月曜日、12月20 2010 19:21

標的臓器と重大な影響

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職業および環境毒物学の優先目標は、一般環境および職業環境における有害物質への暴露による健康への影響の防止または実質的な制限を改善することです。 この目的のために、特定の暴露に関連する定量的リスク評価のためのシステムが開発されました (「規制毒物学」のセクションを参照)。

特定のシステムや器官に対する化学物質の影響は、暴露の大きさと、暴露が急性か慢性かに関連しています。 XNUMX つのシステムまたは臓器内でも毒性効果の多様性を考慮して、さまざまな環境媒体における毒性物質のリスク評価および健康に基づく推奨濃度限界の開発を目的として、重要な臓器および重要な効果に関する統一された哲学が提案されています。 .

予防医学の観点からは、早期の影響を防止または制限することで、より深刻な健康への影響が発生するのを防ぐことができるという一般的な仮定に基づいて、早期の悪影響を特定することが特に重要です。

このようなアプローチは、重金属に適用されています。 鉛、カドミウム、水銀などの重金属は、活動の慢性的な影響が臓器への蓄積に依存する特定の毒性物質グループに属していますが、以下に示す定義は、金属毒性に関するタスク グループ (Nordberg 1976)。

金属毒性に関するタスク グループによって提案された重要臓器の定義は、わずかな修正を加えて採用されました。 金属 という表現に置き換えられました。 潜在的に有毒な物質 (ダフス 1993)。

特定の臓器またはシステムが重要であると見なされるかどうかは、有害物質の毒物力学だけでなく、吸収経路と曝露された集団にも依存します。

  • セルの臨界濃度: 細胞内で可逆的または不可逆的な有害な機能変化が起こる濃度。
  • 重要臓器濃度: 臓器内で最も感受性の高いタイプの細胞が臨界濃度に達する時点での臓器内の平均濃度。
  • 重要臓器: 特定の暴露環境下で、特定の人口に対して、金属の臨界濃度に最初に到達する特定の臓器。
  • クリティカル効果: 個体における用量と影響との関係における定義されたポイント、すなわち、重要臓器の細胞機能に悪影響が生じるポイント。 重要な臓器に金属の臨界濃度を与えるよりも低い曝露レベルでは、細胞機能自体を損なうことはないが、生化学的およびその他の試験によって検出可能な影響が発生する可能性があります。 そのような効果は次のように定義されます。 亜臨界効果.

 

亜臨界効果の生物学的意味は不明な場合があります。 それは、曝露バイオマーカー、適応指数、または重大な影響の前駆体を表す場合があります (「毒性試験方法: バイオマーカー」を参照)。 後者の可能性は、予防活動の観点から特に重要である可能性があります。

表 1 は、さまざまな化学物質の重要な臓器と影響の例を示しています。 カドミウムへの慢性的な環境曝露では、吸収経路はさほど重要ではありません (カドミウムの空気中濃度は 10 ~ 20μg/mXNUMX の範囲です)。3 都市部で 1 ~ 2 μg/m3 農村地域では)、重要な臓器は腎臓です。 TLVが50μg/mに達する職業環境では3 吸入が主な暴露経路であるため、肺と腎臓の XNUMX つの臓器が重要と見なされます。

表 1. 重要な臓器と重要な影響の例

物質 慢性暴露における重要臓器 クリティカル効果
カドミウム 肺臓 非閾値:
肺がん (単位リスク 4.6 x 10-3)
  腎臓 しきい値:
低分子タンパク質(β2 –M、RBP) 尿中
  肺臓 肺気腫 わずかな機能変化
Lead 大人
造血系
尿中のデルタ-アミノレブリン酸排泄の増加 (ALA-U); 赤血球中の遊離赤血球プロトポルフィリン(FEP)濃度の増加
  末梢神経系 より遅い神経線維の伝導速度の低下
水銀(エレメンタル) 幼児
中枢神経系
IQの低下およびその他の微妙な影響; 水銀性振戦(指、唇、まぶた)
水銀(水銀) 腎臓 タンパク尿
マンガン 大人
中枢神経系
精神運動機能の障害
  子供達
肺臓
呼吸器症状
  中枢神経系 精神運動機能の障害
トルエン 粘膜 刺激
塩化ビニル 肝臓
(血管肉腫単位リスク 1 x 10-6 )
酢酸エチル 粘膜 刺激

 

鉛の場合、成人の重要な臓器は造血系と末梢神経系であり、重要な影響 (例、遊離赤血球プロトポルフィリン濃度 (FEP) の上昇、尿中のδ-アミノレブリン酸の排泄の増加、または末梢神経伝導障害) が現れるのは次の場合です。血中鉛濃度(システム内の鉛吸収の指標)は 200 ~ 300μg/l に近づきます。 小さな子供の場合、重要な臓器は中枢神経系 (CNS) であり、心理検査バッテリーを使用して検出される機能障害の症状は、約 100μg/l Pb の範囲の濃度でさえ、検査された集団に現れることがわかっています。血で。

概念の意味をよりよく反映する他の多くの定義が定式化されています。 WHO (1989) によると、臨界効果は、「臨界臓器で閾値 (臨界) 濃度または用量に達したときに現れる最初の悪影響」と定義されています。 濃度の閾値が定義されていない癌などの有害作用は、しばしば重大なものと見なされます。 影響が重大であるかどうかの決定は、専門家の判断の問題です。」 化学物質安全性に関する国際プログラム (IPCS) のガイドラインでは、 環境衛生基準文書、重要な影響は、「耐容摂取量を決定するために最も適切であると判断される悪影響」として説明されています。 後者の定義は、一般環境における健康に基づく暴露限界を評価する目的で直接策定されました。 この文脈において、最も重要なことは、どの効果が悪影響と見なされるかを決定することであると思われる. 現在の用語に従うと、悪影響は「生物の形態、生理学、成長、発達、または寿命の変化であり、その結果、追加のストレスを補う能力が損なわれるか、他の環境影響の有害な影響に対する感受性が高まります。 何らかの影響が有害であるかどうかの決定には、専門家の判断が必要です。」

図 1 は、さまざまな効果に対する仮想的な用量反応曲線を示しています。 鉛への曝露の場合、 A 亜臨界効果(赤血球ALA-デヒドラターゼの阻害)を表すことができます。 B 重要な効果(赤血球亜鉛プロトポルフィリンの増加またはδ-アミノレブリン酸の排泄の増加、 C 臨床効果(貧血)および D 致命的な効果(死)。 鉛暴露については、暴露の特定の影響が血中の鉛濃度 (用量の実際の対応物) にどのように依存しているかを、用量反応関係の形で、またはさまざまな変数 (性別、年齢など) との関係で示す豊富な証拠があります。 .)。 ヒトにおける重要な影響とそのような影響の用量反応関係を決定することにより、特定の集団における特定の用量またはその対応物(生体物質の濃度)に対する特定の影響の頻度を予測することが可能になります。

図 1. さまざまな影響に対する仮説上の用量反応曲線

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重大な影響には、閾値があると考えられるものと、どのような曝露レベルでも何らかのリスクがあると考えられるもの (非閾値、遺伝毒性発がん物質および生殖変異原物質) の 200 種類があります。 可能な限り、適切な人間のデータをリスク評価の基礎として使用する必要があります。 一般集団の閾値効果を決定するために、暴露レベル (耐容摂取量、暴露のバイオマーカー) に関する仮定は、特定の有害物質に暴露された集団における重大な影響の頻度が頻度に対応するように行われなければなりません。一般集団におけるその効果の。 鉛暴露では、一般集団の最大推奨血中鉛濃度 (100μg/l、中央値は 1987μg/l 未満) (WHO 10) は、想定される重大な影響の閾値 (遊離赤血球プロトポルフィリン濃度の上昇) を実質的に下回っています。小児の中枢神経系への影響または成人の血圧への影響に関連するレベルを下回っていません。 一般に、観察された悪影響レベルを定義する適切に実施されたヒト集団研究からのデータが安全性評価の基礎である場合、400 の不確実係数が適切であると考えられています。 職業被ばくの場合、重大な影響は人口の特定の部分 (例えば 10%) に関係している可能性があります。 したがって、職業上の鉛曝露では、血中鉛の推奨される健康ベースの濃度は男性では 5mg/l であると採用されており、約 300 ~ 400mg/l の PbB 濃度で 200mg/l の ALA-U に対する 10% の応答レベルが発生しました。 . カドミウムへの職業的暴露 (低重量タンパク質の尿中排泄の増加が重大な影響であると仮定) については、腎皮質における 1996ppm のカドミウムのレベルが許容値と見なされてきました。暴露人口。 これらの値は両方とも、現在 (つまり XNUMX 年) 多くの国で引き下げが検討されています。

遺伝毒性発がん物質など、重大な影響が閾値を持たない可能性がある化学物質のリスク評価のための適切な方法論について、明確なコンセンサスはありません。 このような影響の評価には、主に用量反応関係の特徴付けに基づく多くのアプローチが採用されています。 発がん性物質による健康リスクが社会政治的に受け入れられていないため、 ヨーロッパの大気質ガイドライン (WHO 1987)、単位生涯リスクなどの値のみ (つまり、1 μg/m への生涯曝露に関連するリスク)3 有害物質の影響)は、非閾値効果について提示されています(「規制毒物学」を参照)。

現在、リスク評価のための活動を行う基本的なステップは、重要な臓器と重要な影響を決定することです。 重大な影響と有害な影響の両方の定義は、特定の臓器またはシステム内の影響のうちどれを重大と見なすべきかを決定する責任を反映しており、これは、一般環境における特定の化学物質の推奨値のその後の決定に直接関係しています。 -例えば、 ヨーロッパの大気質ガイドライン (WHO 1987) または職業被ばくの健康に基づく制限 (WHO 1980)。 亜臨界影響の範囲内から臨界影響を決定することは、一般環境または職業環境における有毒化学物質濃度の推奨限度を実際に維持することが不可能な状況につながる可能性があります。 初期の臨床効果と重複する可能性のある効果を重要なものと見なすと、母集団の一部で悪影響が発生する可能性のある値が採用される可能性があります。 特定の影響を重大と見なすべきかどうかの決定は、毒性とリスク評価を専門とする専門家グループの責任のままです。

 

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