研究室の科学者は、特定の毒性反応に対するメンデル遺伝の重要性を認識し始めています. その後、分子生物学と遺伝子研究に目を向けて、遺伝子レベルで根底にあるメカニズムを特定することができます(遺伝子型) 環境に起因する病気の原因 (表現型).

生体異物または薬物代謝酵素

私たちがさらされている無数の外因性化学物質に、体はどのように反応するのでしょうか? 人間や他の哺乳類は、酵素の XNUMX 以上の異なるスーパーファミリーを含む非常に複雑な代謝酵素システムを進化させてきました。 人間がさらされるほぼすべての化学物質は、体内からの異物の除去を促進するために、これらの酵素によって変更されます。 まとめて、これらの酵素はしばしば次のように呼ばれます。 薬物代謝酵素 or 生体異物代謝酵素. 実際、どちらの用語も誤称です。 第一に、これらの酵素の多くは薬物を代謝するだけでなく、何十万もの環境および食事化学物質を代謝します. 第二に、これらの酵素はすべて、基質として正常な体内化合物も持っています。 これらの酵素はどれも、外来化学物質のみを代謝しません。

3 年以上にわたり、これらの酵素によって媒介される代謝プロセスは、通常、フェーズ I またはフェーズ II のいずれかに分類されてきました (図 XNUMX.). フェーズ I (「機能化」) 反応は、一般に、より水溶性の代謝産物を生成するために、酸化、還元、または加水分解による親化学物質の比較的小さな構造変更を含みます。 多くの場合、第 I 相反応は、後続の第 II 相反応による化合物のさらなる修飾の「ハンドル」を提供します。 第 I 相反応は主に、シトクロム P450 と総称される汎用性の高い酵素のスーパーファミリーによって媒介されますが、他の酵素スーパーファミリーも関与する可能性があります (図 4)。

図 3. 第 I 相および第 II 相生体異物または薬物代謝酵素の古典的な名称

図4 薬物代謝酵素の例

フェーズ II 反応は、排泄を促進するために、水溶性内因性分子を化学物質 (親化学物質またはフェーズ I 代謝産物) にカップリングすることを伴います。 フェーズ II 反応は、「結合」または「誘導体化」反応と呼ばれることがよくあります。 フェーズ II 反応を触媒する酵素スーパーファミリーは、一般に、関与する内因性結合部分に従って命名されます。たとえば、N-アセチルトランスフェラーゼによるアセチル化、スルホトランスフェラーゼによる硫酸化、グルタチオントランスフェラーゼによるグルタチオン結合、UDP グルクロノシルトランスフェラーゼによるグルクロン酸抱合などです (図 4)。 . 薬物代謝の主要な器官は肝臓ですが、いくつかの薬物代謝酵素のレベルは胃腸管、生殖腺、肺、脳、腎臓で非常に高く、そのような酵素は間違いなくすべての生きている細胞にある程度存在します.

生体異物代謝酵素は諸刃の剣 刀剣

人間の健康異常につながる生物学的および化学的プロセスについてさらに学ぶにつれて、薬物代謝酵素が相反する方法で機能することがますます明らかになりました (図 3)。 ほとんどの場合、脂溶性化学物質はより容易に排泄される水溶性代謝物に変換されます。 しかし、多くの場合、同じ酵素が他の不活性化学物質を反応性の高い分子に変換できることは明らかです。 これらの中間体は、タンパク質や DNA などの細胞高分子と相互作用することができます。 したがって、ヒトが曝露される各化学物質について、競合する経路の可能性が存在します。 代謝活性化 と 解毒.

遺伝学の簡単なレビュー

ヒトの遺伝学では、各遺伝子 (座) は、23 対の染色体の XNUMX つにあります。 二つ 対立遺伝子 (ペアの各染色体に XNUMX つずつ存在する) は同じ場合もあれば、互いに異なる場合もあります。 たとえば、 B と b 対立遺伝子 B （茶色の目）が優勢です b (青い目): 茶色の目の表現型の個人は、 BB or Bb 遺伝子型、一方、青い目の表現型の個人は、 bb 遺伝子型

A 多型 同じ遺伝子に由来する XNUMX つ以上の安定して継承された表現型 (形質) として定義されます。これらは集団内で維持されますが、その理由は必ずしも明らかではありません。 遺伝子が多型であるためには、遺伝子産物が発生、生殖力、またはその他の重要な生命過程に不可欠であってはなりません。 実際、ヘテロ接合体がいずれかのホモ接合体よりも明確な生存優位性を持っている「バランスのとれた多型」(例えば、マラリアへの抵抗性、および鎌状赤血球ヘモグロビン対立遺伝子) は、集団内の対立遺伝子を他の方法では説明できない高い状態に維持するための一般的な説明です。周波数 (参照 ゴンザレスとネバート 1990)。

生体異物代謝酵素のヒト多型

さまざまな薬物および環境化学物質の代謝における遺伝的差異は、1962 年以上前から知られていました (Kalow 1992 および XNUMX)。 これらの違いは、しばしば次のように呼ばれます。 薬理遺伝学 または、より広く、 生態遺伝的多型. これらの多型は、集団内で比較的高い頻度で発生するバリアント対立遺伝子を表し、一般に酵素の発現または機能の異常に関連しています。 歴史的に、多型は通常、治療薬に対する予想外の反応に続いて特定されました。 最近では、組換え DNA 技術により、科学者はこれらの多型の原因となる遺伝子の正確な変化を特定できるようになりました。 多型は現在、フェーズ I とフェーズ II の両方の酵素を含む、多くの薬物代謝酵素で特徴付けられています。 より多くの多型が特定されるにつれて、各個人が薬物代謝酵素の異なる補数を持っている可能性があることがますます明らかになりつつあります。 この多様性は「代謝フィンガープリント」と呼ばれるかもしれません。 特定の化学物質に対する特定の反応を最終的に決定するのは、個人内のさまざまな薬物代謝酵素スーパーファミリーの複雑な相互作用です (Kalow 1962 および 1992; Nebert 1988; Gonzalez および Nebert 1990; Nebert および Weber 1990)。

ヒト異物代謝酵素の細胞内発現 文化

化学物質に対するヒトの毒性反応のより良い予測因子を開発するにはどうすればよいでしょうか? 薬物代謝酵素の多様性を定義する進歩には、どの酵素が個々の化学物質の代謝運命を決定するかについての正確な知識が伴わなければなりません。 実験室のげっ歯類研究から集められたデータは、確かに有用な情報を提供しています。 ただし、生体異物代謝酵素の種間で大きな違いがあるため、データをヒト集団に外挿する際には注意が必要です。 この困難を克服するために、多くの研究所は、培養中のさまざまな細胞株を操作して、安定した高濃度の機能的なヒト酵素を生成できるシステムを開発しました (Gonzalez、Crespi、および Gelboin 1991)。 ヒト酵素の生産は、細菌、酵母、昆虫、哺乳類などのさまざまな細胞株で成功しています。

化学物質の代謝をより正確に定義するために、 複数の酵素 また、単一の細胞株で成功裏に生産されています (Gonzalez、Crespi、および Gelboin 1991)。 このような細胞株は、特定の化合物および有毒な代謝産物の代謝処理に関与する正確な酵素に関する貴重な洞察を提供します。 この情報をヒト組織内の酵素の存在とレベルに関する知識と組み合わせることができれば、これらのデータは応答の貴重な予測因子を提供するはずです。

チトクロムP450

歴史と命名法

チトクローム P450 スーパーファミリーは、最も研究されている薬物代謝酵素スーパーファミリーの 450 つであり、化学物質に反応する個人差が非常に大きい。 シトクロム PXNUMX は、無数の内因性および外因性基質の代謝において極めて重要な酵素の大きなスーパーファミリーを表すために使用される便利な総称です。 用語 シトクロムP450 1962年に未知のものを説明するために初めて造られました 顔料 還元されて一酸化炭素と結合すると、450 nmで特徴的な吸収ピークを生成する細胞で。 1980 年代初頭以来、cDNA クローニング技術は、シトクロム P450 酵素の多様性に驚くべき洞察をもたらしました。 現在までに、動物、植物、細菌、酵母で 400 を超える異なるシトクロム P450 遺伝子が同定されています。 ヒトなどの任意の哺乳類種は、60 個以上の異なる P450 遺伝子を持っている可能性があると推定されています (Nebert and Nelson 1991)。 P450 遺伝子の多様性は、標準化された命名体系の開発を必要とした (Nebert et al. 1987; Nelson et al. 1993)。 1987 年に最初に提案され、半年ごとに更新された命名法は、P450 タンパク質間のアミノ酸配列比較の分岐進化に基づいています。 P450 遺伝子はファミリーとサブファミリーに分けられます。ファミリー内の酵素は 40% を超えるアミノ酸類似性を示し、同じサブファミリー内の酵素は 55% の類似性を示します。 P450遺伝子はルート記号で命名されています CYP その後に、P450 ファミリーを示すアラビア数字、サブファミリーを示す文字、および個々の遺伝子を示すアラビア数字が続きます (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991)。 したがって、 CYP1A1 は、ファミリー 450 およびサブファミリー A の P1 遺伝子 1 を表します。

1995 年 403 月現在、XNUMX 人 CYP データベース内の遺伝子は、59 のファミリーと 105 のサブファミリーで構成されています。 これらには、下等真核生物の 15 科、植物の 19 科、および細菌の 15 科が含まれます。 450 のヒト P26 遺伝子ファミリーは 22 のサブファミリーを含み、そのうち XNUMX はゲノムの大部分の染色体位置にマッピングされています。 一部のシーケンスは、多くの種にわたって明らかにオルソロガスです。たとえば、XNUMX つだけです。 CYP17 (ステロイド 17α-ヒドロキシラーゼ) 遺伝子は、これまでに調査されたすべての脊椎動物で発見されています。 サブファミリー内の他の配列は非常に重複しているため、オルソログペアの識別が不可能です (例: CYP2C 亜科）。 興味深いことに、ヒトと酵母はオーソロガス遺伝子を共有しています。 CYP51 家族。 P450 スーパーファミリーに関するさらなる情報を求める読者のために、多数の包括的なレビューが利用可能です (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991; Nebert and McKinnon 1994; Guengerich 1993; Gonzalez 1992)。

P450 命名体系の成功により、UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ (Burchell et al. 1991) およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ (Lawton et al. 1994) に対して同様の用語体系が開発されました。 発散進化に基づく同様の命名法は、他のいくつかの薬物代謝酵素スーパーファミリー (例えば、スルホトランスフェラーゼ、エポキシド加水分解酵素、およびアルデヒド脱水素酵素) についても開発中です。

最近、哺乳類の P450 遺伝子スーパーファミリーを 1994 つのグループに分類しました (Nebert and McKinnon 450)。主に外来化学代謝に関与するグループ、さまざまなステロイド ホルモンの合成に関与するグループ、およびその他の重要な内因性機能に関与するグループです。 毒性の予測に最も重要であると想定されるのは、生体異物を代謝する PXNUMX 酵素です。

異物代謝P450酵素

外来化合物および薬物の代謝に関与する P450 酵素は、ほとんどの場合、家族内で発見されます。 CYP1、CYP2、CYP3 と CYP4. これらの P450 酵素は、さまざまな代謝反応を触媒し、450 つの P450 で多くの異なる化合物を代謝できることがよくあります。 さらに、複数の P450 酵素が単一の化合物を異なる部位で代謝する可能性があります。 また、化合物は、さまざまな速度ではあるが、複数の PXNUMX によって同じ単一部位で代謝される場合があります。

薬物代謝を行う P450 酵素の最も重要な特性は、これらの遺伝子の多くが、その基質として機能するまさにその物質によって誘導されることです。 一方、他の P450 遺伝子は非基質によって誘導されます。 この酵素誘導の現象は、治療上重要な多くの薬物間相互作用の根底にあります。

多くの組織に存在しますが、これらの特定の P450 酵素は、薬物代謝の主要部位である肝臓に比較的高いレベルで見られます。 生体異物を代謝する P450 酵素のいくつかは、特定の内因性基質 (アラキドン酸など) に対して活性を示します。 しかし、一般に、生体異物を代謝するこれらの P450 酵素のほとんどは重要な生理学的役割を果たしていないと考えられていますが、これはまだ実験的に確立されていません。 マウスにおける遺伝子ターゲティング方法論による個々の生体異物代謝 P450 遺伝子の選択的ホモ接合性破壊、または「ノックアウト」は、生体異物代謝 P450 の生理学的役割に関する明確な情報をすぐに提供する可能性があります。遺伝子ターゲティングについては、Capecchi 1994 を参照)。

主に生理学的プロセスに関与する酵素をコードする P450 ファミリーとは対照的に、生体異物代謝を行う P450 酵素をコードするファミリーは、顕著な種特異性を示し、サブファミリーごとに多くの活性遺伝子を含むことが多い (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991)。 生理学的基質が明らかに欠如していることを考えると、ファミリー内の P450 酵素は CYP1、CYP2、CYP3 と CYP4 過去数億年に出現したこれらは、環境や食事で遭遇した外来化学物質を解毒する手段として進化しました。 明らかに、生体異物を代謝する P450 の進化は、現在人間がさらされているほとんどの合成化学物質の合成よりもはるかに前の期間にわたって発生したと考えられます。 これらの 1.2 つの遺伝子ファミリーの遺伝子は、過去 1990 億年の間に植物代謝物にさらされたため、動物で進化し、分岐した可能性があります。これは、記述的に「動植物戦争」と呼ばれるプロセスです (Gonzalez and Nebert 450)。 動植物戦争は、植物が動物による摂取を防ぐための防御メカニズムとして新しい化学物質 (フィトアレキシン) を開発した現象であり、動物は、多様化する基質に対応するために新しい P450 遺伝子を開発することで対応しました。 この提案にさらに弾みをつけているのは、有毒基質の P1994 解毒を含む最近報告された植物 - 昆虫および植物 - 菌類の化学戦争の例である (Nebert XNUMX)。

以下は、毒性応答の遺伝的決定因子が非常に重要であると考えられている、いくつかのヒト生体異物代謝 P450 酵素多型の簡単な紹介です。 最近まで、P450 多型は、投与された治療薬に対する患者の反応の予想外の差異によって一般的に示唆されていました。 実際、いくつかの P450 多型は、多型が最初に同定された薬剤に従って命名されています。 最近では、化学物質の代謝に関与する正確な P450 酵素の同定と、関与する P450 遺伝子の正確な特徴付けに研究努力が集中しています。 前述のように、モデル化学物質に対する P450 酵素の測定可能な活性を表現型と呼ぶことができます。 各個人の P450 遺伝子の対立遺伝子の違いは、P450 遺伝子型と呼ばれます。 P450 遺伝子の分析にますます精査が適用されるにつれて、以前に文書化された表現型の差異の正確な分子基盤がより明確になりつつあります。

CYP1A サブファミリー

この CYP1A サブファミリーは、ヒトおよび他のすべての哺乳類の 1 つの酵素で構成されています。これらは、標準的な P1 命名法で CYP1A2 および CYP450A1 と指定されています。 これらの酵素は、多くの発がん性物質の代謝活性化に関与しており、ダイオキシンを含む毒性学的に懸念されるいくつかの化合物によっても誘導されるため、非常に興味深いものです。 たとえば、CYP1A1 はタバコの煙に含まれる多くの化合物を代謝的に活性化します。 CYP2A1 は、化学染料業界で発見された、膀胱がんに関連する多くのアリールアミンを代謝的に活性化します。 CYP2A4 はまた、タバコ由来のニトロソアミンである 1-(メチルニトロソアミノ)-3-(1-ピリジル)-1-ブタノン (NNK) を代謝的に活性化します。 CYP1A1 と CYP2A1 は、煙に含まれる多環式炭化水素による誘導により、喫煙者の肺にも高レベルで見られます。 したがって、CYP1A1 および CYP2AXNUMX 活性のレベルは、多くの潜在的に有毒な化学物質に対する個々の反応の重要な決定要因であると考えられています。

への毒性学的関心 CYP1A サブファミリーは、タバコ喫煙者における CYP1973A1 誘導能のレベルと肺癌に対する個々の感受性とを関連付けた 1 年の報告によって大幅に強化されました (Kellermann、Shaw、および Luyten-Kellermann 1973)。 CYP1A1 および CYP1A2 誘導の分子基盤は、多くの研究室の主な焦点となっています。 誘導プロセスは、ダイオキシンおよび構造的に関連する化学物質が結合する Ah 受容体と呼ばれるタンパク質によって媒介されます。 名前 Ah から派生しています aリル h多くの CYP1A インデューサーのハイドロカーボンの性質。 興味深いことに、マウスの系統間で Ah 受容体をコードする遺伝子が異なると、化学反応と毒性が著しく異なります。 Ah 受容体遺伝子の多型は、ヒトでも発生するようです。人口の約 1 分の 1 が CYPXNUMXAXNUMX の高い誘導を示し、人口の他の XNUMX 分の XNUMX よりも、化学的に誘発された特定の癌を発症するリスクが高い可能性があります。 の酵素の制御における Ah 受容体の役割 CYP1A サブファミリー、および化学物質への曝露に対するヒトの反応の決定因子としてのその役割は、最近のいくつかのレビューの対象となっています (Nebert、Pega および Puga 1991; Nebert、Puga および Vasiliou 1993)。

細胞内の CYP1A タンパク質のレベルを制御する他の多型はありますか? のポリモーフィズム CYP1A1 遺伝子も同定されており、これは日本人の喫煙者の肺がんリスクに影響しているように見えるが、この同じ多型は他の民族グループのリスクには影響していないようである (Nebert and McKinnon 1994)。

CYP2C19

個人が抗けいれん薬 (S)-メフェニトインを代謝する速度の変動は、長年にわたって十分に文書化されてきました (Guengerich 1989)。 白人の 2% から 5%、アジア人の 25% はこの活動が不足しており、薬物による毒性のリスクが高い可能性があります。 この酵素欠損は、人間のメンバーに関与することが長い間知られていた CYP2C 亜科ですが、この欠乏の正確な分子基盤はかなりの論争の対象となっています。 この困難の主な理由は、ヒトの XNUMX つ以上の遺伝子でした。 CYP2C 亜科。 しかし、最近、一塩基変異が CYP2C19 遺伝子がこの欠乏の主な原因です (Goldstein and de Morais 1994)。 ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) に基づく簡単な DNA テストも開発されており、ヒト集団でこの変異を迅速に特定することができます (Goldstein and de Morais 1994)。

CYP2D6

おそらく、P450 遺伝子で最も広く特徴付けられている変異は、 CYP2D6 遺伝子。 この遺伝子に影響を与える突然変異、再編成、および欠失の例が 1994 以上報告されています (Meyer 20)。 この多型は、XNUMX 年前に、降圧剤デブリソキンに対する患者の反応の臨床的ばらつきによって最初に示唆されました。 の変更 CYP2D6 したがって、酵素活性の変化を引き起こす遺伝子は、総称して デブリソキン多型.

DNAベースの研究が出現する前は、尿サンプル中の代謝物濃度に基づいて、個人はデブリソキンの低代謝者または高代謝者（PM、EM）として分類されていました。 現在では、 CYP2D6 遺伝子は、デブリソキンの代謝が不十分または広範囲であるだけでなく、超急速な代謝を示す個体をもたらす可能性があります。 のほとんどの変更 CYP2D6 遺伝子は、酵素機能の部分的または完全な欠乏に関連しています。 ただし、最近、XNUMXつの家族の個人が複数の機能的なコピーを持っていることが報告されています CYP2D6 CYP2D6 基質の超急速な代謝を引き起こす (Meyer 1994)。 この注目に値する観察は、集団研究で以前に観察された CYP2D6 活動の広いスペクトルに新しい洞察を提供します。 CYP2D6 機能の変化は、この酵素によって代謝される 30 を超える一般的に処方される薬物を考えると、特に重要です。 したがって、個々の CYP2D6 機能は、投与された治療に対する治療反応と毒性反応の両方の主要な決定要因です。 実際、最近では、患者の CYP2D6 状態を考慮することが、精神科および循環器の両方の薬を安全に使用するために必要であると主張されています。

の役割 CYP2D6 肺癌やパーキンソン病などのヒト疾患に対する個人の感受性の決定因子としての多型も、熱心な研究の対象となっています (Nebert and McKinnon 1994; Meyer 1994)。 利用された研究プロトコルの多様な性質を考えると、結論を定義することは困難ですが、研究の大部分は、デブリソキン（EM表現型）の広範な代謝者と肺がんとの関連を示しているようです. このような関連付けの理由は現在不明です。 しかし、CYP2D6 酵素は、タバコ由来のニトロソアミンである NNK を代謝することが示されています。

DNA ベースのアッセイが改善され、CYP2D6 の状態をさらに正確に評価できるようになるにつれて、CYP2D6 と疾患リスクとの正確な関係が明らかになると予想されます。 高代謝者は肺がんへの感受性と関連している可能性がありますが、低代謝者 (PM 表現型) は原因不明のパーキンソン病と関連しているようです。 これらの研究を比較することも困難ですが、CYP2D6 基質 (例えば、デブリソキン) を代謝する能力が低下した PM 患者は、パーキンソン病を発症するリスクが 2 倍から 2.5 倍高いようです。

CYP2E1

この CYP2E1 遺伝子は、薬物や多くの低分子量発がん物質を含む多くの化学物質を代謝する酵素をコードしています。 この酵素は、アルコールによって高度に誘導され、クロロホルム、塩化ビニル、四塩化炭素などの化学物質によって誘発される肝障害に関与する可能性があるため、興味深いものです。 この酵素は主に肝臓に見られ、酵素のレベルは個人間で著しく異なります。 の綿密な精査 CYP2E1 遺伝子は、いくつかの多型の同定をもたらした (Nebert and McKinnon 1994)。 特定の構造的変異の存在との関係が報告されています。 CYP2E1 いくつかの研究では、遺伝子と明らかな肺がんリスクの低下。 ただし、この可能な関係の明確化を必要とする明確な民族間の違いがあります。

CYP3A サブファミリー

ヒトでは、XNUMX つの酵素がそのメンバーとして同定されています。 CYP3A アミノ酸配列が似ていることからサブファミリーに分類されます。 CYP3A 酵素は、エリスロマイシンやシクロスポリンなど、一般的に処方される多くの薬物を代謝します。 発がん性食品汚染物質アフラトキシン B₁ CYP3A 基質でもあります。 人間の一員 CYP3A サブファミリー、指定 CYP3A4、人間の肝臓の主要な P450 であり、消化管にも存在します。 他の多くの P450 酵素と同様に、CYP3A4 のレベルは個人間で大きく異なります。 CYP3A5 と呼ばれる 25 つ目の酵素は、肝臓の約 3% にしか見られません。 この発見の遺伝的根拠は解明されていません。 毒性反応の遺伝的決定要因としての CYP4A3 または CYP5A1994 変動性の重要性は、まだ確立されていません (Nebert and McKinnon XNUMX)。

非 P450 多型

他の生体異物代謝酵素スーパーファミリー内にも多数の多型が存在します (例えば、グルタチオントランスフェラーゼ、UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ、パラオキソナーゼ、デヒドロゲナーゼ、N-アセチルトランスフェラーゼ、およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ)。 P450 によって生成された中間体の最終的な毒性は、後続の第 II 相解毒反応の効率に依存するため、複数の酵素多型の組み合わせた役割は、化学的に誘発された疾患に対する感受性を決定する上で重要です。 したがって、第 I 相反応と第 II 相反応の間の代謝バランス (図 3) は、化学的に誘発されるヒト疾患および毒性反応の遺伝的決定要因の主要な要因である可能性があります。

GSTM1遺伝子多型

フェーズ II 酵素のよく研究された多型の例は、GST mu または GSTM1 と呼ばれるグルタチオン S-トランスフェラーゼ酵素スーパーファミリーのメンバーを含むものです。 この特定の酵素は、CYP1A1 酵素によるたばこの煙中の化学物質から生成される有毒代謝物のその後の解毒に関与しているように見えるため、毒性学的に非常に興味深いものです。 このグルタチオントランスフェラーゼ遺伝子で同定された多型は、研究されたすべての白人の半数に機能酵素が完全に欠如していることに関係しています。 このフェーズ II 酵素の欠如は、肺がんに対する感受性の増加と関連しているようです。 両方のバリアントに基づいて個人をグループ化することにより CYP1A1 遺伝子および機能の欠失または存在 GSTM1 喫煙によって誘発される肺がんの発症リスクは大きく異なることが実証されている (Kawajiri, Watanabe and Hayashi 1994)。 特にレアなXNUMX体を見せる個体 CYP1A1 遺伝子の変化、の欠如と組み合わせて GSTM1 遺伝子は、比較的低レベルのタバコの煙にさらされると、肺がんを発症するリスクが高くなります (1962 倍も)。 興味深いことに、変異遺伝子の重要性には民族間の違いがあるようであり、疾患に対する感受性におけるそのような変化の正確な役割を解明するためにさらなる研究が必要である (Kalow 1994; Nebert and McKinnon 1994; Kawajiri, Watanabe and Hayashi XNUMX)。

毒性に対するXNUMXつ以上の多型の相乗効果 応答

環境病原体に対する毒性反応は、同じ個体における 2 つの薬理遺伝学的欠陥の組み合わせによって大幅に誇張される可能性があります。 .

アリールアミンへの職業暴露は、膀胱がんの重大なリスクを構成します。 1954 年の Cartwright の洗練された研究以来、N-アセチル化剤の状態がアゾ色素誘発性膀胱癌の決定因子であることが明らかになりました。 遅いアセチレーター表現型と膀胱癌の発生、および膀胱壁におけるこの癌の浸潤度との間には、非常に有意な相関関係があります。 それどころか、急速アセチレーター表現型と結腸直腸癌の発生率との間には有意な関連性があります。 N-アセチルトランスフェラーゼ (NAT1、NAT2）遺伝子はクローン化され、配列決定されており、DNAベースのアッセイは現在、遅いアセチレーター表現型の原因となるXNUMXを超える対立遺伝子変異体を検出することができます. の NAT2 遺伝子は多形性であり、環境化学物質に対する毒性反応の変動性のほとんどに関与しています (Weber 1987; Grant 1993)。

グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ (G6PD) は、NADPH の生成と維持に重要な酵素です。 赤血球中の還元型グルタチオン (GSH) の正常なレベルが存在しないため、G6PD 活性が低いか存在しないと、重度の薬物または異物誘発性溶血につながる可能性があります。 G6PD 欠乏症は、世界中で少なくとも 300 億人に影響を与えています。 アフリカ系アメリカ人の男性の 10% 以上は、それほど深刻ではない表現型を示しますが、特定のサルデーニャのコミュニティでは、XNUMX 人に XNUMX 人という高い頻度で、より深刻な「地中海型」を示します。 の G6PD 遺伝子はクローン化され、X 染色体に局在化されており、多数の多様な点突然変異が G6PD 欠損個体に見られる表現型の異質性の大きな原因となっています (Beutler 1992)。

アリールアミンサルファ剤であるチオザルスルフォンは、治療集団において二峰性の溶血性貧血の分布を引き起こすことがわかった。 特定の薬物で治療した場合、G6PD欠損症と遅アセチル化表現型の組み合わせを持つ人は、G6PD欠損症単独または遅アセチル化表現型単独の人よりも影響を受けます. G6PD欠損の遅いアセチレーターは、通常のG40PDの速いアセチレーターよりも少なくとも6倍、チオザルスルホン誘発性溶血に対して感受性が高い.

曝露評価における遺伝子多型の影響

暴露評価とバイオモニタリング (図 1) には、各個人の遺伝子構成に関する情報も必要です。 危険な化学物質に同じようにさらされた場合、ヘモグロビン付加体 (または他のバイオマーカー) のレベルは、各人の代謝指紋に応じて、個人間で XNUMX ～ XNUMX 桁異なる可能性があります。

同じ薬理遺伝学の組み合わせが、ドイツの化学工場労働者で研究されています (表 1)。 アニリンとアセトアニリドにさらされた労働者のヘモグロビン付加物は、G6PD 欠損の遅いアセチレーターで、他の可能性のある組み合わされた薬理遺伝学的表現型と比較して、はるかに高くなっています。 この研究は、暴露評価に重要な意味を持っています。 これらのデータは、職場で XNUMX 人の個人が同じ周囲レベルの危険な化学物質にさらされている可能性があるとしても、(ヘモグロビン付加体などのバイオマーカーによる) 曝露量は XNUMX 桁以上少ないと推定される可能性があることを示しています。個人の根底にある遺伝的素因に。 同様に、結果として生じる健康への悪影響のリスクは、XNUMX 桁以上異なる可能性があります。

表 1: アニリンおよびアセトアニリドに暴露された労働者のヘモグロビン付加物

出典: Lewalter と Korallus 1985 から編集。

結合および代謝における遺伝的差異

ここで代謝について行われたのと同じケースが、結合についても行うことができることを強調しておく必要があります。 環境因子の結合における遺伝的差異は、毒性反応に大きく影響します。 たとえば、マウスの違い CDM 遺伝子は、カドミウム誘発性精巣壊死に対する個人の感受性に大きな影響を与える可能性があります (Taylor、Heiniger、および Meier 1973)。 Ah 受容体の結合親和性の違いは、ダイオキシン誘発性の毒性と癌に影響を与える可能性が高い (Nebert, Petersen and Puga 1991; Nebert, Puga and Vasiliou 1993)。

図 5 は、毒性とがんにおける代謝と結合の役割をまとめたものです。 毒性物質は、環境中に存在するか、代謝または結合の後に存在するため、遺伝毒性経路 (DNA への損傷が発生する) または非遺伝毒性経路 (DNA 損傷および突然変異誘発が発生する必要がない) のいずれかによってその影響を引き出します。 興味深いことに、「古典的な」DNA 損傷剤は、還元型グルタチオン (GSH) 依存性の非遺伝毒性シグナル伝達経路を介して機能することが最近明らかになった。 (Devary et al. 1993)。 しかし、代謝と結合の遺伝的差異は、異なる個々の毒性反応を制御する上での主要な決定要因として残っています。

図 5. 毒性が発生する一般的な手段

細胞機能における薬物代謝酵素の役割

薬物代謝酵素機能の遺伝的変異は、化学物質に対する個々の反応を決定する上で非常に重要です。 これらの酵素は、曝露後の外来化学物質の運命と時間経過を決定する上で極めて重要です。

図 5 に示すように、化学物質への曝露に対する個人の感受性における薬物代謝酵素の重要性は、生体異物代謝に関するこの単純な議論から明らかな問題よりも、実際にははるかに複雑な問題を提示している可能性があります。 言い換えれば、過去 XNUMX 年間、遺伝毒性メカニズム (DNA 付加体およびタンパク質付加体の測定) が非常に強調されてきました。 しかし、毒性反応を引き起こす上で、非遺伝毒性メカニズムが少なくとも遺伝毒性メカニズムと同じくらい重要であるとしたら?

前述のように、生体異物代謝に関与する多くの薬物代謝酵素の生理学的役割は正確に定義されていません。 Nebert (1994) は、この惑星上に 3.5 億年以上にわたって存在していたため、薬物代謝酵素はもともと (そして現在もなお主に) 転写活性化に重要な多くの非ペプチド リガンドの細胞レベルの調節に関与していたと提案しています。成長、分化、アポトーシス、ホメオスタシス、神経内分泌機能に影響を与える遺伝子の研究。 さらに、すべてではないにしてもほとんどの環境因子の毒性は、 アゴニスト or 拮抗薬 これらのシグナル伝達経路に対する作用 (Nebert 1994)。 この仮説に基づいて、薬物代謝酵素の遺伝的多様性は、細胞内の多くの重要な生化学的プロセスに非常に劇的な影響を与え、それによって毒性反応に重要な違いをもたらす可能性があります. そのようなシナリオは、一般的に処方された薬を使用している患者に見られる多くの特異な有害反応の根底にある可能性もあります.

結論

過去 2 年間で、薬物、食品、環境汚染物質中の化学物質に対する反応の違いの遺伝的基盤に関する理解が著しく進歩しました。 薬物代謝酵素は、人間が化学物質に反応する方法に大きな影響を与えます。 薬物代謝酵素の多様性に対する認識が進化し続けるにつれて、多くの薬物や環境化学物質の毒性リスクの評価を改善できるようになりました。 これはおそらく、CYP6D450 シトクロム PXNUMX 酵素の場合に最も明確に示されています。 比較的単純な DNA ベースのテストを使用して、主にこの酵素によって代謝される薬物の反応を予測することができます。 この予測により、価値がありながら潜在的に毒性のある医薬品の安全な使用が保証されます。

将来、薬物代謝酵素が関与するさらなる多型 (表現型) の同定が爆発的に増加することは間違いありません。 この情報には、人間集団の遺伝子型を特定するための改良された低侵襲の DNA ベースの検査が付随します。

このような研究は、現在原因不明の多くの環境病における化学物質の役割を評価する上で特に有益なはずです。 複数の薬物代謝酵素多型を組み合わせて検討することも (例えば、表 1)、特に肥沃な研究分野を表す可能性があります。 このような研究は、癌の原因における化学物質の役割を明らかにするでしょう。 まとめると、この情報は、個人が懸念する可能性が高い化学物質の回避に関する、ますます個別化されたアドバイスの作成を可能にするはずです。 これは予防毒性学の分野です。 そのようなアドバイスは、私たちがさらされている化学物質の負荷が増え続けることに対処する上で、すべての人にとって大きな助けとなることは間違いありません。

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機械毒性学は、化学的または物理的作用物質が生物とどのように相互作用して毒性を引き起こすかについての研究です。 物質の毒性のメカニズムに関する知識は、毒性を防止し、より望ましい化学物質を設計する能力を高めます。 それは過剰暴露時の治療の基礎を構成し、基本的な生物学的プロセスのさらなる理解を可能にすることがよくあります。 この目的のために 百科事典 ヒトの毒性を予測するために、動物に重点が置かれます。 毒物学のさまざまな分野には、機構、記述、規制、法医学、および環境毒物学が含まれます (Klaassen、Amdur、および Doull 1991)。 これらはすべて、毒性の基本的なメカニズムを理解することから得られます。

毒性のメカニズムを理解する理由

物質が毒性を引き起こすメカニズムを理解することは、毒物学のさまざまな分野をさまざまな方法で強化します。 機械的な理解は、政府の規制当局が法的拘束力のある人間への暴露の安全な制限を確立するのに役立ちます。 これは、毒物学者が汚染された場所の浄化または修復に関する一連の行動を推奨するのに役立ち、物質または混合物の物理的および化学的特性とともに、必要な保護具の程度を選択するために使用できます。 メカニズムの知識は、治療の基礎を形成したり、ヒトの病気を治療するための新薬を設計したりするのにも役立ちます。 法医毒物学者にとって、毒性のメカニズムは、化学的または物理的因子がどのように死または無力化を引き起こすかについての洞察をしばしば提供します.

毒性のメカニズムが理解されれば、記述的毒性学は関連する化学物質の毒性効果を予測するのに役立ちます。 ただし、メカニズムに関する情報が不足していても、医療専門家が人間の健康を保護することを思いとどまらせることはできないことを理解することが重要です。 動物実験と人間の経験に基づく慎重な決定は、安全な暴露レベルを確立するために使用されます。 伝統的に、安全域は、動物研究からの「有害影響なしレベル」または「最小有害影響レベル」（反復暴露計画を使用）を使用し、そのレベルを職業暴露の場合は 100 倍、または暴露の場合は 1,000 倍で割ることによって確立されました。その他の人間の環境曝露。 このプロセスの成功は、過去に適切な暴露限界が設定され、守られていた労働者の化学物質暴露に起因する健康への悪影響のいくつかの事例から明らかです。 さらに、人間の寿命は伸び続けており、生活の質も向上しています。 全体として、毒性データの使用は効果的な規制および自主管理につながっています。 毒性メカニズムの詳細な知識は、現在開発されている新しいリスク モデルの予測可能性を高め、継続的な改善につながります。

環境メカニズムの理解は複雑であり、生態系の崩壊と恒常性 (バランス) に関する知識が前提となります。 この記事では説明しませんが、生態系における有毒メカニズムとその最終的な結果についての理解を深めることは、科学者が都市廃棄物および産業廃棄物の取り扱いに関して賢明な決定を下すのに役立ちます。 廃棄物管理は研究の成長分野であり、今後も非常に重要であり続けるでしょう。

毒性のメカニズムを研究するための技術

機構研究の大部分は、動物での記述的な毒物学的研究またはヒトでの臨床観察から始まります。 理想的には、動物研究には、注意深い行動および臨床観察、体内の主要な生物学的システムの有害な機能の徴候についての血液および尿の要素の注意深い生化学的検査、および顕微鏡検査によるすべての器官系の死後評価が含まれます。 （OECD 試験ガイドライン、化学物質評価に関する EC 指令、米国 EPA 試験規則、日本の化学物質規制を参照）。 これは、死後検査を除いて、病院で XNUMX ～ XNUMX 日間にわたって行われる徹底的な人間の身体検査に似ています。

毒性のメカニズムを理解することは、観察の芸術と科学、さまざまな仮説を検証するための技術の選択における創造性、および因果関係への徴候と症状の革新的な統合です。 メカニズム研究は暴露から始まり、時間に関連した分布と体内の運命 (薬物動態) を追跡し、システムのあるレベルとある用量レベルで結果として生じる毒性効果を測定します。 さまざまな物質が、生物系のさまざまなレベルで作用して毒性を引き起こす可能性があります。

暴露

機構研究における暴露経路は、通常、ヒトへの暴露と同じです。 化学物質が血液に吸収されて全身に分布した後、全身への影響に加えて、暴露部位で局所的に影響が生じる可能性があるため、経路は重要です。 局所的な影響の単純だが説得力のある例は、硬い表面を洗浄するために設計された強酸または強アルカリ溶液を適用した後の皮膚の刺激と最終的な腐食です. 同様に、刺激性の蒸気や窒素酸化物やオゾンなどのガスにさらされた後、鼻や肺の内側を覆っている細胞に刺激や細胞死が生じる可能性があります。 (どちらも大気汚染またはスモッグの構成要素です)。 化学物質が皮膚、肺、または胃腸管を介して血液に吸収された後、臓器または組織における濃度は、体内の化学物質の薬物動態を決定する多くの要因によって制御されます。 体には、以下に示すように、さまざまな化学物質を活性化し、解毒する能力があります。

毒性における薬物動態の役割

薬物動態は、化学物質の吸収、分布、代謝 (体内の生化学的変化)、および体からの排出または排泄の時間関係を説明します。 毒性のメカニズムと比較して、これらの薬物動態変数は非常に重要であり、場合によっては毒性が発生するかどうかを決定します。 例えば、材料が十分に吸収されなければ、全身毒性（体内）は発生しません。 逆に、反応性の高い化学物質は、消化酵素または肝臓酵素によって迅速に (数秒または数分) 解毒されるため、毒性を引き起こす時間がない場合があります。 一部の多環式ハロゲン化物質および混合物、ならびに鉛などの特定の金属は、排泄が急速であれば重大な毒性を引き起こさない。 しかし、排泄は急速ではないため（年単位で測定されることもある）、十分に高いレベルまで蓄積すると毒性が決まる。 幸いなことに、ほとんどの化学物質は体内に長く留まることはありません。 無害な物質が蓄積しても、毒性は誘発されません。 体内からの排出と解毒の速度は、化学物質の半減期と呼ばれることが多く、これは化学物質の 50% が排泄されるか、無毒な形に変化する時間です。

しかし、化学物質が特定の細胞または器官に蓄積する場合、その器官での潜在的な毒性をさらに調査する理由になる可能性があります。 最近では、動物からヒトへの薬物動態変数を外挿する数学的モデルが開発されました。 これらの薬物動態モデルは、仮説を作成し、実験動物が人間にとって適切な表現であるかどうかをテストするのに非常に役立ちます。 このテーマについては、数多くの章とテキストが書かれています (Gehring et al. 1976; Reitz et al. 1987; Nolan et al. 1995)。 生理学的モデルの簡略化された例を図 1 に示します。

図 1. 単純化された薬物動態モデル

さまざまなレベルとシステムが悪影響を受ける可能性があります

毒性は、さまざまな生物学的レベルで説明できます。 傷害は、人全体（または動物）、臓器系、細胞または分子で評価できます。 臓器系には、免疫系、呼吸器系、心血管系、腎臓系、内分泌系、消化器系、筋骨格系、血液系、生殖系、および中枢神経系が含まれます。 いくつかの重要な器官には、肝臓、腎臓、肺、脳、皮膚、目、心臓、精巣または卵巣、およびその他の主要な器官が含まれます。 細胞/生化学的レベルでは、悪影響には、正常なタンパク質機能、内分泌受容体機能、代謝エネルギー阻害、または生体異物 (異物) 酵素阻害または誘導への干渉が含まれます。 分子レベルでの悪影響には、DNA-RNA 転写の正常な機能、特定の細胞質および核内受容体結合、遺伝子または遺伝子産物の変化が含まれます。 最終的に、主要な臓器系の機能障害は、その臓器内の特定の標的細胞の分子変化によって引き起こされる可能性があります。 しかし、メカニズムを因果関係の分子的起源までさかのぼることは必ずしも可能ではなく、また必要でもありません。 介入と治療は、分子標的を完全に理解していなくても設計できます。 ただし、毒性の特定のメカニズムに関する知識は、他の化学物質への外挿の予測値と精度を高めます。 図 2 は、正常な生理学的プロセスの干渉を検出できるさまざまなレベルを図式的に表したものです。 矢印は、個人への影響がトップダウン (暴露、薬物動態から系/臓器毒性) またはボトムアップ (分子変化、細胞/生化学的影響から系/臓器毒性) から決定できることを示しています。

図 2. 毒性メカニズムの再現

毒性メカニズムの例

毒性のメカニズムは単純なものから非常に複雑なものまであります。 多くの場合、毒性の種類、毒性のメカニズム、および影響のレベルには違いがあり、副作用が単回の急性高用量 (偶発的な中毒など) によるものか、低用量によるものかに関連しています。反復ばく露（職業的または環境的ばく露による）。 古典的には、試験目的で、げっ歯類の胃に直接挿管するか、ガスまたは蒸気の雰囲気に XNUMX 時間から XNUMX 時間曝露することによって、急性の単回高用量を投与します。 暴露後 XNUMX 週間にわたって動物を観察し、主要な外部および内部器官の損傷を調べます。 反復投与試験は、数か月から数年に及びます。 げっ歯類の場合、XNUMX 年間は毒性と発がん性を評価するのに十分な慢性 (生涯) 試験と見なされますが、ヒト以外の霊長類では、反復投与毒性を評価するための亜慢性 (生涯未満) 試験と見なされるのは XNUMX 年間です。 曝露後、すべての組織、臓器、体液の完全な検査が行われ、悪影響が確認されます。

急性毒性メカニズム

以下の例は、死亡または重度の無力化につながる可能性のある高用量の急性影響に特有のものです。 ただし、場合によっては、介入によって一時的で完全に可逆的な影響が生じることがあります。 暴露の用量または重症度によって結果が決まります。

単純な窒息剤. 不活性ガスやその他の非反応性物質の毒性のメカニズムは、酸素欠乏 (無酸素症) です。 中枢神経系（CNS）の酸素欠乏を引き起こすこれらの化学物質は、 単純な窒息剤. 十分な酸素がない状態で窒素を含む閉鎖空間に入ると、脳内で酸素が即座に枯渇し、意識を失い、最終的には死に至ります。 極端な場合（酸素がゼロに近い場合）、数秒で意識を失うことがあります。 レスキューは、酸素化された環境への迅速な移動に依存します。 回復不能な脳損傷を伴う生存は、再生できないニューロンの死による救助の遅延から発生する可能性があります。

化学窒息剤. 一酸化炭素 (CO) は、ヘモグロビン (赤血球内) への結合について酸素と競合するため、エネルギー代謝のために組織から酸素を奪います。 細胞死が生じる可能性があります。 介入には、CO の発生源からの除去と酸素による処理が含まれます。 酸素の直接使用は、CO の毒性作用に基づいています。もう XNUMX つの強力な化学窒息剤はシアン化物です。 シアン化物イオンは、細胞の代謝とエネルギーのための酸素の利用を妨げます。 亜硝酸ナトリウムで処理すると、赤血球中のヘモグロビンがメトヘモグロビンに変化します。 メトヘモグロビンは、シアン化物の細胞標的よりもシアン化物イオンに対してより大きな結合親和性を持っています。 その結果、メトヘモグロビンはシアン化物に結合し、シアン化物を標的細胞から遠ざけます。 これが解毒療法の基礎となります。

中枢神経系 (CNS) 抑制剤. 急性毒性は、反応性がない、または反応性中間体に変換される溶媒などの多くの物質に対する鎮静または意識消失によって特徴付けられます。 鎮静/麻酔は、中枢神経系の細胞膜と溶媒との相互作用によるものであり、電気的および化学的シグナルを伝達する能力が損なわれるという仮説が立てられています。 鎮静は軽度の毒性のように見えるかもしれませんが、初期の麻酔薬の開発の基礎でした. 摂取または吸入によって十分な用量が投与されると、動物は呼吸停止により死亡する可能性があります。 麻酔による死亡が起こらない場合、このタイプの毒性は通常、対象が環境から取り除かれるか、化学物質が再分配または体内から除去されると、容易に元に戻すことができます。

皮膚への影響. 皮膚への悪影響は、遭遇した物質に応じて、刺激から腐食までさまざまです。 強酸および強アルカリ溶液は、生体組織との相性が悪く、腐食性があるため、化学火傷や瘢痕を引き起こす可能性があります。 瘢痕化は、再生を担う真皮の深部皮膚細胞の死によるものです。 濃度が低いと、皮膚の最初の層に刺激を与える可能性があります。

皮膚の別の特定の毒性メカニズムは、化学感作のメカニズムです。 例として、感作は、2,4-ジニトロクロロベンゼンが皮膚の天然タンパク質と結合し、免疫系が変化したタンパク質結合複合体を異物として認識するときに発生します。 この異物に反応して、免疫系は特殊な細胞を活性化し、発疹や皮膚炎を引き起こすメディエーター (サイトカイン) を放出して異物を排除します (「免疫毒性学」を参照)。 これはツタウルシにさらされたときの免疫系の反応と同じです。 免疫感作は特定の化学物質に非常に特異的であり、反応が誘発されるまでに少なくとも XNUMX 回の曝露が必要です。 最初の曝露は感作し (化学物質を認識するように細胞をセットアップします)、その後の曝露は免疫系の反応を引き起こします。 接触からの離脱とステロイド含有抗炎症クリームによる対症療法は、通常、感作された個人の治療に効果的です. 重度または難治性の症例では、プレドニゾンなどの全身作用性免疫抑制剤が局所治療と併用されます。

肺感作. 免疫感作反応はトルエン ジイソシアネート (TDI) によって誘発されますが、標的部位は肺です。 影響を受けやすい個人が TDI に過度にさらされると、肺水腫 (体液の蓄積)、気管支の収縮、および呼吸障害が引き起こされます。 これは深刻な状態であり、その後の曝露の可能性から個人を取り除く必要があります。 治療は主に対症療法です。 皮膚および肺の感作は、用量反応に従います。 職業被ばくの設定レベルを超えると、悪影響が生じる可能性があります。

目の効果. 眼の損傷は、外層の発赤（水泳プールの発赤）から角膜の白内障形成、虹彩（眼の着色部分）の損傷までさまざまです。 眼刺激性試験は、重大な傷害が発生しないと考えられる場合に実施されます。 皮膚の腐食を引き起こすメカニズムの多くは、目に損傷を与える可能性もあります。 強酸 (pH 2 未満) やアルカリ (pH 11.5 以上) などの皮膚を腐食する物質は、動物の目でテストされていません。これは、ほとんどが皮膚腐食を引き起こすメカニズムと同様のメカニズムにより、腐食や失明を引き起こすためです。 . さらに、洗剤や界面活性剤などの界面活性剤は、刺激から腐食まで、目の損傷を引き起こす可能性があります。 注意が必要な物質のグループは、正に帯電した (陽イオン性) 界面活性剤で、火傷、角膜の恒久的な混濁、および血管新生 (血管の形成) を引き起こす可能性があります。 別の化学物質であるジニトロフェノールには、白内障の形成に特有の効果があります。 これは、薬物動態学的分布特異性の例である、眼中のこの化学物質の濃度に関連しているようです。

上記のリストはすべてを網羅しているわけではありませんが、さまざまな急性毒性メカニズムについて読者に理解していただけるように設計されています。

亜慢性および慢性毒性メカニズム

XNUMX回の高用量で投与された場合、一部の化学物質は、低用量で繰り返し投与された場合と同じ毒性メカニズムを持たないが、依然として毒性がある. 単回高用量が投与されると、化学物質を解毒または排泄する人の能力を超える可能性が常にあり、これは、より低い反復用量が投与される場合とは異なる毒性反応につながる可能性があります. お酒がいい例です。 高用量のアルコールは一次中枢神経系への影響につながりますが、少量の反復用量は肝障害を引き起こします.

抗コリンエステラーゼ阻害. たとえば、ほとんどの有機リン系殺虫剤は、主に肝臓で代謝的に活性化されるまで、哺乳動物への毒性はほとんどありません。 有機リン酸塩の主な作用機序は、脳および末梢神経系におけるアセチルコリンエステラーゼ (AChE) の阻害です。 AChE は、神経伝達物質アセチルコリンの刺激を終結させる正常な酵素です。 長期間にわたる AChE のわずかな阻害は、悪影響とは関連していません。 高レベルの曝露では、このニューロン刺激を停止できなくなるため、コリン作動性神経系が過剰に刺激されます。 コリン作動性の過剰刺激は、最終的には呼吸停止を含む多くの症状を引き起こし、治療しなければ死に至ります。 主な治療法は、アセチルコリンの作用を遮断するアトロピンの投与と、阻害された AChE を再活性化する塩化プラリドキシムの投与です。 したがって、有機リン毒性の原因と治療の両方は、毒性の生化学的基礎を理解することによって対処されます。

代謝活性化. 四塩化炭素、クロロホルム、アセチルアミノフルオレン、ニトロソアミン、パラコートなどの多くの化学物質は、代謝的に活性化されて、フリーラジカルやその他の反応性中間体になり、正常な細胞機能を阻害および妨害します。 高レベルの暴露では、これは細胞死を引き起こします (「細胞損傷と細胞死」を参照)。 特定の相互作用と細胞標的は不明のままですが、肝臓、腎臓、肺など、これらの化学物質を活性化する能力を持つ臓器系はすべて、損傷の潜在的な標的です. 具体的には、器官内の特定の細胞は、これらの中間体を活性化または解毒する多かれ少なかれ能力を持ち、この能力は器官内の細胞内感受性を決定します。 代謝は、これらのタイプの変換、およびこれらの中間体の分布と排除を説明する薬物動態の理解が、これらの化学物質の作用メカニズムを認識する上で重要である理由の XNUMX つです。

がんのメカニズム. がんはさまざまな疾患であり、1980 年以降に開発された多くの分子生物学的手法により、特定の種類のがんについての理解が急速に深まっていますが、学ぶべきことはまだたくさんあります。 しかし、がんの発生は多段階のプロセスであり、重要な遺伝子がさまざまな種類のがんの鍵であることは明らかです。 これらの重要な遺伝子の多くにおける DNA の変化 (体細胞変異) は、感受性の増加または癌病変を引き起こす可能性があります (「遺伝毒性学」を参照)。 天然化学物質 (牛肉や魚などの調理済み食品に含まれる)、合成化学物質 (染料として使用されるベンジジンなど)、または物理的作用物質 (太陽からの紫外線、土壌からのラドン、医療処置または産業活動からのガンマ線) への曝露はすべて、体細胞遺伝子突然変異の一因。 しかし、保護的で恒常性を維持する天然および合成物質 (抗酸化物質など) と DNA 修復プロセスがあります。 正常な DNA 修復が欠如している色素性乾皮症などの遺伝病症候群は、太陽からの紫外線への暴露による皮膚がんへの感受性を劇的に高めるため、遺伝学ががんの重要な要因であることは明らかです。

生殖メカニズム. がんと同様に、生殖毒性および/または発生毒性の多くのメカニズムが知られていますが、学ぶべきことがたくさんあります。 特定のウイルス（風疹など）、細菌感染、薬剤（サリドマイドやビタミン A など）が発育に悪影響を及ぼすことが知られています。 最近、Carney (1991) によって概説された Khera (1994) の研究は、エチレングリコールの動物実験における異常な発達への影響が母親の代謝性酸性代謝産物に起因するという良い証拠を示しています。 これは、エチレングリコールがグリコール酸やシュウ酸などの酸性代謝物に代謝されるときに発生します。 その後の胎盤と胎児への影響は、この代謝中毒プロセスによるものと思われます。

まとめ

この記事の目的は、いくつかの既知の毒性メカニズムと将来の研究の必要性について展望を与えることです。 人間や環境の健康を守るために、機械的な知識が絶対に必要なわけではないことを理解することが重要です。 この知識は、毒性をより適切に予測および管理する専門家の能力を高めます。 特定のメカニズムを解明するために使用される実際の技術は、科学者の集合的な知識と、人間の健康に関する決定を下す人々の考え方に依存します.

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