月曜日、12月20 2010 19:18

トキシコキネティクス

このアイテムを評価
(27票)

人間の生物は、分子細胞レベルから組織や臓器に至るまで、さまざまなレベルの組織で複雑な生物学的システムを表しています。 有機体は開放系であり、動的平衡における多数の生化学反応を通じて環境と物質とエネルギーを交換します。 環境は汚染されているか、さまざまな有毒物質で汚染されている可能性があります。

職場環境や生活環境から有毒物質の分子やイオンがこのような強く調整された生物系に浸透すると、正常な細胞の生化学的プロセスが可逆的または不可逆的に乱されたり、細胞を傷つけたり破壊したりする可能性があります(「細胞損傷と細胞死」を参照)。

環境から生物体内の毒性作用部位への毒性物質の浸透は、次の XNUMX つの段階に分けることができます。

  1. 暴露段階には、さまざまな毒物と環境要因 (光、温度、湿度など) の影響との間で発生するすべてのプロセスが含まれます。 化学変化、分解、生物分解 (微生物による)、および毒物の崩壊が起こる可能性があります。
  2. トキシコキネティック段階は、生物への毒性物質の吸収と、体液による輸送、組織や臓器への分布と蓄積、代謝産物への生体内変換、および生物からの毒性物質および/または代謝産物の排除 (排泄) に続くすべてのプロセスを含みます。
  3. トキシコダイナミクス相とは、毒性物質 (分子、イオン、コロイド) と細胞上または細胞内の特定の作用部位 (受容体) との相互作用を指し、最終的に毒性効果を生み出します。

 

ここでは、環境中の毒物にさらされた後の人体内部のトキシコキネティックス プロセスだけに注目します。

環境に存在する毒物の分子またはイオンは、侵入点に応じて、皮膚や粘膜、または呼吸器や消化管の上皮細胞を介して生物に浸透します。 つまり、毒性物質の分子とイオンは、これらの生物学的システムの細胞膜と、細胞内の複雑な内膜システムを通過する必要があります。

トキシコキネティックおよびトキシコダイナミクスのすべてのプロセスは、分子細胞レベルで発生します。 多くの要因がこれらのプロセスに影響を与え、これらは次の XNUMX つの基本グループに分けることができます。

  • 毒物の化学構造と物理化学的性質
  • 細胞の構造、特に細胞周囲の膜とその内部オルガネラの特性と機能。

 

毒物の物理化学的性質

1854 年、ロシアの毒物学者 EV ペリカンは、物質の化学構造とその生物活性との関係、つまり構造活性相関 (SAR) に関する研究を開始しました。 化学構造は物理化学的特性を直接決定し、その一部は生物活性に関与しています。

化学構造を定義するために、多数のパラメーターを記述子として選択できます。記述子はさまざまなグループに分類できます。

1. 物理化学:

  • 一般—融点、沸点、蒸気圧、解離定数 (pKa)
  • 電気—イオン化ポテンシャル、誘電率、双極子モーメント、質量電荷比など
  • 量子化学 - 原子電荷、結合エネルギー、共鳴エネルギー、電子密度、分子反応性など

 

 2. 立体: 分子の体積、形状と表面積、部分構造の形状、分子の反応性など
 3. 構造: 結合の数 環の数 (多環式化合物)、分岐の程度など

 

各毒物について、特定の活動メカニズムに関連する一連の記述子を選択する必要があります。 ただし、トキシコキネティックスの観点からは、XNUMX つのパラメーターがすべての毒物にとって一般的に重要です。

  • ネルンスト分配係数 (P) は、XNUMX 相オクタノール (油)-水系における毒物分子の溶解度を確立し、それらの脂溶性または水溶性と相関します。 このパラメーターは、生体内の毒物分子の分布と蓄積に大きく影響します。
  • 解離定数 (pKa) は、特定の pH における有毒物質の分子の荷電陽イオンと陰イオンへのイオン化 (電解解離) の程度を定義します。 この定数は、50% のイオン化が達成される pH を表します。 分子は親油性または親水性の場合がありますが、イオンは体液および組織の水にのみ溶けます。 pKを知るa Henderson-Hasselbach の式を使用して、各 pH に対する物質のイオン化の程度を計算することができます。

 

吸入された粉塵やエアロゾルの場合、粒子のサイズ、形状、表面積、密度もトキシコキネティクスとトキシコダイナミクスに影響を与えます。

膜の構造と性質

ヒトおよび動物の真核細胞は、物質の輸送を調節し、細胞の恒常性を維持する細胞質膜によって取り囲まれています。 細胞小器官(核、ミトコンドリア)も膜を持っています。 細胞の細胞質は、複雑な膜構造、小胞体、およびゴルジ複合体 (内膜) によって区画化されています。 これらの膜はすべて構造的に似ていますが、脂質とタンパク質の含有量が異なります。

膜の構造的枠組みは、脂質分子 (リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロール) の二重層です。 リン脂質分子の主鎖はグリセロールであり、16 つの -OH 基が 18 ~ XNUMX 個の炭素原子を持つ脂肪族脂肪酸によってエステル化され、XNUMX 番目の基はリン酸基と窒素化合物 (コリン、エタノールアミン、セリン) によってエステル化されます。 スフィンゴ脂質では、スフィンゴシンが塩基です。

脂質分子は、極性の親水性の「頭」(アミノアルコール、リン酸、グリセロール)と非極性のツイン「尾」(脂肪酸)で構成されているため、両親媒性です。 脂質二重層は、親水性の頭が膜の外面と内面を構成し、親油性の尾部が水、さまざまなイオン、分子を含む膜内部に向かって伸びるように配置されています。

タンパク質と糖タンパク質は、脂質二重層に挿入されるか (内因性タンパク質)、膜表面に付着します (外因性タンパク質)。 これらのタンパク質は、膜の構造的完全性に寄与しますが、酵素、担体、孔壁、または受容体としても機能する可能性があります。

膜は、機能的な必要性に応じて、脂質とタンパク質の異なる割合で分解および再構築できる動的構造を表しています。

細胞内外への物質輸送の調節は、外膜と内膜の基本的な機能の XNUMX つです。

一部の親油性分子は、脂質二重層を直接通過します。 親水性分子とイオンは細孔を介して輸送されます。 膜は、さまざまなサイズの特定の細孔を開いたり閉じたりすることで、変化する条件に対応します。

次のプロセスとメカニズムは、毒性物質を含む物質の膜を介した輸送に関与しています。

  • 脂質二重層を介した拡散
  • 細孔を通した拡散
  • キャリアによる輸送(促進拡散)。

 

アクティブなプロセス:

  • キャリアによる能動輸送
  • エンドサイトーシス(ピノサイトーシス)。

 

これは、高濃度または高電位の領域から低濃度または電位の領域 (「下り坂」) への、脂質二重層または細孔を通る分子およびイオンの移動を表します。 濃度または電荷の違いは、両方向のフラックスの強度に影響を与える駆動力です。 平衡状態では、流入は流出と等しくなります。 拡散速度はフィッケの法則に従い、利用可能な膜の表面、濃度 (電荷) 勾配の差、および特性拡散係数に正比例し、膜の厚さに反比例すると述べています。

小さな親油性分子は、ネルンスト分配係数に従って、膜の脂質層を容易に通過します。

大きな親油性分子、水溶性分子、およびイオンは、それらの通過に水性細孔チャネルを使用します。 サイズと立体配置は、分子の通過に影響を与えます。 イオンの場合、サイズの他に、電荷のタイプが決定的になります。 細孔壁のタンパク質分子は、正または負の電荷を獲得できます。 狭い細孔は選択的である傾向があります。負に帯電した配位子は陽イオンのみを通過させ、正に帯電した配位子は陰イオンのみを通過させます。 ポアズイユの法則に従って、細孔径が大きくなると、流体力学的流れが支配的になり、イオンと分子が自由に通過できるようになります。 このろ過は、浸透圧勾配の結果です。 場合によっては、イオンが特定の複雑な分子を貫通することがあります—イオノフォア—これは、抗生物質効果を持つ微生物 (ノナクチン、バリノマイシン、グラマシジンなど) によって生成されます。

促進または触媒拡散

これには、膜内の担体、通常はタンパク質分子 (パーミアーゼ) の存在が必要です。 担体は、基質-酵素複合体に似た物質を選択的に結合します。 同様の分子 (毒性物質を含む) は、飽和点に達するまで、特定の担体をめぐって競合する可能性があります。 有毒物質は担体をめぐって競合する可能性があり、担体に不可逆的に結合すると、輸送がブロックされます。 輸送速度は、キャリアの種類ごとに特徴的です。 輸送が両方向に行われる場合、交換拡散と呼ばれます。

能動輸送

細胞にとって重要ないくつかの物質を輸送するために、特別なタイプの担体が使用され、濃度勾配または電位に逆らって輸送します(「上り坂」)。 キャリアは非常に立体特異的で、飽和する可能性があります。

上り坂の輸送にはエネルギーが必要です。 必要なエネルギーは、酵素アデノシントリホスファターゼ (ATP-アーゼ) による ATP 分子の ADP への触媒切断によって得られます。

毒素は、キャリアの競合的または非競合的阻害、または ATP アーゼ活性の阻害によって、この輸送を妨害する可能性があります。

エンドサイトーシス

エンドサイトーシス 細胞膜が物質を包囲して小胞​​を形成し、細胞を介して物質を輸送する輸送メカニズムとして定義されます。 材料が液体の場合、このプロセスは 飲作用. 場合によっては、物質が受容体に結合し、この複合体が膜小胞によって輸送されます。 このタイプの輸送は、特に胃腸管の上皮細胞、および肝臓と腎臓の細胞によって使用されます。

毒物の吸収

人々は、職場や生活環境に存在する多数の有毒物質にさらされており、これらの有毒物質は、次の XNUMX つの主要な入口から人体に侵入する可能性があります。

  • 汚染された空気の吸入による気道経由
  • 汚染された食べ物、水、飲み物の摂取による胃腸管経由
  • 真皮、皮膚浸透による皮膚を通して。

 

産業におけるばく露の場合、有毒物質の主な侵入経路は吸入であり、皮膚浸透がこれに続きます。 農業では、皮膚吸収による農薬曝露は、吸入と皮膚浸透を組み合わせた場合とほぼ同じです。 一般集団は、主に汚染された食品、水、飲料の摂取によって暴露され、次に吸入によって暴露され、皮膚浸透による暴露はそれほど多くありません。

気道からの吸収

肺での吸収は、多数の空気中の有毒物質 (ガス、蒸気、煙、霧、煙、粉塵、エアロゾルなど) の主な取り込み経路です。

気道 (RT) は、表面が 30 m の膜を持つ理想的なガス交換システムを表しています。2 (有効期限) ~ 100m2 (深いインスピレーション)、その背後には約2,000kmの毛細血管のネットワークがあります。 進化の過程で開発されたこのシステムは、肋骨で保護された比較的小さな空間(胸腔)に収められています。

解剖学的および生理学的に、RT は XNUMX つのコンパートメントに分けることができます。

  • RT の上部、または鼻咽頭 (NP) は、鼻孔から始まり、咽頭および喉頭まで伸びています。 この部分は空調システムとして機能します
  • 気管気管支樹 (TB) は、さまざまなサイズの多数の管を含み、肺に空気をもたらします。
  • ブドウのようなクラスターに配置された何百万もの肺胞 (気嚢) で構成される肺コンパートメント (P)。

 

親水性の毒物は、鼻咽頭領域の上皮によって容易に吸収されます。 NP 領域と TB 領域の上皮全体が水の膜で覆われています。 親油性毒物は部分的に NP と TB に吸収されますが、大部分は肺胞毛細血管膜を介した拡散によって肺胞に吸収されます。 吸収率は、肺の換気量、心拍出量 (肺を通る血流)、毒物の血中溶解度、およびその代謝率に依存します。

肺胞では、ガス交換が行われます。 肺胞壁は、上皮、基底膜の間質性フレームワーク、結合組織、および毛細血管内皮で構成されています。 有毒物質の拡散は、約 0.8 μm の厚さを持つこれらの層を介して非常に急速に進みます。 肺胞では、毒物が空気相から液相 (血液) に移動します。 毒物の吸収率 (空気から血液への分布) は、肺胞の空気中の濃度と血液のネルンスト分配係数 (溶解度係数) に依存します。

血液中で毒物は、単純な物理的プロセスによって液相に溶解するか、または化学的親和性または吸着によって血球および/または血漿成分に結合する可能性があります。 血液の水分含有量は 75% であるため、親水性のガスや蒸気は血漿 (アルコールなど) に高い溶解度を示します。 親油性毒物(ベンゼンなど)は、通常、細胞または卵白などの巨大分子に結合しています。

肺への暴露の最初から、吸収と脱着という 0 つの反対のプロセスが発生しています。 これらのプロセス間の平衡は、肺胞の空気と血液中の毒物の濃度に依存します。 曝露開始時の血中毒物濃度は 100 で、血中残留率はほぼ XNUMX% です。 曝露を続けると、吸収と脱着の間の平衡が達成されます。 親水性毒物は急速に平衡に達し、吸収率は血流よりも肺換気に依存します。 親油性毒物は平衡に達するまでにより長い時間を必要とし、ここでは不飽和の血液の流れが吸収率を支配します。

RT での粒子およびエアロゾルの沈着は、物理的および生理学的要因、ならびに粒子サイズに依存します。 つまり、粒子が小さいほど、RT に深く浸透します。

高度にばく露された人 (例えば、鉱夫) の肺における粉塵粒子の滞留が比較的一定して低いことは、粒子のクリアランスのための非常に効率的なシステムが存在することを示唆しています。 RT (気管気管支) の上部では、粘膜繊毛ブランケットがクリアランスを行います。 肺の部分では、(1) 粘膜繊毛ブランケット、(2) 食作用、(3) 肺胞壁を介した粒子の直接浸透の XNUMX つの異なるメカニズムが働いています。

気管気管支ツリーの 17 の分岐の最初の 23 は、繊毛上皮細胞を所有しています。 これらの繊毛は、ストロークによって粘液ブランケットを口に向かって絶えず動かします。 この粘膜線毛ブランケットに沈着した粒子は、口の中で飲み込まれます (摂取)。 粘液ブランケットも肺胞上皮の表面を覆い、粘液線毛ブランケットに向かって移動します。 さらに、特殊な移動細胞である食細胞は、肺胞内の粒子と微生物を飲み込み、次の XNUMX つの方向に移動します。

  • それらを口に運ぶ粘液繊毛ブランケットに向かって
  • 肺胞壁の細胞間隙を通って肺のリンパ系へ。 また、粒子はこの経路によって直接侵入することができます。

 

消化管による吸収

誤って飲み込んだり、汚染された食べ物や飲み物を摂取したり、RT から除去された粒子を飲み込んだりすると、毒物が摂取される可能性があります。

食道から肛門までの消化管全体は、基本的に同じように作られています。 粘膜層 (上皮) は、結合組織によって支えられ、毛細血管と平滑筋のネットワークによって支えられています。 胃の表面上皮は、吸収/分泌表面積を増やすために非常に皺が寄っています。 腸の領域には多数の小さな突起物 (絨毛) があり、「ポンピング」によって物質を吸収することができます。 腸で吸収される有効面積は約100m2.

消化管 (GIT) では、すべての吸収プロセスが非常に活発です。

  •  脂質層および/または細胞膜の細孔を介した拡散による経細胞輸送、および細孔ろ過
  •  細胞間の接合部を通る傍細胞拡散
  •  促進された拡散と能動輸送
  •  エンドサイトーシスと絨毛のポンプ機構。

 

有毒な金属イオンの中には、必須元素の特殊な輸送システムを使用するものがあります。タリウム、コバルト、マンガンは鉄システムを使用しますが、鉛はカルシウム システムを使用するようです。

多くの要因が、GIT のさまざまな部分での毒物の吸収速度に影響を与えます。

  • 毒物の物理化学的性質、特にネルンスト分配係数と解離定数。 粒子の場合、粒子サイズが重要です。サイズが小さいほど、溶解度が高くなります
  • GITに存在する食物の量(希釈効果)
  • GIT の各部分での滞留時間
  • 上皮の吸収面積と吸収能力
  • 解離した毒物の吸収を支配する局所pH。 胃の酸性pHでは、解離していない酸性化合物がより迅速に吸収されます
  • 蠕動(筋肉による腸の動き)と局所血流
  • 胃および腸の分泌物は、毒性物質を多かれ少なかれ可溶性の製品に変換します。 胆汁は、より可溶性の複合体を生成する乳化剤です(ヒドロトロフィ)
  • 吸収過程で相乗効果または拮抗効果を生み出す可能性のある他の毒物への複合曝露
  • 錯化剤/キレート剤の存在
  • RT(約1.5kg)のミクロフローラの作用で、毒物の生体内変化を行うことができる約60種類の細菌種。

 

腸肝循環についても言及する必要があります。 極性毒物および/または代謝物 (グルクロニドおよび他のコンジュゲート) は、胆汁とともに十二指腸に排泄されます。 ここで、微生物叢の酵素が加水分解を行い、遊離した生成物は再吸収され、門脈によって肝臓に輸送されます。 肝毒性物質の場合、このメカニズムは非常に危険であり、一時的に肝臓に蓄積する可能性があります。

毒性物質が肝臓で毒性の低い代謝物または非毒性の代謝物に生体内変換される場合、摂取は危険性の低い侵入口となる可能性があります。 GIT で吸収された後、これらの毒物は門脈によって肝臓に運ばれ、そこで生体内変化によって部分的に解毒されます。

皮膚からの吸収(真皮、経皮)

皮膚 (1.8 m2 体の開口部の粘膜とともに、体の表面を覆っています。 それは、身体の完全性と恒常性を維持し、他の多くの生理学的タスクを実行する、物理的、化学的、および生物学的因子に対する障壁を表しています。

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

  • 脂質膜 (バリア) を介した拡散による経表皮吸収。大部分は親油性物質 (有機溶媒、殺虫剤など) によるもので、一部の親水性物質は細孔を介してわずかに吸収されます。
  • 膜バリアを迂回して、毛包への毛茎の周りの経毛包吸収。 この吸収は、皮膚の毛深い領域でのみ発生します
  • 総皮膚面積の約 0.1 ~ 1% の断面積を有する汗腺のダクトを介した吸収 (相対吸収はこの割合です)
  • 機械的、熱的、化学的または皮膚疾患による損傷時の皮膚からの吸収。 ここでは、脂質バリアを含む皮膚層が破壊され、毒物や有害物質が侵入する道が開かれています.

 

皮膚からの吸収率は、多くの要因によって異なります。

  • 毒物の濃度、媒体の種類(媒体)、その他の物質の存在
  • 皮膚の水分量、pH、温度、局所血流、発汗、汚染された皮膚の表面積、皮膚の厚さ
  • 性別、年齢、個人差、民族や人種による違いなどによる皮膚の解剖学的・生理学的特徴。

血液とリンパによる毒物の輸送

これらの入り口のいずれかによって吸収された後、毒物は血液、リンパ液、またはその他の体液に到達します。 血液は、毒物とその代謝物の主要な運搬手段です。

血液は液体循環器官であり、必要な酸素と生命維持に必要な物質を細胞に運び、代謝の老廃物を取り除きます。 血液には、多くの生理学的機能に関与する細胞成分、ホルモン、およびその他の分子も含まれています。 血液は、心臓の活動によって押し出された、比較的十分に閉鎖された高圧の血管循環系内を流れます。 高圧のため液漏れが発生します。 リンパ系は、軟部組織や臓器を介して枝分かれする小さくて薄い壁のリンパ毛細血管の細かいメッシュの形で、排水システムを表します。

血液は、液相 (血漿、55%) と固体血球 (45%) の混合物です。 血漿には、タンパク質 (アルブミン、グロブリン、フィブリノゲン)、有機酸 (乳酸、グルタミン酸、クエン酸) およびその他の多くの物質 (脂質、リポタンパク質、糖タンパク質、酵素、塩、生体異物など) が含まれています。 血球要素には、赤血球 (Er)、白血球、網状赤血球、単球、および血小板が含まれます。

毒物は分子やイオンとして吸収されます。 血液 pH の一部の毒物は、この液体中で XNUMX 番目の形態としてコロイド粒子を形成します。 毒物の分子、イオン、およびコロイドは、血液中を移動するさまざまな可能性があります。

  •  物理的または化学的に血液要素、主にErに結合すること
  •  遊離状態で血漿に物理的に溶解する
  •  XNUMXつまたは複数のタイプの血漿タンパク質に結合するか、有機酸と複合体を形成するか、血漿の他の画分に結合します。

 

血液中の毒性物質のほとんどは、部分的に血漿中に遊離状態で存在し、部分的に赤血球および血漿成分に結合しています。 分布は、これらの成分に対する毒性物質の親和性に依存します。 すべての画分は動的平衡状態にあります。

一部の毒物は、血液要素によって運ばれます。大部分は赤血球によって運ばれ、白血球によって運ばれることはほとんどありません。 毒物は、Er の表面に吸着するか、間質のリガンドに結合することができます。 それらが Er に浸透すると、ヘム (一酸化炭素やセレンなど) またはグロビン (Sb) に結合することができます。111、ポー210)。 Er によって運ばれる有毒物質には、ヒ素、セシウム、トリウム、ラドン、鉛、ナトリウムなどがあります。 六価クロムは排他的にErに結合し、三価クロムは血漿のタンパク質に結合します。 亜鉛の場合、Er とプラズマの間で競合が発生します。 鉛の約 96% は Er によって輸送されます。 有機水銀は主に Er に結合し、無機水銀は主に血漿アルブミンによって運ばれます。 ベリリウム、銅、テルル、ウランのごく一部が Er によって運ばれます。

毒物の大部分は、血漿または血漿タンパク質によって輸送されます。 多くの電解質は、解離していない分子がプラズマ画分に遊離または結合した状態で平衡状態にあるイオンとして存在します。 この有毒物質のイオン画分は非常に拡散性が高く、毛細血管の壁を通って組織や臓器に浸透します。 ガスや蒸気はプラズマに溶解できます。

血漿タンパク質は総表面積が約600~800kmあります2 有毒物質の吸収のために提供されます。 アルブミン分子は、約 109 の陽イオン性リガンドと 120 の陰イオン性リガンドをイオンの処分で所有しています。 ジニトロクレゾールおよびオルトクレゾール、芳香族炭化水素のニトロ誘導体およびハロゲン化誘導体、フェノールなどの化合物と同様に、多くのイオンがアルブミン (銅、亜鉛、カドミウムなど) によって部分的に運ばれます。

グロブリン分子 (アルファおよびベータ) は、有毒物質の小分子、一部の金属イオン (銅、亜鉛、鉄) およびコロイド粒子を輸送します。 フィブリノーゲンは、特定の小分子に対して親和性を示します。 多くの種類の結合が毒物の血漿タンパク質への結合に関与する可能性があります: ファン デル ワールス力、電荷の引力、極性基と非極性基の間の会合、水素橋、共有結合。

血漿リポタンパク質は、PCB などの親油性毒物を輸送します。 他の血漿画分も輸送媒体として機能します。 血漿タンパク質に対する毒性物質の親和性は、分布中の組織および器官内のタンパク質に対する毒性物質の親和性を示唆しています。

有機酸 (乳酸、グルタミン、クエン酸) は、いくつかの毒物と複合体を形成します。 アルカリ土類および希土類、ならびに陽イオンの形態の一部の重元素は、有機オキシ酸およびアミノ酸とも錯体を形成しています。 これらの複合体はすべて拡散性があり、組織や臓器に容易に分布します。

トランスフェリンやメタロチオネインなどの血漿中の生理学的キレート剤は、陽イオンを求めて有機酸やアミノ酸と競合し、安定したキレートを形成します。

拡散性遊離イオン、一部の複合体、および一部の遊離分子は、血液から組織や臓器に容易に除去されます。 イオンと分子の遊離部分は、結合部分と動的平衡状態にあります。 血液中の毒性物質の濃度は、組織や臓器への分布速度、またはそれらから血液への移動速度を支配します。

生物における毒物の分布

人間の体は次のように分けられます。 コンパートメント. (1) 内臓、(2) 皮膚と筋肉、(3) 脂肪組織、(4) 結合組織と骨。 この分類は、ほとんどの場合、血管 (血液) 灌流の程度に基づいています。 たとえば、総重量のわずか 12% を占める内臓 (脳を含む) は、総血液量の約 75% を受け取ります。 一方、結合組織と骨 (総体重の 15%) は、総血液量の XNUMX% しか受け取りません。

十分に灌流された内臓は、通常、最短時間で最高濃度の毒物を達成し、血液とこのコンパートメントの間の平衡を達成します. 灌流の少ない組織による毒性物質の取り込みははるかに遅くなりますが、灌流が低いため、保持は高くなり、滞留期間 (蓄積) がはるかに長くなります。

毒性物質の細胞内分布には XNUMX つの要素が重要です。さまざまな組織や器官の細胞内の水分、脂質、タンパク質の含有量です。 上記のコンパートメントの順序は、セル内の水分含有量の減少にも密接に従います。 親水性の毒物は体液と水分含有量の高い細胞により迅速に分配され、親油性の毒物は脂質含有量の高い細胞 (脂肪組織) に分配されます。

この生物は、以下のような特定の臓器や組織への、主に親水性のいくつかのグループの毒性物質の浸透を損なういくつかの障壁を持っています。

  • 血液脳関門 (脳脊髄関門) は、脳や CNS への高分子や親水性毒物の浸透を制限します。 この障壁は、内皮細胞の密接に結合した層で構成されています。 したがって、親油性毒物はそれを透過することができます
  • 母親の血液から胎児への毒性物質の浸透に同様の影響を与える胎盤関門
  • 毛細血管の壁にある組織血液学的バリアであり、イオンだけでなく、小および中サイズの分子、一部のより大きな分子も透過します。

 

前述のように、血漿中の遊離形態の毒性物質 (分子、イオン、コロイド) のみが、分布に関与する毛細血管壁を通過できます。 この遊離画分は、結合画分と動的平衡状態にあります。 血液中の毒性物質の濃度は、臓器や組織の濃度と動的平衡にあり、それらからの保持 (蓄積) または動員を支配します。

生体の状態、臓器の機能状態(特に神経液性調節)、ホルモンバランス、およびその他の要因が分布に影響を与えます。

特定のコンパートメントでの毒性物質の保持は、一般に一時的なものであり、他の組織への再分布が発生する可能性があります。 保持と蓄積は、吸収率と排出率の差に基づいています。 コンパートメントでの滞留期間は、生物学的半減期で表されます。 これは、有毒物質の 50% が組織または臓器から除去され、生物から再分配、移動、または排除される時間間隔です。

生体内変化プロセスは、さまざまな臓器や組織での分布と保持中に発生します。 生体内変化は、より極性が高く、より親水性の代謝物を生成し、より簡単に排除されます。 親油性毒性物質の生体内変化率が低いと、一般にコンパートメントに蓄積します。

毒性物質は、特定のコンパートメントでの親和性、優勢な保持および蓄積に従って、XNUMX つの主要なグループに分けることができます。

  1. 体液に溶ける毒素は、コンパートメントの水分量に応じて均一に分布しています。 多くの一価陽イオン (例: リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム) と一部の陰イオン (例: 塩素、臭素) は、このパターンに従って分布しています。
  2. 親油性毒性物質は、脂質が豊富な臓器 (CNS) および組織 (脂肪、脂肪) に対して高い親和性を示します。
  3. コロイド粒子を形成する毒物は、臓器や組織の細網内皮系 (RES) の特殊な細胞によって捕捉されます。 三価および四価の陽イオン (ランタン、セシウム、ハフニウム) は、組織や臓器の RES に分布しています。
  4. 骨および結合組織に対して高い親和性を示す毒物(骨向性元素、ボーンシーカー)には、二価カチオン(例、カルシウム、バリウム、ストロンチウム、ラドン、ベリリウム、アルミニウム、カドミウム、鉛)が含まれます。

 

脂質が豊富な組織への蓄積

体重 70kg の「標準的な男性」には、体重の約 15% の脂肪組織が含まれており、肥満とともに 50% まで増加します。 ただし、この脂質画分は均一に分布していません。 脳 (CNS) は脂質が豊富な器官であり、末梢神経は脂質が豊富なミエリン鞘とシュワン細胞で包まれています。 これらの組織はすべて、親油性毒物が蓄積する可能性があります。

適切なネルンスト分配係数を持つ多数の非電解質および非極性毒性物質、ならびに多数の有機溶媒 (アルコール、アルデヒド、ケトンなど)、塩素化炭化水素 (DDT などの有機塩素系殺虫剤を含む)、一部の不活性ガス(ラドン)など

脂肪組織は、血管新生が低く、生体内変化率が低いため、毒物を蓄積します。 ここで、毒性物質の蓄積は、毒性効果の標的がないため、一種の一時的な「中和」を表している可能性があります。 しかし、このコンパートメントから循環への毒性物質の動員の可能性により、生物に対する潜在的な危険が常に存在します。

脳 (CNS) または末梢神経系のミエリン鞘の脂質が豊富な組織に毒物が沈着すると、非常に危険です。 神経毒性物質は、標的のすぐ隣に置かれます。 内分泌腺の脂質が豊富な組織に保持された毒性物質は、ホルモン障害を引き起こす可能性があります。 血液脳関門にもかかわらず、親油性の多くの神経毒が脳 (CNS) に到達します: 麻酔薬、有機溶剤、殺虫剤、四エチル鉛、有機水銀剤など。

細網内皮系での保持

各組織や臓器では、特定の割合の細胞が食作用に特化しており、微生物、粒子、コロイド粒子などを飲み込んでいます。 このシステムは網内系 (RES) と呼ばれ、固定された細胞と移動する細胞 (食細胞) で構成されます。 これらの細胞は非活性型で存在します。 上述の微生物および粒子の増加は、細胞を飽和点まで活性化する。

コロイド状の毒物は、臓器や組織のRESによって捕捉されます。 分布はコロイドの粒子サイズに依存します。 より大きな粒子の場合、肝臓での保持が優先されます。 コロイド粒子が小さいほど、脾臓、骨髄、肝臓の間で多かれ少なかれ均一な分布が生じます。 RES からのコロイドのクリアランスは非常に遅いですが、小さな粒子は比較的速くクリアされます。

骨への蓄積

約 60 の要素がオステオトロピック要素、またはボーン シーカーとして識別できます。

オステオトロピック要素は、次の XNUMX つのグループに分けることができます。

  1. 骨の生理学的構成要素を表す、または置き換える要素。 XNUMX のそのような要素がより多くの量で存在します。 他のものは微量に現れます。 慢性暴露の条件下では、鉛、アルミニウム、水銀などの有毒金属も骨細胞のミネラルマトリックスに入る可能性があります.
  2. カルシウムと同様のイオン直径を持つカチオンを形成するアルカリ土類およびその他の元素は、骨ミネラル中でカルシウムと交換可能です。 また、一部の陰イオンは、骨ミネラルの陰イオン (リン酸、ヒドロキシル) と交換可能です。
  3. マイクロコロイド(希土類)を形成する元素は、骨ミネラルの表面に吸着している可能性があります。

 

標準的な男性の骨格は、総体重の 10 ~ 15% を占めており、これは骨向性毒物を貯蔵する可能性のある貯蔵庫となる可能性があります。 骨は、54% のミネラルと 38% の有機マトリックスからなる高度に特殊化された組織です。 骨のミネラルマトリックスはハイドロキシアパタイト、Ca10(PO4)6(ああ)2 ここで、Ca と P の比率は約 1.5 対 100 です。 吸着可能な鉱物の表面積は約XNUMXm2 骨XNUMXgあたり。

骨格の骨の代謝活動は、次の XNUMX つのカテゴリに分けることができます。

  • 吸収と新しい骨の形成、または既存の骨のリモデリングのプロセスが非常に広範囲に及ぶ活動的な代謝骨。
  • リモデリングまたは成長率が低い安定した骨。

 

胎児、幼児、幼児の代謝性骨 (「利用可能な骨格」を参照) は、骨格のほぼ 100% を占めています。 年齢とともに、この代謝骨の割合は減少します。 暴露中の毒性物質の取り込みは、代謝骨およびよりゆっくりと回転するコンパートメントに現れます。

毒物が骨に取り込まれるには、次の XNUMX つの方法があります。

  1. イオンの場合、生理学的に存在するカルシウム陽イオンまたは陰イオン (リン酸塩、ヒドロキシル) とのイオン交換が起こります。
  2. コロイド粒子を形成する毒物は、鉱物表面に吸着します。

 

イオン交換反応

骨のミネラルであるヒドロキシアパタイトは、複雑なイオン交換システムを表しています。 カルシウム陽イオンは、さまざまな陽イオンと交換できます。 骨に存在する陰イオンは、陰イオンによって交換することもできます: リン酸塩はクエン酸塩および炭酸塩と、ヒドロキシルはフッ素と交換されます。 交換できないイオンは、鉱物の表面に吸着することができます。 毒物イオンがミネラルに取り込まれると、ミネラルの新しい層がミネラルの表面を覆い、毒物を骨構造に埋めます。 イオン交換は、イオンの濃度、pH、および液体の量に応じて、可逆的なプロセスです。 したがって、例えば、食事中のカルシウムの増加は、ミネラル格子中の毒物イオンの沈着を減少させる可能性があります。 イオン交換は継続しますが、年齢とともに代謝骨の割合が減少することが言及されています。 加齢に伴い、骨密度が実際に低下する骨密度の吸収が起こります。 この時点で、骨の毒物が放出される可能性があります (例: 鉛)。

骨ミネラルに取り込まれたイオンの約 30% は緩く結合されており、交換され、天然のキレート剤によって捕捉され、15 日間の生物学的半減期で排泄されます。 残りの 70% はよりしっかりと結合されています。 この画分の動員と排泄は、骨のタイプに応じて 2.5 年以上の生物学的半減期を示します (リモデリング プロセス)。

キレート剤 (Ca-EDTA、ペニシラミン、BAL など) はかなりの量の重金属を動員することができ、尿中への排泄が大幅に増加します。

コロイド吸着

鉱物表面にコロイド粒子が膜として吸着(100m)2 ファンデルワールス力または化学吸着による。 ミネラル表面のコロイドのこの層は、形成されたミネラルの次の層で覆われており、毒物は骨構造にさらに埋もれています. 動員と排除の速度は、改造プロセスに依存します。

髪や爪への蓄積

髪と爪にはケラチンが含まれており、スルフヒドリル基は水銀や鉛などの金属カチオンをキレート化することができます.

細胞内の毒物分布

最近、組織や臓器の細胞内の毒性物質、特に一部の重金属の分布が重要になっています。 超遠心分離技術を使用すると、細胞のさまざまな画分を分離して、金属イオンやその他の毒性物質の含有量を決定できます。

動物実験では、細胞に浸透した後、いくつかの金属イオンが特定のタンパク質であるメタロチオネインに結合することが明らかになりました。 この低分子量タンパク質は、肝臓、腎臓、その他の臓器や組織の細胞に存在します。 そのスルフヒドリル基は、XNUMX 分子あたり XNUMX つのイオンと結合できます。 金属イオンの存在が増加すると、このタンパク質の生合成が誘導されます。 カドミウムイオンは最も強力な誘導物質です。 メタロチオネインは、重要な銅イオンと亜鉛イオンの恒常性を維持する役割も果たします。 メタロチオネインは、亜鉛、銅、カドミウム、水銀、ビスマス、金、コバルト、およびその他の陽イオンを結合できます。

毒性物質の生体内変化と除去

さまざまな組織や器官の細胞内に保持されている間、毒物は酵素にさらされて生体内変換 (代謝) され、代謝物が生成されます。 毒物および/または代謝産物の除去には多くの経路があります: 肺を介した呼気、腎臓を介した尿、胃腸を介した胆汁、皮膚を介した汗、口粘膜を介した唾液、腸を介した牛乳乳腺、および正常な成長と細胞代謝回転による髪と爪によって。

吸収された毒物の除去は、侵入口によって異なります。 肺では、吸収/脱着プロセスがすぐに開始され、毒物は吐き出された空気によって部分的に除去されます。 他の侵入経路によって吸収された毒性物質の排除は長期化され、血液による輸送後に始まり、最終的には分布と生体内変化の後に完了します。 吸収中、血中と組織および臓器中の毒物の濃度の間に平衡が存在します。 排泄は毒物の血中濃度を低下させ、組織から血中への毒物の動員を誘発する可能性があります。

多くの要因が、身体からの毒物とその代謝物の排出速度に影響を与える可能性があります。

  • 毒性物質の物理化学的性質、特にネルンスト分配係数 (P)、解離定数 (pKa)、極性、分子構造、形状と重量
  • 暴露レベルと暴露後除去の時間
  • 入り口
  • 血液および血液灌流との交換レートが異なる身体コンパートメントでの分布
  • 親油性毒物からより親水性の代謝物への生体内変化率
  • 生物の全体的な健康状態、特に排泄器官(肺、腎臓、GIT、皮膚など)の健康状態
  • 除去を妨げる可能性のある他の毒物の存在。

 

ここでは、コンパートメントの 1 つのグループを区別します。 急速交換システム— これらのコンパートメントでは、毒性物質の組織濃度は血液の濃度に似ています。 および (2) 低速交換システム結合と蓄積により、毒性物質の組織濃度が血中よりも高い場合、脂肪組織、骨格、および腎臓は、ヒ素や亜鉛などの毒性物質を一時的に保持することができます.

毒物は、XNUMX つ以上の排泄経路から同時に排泄されることがあります。 ただし、通常は XNUMX つのルートが支配的です。

科学者たちは、特定の毒物の排泄を記述する数学的モデルを開発しています。 これらのモデルは、XNUMX つまたは両方のコンパートメント (交換システム)、生体内変化などからの動きに基づいています。

肺を介した呼気による排出

揮発性の高い毒物(有機溶媒など)では、肺を介した排出(脱着)が一般的です。 血液への溶解度が低いガスや蒸気はこの方法で迅速に除去されますが、血液への溶解度が高い毒物は他の経路で除去されます。

消化管または皮膚に吸収された有機溶媒は、十分な蒸気圧がある場合、血液が肺を通過するたびに吐き出された空気によって部分的に排泄されます。 飲酒運転の疑いがある場合に使用される飲酒検査は、この事実に基づいています。 呼気中の CO 濃度は、CO-Hb 血中濃度と平衡状態にあります。 放射性ガスのラドンは、骨格に蓄積されたラジウムの崩壊により、吐き出された空気中に現れます。

吐き出された空気による毒性物質の排出量は、暴露後の時間との関係で、通常、XNUMX 段階の曲線で表されます。 第 XNUMX 段階は、血液からの毒物の除去を表し、短い半減期を示します。 XNUMX 番目の遅い段階は、組織や臓器との血液の交換による排泄です (クイック交換システム)。 XNUMX 番目の非常にゆっくりとした段階は、血液と脂肪組織および骨格との交換によるものです。 毒物がそのようなコンパートメントに蓄積されていない場合、曲線は XNUMX 段階になります。 場合によっては、XNUMX 相曲線も可能です。

ばく露後の呼気中のガスおよび蒸気の測定は、作業員のばく露評価に使用されることがあります。

腎排泄

腎臓は、生物の恒常性を維持しながら、多数の水溶性毒物および代謝産物の排泄に特化した器官です。 各腎臓には、排泄を行うことができる約 XNUMX 万個のネフロンがあります。 腎排泄は、次の XNUMX つの異なるメカニズムを含む非常に複雑なイベントです。

  • ボーマン嚢による糸球体濾過
  • 近位尿細管の能動輸送
  • 遠位尿細管の受動輸送。

 

腎臓から尿への毒性物質の排泄は、ネルンスト分配係数、尿の解離定数と pH、分子サイズと形状、より親水性の代謝産物への代謝速度、および腎臓の健康状態に依存します。

毒物またはその代謝産物の腎排泄の動態は、血液との交換速度が異なるさまざまな身体コンパートメントにおける特定の毒物の分布に応じて、XNUMX、XNUMX、または XNUMX 段階の排泄曲線で表すことができます。

唾液

一部の薬物および金属イオンは、唾液によって口の粘膜から排泄される可能性があります。たとえば、鉛 (「リード線」)、水銀、ヒ素、銅、臭化物、ヨウ化物、エチル アルコール、アルカロイドなどです。 その後、毒物は飲み込まれ、GIT に到達し、そこで糞便によって再吸収または排泄されます。

多くの非電解質は汗によって皮膚から部分的に排出されます: エチルアルコール、アセトン、フェノール、二硫化炭素、塩素化炭化水素。

ミルク

多くの金属、有機溶剤、および一部の有機塩素系農薬 (DDT) は、母乳中の乳腺を介して分泌されます。 この経路は、授乳中の乳児にとって危険である可能性があります。

ヘア

髪の分析は、いくつかの生理学的物質の恒常性の指標として使用できます。 また、一部の有毒物質、特に重金属への曝露は、この種のバイオアッセイによって評価できます。

体内からの有毒物質の除去は、次の方法で増やすことができます。

  • 胃洗浄、輸血または透析による機械的転座
  • 食事によって有毒物質を動員する生理的条件の作成、ホルモンバランスの変化、利尿薬の適用による腎機能の改善
  • 錯化剤(クエン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、リン酸塩)またはキレート剤(Ca-EDTA、BAL、ATA、DMSA、ペニシラミン)の投与; この方法は、厳格な医学的管理下にある人にのみ適応されます。 キレート剤の適用は、治療の過程で暴露された労働者の体から重金属を除去するためによく使用されます。 この方法は、全身負担や過去の暴露レベルの評価にも使用されます。

 

ばく露判定

血液、呼気、尿、汗、糞便、および毛髪中の毒物および代謝物の測定は、ヒトへの暴露の評価 (暴露試験) および/または中毒の程度の評価にますます使用されています。 したがって、生物学的暴露限界 (生物学的 MAC 値、生物学的暴露指数 - BEI) が最近確立されました。 これらのバイオアッセイは、有機体の「内部暴露」、つまり、すべての侵入口による作業環境と生活環境の両方での身体の総暴露を示します (「毒性試験方法: バイオマーカー」を参照)。

多重暴露による複合効果

職場および/または生活環境にいる人々は、通常、さまざまな物理的および化学的因子に同時にまたは連続してさらされています。 また、薬の服用、喫煙、飲酒、添加物を含む食品の摂取なども考慮する必要があります。 これは、通常、多重露光が発生していることを意味します。 物理的および化学的作用物質は、トキシコキネティックスおよび/またはトキシコダイナミクス プロセスの各段階で相互作用し、次の XNUMX つの影響をもたらす可能性があります。

  1. 独立した. 各薬剤は、異なる作用機序により異なる効果を生み出します。
  2. 相乗的. 組み合わせた効果は、それぞれの単独の効果よりも大きくなります。 ここでは、XNUMX つのタイプを区別します。(a) 組み合わせた効果が各薬剤によって個別に生成された効果の合計に等しい相加効果と、(b) 組み合わせた効果が相加効果より大きい増強効果です。
  3. 拮抗的. 複合効果は相加効果よりも低くなります。

 

ただし、複合効果に関する研究はまれです。 この種の研究は、さまざまな要因とエージェントの組み合わせにより、非常に複雑です。

人体が XNUMX つ以上の毒物に同時にまたは連続して暴露された場合、トキシコキネティック プロセスの速度を増減させる複合効果の可能性を考慮する必要があると結論付けることができます。

 

戻る

読む 13702 <font style="vertical-align: inherit;">回数</font> 最終更新日: 14 年 2011 月 16 日火曜日 52:XNUMX
このカテゴリの詳細: « 定義と概念 標的臓器と重大な影響 »

免責事項: ILO は、この Web ポータルに掲載されているコンテンツが英語以外の言語で提示されていることについて責任を負いません。英語は、オリジナル コンテンツの最初の制作およびピア レビューに使用される言語です。その後、特定の統計が更新されていません。百科事典の第 4 版 (1998 年) の作成。

内容

毒物学の参考文献

アンデルセン、KE および HI マイバッハ。 1985年。モルモットの接触アレルギー予測試験。 チャプ。 14インチ 皮膚科における現在の問題。 バーゼル: カーガー。

アシュビー、J、RW テナント。 1991. 米国 NTP によってテストされた 301 の化学物質の化学構造、発がん性、および変異原性の決定的な関係。 ムタット解像度 257:229-306。

バーロウ、S、F サリバン。 1982年。 工業用化学物質の生殖障害。 ロンドン:アカデミックプレス。

バレット、J.C. 1993a。 既知のヒト発がん物質の作用機序。 の リスク同定における発がんメカニズム、H Vainio、PN Magee、DB McGregor、および AJ McMichael によって編集されました。 リヨン: 国際がん研究機関 (IARC)。

—。 1993b. 多段階発がんのメカニズムと発がん物質リスク評価。 環境健康パース 100:9-20。

バーンスタイン、メイン州。 1984. 男性の生殖器系に影響を与える薬剤: 活動に対する構造の影響。 薬物代謝レブ 15:941-996。

Beutler, E. 1992. G6PD バリアントおよびその他の赤血球欠陥の分子生物学。 アンヌ・レブ・メッド 43:47-59。

ブルーム、AD。 1981年。 暴露されたヒト集団における生殖研究のガイドライン。 ニューヨーク州ホワイト プレーンズ: マーチ オブ ダイムズ財団。

Borghoff、S、B Short、J Swenberg。 1990. α-2-グロブリン腎症の生化学的メカニズムと病理生物学。 Annu Rev Pharmacolトキシコール 30:349。

Burchell、B、DW Nebert、DR Nelson、KW Bock、T Iyanagi、PLM Jansen、D Lancet、GJ Mulder、JR Chowdhury、G Siest、TR Tephly、PI Mackenzie。 1991. UPD-グルクロノシルトランスフェラーゼ遺伝子スーパーファミリー: 進化的分岐に基づく命名法の提案。 DNA細胞生物 10:487-494。

バーレソン、G、A マンソン、および J ディーン。 1995年。 免疫毒性学における最新の方法。 ニューヨーク:ワイリー。

Capecchi, M. 1994. 標的遺伝子置換。 サイアム 270:52-59。

カーニー、EW. 1994. エチレングリコールの発生毒性に関する総合的展望。 レップトキシコール 8:99-113。

Dean、JH、MI Luster、AE Munson、および I Kimber。 1994年。免疫毒性学および免疫薬理学。 ニューヨーク:レイヴンプレス。

Descotes、J. 1986。 薬物および化学物質の免疫毒性学。 アムステルダム:エルゼビア。

Devary、Y、C ロゼット、JA ディドナート、M カリン。 1993年。核シグナルに依存しない紫外線によるNFkB活性化。 科学 261:1442-1445。

ディクソン、RL。 1985年。 生殖毒性学。 ニューヨーク:レイヴンプレス。

ダフス、JH. 1993. 毒物学で使用される用語の化学者のための用語集。 ピュアアプリケーションケム 65:2003-2122。

Elsenhans、B、K Schuemann、および W Forth。 1991.有毒金属:必須金属との相互作用。 の 栄養、毒性、がん、IRローランドによって編集されました。 ボカラトン:CRCプレス。

環境保護庁 (EPA)。 1992. ばく露評価のガイドライン。 連邦政府 57:22888-22938。

—。 1993年。神経毒性リスク評価の原則。 連邦政府 58:41556-41598。

—。 1994年。 生殖毒性評価のガイドライン。 ワシントン DC: 米国 EPA: 研究開発局。

ファーガソン、JE。 1990年。ヘビーエレメンツ。 チャプ。 15インチ 化学、環境への影響、健康への影響。 オックスフォード:ペルガモン。

ゲーリング、PJ、PG ワタナベ、GE ブラウ。 1976. 化学物質の毒性学的および環境的危険性の評価における薬物動態研究。 新しい概念の安全な評価 1(第1部第8章):195-270.

Goldstein、JAおよびSMF de Morais。 1994. 人間の生化学と分子生物学 CYP2C 亜科。 薬理遺伝学 4:285-299。

ゴンザレス、FJ. 1992. ヒト シトクロム P450: 問題と展望。 Pharmacol Sciの動向 13:346-352。

ゴンザレス、FJ、CL クレスピ、HV ゲルボイン。 1991年。cDNA発現ヒトシトクロムP450:分子毒物学およびヒトリスク評価の新時代。 ムタット解像度 247:113-127。

ゴンザレス、FJ、DW ネバート。 1990. P450 遺伝子スーパーファミリーの進化: 動物と植物の「戦争」、分子ドライブ、および薬物酸化におけるヒトの遺伝的差異。 トレンド・ジュネ 6:182-186。

グラント、DM. 1993. N-アセチルトランスフェラーゼの分子遺伝学。 薬理遺伝学 3:45-50。

グレイ、LE、J オストビー、R シグモン、J フェレル、R リンダー、R クーパー、J ゴールドマン、J ラスキー。 1988. ラットにおける毒性物質の生殖への影響を評価するプロトコルの開発。 レップトキシコール 2:281-287。

ゲンゲリッチ、FP。 1989. ヒトにおけるシトクロム P450 の多型。 Pharmacol Sciの動向 10:107-109。

—。 1993. シトクロム P450 酵素。 アム・サイ 81:440-447。

Hansch、C、および A Leo。 1979年。 化学および生物学における相関分析のための置換定数。 ニューヨーク:ワイリー。

ハンシュ、C および L チャン。 1993. シトクロム P450 の定量的構造活性相関。 薬物代謝レブ 25:1-48。

ヘイズAW. 1988年。 毒物学の原理と方法. 第2版ニューヨーク:レイヴンプレス。

ハインデル、JJ、RE チャピン。 1993年。 毒物学の方法:男性および女性の生殖毒性学。 巻。 1 および 2. カリフォルニア州サンディエゴ: アカデミック プレス。

国際がん研究機関 (IARC)。 1992年。 太陽と紫外線。 リヨン: IARC.

—。 1993年。 美容師と理髪師の職業的暴露とヘアカラー剤の個人的使用: 一部の染毛剤、化粧品カラー剤、工業用染料、芳香族アミン。 リヨン: IARC.

—。 1994a。 前文。 リヨン: IARC.

—。 1994b. 一部の工業薬品。 リヨン: IARC.

国際放射線防護委員会 (ICRP)。 1965年。 放射性物質の取り扱いに関連する環境モニタリングの原則。 国際放射線防護委員会の委員会 IV の報告。 オックスフォード:ペルガモン。

化学物質安全性に関する国際プログラム (IPCS)。 1991年。 化学物質への暴露に関連する腎毒性の評価の原則と方法、EHC 119。 ジュネーブ:WHO。

—。 1996年。 評価の原則と方法 化学物質への曝露に関連する直接免疫毒性, EHC180. ジュネーブ: WHO.

Johanson、GおよびPH Naslund。 1988. スプレッドシート プログラミング - 溶媒トキシコキネティクスの生理学に基づくモデル化における新しいアプローチ。 有毒な手紙 41:115-127。

ジョンソン、BL. 1978年。 労働人口における神経毒性疾患の予防。 ニューヨーク:ワイリー。

Jones、JC、JM Ward、U Mohr、RD Hunt。 1990年。 造血系、ILSIモノグラフ、 ベルリン: スプリンガー出版社。

Kalow、W. 1962。 薬理遺伝学:遺伝と薬物への反応。 フィラデルフィア: WB サンダース。

—。 1992年。 薬物代謝の薬理遺伝学。 ニューヨーク:ペルガモン。

Kammüller、ME、N Bloksma、および W Seinen。 1989年。 自己免疫と毒物学。 薬物および化学物質によって誘発される免疫調節不全。 アムステルダム: エルゼビア サイエンシズ。

川尻、K、渡辺J、林SI。 1994. P450 とヒト癌の遺伝子多型。 の シトクロム P450: 生化学、生物物理学、分子生物学、MC Lechnerによって編集されました。 パリ: John Libbey Eurotext。

ケーラー、JP。 1993. 組織損傷および疾患のメディエーターとしてのフリーラジカル。 クリティカル・レブ・トキシック 23:21-48。

Kellerman、G、CR Shaw、M Luyten-Kellerman。 1973. アリール炭化水素ヒドロキシラーゼ誘導性と気管支原性癌腫。 ニューエンゲルメッド 289:934-937。

ケーラ、カンザス州。 1991.化学的に誘発された母体のホメオスタシスと受胎産物の組織学の変化:ラット胎児異常におけるそれらの病因的意義。 奇形学 44:259-297。

カリフォルニア州キンメル、GL キンメル、V フランコス。 1986. 生殖毒性リスク評価に関する省庁間規制連絡グループのワークショップ。 環境健康パース 66:193-221。

Klaassen, CD, MO Amdur and J Doull (eds.)。 1991年。 Casarett と Doull の毒物学. ニューヨーク:ペルガモンプレス。

Kramer、HJ、EJHM Jansen、MJ Zeilmaker、HJ van Kranen、ED Kroese。 1995. ヒト用量反応評価のための毒物学における定量的方法。 RIVM-レポート番号。 659101004.

Kress、S、C Sutter、PT Strickland、H Mukhtar、J Schweizer、および M Schwarz。 1992. マウス皮膚の紫外線 B 放射線誘発扁平上皮癌における p53 遺伝子の発癌物質特異的変異パターン。 Cancer Res 52:6400-6403。

Krewski、D、D Gaylor、M Szyazkowicz。 1991 年。低線量外挿へのモデルフリーアプローチ。 環境 H パー 90:270-285。

ロートン、MP、T クレステイル、AA エルファラ、E ホジソン、J オゾルス、RM フィルポット、AE レティ、DE ウィリアムズ、JR キャッシュマン、CT ドルフィン、RN ハインズ、T 木村、IR フィリップス、LL ポールセン、EA シェファー、DM ジーグラー。 1994. アミノ酸配列の同一性に基づく哺乳類のフラビン含有モノオキシゲナーゼ遺伝子ファミリーの命名法。 アーチ生化学バイオフィックス 308:254-257。

Lewalter、J および U Korallus。 1985年。血液タンパク質複合体と芳香族アミンのアセチル化。 生物学的モニタリングに関する新しい発見。 Int Arch が Environ Health を占有 56:179-196。

Majno、G、I Joris。 1995. アポトーシス、腫瘍症、および壊死: 細胞死の概要。 アム・J・パトール 146:3-15。

Mattison、DR、および PJ Thomford。 1989.生殖毒性物質の作用機序。 トキシコル・パトール 17:364-376。

マイヤー、UA。 1994. 発がんの危険因子としてのシトクロム P450 CYP2D6 の多型。 の シトクロム P450: 生化学、生物物理学、分子生物学、MC Lechnerによって編集されました。 パリ: John Libbey Eurotext。

Moller、H、H Vainio、E Heseltine。 1994 年。国際がん研究機関におけるリスクの定量的推定と予測。 がん研究 54:3625-3627.

Moolenaar、RJ。 1994. 規制当局が使用する発がん性リスク評価におけるデフォルトの仮定。 レギュラー トキシコール ファーマコール 20:135-141。

モーザー、VC. 1990.神経毒性へのスクリーニングアプローチ:機能的観察バッテリー。 J アム コール トキシコール 1:85-93。

国立研究評議会 (NRC)。 1983年。 連邦政府におけるリスク評価: プロセスの管理。 ワシントンDC:NASプレス。

—。 1989年。 生殖毒性における生物学的マーカー。 ワシントンDC:NASプレス。

—。 1992年。 免疫毒性学における生物学的マーカー. 毒物学小委員会。 ワシントンDC:NASプレス。

ネバート、DW. 1988. 薬物代謝酵素をコードする遺伝子: ヒト疾患における役割の可能性。 の 集団における表現型の変化、AD Woodhead、MA Bender、および RC Leonard によって編集されました。 ニューヨーク:プレナム出版。

—。 1994年。リガンド調節転写における薬物代謝酵素。 Biochem Pharmacol 47:25-37。

Nebert、DW、WW Weber。 1990. 薬理遺伝学。 の 薬物作用の原則。 薬理学の基礎、WB Pratt と PW Taylor によって編集されました。 ニューヨーク: チャーチル - リビングストン。

ネバート、DW、DR ネルソン。 1991年。進化に基づくP450遺伝子命名法。 の 酵素学の方法。 シトクロム P450MR Waterman と EF Johnson によって編集されました。 フロリダ州オーランド:アカデミックプレス。

Nebert、DW、RA McKinnon。 1994. シトクロム P450: 進化と機能的多様性。 プログレ・リヴ・ディス 12:63-97。

Nebert、DW、M Adesnik、MJ Coon、RW Estabrook、FJ Gonzalez、FP Guengerich、IC Gunsalus、EF Johnson、B Kemper、W Levin、IR Phillips、R Sato、MR Waterman。 1987. P450 遺伝子スーパーファミリー: 推奨される命名法。 DNA細胞生物 6:1-11。

Nebert、DW、DR Nelson、MJ Coon、RW Estabrook、R Feyereisen、Y Fujii-Kuriyama、FJ Gonzalez、FP Guengerich、IC Gunsalas、EF Johnson、JC Loper、R Sato、MR Waterman、および DJ Waxman。 1991. P450 スーパーファミリー: 新しい配列、遺伝子マッピング、および推奨される命名法の更新。 DNA細胞生物 10:1-14。

Nebert、DW、DD Petersen、A Puga。 1991. ヒト AH 遺伝子座多型とがん: 燃焼生成物とダイオキシンによる CYP1A1 と他の遺伝子の誘導性。 薬理遺伝学 1:68-78。

Nebert、DW、A Puga、V Vasiliou。 1993. 毒性、癌、およびシグナル伝達における Ah 受容体およびダイオキシン誘導性 [Ah] 遺伝子バッテリーの役割。 Ann NY Acad Sci 685:624-640。

Nelson、DR、T Kamataki、DJ Waxman、FP Guengerich、RW Estabrook、R Feyereisen、FJ Gonzalez、MJ Coon、IC Gunsalus、O Gotoh、DW Nebert、および K Okuda。 1993. P450 スーパーファミリー: 新しい配列、遺伝子マッピング、アクセッション番号、酵素の初期の自明な名前、および命名法の更新。 DNA細胞生物 12:1-51。

Nicholson、DW、A All、NA Thornberry、JP Vaillancourt、CK Ding、M Gallant、Y Gareau、PR Griffin、M Labelle、YA Lazebnik、NA Munday、SM Raju、ME Smulson、TT Yamin、VL Yu、および DK Miller。 1995.哺乳類のアポトーシスに必要なICE/CED-3プロテアーゼの同定と阻害。 自然 376:37-43。

ノーラン、RJ、WT ストット、PG ワタナベ。 1995. 化学物質の安全性評価における毒性データ。 チャプ。 2インチ パティの産業衛生と毒物学、LJ Cralley、LV Cralley、および JS Bus によって編集されました。 ニューヨーク:ジョン・ワイリー&サンズ。

ノードバーグ、GF。 1976年。 有毒金属の影響と用量反応関係。 アムステルダム:エルゼビア。

技術評価局 (OTA)。 1985年。 職場での生殖ハザード。 文書番号 OTA-BA-266。 ワシントン DC: 政府印刷局。

—。 1990年。 神経毒性:神経系の毒物の特定と制御。 文書番号 OTA-BA-436。 ワシントン DC: 政府印刷局。

経済協力開発機構 (OECD)。 1993年。 (定量的)構造活性関係の評価に関する米国 EPA/EC 共同プロジェクト。 パリ:OECD。

パーク、CN、および NC ホーキンス。 1993. 技術レビュー; がんリスク評価の概要。 毒性の方法 3:63-86。

ピーズ、W、J ヴァンデンバーグ、WK フーパー。 1991.生殖毒性物質の規制レベルを確立するための代替アプローチの比較: ケーススタディとしての DBCP。 環境健康パース 91:141-155。

プリピƒ -マジƒ 、D、S テリシュマン、S ケジƒ . 6.5. ヒトにおける鉛とアルコールの相互作用および赤血球デルタ-アミノレブリン酸デヒドラターゼの阻害に関するインビトロ研究。 Scand J 職場環境の健康 10:235-238。

ライツ、RH、RJ ノーラン、AM シューマン。 1987. 塩化メチレンと 1,1,1-トリクロロエタンのための多種多経路薬物動態モデルの開発。 の 薬物動態とリスク評価、飲料水と健康。 ワシントン DC: ナショナル アカデミー プレス。

Roitt、I、J Brostoff、D Male。 1989年。 免疫学。 ロンドン: Gower Medical Publishing.

Sato, A. 1991. 有機溶媒蒸気の薬物動態挙動に対する環境要因の影響。 アン・オキュプ・ハイグ 35:525-541。

シルバーゲルド、EK。 1990. 神経毒性物質の正式なリスク評価方法の開発: 最新技術の評価。 の 神経行動毒性学の進歩、BL Johnson、WK Anger、A Durao、および C Xintaras によって編集されました。 ミシガン州チェルシー:ルイス。

スペンサー、PS および HH シャンバーグ。 1980年。 実験的および臨床的神経毒物学。 ボルチモア: ウィリアムズ & ウィルキンズ.

Sweeney、AM、MR Meyer、JH Aarons、JL Mills、および RE LePorte。 1988. 環境疫学研究における早期胎児喪失の前向き同定のための方法の評価。 アムJエピデミオール 127:843-850。

テイラー、BA、HJ ハイニガー、H マイヤー。 1973. マウスにおけるカドミウム誘発性精巣損傷に対する耐性の遺伝子分析。 Proc Soc Exp Biol Med 143:629-633。

Telišman, S. 1995. 人間のさまざまな毒物および慢性疾患に対する感受性の個人差に関する、必須および/または有毒な金属および半金属の相互作用。 アル・リグ・ラダ・トクシコル 46:459-476。

Telišman、S、A Pinent、D Prpi ƒ -マジƒ . 6.5. 鉛に対する明らかな個人の感受性の可能な説明としての、亜鉛代謝における鉛干渉およびヒトにおける鉛と亜鉛の相互作用。 の 環境中の重金属、 RJ Allan と JO Nriagu によって編集されました。 エジンバラ: CEP コンサルタント。

テリスマン、S、D プリピƒ -マジƒ 、および S ケジƒ . 6.5. ヒトにおける鉛とアルコールの相互作用および赤血球デルタ-アミノレブリン酸デヒドラターゼの阻害に関するインビボ研究。 Scand J 職場環境の健康 10:239-244。

ティルソン、HA、PA ケイブ。 1978. 環境要因の神経行動学的影響の評価のための戦略。 環境健康パース 26:287-299。

トランプ、BF、AU アルスティラ。 1971年。細胞損傷と細胞死。 の 病理生物学の原則、MF LaVia および RB Hill Jr. によって編集されました。ニューヨーク: オックスフォード大学。 プレス。

トランプ、BF、IK ベレゼスキー。 1992.細胞質Ca2の役割+ 細胞損傷、壊死、アポトーシスに。 Curr Opin Cell Biol 4:227-232。

—。 1995年。カルシウム媒介性細胞損傷および細胞死。 FASEB J 9:219-228。

トランプ、BF、IK ベレゼスキー、A オソルニオ バルガス。 1981年。細胞死と病気のプロセス。 細胞カルシウムの役割。 の 生物学と病理学における細胞死、ID Bowen と RA Lockshin によって編集されました。 ロンドン:チャップマン&ホール。

Vos、JG、M Younes、E Smith。 1995年。 化学物質によって引き起こされるアレルギー性過敏症:予防のための推奨事項が世界保健機関ヨーロッパ地域事務局に代わって発行されました. フロリダ州ボカラトン: CRC Press.

ウェーバー、W. 1987年。 アセチル化遺伝子と薬物応答。 ニューヨーク:オックスフォード大学プレス。

世界保健機関 (WHO)。 1980年。 重金属への職業的暴露における推奨される健康ベースの制限。 テクニカル レポート シリーズ、No. 647。ジュネーブ: WHO。

—。 1986年。 化学物質への暴露に関連する神経毒性の評価の原則と方法。 環境衛生基準、No.60。 ジュネーブ: WHO.

—。 1987年。 ヨーロッパの大気質ガイドライン。 ヨーロピアン シリーズ、No. 23。コペンハーゲン: WHO 地域刊行物。

—。 1989年。 IPCS 出版物で使用する化学物質の安全性に関する用語集。 ジュネーブ:WHO。

—。 1993年。 健康に基づく暴露限界のガイダンス値の導出. 環境衛生基準、未編集のドラフト。 ジュネーブ: WHO.

ワイリー、AH、JFR カー、AR カリー。 1980. 細胞死: アポトーシスの重要性。 Int Rev サイトル 68:251-306。

@REFS LABEL = その他の関連する読み取り

アルバート、RE。 1994. 米国環境保護庁における発がん性リスク評価。 クリティカル。 Rev.Toxicol 24:75-85。

Alberts、B、D Bray、J Lewis、M Raff、K Roberts、JD Watson。 1988年。 細胞の分子生物学. ニューヨーク:ガーランド出版。

アリエンス、EJ. 1964年。 分子薬理学. Vol.1。 ニューヨーク:アカデミックプレス。

Ariens、EJ、E Mutschler、および AM Simonis。 1978年。 Allgemeine Toxicology [一般毒性学]. シュトゥットガルト: Georg Thieme Verlag.

アシュビー、J、RW テナント。 1994. 44 の化学物質のげっ歯類発がん性の予測: 結果。 突然変異誘発 9:7-15。

Ashford、NA、CJ Spadafor、DB Hattis、および CC Caldart。 1990年。 労働者の曝露と疾病の監視。 ボルチモア: ジョンズ・ホプキンス大学. プレス。

Balabuha、NS、GE Fradkin。 1958年。 Nakoplenie radioaktivnih elementov v organizme I ih vivedenie [生物における放射性元素の蓄積とその排泄]. モスクワ:メジギズ。

ボールズ、M、J ブリッジス、J サウジー。 1991年。 毒物学における動物と代替物の現在の状況と将来の展望。 ノッティンガム、イギリス: 医学実験における動物の交換のための基金。

ベルリン、A、J ディーン、MH ドレーパー、EMB スミス、F スプレアフィコ。 1987年。 免疫毒性学. ドルドレヒト:マルティヌス・ナイホフ。

Boyhous、A. 1974年。 呼吸。 ニューヨーク:グルーン&ストラットン。

ブランダウ、R および BH リッポルド。 1982年。 皮膚および経皮吸収。 シュトゥットガルト: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.

Brusick、DJ。 1994年。 遺伝的リスク評価の方法。 ボカ・ラトン:ルイス・パブリッシャーズ。

Burrell, R. 1993. ヒト免疫毒性。 モルアスペクトメッド 14:1-81。

Castell、JVおよびMJ Gómez-Lechón。 1992年。 動物の薬理学 - 毒物学に代わるインビトロ。 マドリッド、スペイン: Farmaindustria。

チャップマン、G. 1967。 体液とその機能。 ロンドン:エドワード・アーノルド。

国立研究評議会の生物学的マーカーに関する委員会。 1987. 環境健康研究における生物学的マーカー。 環境健康パース 74:3-9。

Cralley、LJ、LV Cralley、および JS Bus (eds.)。 1978年。 パティの産業衛生と毒物学. ニューヨーク:ワイティ。

Dayan、AD、RF Hertel、E Heseltine、G Kazantis、EM Smith、MT Van der Venne。 1990年。 金属の免疫毒性と免疫毒性。 ニューヨーク:プレナムプレス。

Djuric、D. 1987.有毒化学物質への職業暴露の分子細胞側面。 の パート 1 トキシコキネティクス. ジュネーブ: WHO.

ダフス、JH. 1980年。 環境毒性学。 ロンドン:エドワード・アーノルド。

エコトック。 1986年。 毒物学と生態毒物学における構造と活性の関係、モノグラフ No. 8。 ブリュッセル:ECOTOC。

フォース、W、D ヘンシュラー、W ランメル。 1983年。 薬理学と毒物学。 マンハイム: Biblio-graphische Institut.

フレイジャー、JM. 1990年。 in VitroToxicity テストの検証のための科学的基準。 OECD 環境モノグラフ、No. 36. パリ:OECD。

—。 1992年。 In Vitro 毒性—安全性評価への応用。 ニューヨーク:マルセル・デッカー。

ガッド、サウスカロライナ州。 1994年。 インビトロ毒性学。 ニューヨーク:レイヴンプレス。

ガダスキナ、ID。 1970. Zhiroraya tkan I yadi [脂肪組織と毒物]。 の Aktualnie Vaprosi promishlenoi toksikolgii [職業毒性学における実際の問題]、NVラザレフによって編集されました。 レニングラード: 保健省 RSFSR。

ゲイラー、DW. 1983. リスクを制御するための安全係数の使用。 J 毒性環境健康 11:329-336。

ギブソン、GG、R ハバード、DV パーク。 1983年。 免疫毒性学。 ロンドン:アカデミックプレス。

ゴールドバーグ、午前。 1983~1995年。 毒物学における代替。 巻。 1-12。 ニューヨーク:メアリー・アン・リーバート。

Grandjean、P. 1992。毒性に対する個人の感受性。 有毒な手紙 64 / 65:43-51。

Hanke、J、JK Piotrowski。 1984年。 Biochemyczne podstawy toksikologii [毒物学の生化学的基礎]。 ワルシャワ: PZWL.

ハッチ、T および P グロス。 1954年。 吸入したエアロゾルの肺への沈着と滞留。 ニューヨーク:アカデミックプレス。

オランダ保健評議会:化学物質の発がん性評価委員会。 1994. オランダにおける発がん性化学物質のリスク評価。 レギュラー トキシコール ファーマコール 19:14-30。

オランダ、WC、RL クライン、AH ブリッグス。 1967年。 分子薬理学.

ハフ、JE。 1993. ヒトにおける化学物質と癌: 実験動物における最初の証拠。 環境健康パース 100:201-210。

クラーセン、CD、DL イートン。 1991. 毒物学の原則。 チャプ。 2インチ カサレットとドールの毒物学、CD Klaassen、MO Amdur、およびJ Doullによって編集されました。 ニューヨーク:ペルガモンプレス。

Kossover、EM。 1962年。 分子生化学。 ニューヨーク:マグロウヒル。

Kundiev、YI。 1975年。Vssavanie pesticidov cherez kozsu I profilaktika otravlenii [農薬の皮膚からの吸収と中毒の防止]. キエフ: ズドロヴィア。

クストフ、VV、LA ティウノフ、JA ヴァシリエフ。 1975年。 Komvinovanie deistvie promishlenih yadov 【産業毒物の複合効果】. モスクワ:メディチナ。

Lauwerys、R. 1982。 Toxicologie industrielle et intoxications professionalelles. パリ:マッソン。

Li、AP、RH Heflich。 1991年。 遺伝毒性学。 ボカラトン:CRCプレス。

Loewey、AGおよびP Siekewitz。 1969年。 細胞の構造と機能. ニューヨーク:ホルト、ラインハート、ウィンストン。

ルーミス、TA。 1976年。 毒物学の要点. フィラデルフィア:リーとフェビガー。

メンデルソン、ML、RJ アルベルティーニ。 1990年。 変異と環境、パーツ AE。 ニューヨーク:ワイリー・リス。

メッツラー、ドイツ。 1977年。 生化学. ニューヨーク:アカデミックプレス。

Miller、K、JL Turk、S Nicklin。 1992年。 免疫毒性学の原則と実践。 オックスフォード:ブラックウェルズ・サイエンティフィック。

通商産業省。 1981年。 既存化学物質ハンドブック。 東京:ケミカルデイリープレス。

—。 1987年。 化審法による化学品の承認申請書。 (日本語と英語)。 東京:化学工業日報プレス。

モンターニャ、W. 1956。 皮膚の構造と機能。 ニューヨーク:アカデミックプレス。

Moolenaar、RJ。 1994. 発がん性リスク評価: 国際比較。 Regul トキシコール ファーマコール 20:302-336。

国立研究評議会。 1989年。 生殖毒性の生物学的マーカー. ワシントンDC:NASプレス。

ノイマン、WG および M ノイマン。 1958年。 骨ミネラルの化学的動態. シカゴ:大学。 シカゴプレスの。

ニューカム、DS、NR ローズ、JC ブルーム。 1992年。 臨床免疫毒性学。 ニューヨーク:レイヴンプレス。

パチェコ、H. 1973。 ラ・ファーマコロジー・モレキュラー. パリ: Presse Universitaire。

ピオトロフスキー、JK。 1971.産業毒性学の問題への代謝および排泄速度論の応用. ワシントン DC: 米国保健教育福祉省。

—。 1983. 重金属の生化学的相互作用: メタロチオネイン。 の 化学物質への複合暴露の健康への影響. コペンハーゲン: WHO ヨーロッパ地域事務所。

Arnold O. Beckman/IFCC Conference of Environmental Toxicology Biomarkers of Chemical Exposure の議事録。 1994年。 クリンケム 40(7B)。

ラッセル、WMS、RL バーチ。 1959年。 人道的な実験技術の原則。 ロンドン: Methuen & Co. Universities Federation for Animal Welfare, 1993 により再版。

ライクロフト、RJG、T メネ、PJ フロッシュ、C ベネズラ。 1992年。 接触皮膚炎の教科書。 ベルリン:Springer-Verlag。

Schubert, J. 1951. 暴露された個人の放射性元素の推定。 ニュークレオニクス 8:13-28。

シェルビー、MD および E Zeiger。 1990. サルモネラおよびげっ歯類骨髄細胞遺伝学試験におけるヒト発がん物質の活性。 ムタット解像度 234:257-261。

Stone, R. 1995. がんリスクへの分子的アプローチ。 科学 268:356-357。

Teisinger、J. 1984。 Industrietoxikologie での展示テスト [産業毒性学における曝露試験]。 ベルリン: VEB Verlag Volk und Gesundheit.

米国議会。 1990年。 職場での遺伝子モニタリングとスクリーニング、OTA-BA-455。 ワシントン DC: 米国政府印刷局。

VEB。 1981年。 Kleine Enzyklopaedie: レーベン [生命]. ライプツィヒ: VEB Bibliographische Institut.

ワイル、E. 1975。 Elements de toxicology industrielle [産業毒性学の要素]。 パリ: Masson et Cie.

世界保健機関 (WHO)。 1975年。 有害物質の安全レベルを確立するためにソ連で使用される方法。 ジュネーブ:WHO。

1978. 化学物質の毒性を評価するための原則と方法、パート 1。 環境衛生基準、第 6 号。 ジュネーブ: WHO.

—。 1981年。 化学物質への複合ばく露、中間文書第 11 号. コペンハーゲン: WHO ヨーロッパ地域事務所。

—。 1986年。 トキシコキネティクス研究の原則。 環境衛生基準、いいえ。 57.ジュネーブ:WHO。

Yoftrey、JM、FC Courtice。 1956年。 リンパ管、リンパおよびリンパ組織. ケンブリッジ: ハーバード大学プレス。

Zakutinskiy、DI。 1959年。 Voprosi toksikologii radioaktivnih veshchestv [放射性物質の毒性学の問題]。 モスクワ:メジギズ。

Zurlo、J、D Rudacille、および AM Goldberg。 1993年。 試験における動物と代替物:歴史、科学、倫理. ニューヨーク:メアリー・アン・リーバート。