曝露、用量および反応
毒性 生物に悪影響を与える化学物質の固有の能力です。
生体異物 「異物」、つまり生体にとって異物の用語です。 その反対は内因性化合物です。 生体異物には、医薬品、工業用化学物質、自然発生する毒物、環境汚染物質が含まれます。
危険 特定の設定または状況で毒性が発現する可能性。
リスク 特定の悪影響が発生する確率です。 多くの場合、特定の集団における特定の期間の症例の割合として表されます。 リスクの推定は、実際のケースに基づくことも、外挿に基づく将来のケースの予測に基づくこともできます。
毒性評価 & 毒性分類 規制目的で使用できます。 毒性評価は、毒性効果を引き起こす用量または曝露レベルの任意の等級付けです。 格付けは、「超毒性」、「高毒性」、「中毒性」などです。 最も一般的な評価は、急性毒性に関するものです。 毒性分類は、最も重要な毒性効果に従って化学物質を一般的なカテゴリーに分類することに関するものです。 このようなカテゴリには、アレルギー性、神経毒性、発がん性などが含まれます。 この分類は、警告および情報として管理上の価値がある場合があります。
用量効果関係 は、個人レベルでの用量と効果の関係です。 用量の増加は、影響の強さを増加させるか、より深刻な影響をもたらす可能性があります。 用量効果曲線は、生物全体、細胞または標的分子のレベルで得ることができる。 死亡や癌などの一部の毒性効果は等級付けされていませんが、「すべてかゼロか」の影響です。
用量反応関係 線量と特定の効果を示す個人のパーセンテージとの関係です。 線量が増加すると、通常、被ばくした集団のより多くの個人が影響を受けます。
用量効果と用量反応関係を確立することは、毒物学にとって不可欠です。 医学（疫学）研究において、因子と疾患との間の因果関係を受け入れるためにしばしば使用される基準は、効果または反応が用量に比例するというものです。
化学物質について、影響の種類ごとに 100 つずつ、いくつかの用量反応曲線を描くことができます。 ほとんどの毒性効果の用量反応曲線 (大規模な集団で研究した場合) は、シグモイド形状をしています。 通常、応答が検出されない低用量範囲があります。 用量が増加するにつれて、反応は上昇曲線をたどり、通常は XNUMX% の反応でプラトーに達します。 用量反応曲線は、集団内の個人間の変動を反映しています。 曲線の傾きは、化学物質ごとに、また効果の種類によって異なります。 特定の効果を持つ一部の化学物質 (発がん物質、イニシエーター、変異原物質) の場合、用量反応曲線は、特定の用量範囲内で用量ゼロから直線になる場合があります。 これは、閾値が存在せず、少量の線量でもリスクがあることを意味します。 その用量範囲を超えると、リスクは線形速度よりも大きく増加する可能性があります。
XNUMX 日の曝露量の変動と生涯の曝露時間の合計は、結果 (反応) にとって、平均または平均または統合された用量レベルと同じくらい重要である可能性があります。 高いピーク暴露は、より均一な暴露レベルよりも有害である可能性があります。 これは、一部の有機溶剤の場合です。 一方、一部の発がん物質については、XNUMX 回の投与を複数回に分けて同じ総投与量で行うと、腫瘍の発生に効果的であることが実験的に示されています。
A 線量 多くの場合、生体内に侵入する生体異物の量として表されます (mg/kg 体重などの単位)。 投与量は、さまざまな (多かれ少なかれ有益な) 方法で表すことができます。 被ばく線量、これは特定の期間 (通常、労働衛生では XNUMX 時間) 中に吸入された汚染物質の空気濃度、または 保持された or 吸収線量 （産業衛生では、 体への負担) は、暴露中または暴露後の特定の時点で体内に存在する量です。 の 組織線量 特定の組織内の物質の量であり、 目標用量 重要な分子に結合した物質 (通常は代謝産物) の量です。 目標用量は、組織内の特定の高分子 XNUMX mg あたりの結合化学物質の mg として表すことができます。 この概念を適用するには、分子レベルでの毒性作用のメカニズムに関する情報が必要です。 目標用量は、毒性効果とより正確に関連しています。 被ばく線量や身体への負担はより簡単に入手できるかもしれませんが、これらは影響との正確な関連性は低くなります。
線量の概念には、常に表現されているわけではありませんが、時間の側面が含まれることがよくあります。 ハーバーの法則による理論線量は D = ct、 コラボレー D は投与量、 c は空気中の生体異物の濃度であり、 t 化学物質への暴露期間。 この概念が標的器官または分子レベルで使用される場合、一定時間にわたる組織または分子の mg あたりの量が使用される場合があります。 通常、時間の側面は、単回暴露や急性影響よりも、反復暴露や慢性影響を理解する上でより重要です。
付加効果 化学物質の組み合わせへの曝露の結果として発生し、個々の毒性が単純に相互に追加されます（1 + 1 = 2）. 化学物質が同じメカニズムを介して作用する場合、実際には必ずしもそうではありませんが、それらの効果の相加性が想定されます。 化学物質間の相互作用は、阻害を引き起こす可能性があります (拮抗)、個々の化学物質の効果の加算 (1+1 2) から予想される効果よりも小さい効果です。 あるいは、化学物質の組み合わせは、追加によって予想されるよりも顕著な効果を生み出す可能性があります (個人間の反応の増加または集団における反応の頻度の増加)。 相乗効果 (1+1 >2)。
待ち時間 最初の曝露から検出可能な効果または反応が現れるまでの時間。 この用語は、しばしば発がん性の影響に使用され、腫瘍は曝露開始から長時間経過した後、場合によっては曝露停止後も長期間にわたって現れることがあります。
A 線量閾値 それ以下では観察可能な影響が生じない用量レベルです。 急性毒性効果などの特定の効果には閾値が存在すると考えられています。 しかし、発がん効果のような他のものではありません（DNA付加物形成イニシエーターによる）. ただし、特定の母集団に反応がないというだけで、閾値が存在する証拠と見なすべきではありません。 応答がないのは、単純な統計的現象が原因である可能性があります。低頻度で発生する悪影響は、小さな集団では検出できない可能性があります。
LD50 (実効用量) は、動物集団で 50% の致死率を引き起こす用量です。 LD50 古い文献では、化学物質の急性毒性の尺度としてしばしば与えられます。 LDが高いほど50、低い方が急性毒性です。 毒性の高い化学物質（LD値が低い）50） であると言われています 強力な. 急性毒性と慢性毒性の間には必ずしも相関関係はありません。 ED50 (実効用量) は、動物の 50% で致死以外の特定の影響を引き起こす用量です。
ノエル（NOAEL） 観察されない（有害な）効果レベル、または毒性効果を引き起こさない最高用量を意味します。 NOEL を確立するには、複数回の投与、大規模な母集団、および反応の欠如が単なる統計的現象ではないことを確認するための追加情報が必要です。 ロエル 用量反応曲線上で観察された最小有効用量、または効果を引き起こす最小用量です。
A 安全係数 は、動物実験から得られた NOEL または LOEL を除算してヒトの暫定的な許容用量を求める、正式な恣意的な数値です。 これは、食品毒性学の分野でよく使用されますが、職業毒性学でも使用される場合があります。 安全係数は、小さな母集団から大きな母集団へのデータの外挿にも使用できます。 安全係数は 10 から0 10へ3. 安全係数 1,000 は通常、深刻度の低い影響 (刺激など) から保護するのに十分であり、非常に深刻な影響 (がんなど) には XNUMX もの大きな係数が使用される場合があります。 用語 安全係数 という用語に置き換えたほうがよいでしょう。 保護 要因 あるいは、 不確実性要因. 後者の用語の使用は、特定の化学物質、毒性効果、または暴露状況について、正確な用量反応データを動物からヒトに変換できるかどうかなど、科学的な不確実性を反映しています。
外挿 ある種から別の種へのデータの変換、またはデータが存在しない用量反応領域への XNUMX セットの用量反応データ (通常は高用量範囲) から得られる毒性の理論的定性的または定量的推定 (リスク外挿) です。 観察範囲外の毒性反応を予測するには、通常、外挿を行う必要があります。 数学的モデリングは、生体内での化学物質の挙動の理解 (トキシコキネティック モデリング)、または特定の生物学的事象が発生する統計的確率の理解 (生物学的または機構に基づくモデル) に基づく外挿に使用されます。 一部の国家機関は、規制目的でリスクを予測するための正式な方法として、洗練された外挿モデルを開発しました。 (この章の後のリスク評価の議論を参照してください。)
全身効果 吸収経路から離れた組織における毒性効果です。
対象臓器 曝露後に影響を受ける主要または最も敏感な臓器です。 同一の化学物質が、被ばく線量、線量率、性別、種などの異なる経路で体内に侵入しても、異なる標的臓器に影響を与える可能性があります。 化学物質間、または化学物質と他の要因との間の相互作用は、さまざまな標的臓器にも影響を与える可能性があります。
急性の影響 限られた暴露後および暴露後短時間 (数時間、数日) に発生し、可逆的または不可逆的である可能性があります。
慢性的な影響 長期間（数か月、数年、数十年）暴露した後に発生する、および/または暴露が終わった後も持続する。
急性 暴露 は短時間の露出ですが、 慢性暴露 長期（場合によっては生涯にわたる）暴露です。
公差 化学物質への暴露が繰り返されると、前処理なしで予想されるよりも低い反応が生じる可能性があります。
取り込みと処分
輸送プロセス
. 異物が生体内に入り、損傷部位に到達するためには、細胞とその膜を含むいくつかの障壁を通過する必要があります。 ほとんどの有毒物質は、拡散によって受動的に膜を通過します。 これは、水性チャネルを通過する小さな水溶性分子の場合、または脂溶性分子の場合、膜の脂質部分への溶解と拡散によって発生する可能性があります。 エタノールは、水溶性と脂溶性を併せ持つ小分子で、細胞膜を介して急速に拡散します。
弱酸と弱塩基の拡散. 弱酸および弱塩基は、イオン化されていない脂溶性の形態では膜を容易に通過できますが、イオン化された形態は極性が強すぎて通過できません。 これらの物質のイオン化の程度は、pH に依存します。 したがって、メンブレン全体に pH 勾配が存在する場合、それらは片側に蓄積します。 弱酸および弱塩基の尿中排泄は、尿の pH に大きく依存します。 胎児または胚の pH は母体の pH よりもやや高く、胎児または胚に弱酸がわずかに蓄積します。
促進拡散. 物質の通過は、膜内の担体によって促進される場合があります。 促進拡散は、タンパク質が介在し、選択性が高く、可飽和であるという点で、酵素プロセスに似ています。 他の物質は、生体異物の促進された輸送を阻害する可能性があります。
能動輸送. 一部の物質は、細胞膜を介して活発に輸送されます。 この輸送は、酵素のプロセスに類似したプロセスで担体タンパク質によって媒介されます。 能動輸送は促進拡散に似ていますが、濃度勾配に逆らって発生する場合があります。 それにはエネルギーの投入が必要であり、代謝阻害剤がそのプロセスをブロックする可能性があります。 ほとんどの環境汚染物質は積極的に輸送されません。 XNUMX つの例外は、腎臓での活発な尿細管分泌と酸代謝物の再吸収です。
食作用 マクロファージなどの特殊化された細胞が、その後の消化のために粒子を飲み込むプロセスです。 この輸送プロセスは、例えば、肺胞内の粒子の除去にとって重要です。
バルクフロー. また、呼吸による呼吸器系の空気の動きや、血液、リンパ液、尿などの動きによって物質が体内を運ばれます。
濾過。 静水圧または浸透圧により、水は内皮の細孔を通って大量に流れます。 十分に小さい溶質は、水と一緒にろ過されます。 ろ過は、すべての組織の毛細血管床である程度発生しますが、腎臓糸球体での一次尿の形成において特に重要です。
吸着
吸収とは、環境から生物への物質の取り込みです。 この用語は通常、バリア組織への入り口だけでなく、循環血液へのさらなる輸送も含みます。
肺吸収. 肺は、空気中の小さな粒子、ガス、蒸気、エアロゾルの沈着と吸収の主要な経路です。 水溶性の高いガスと蒸気の場合、取り込みの大部分は鼻と呼吸器系で発生しますが、溶解性の低い物質の場合、主に肺胞で発生します。 肺胞は非常に大きな表面積（約100m2 人間で）。 さらに、拡散障壁は非常に小さく、わずか XNUMX つの薄い細胞層と、肺胞の空気から全身の血液循環までの距離がマイクロメートルのオーダーです。 これにより、肺は酸素と二酸化炭素の交換だけでなく、他のガスや蒸気の交換においても非常に効率的になります. 一般に、肺胞壁を横切る拡散は非常に速いため、取り込みが制限されません。 吸収率は、流量 (肺換気量、心拍出量) と溶解度 (血液: 空気分配係数) に依存します。 もう XNUMX つの重要な要素は、代謝による除去です。 肺吸収に対するこれらの要因の相対的な重要性は、物質によって大きく異なります。 身体活動は、肺換気量と心拍出量の増加、および肝血流の減少をもたらします (したがって、生体内変化率)。 多くの吸入物質では、これにより肺吸収が著しく増加します。
経皮吸収. 皮膚は非常に効率的なバリアです。 体温調節の役割とは別に、微生物、紫外線、その他の有害物質から生物を保護し、過度の水分損失からも保護するように設計されています. 真皮での拡散距離は、数十分の一ミリ程度です。 さらに、ケラチン層は、ほとんどの物質の拡散に対して非常に高い耐性を持っています。 それにもかかわらず、一部の物質、例えば有機リン系殺虫剤や有機溶剤などの毒性の高い脂溶性物質では、毒性をもたらす重大な経皮吸収が発生する可能性があります。 液体物質にさらされた後、かなりの吸収が起こる可能性があります。 蒸気の経皮吸収は、蒸気圧が非常に低く、水や皮膚への親和性が高い溶媒にとって重要な場合があります。
消化管吸収 偶発的または意図的な摂取後に発生します。 もともと吸入されて気道に沈着した大きな粒子は、咽頭への粘液線毛輸送の後に飲み込まれる可能性があります。 事実上、すべての可溶性物質は胃腸管で効率的に吸収されます。 腸の低い pH は、例えば金属の吸収を促進する可能性があります。
その他のルート. 毒性試験やその他の実験では、利便性のために特別な投与経路がよく使用されますが、これらはまれであり、通常は職業上の状況には関係ありません. これらの経路には、静脈内 (IV)、皮下 (sc)、腹腔内 (ip)、および筋肉内 (im) 注射が含まれます。 一般に、物質はこれらの経路によってより高い速度で、より完全に吸収されます。特に IV 注射後は顕著です。 これにより、持続時間は短いが高濃度のピークが生じ、用量の毒性が高まる可能性があります。
販売
生体内での物質の分布は、さまざまな組織への血流とその物質に対する親和性だけでなく、取り込みと排出の速度に依存する動的なプロセスです。 水溶性の小さい非荷電分子、一価陽イオン、およびほとんどの陰イオンは容易に拡散し、最終的には体内で比較的均一に分布します。
流通量 ある時点で体内にある物質の量を、その時点での血液、血漿、または血清中の濃度で割った値です。 多くの物質は生体内に均一に分布していないため、この値は物理量としての意味を持ちません。 XNUMX l/kg 体重未満の分布量は、血液 (または血清または血漿) に優先的に分布することを示し、XNUMX を超える値は、脂溶性物質が脂肪組織などの末梢組織に優先的に分布することを示します。
累積 血液や血漿よりも高いレベルで、組織や臓器に物質が蓄積することです。 それはまた、有機体における時間の経過に伴う漸進的な蓄積を指す場合もあります. 多くの生体異物は脂溶性が高く、脂肪組織に蓄積する傾向がありますが、骨に特別な親和性を持つものもあります。 例えば、骨中のカルシウムは、鉛、ストロンチウム、バリウム、およびラジウムの陽イオンと交換される可能性があり、骨中のヒドロキシル基はフッ化物と交換される可能性があります。
障壁. 脳、精巣、胎盤の血管には、タンパク質などの大きな分子の通過を阻害する特別な解剖学的特徴があります。 これらの機能は、しばしば血液脳関門、血液精巣関門、および血液胎盤関門と呼ばれ、物質の通過を妨げるという誤った印象を与える可能性があります. これらの障壁は、細胞膜を通って拡散する可能性のある生体異物にとってほとんどまたはまったく重要ではありません。
血の結合. 物質は、赤血球または血漿成分に結合している場合もあれば、血液中に結合していない場合もあります。 一酸化炭素、ヒ素、有機水銀、および六価クロムは赤血球との親和性が高く、無機水銀と三価クロムは血漿タンパク質を好みます。 他の多くの物質も血漿タンパク質に結合します。 非結合画分のみが濾過または排泄器官への拡散に利用できます。 したがって、血液結合は生体内の滞留時間を増加させる可能性がありますが、標的器官による取り込みを減少させます。
制圧
制圧 体内の物質が消失することです。 除去には、体からの排泄または特定の測定方法では捕捉されない他の物質への変換が含まれる場合があります。 消失速度は、消失速度定数、生物学的半減期、またはクリアランスによって表すことができます。
濃度-時間曲線. 血液 (または血漿) 中の濃度対時間の曲線は、生体異物の取り込みと配置を説明する便利な方法です。
曲線下面積 (AUC) は、経時的な血中 (血漿) 濃度の積分です。 代謝飽和やその他の非線形プロセスがない場合、AUC は物質の吸収量に比例します。
生物学的ハーフタイム (または半減期) は、暴露終了後、生体内の量が半分になるまでに必要な時間です。 物質の総量を評価することは困難な場合が多いため、血中（血漿）中濃度などの測定値が使用されます。 ハーフタイムは、線量や曝露時間などによって変化する可能性があるため、注意して使用する必要があります。 さらに、多くの物質は、いくつかの半減期を持つ複雑な減衰曲線を持っています。
バイオアベイラビリティ 体循環に入る投与量の割合です。 前全身クリアランスがない場合、または 初回通過代謝、分数は XNUMX です。 経口ばく露では、消化管内容物、腸壁または肝臓内での代謝が全身前クリアランスの原因である可能性があります。 初回通過代謝は物質の全身吸収を減少させ、代わりに代謝産物の吸収を増加させます。 これにより、異なる毒性パターンが生じる可能性があります。
在庫一掃 物質が完全に除去された単位時間あたりの血液 (血漿) の量です。 腎クリアランスと区別するために、例えば、総、代謝、または血液 (血漿) という接頭辞がしばしば追加されます。
固有クリアランス 物質を変換する内因性酵素の能力であり、単位時間あたりの体積でも表されます。 臓器内の内因性クリアランスが血流よりもはるかに低い場合、代謝は制限されていると言われます. 逆に、内因性クリアランスが血流よりもはるかに高い場合、代謝は血流制限されます。
排泄
排泄は、生物からの物質とその生体内変化生成物の出口です。
尿および胆汁への排泄. 腎臓は最も重要な排泄器官です。 一部の物質、特に高分子量の酸は、胆汁とともに排泄されます。 胆汁に排泄された物質の一部は、腸で再吸収されることがあります。 このプロセス、 腸肝循環、コンジュゲートの腸内加水分解後のコンジュゲート物質では一般的です。
その他の排泄経路. 有機溶媒やアセトンなどの分解生成物などの一部の物質は揮発性が高く、吸入後にかなりの割合が呼気によって排出される可能性があります。 小さな水溶性分子と脂溶性分子は、胎盤を介して胎児に容易に分泌され、哺乳動物の乳汁に分泌されます。 母親にとって、授乳は持続性脂溶性化学物質の定量的に重要な排泄経路となり得る. 子孫は、妊娠中および授乳中に母親を介して二次的に暴露される可能性があります。 水溶性化合物は、汗や唾液中にある程度排泄されることがあります。 これらのルートは、一般的にあまり重要ではありません。 しかし、大量の唾液が生成されて飲み込まれると、唾液の排泄が化合物の再吸収に寄与する可能性があります。 水銀などの一部の金属は、毛髪のケラチンのスルフヒドリル基に永久に結合することによって排出されます。
トキシコキネティック モデル
数学的モデルは、異物の取り込みと処分を理解し、説明するための重要なツールです。 ほとんどのモデルはコンパートメントです。つまり、生物は XNUMX つ以上のコンパートメントで表されます。 コンパートメントは、物質が均一かつ瞬時に分布すると想定される、化学的および物理的に理論的なボリュームです。 単純なモデルは指数項の和として表すことができますが、より複雑なモデルでは、解を求めるためにコンピュータ上で数値的な手順が必要になります。 モデルは、記述的モデルと生理学的モデルの XNUMX つのカテゴリに分類できます。
In 記述的な モデル、測定データへのフィッティングは、モデルパラメータの数値またはモデル構造自体を変更することによって実行されます。 モデル構造は通常、生物の構造とはほとんど関係がありません。 記述的アプローチの利点は、仮定がほとんど行われないことと、追加のデータが必要ないことです。 記述モデルの欠点は、外挿の有用性が限られていることです。
生理学的モデル 生理学的、解剖学的およびその他の独立したデータから構成されています。 その後、モデルは改良され、実験データと比較して検証されます。 生理学的モデルの利点は、外挿目的で使用できることです。 例えば、吸入された物質の取り込みと体内動態に対する身体活動の影響は、換気と心拍出量の既知の生理学的調整から予測できます。 生理学的モデルの欠点は、大量の独立したデータが必要なことです。
生体内変換
生体内変換 体内の外来化合物 (生体異物) の代謝変換をもたらすプロセスです。 このプロセスは、生体異物の代謝と呼ばれることがよくあります。 原則として、代謝は脂溶性生体異物を効果的に排泄できる大きな水溶性代謝物に変換します。
肝臓は生体内変化の主要部位です。 腸から取り込まれたすべての生体異物は、単一の血管によって肝臓に運ばれます (大静脈ポルタ）。 異物が少量摂取されると、全身循環や他の臓器に到達する前に肝臓で完全に代謝されることがあります (初回通過効果)。 吸入された生体異物は、全身循環を介して肝臓に分配されます。 その場合、他の臓器に到達する前に、投与量のほんの一部が肝臓で代謝されます。
肝細胞には、生体異物を酸化するいくつかの酵素が含まれています。 この酸化は、通常、化合物を活性化します。つまり、親分子よりも反応性が高くなります。 ほとんどの場合、酸化された代謝産物は、第 XNUMX 段階で他の酵素によってさらに代謝されます。 これらの酵素は、代謝物を内因性基質と結合させ、分子がより大きくなり、極性が高くなるようにします。 これにより、排泄が促進されます。
生体異物を代謝する酵素は、肺や腎臓などの他の臓器にも存在します。 これらの器官では、特定の生体異物の代謝において、特定の質的に重要な役割を果たしている可能性があります。 ある器官で形成された代謝産物は、別の器官でさらに代謝される可能性があります。 腸内の細菌も生体内変化に関与している可能性があります。
生体異物の代謝物は、腎臓または胆汁を介して排泄されます。 また、肺から吐き出されたり、体内の内因性分子に結合したりすることもあります。
生体内変化と毒性の関係は複雑です。 生体内変化は、生存に必要なプロセスと見なすことができます。 体内に有害物質が蓄積するのを防ぐことにより、生物を毒性から保護します。 しかし、反応性中間代謝物が生体内変化で形成される可能性があり、これらは潜在的に有害です。 これを代謝活性化といいます。 したがって、生体内変化も毒性を誘発する可能性があります。 共役していない酸化された中間代謝物は、細胞構造に結合して損傷する可能性があります。 例えば、異物代謝物が DNA に結合すると、突然変異が誘発される可能性があります (「遺伝毒性学」を参照)。 生体内変換システムが過負荷になると、必須タンパク質または脂質膜の大規模な破壊が発生する可能性があります. これは、細胞死を引き起こす可能性があります (「細胞損傷と細胞死」を参照)。
生体内変化と同じ意味でよく使われる言葉です。 これは、体内の酵素によって触媒される化学分解または合成反応を示します。 食品からの栄養素、内因性化合物、生体異物はすべて体内で代謝されます。
代謝活性化 反応性の低い化合物が反応性の高い分子に変換されることを意味します。 これは通常、フェーズ 1 の反応中に発生します。
代謝不活化 活性分子または毒性分子が活性の低い代謝物に変換されることを意味します。 これは通常、フェーズ 2 の反応中に発生します。 場合によっては、不活性化された代謝産物が、例えば酵素切断によって再活性化されることがあります。
フェーズ1反応 異物代謝の最初のステップを指します。 これは通常、化合物が酸化されていることを意味します。 酸化は通常、化合物の水溶性を高め、さらなる反応を促進します。
チトクロムP450酵素 フェーズ 1 反応で生体異物を優先的に酸化する酵素のグループです。 さまざまな酵素は、特定の特性を持つ生体異物の特定のグループを処理するために特化されています。 内因性分子も基質です。 チトクローム P450 酵素は、生体異物によって特定の方法で誘導されます。 チトクローム P450 の誘導データを取得することは、以前の暴露の性質に関する情報を提供する可能性があります (「毒性反応の遺伝的決定要因」を参照)。
フェーズ2反応 生体異物代謝の第 XNUMX 段階を指します。 これは通常、酸化された化合物が内因性分子と共役 (結合) していることを意味します。 この反応は、水溶性をさらに増加させます。 多くの抱合代謝物は、腎臓を介して活発に排泄されます。
トランスフェラーゼ フェーズ 2 反応を触媒する酵素のグループです。 それらは、生体異物をグルタチオン、アミノ酸、グルクロン酸、硫酸塩などの内因性化合物と結合させます。
グルタチオン 第 2 相反応で生体異物と共役する内因性分子、トリペプチドです。 それはすべての細胞に（そして高濃度で肝細胞に）存在し、通常は活性化された生体異物から保護します. グルタチオンが枯渇すると、活性化された生体異物代謝物とタンパク質、脂質、または DNA との間で毒性反応が発生する可能性があります。
誘導 生体内変化に関与する酵素が、生体異物暴露への反応として (活性または量で) 増加することを意味します。 場合によっては、数日以内に酵素活性が数倍に増加することがあります。 誘導は多くの場合、フェーズ 1 とフェーズ 2 の両方の反応が同時に増加するようにバランスが取れています。 これは、より迅速な生体内変化につながる可能性があり、耐性を説明できます。 対照的に、不均衡な誘導は毒性を高める可能性があります。
阻害 XNUMX つの生体異物が同じ酵素によって代謝される場合、生体内変化が起こる可能性があります。 XNUMX つの基質は競合する必要があり、通常はいずれかの基質が優先されます。 その場合、第 XNUMX の基質は代謝されないか、ゆっくりと代謝されるだけです。 誘導と同様に、阻害が増加するだけでなく、毒性が減少する可能性があります。
酸素活性化 特定の生体異物の代謝物によって引き起こされる可能性があります。 それらは、活性酸素種の生成下で自動酸化する可能性があります。 スーパーオキシド、過酸化水素、およびヒドロキシルラジカルを含むこれらの酸素由来種は、細胞内の DNA、脂質、およびタンパク質を損傷する可能性があります。 酸素活性化は、炎症プロセスにも関与しています。
遺伝的変異 個人間の違いは、フェーズ 1 およびフェーズ 2 酵素をコードする多くの遺伝子に見られます。 特定の個体が他の個体よりも生体異物の毒性影響を受けやすい理由は、遺伝的多様性によって説明できるかもしれません。