有毒化学物質に対する反応の強さ、および生涯にわたる個人の感受性の変動には、多くの場合、人間の間で大きな違いがあります。 これらは、特定の化学物質の吸収率、体内分布、生体内変化、および/または排泄率に影響を与える可能性のあるさまざまな要因に起因する可能性があります。 ヒトの化学毒性に対する感受性の増加と関連があることが明確に示されている既知の遺伝的要因 (「毒性反応の遺伝的決定要因」を参照) とは別に、他の要因には以下が含まれます。 既存の疾患状態または臓器機能の低下 (非遺伝性、すなわち後天性); 食生活、喫煙、飲酒、薬の使用。 生物毒素 (さまざまな微生物) および物理的要因 (放射線、湿度、特にガスの分圧に関連する極度の低温または高温または気圧) への同時曝露、ならびに付随する運動または心理的ストレス状況; 特定の化学物質への以前の職業的および/または環境的暴露、および特に他の化学物質への同時暴露、 必然的に有毒（例えば、必須金属）。 健康への悪影響に対する感受性の増加または減少における前述の要因の考えられる寄与、およびそれらの作用メカニズムは、特定の化学物質に固有のものです。 したがって、最も一般的な要因、基本的なメカニズム、およびいくつかの特徴的な例のみをここに示しますが、特定の化学物質に関する具体的な情報は、このドキュメントの他の場所で見つけることができます。 百科事典.

これらの要因が作用する段階 (特定の化学物質の吸収、分布、生体内変化、または排泄) に従って、メカニズムは相互作用の 1 つの基本的な結果に従って大まかに分類できます。すなわち、生物におけるその影響の部位（トキシコキネティック相互作用）、または（2）標的器官における化学物質の量に対する特定の反応の強度の変化（トキシコダイナミクス相互作用） . いずれかのタイプの相互作用の最も一般的なメカニズムは、他の化学物質との、生体内での輸送に関与する同じ化合物 (例: 特定の血清タンパク質) への結合および/または同じ生体内変化経路 (例:特定の酵素) 最初の反応と最終的な健康への悪影響の間の速度またはシーケンスの変化をもたらします。 しかし、トキシコキネティックとトキシコダイナミクスの両方の相互作用が、特定の化学物質に対する個人の感受性に影響を与える可能性があります。 いくつかの付随する要因の影響により、次のいずれかが発生する可能性があります。 追加効果—複合効果の強度は、各因子によって個別に生成された効果の合計に等しい、(b) 相乗効果—複合効果の強度が、各要因によって個別に生み出された効果の合計よりも大きい、または (c) 拮抗作用-複合効果の強度は、各要因によって個別に生成された効果の合計よりも小さい.

特定の有毒な化学物質または特徴的な代謝物の人体への影響部位における量は、生物学的モニタリングによって多かれ少なかれ評価することができます。重要な臓器と測定された生物学的コンパートメントの両方における特定の化学物質の生物学的半減期を考慮に入れます。 しかし、人間の個々の感受性に影響を与える可能性のある他の要因に関する信頼できる情報は一般的に不足しており、その結果、さまざまな要因の影響に関する知識の大部分は実験動物のデータに基づいています.

場合によっては、同等レベルに対する反応の強さ、および/または多くの有毒化学物質への曝露期間において、ヒトと他の哺乳類との間に比較的大きな違いが存在することを強調しておく必要があります。 たとえば、人間はラットよりもいくつかの有毒金属の健康への悪影響に対してかなり敏感であるように思われます (実験動物研究で一般的に使用されます)。 これらの違いのいくつかは、さまざまな化学物質の輸送、分布、および生体内変換経路が、組織の pH および生体内の酸化還元平衡の微妙な変化 (さまざまな酵素の活性と同様) に大きく依存しているという事実に起因する可能性があります。ヒトの酸化還元系は、ラットのそれとはかなり異なります。

これは明らかに、ビタミン C やグルタチオン (GSH) などの重要な抗酸化物質に当てはまります。これらは酸化還元平衡を維持するために不可欠であり、酸素または生体異物由来のフリーラジカルの悪影響から保護する役割を果たします。さまざまな病理学的状態 (Kehrer 1993)。 ラットとは異なり、ヒトはビタミン C を自己合成することができず、ヒトの赤血球 GSH のレベルとターンオーバー率はラットよりもかなり低い. ヒトはまた、ラットや他の哺乳動物と比較して、保護的な抗酸化酵素のいくつかを欠いています (例えば、GSH-ペルオキシダーゼはヒトの精子では活性が低いと考えられています)。 これらの例は、ヒトの酸化ストレスに対する脆弱性が潜在的に大きいことを示しています (特に感受性細胞では、例えば、毒性の影響に対するヒトの精子の脆弱性は、ラットの精子より明らかに大きい)。他の哺乳類と比較して、人間のさまざまな要因 (Telišman 1995)。

年齢の影響

大人と比較して、非常に幼い子供は、腸上皮の透過性が高いため吸入量と胃腸吸収速度が比較的大きく、解毒酵素系が未熟で有毒化学物質の排泄速度が比較的小さいため、化学物質毒性の影響を受けやすいことがよくあります。 . 中枢神経系は、鉛やメチル水銀などのさまざまな化学物質の神経毒性に関して、発生の初期段階で特に影響を受けやすいようです。 一方、高齢者は、化学物質への曝露歴や一部の生体異物の体内貯蔵量の増加、または標的臓器および/または関連酵素の既存の機能障害により、解毒および排泄速度が低下するため、感受性が高くなる可能性があります。 これらの要因のそれぞれが、体の防御力の弱体化に寄与する可能性があります。つまり、予備能力が低下し、その後他の危険にさらされる可能性が高まります. たとえば、シトクロム P450 酵素 (ほぼすべての有毒化学物質の生体内変換経路に関与) は、生涯にわたるさまざまな要因 (食習慣、喫煙、アルコール、薬の使用、および環境異物への曝露）。

セックスの影響

感受性の性差は多数の有毒化学物質 (約 200 種) について報告されており、そのような差は多くの哺乳類種で見られます。 一般に、男性は腎毒素に対してより感受性が高く、女性は肝臓毒素に対して感受性が高いようです。 男性と女性の間の異なる反応の原因は、さまざまな生理学的プロセスの違いに関連しています (例えば、女性は、月経血の損失、母乳および/または胎児への移行を通じて、いくつかの有毒化学物質を追加で排泄することができますが、女性は妊娠、出産、授乳中に追加のストレスを経験します)、酵素活性、遺伝子修復メカニズム、ホルモン要因、または女性の比較的大きな脂肪蓄積の存在により、有機溶剤や一部の薬物などの親油性毒性化学物質の蓄積が増加します。 .

食生活の影響

食生活は化学毒性に対する感受性に重要な影響を及ぼします。これは主に、健康を維持するための体の化学防御システムの機能に十分な栄養が不可欠であるためです。 必須金属 (メタロイドを含む) とタンパク質、特に硫黄含有アミノ酸の適切な摂取は、さまざまな解毒酵素の生合成と、内因性および外因性化合物との抱合反応のためのグリシンとグルタチオンの提供に必要です。 脂質、特にリン脂質、およびリポトロープ (メチル基供与体) は生体膜の合成に必要です。 炭水化物は、さまざまな解毒プロセスに必要なエネルギーを提供し、有毒化学物質とその代謝産物の抱合のためのグルクロン酸を提供します. セレン（必須メタロイド）、グルタチオン、およびビタミン C（水溶性）、ビタミン E、ビタミン A（脂溶性）などのビタミンは、抗酸化物質として重要な役割を果たします（例、脂質過酸化の制御および細胞膜の完全性の維持）。有毒な化学物質から保護するためのフリーラジカルスカベンジャー。 さらに、さまざまな食事成分 (タンパク質と繊維の含有量、ミネラル、リン酸塩、クエン酸など) および消費される食物の量が、多くの有毒化学物質の消化管吸収率 (例: 水溶性物質の平均吸収率) に大きな影響を与える可能性があります。断食中の被験者の約 60% とは対照的に、食事と一緒に摂取される鉛塩は約 XNUMX% です)。 しかし、食事自体が、さまざまな有毒化学物質への個々の曝露の追加的な原因となる可能性があります（たとえば、汚染された魚介類を消費する被験者におけるヒ素、水銀、カドミウムおよび/または鉛の大幅な増加と蓄積）。

喫煙の影響

たばこの煙に含まれる多数の化合物 (特に多環式芳香族炭化水素、一酸化炭素、ベンゼン、ニコチン、アクロレイン、一部の農薬、カドミウム、および、程度は低いが、鉛やその他の有毒金属など）、その一部は、出生前の生活を含め、生涯にわたって人体に蓄積する可能性があります（鉛やカドミウムなど）。 相互作用は主に、さまざまな有毒化学物質が、生物内での輸送と分布のための同じ結合部位、および/または特定の酵素が関与する同じ生体内変化経路をめぐって競合するために発生します。 たとえば、いくつかのタバコの煙成分はシトクロム P450 酵素を誘発する可能性がありますが、他の成分はそれらの活性を低下させる可能性があり、有機溶剤や一部の医薬品など、他の多くの有毒化学物質の一般的な生体内変化経路に影響を与えます。 長期にわたる大量の喫煙は、他のライフスタイル要因の悪影響に対処するための予備能力を低下させることにより、体の防御メカニズムを大幅に低下させる可能性があります.

アルコールの影響

アルコール (エタノール) の消費は、いくつかの方法で多くの有毒化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。 体内の特定の化学物質の吸収率と分布に影響を与える可能性があります。たとえば、鉛の胃腸吸収率を高めたり、吸入した水銀蒸気の保持に必要な酸化を阻害することで水銀蒸気の肺吸収率を低下させたりします。 エタノールはまた、組織の pH の短期的な変化、およびエタノール代謝に起因する酸化還元電位の増加を通じて、さまざまな化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。これは、エタノールがアセトアルデヒドに酸化することと、アセトアルデヒドがアセテートに酸化することの両方が、還元されたニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NADH) と同等のものを生成するためです。水素 (H⁺）。 さまざまな化合物や組織に結合するための必須および毒性の金属および半金属の親和性は、pH および酸化還元電位の変化によって影響を受けるため (Telišman 1995)、エタノールを適度に摂取しただけでも、次のような一連の結果が生じる可能性があります。 1) 生物学的に活性な鉛画分を支持する、人体に長期的に蓄積された鉛の再分配、(2) 亜鉛含有酵素における鉛による必須亜鉛の置換、したがって酵素活性に影響を与える、または可動性の影響カルシウム、鉄、銅、セレンなどの生体内の他の必須金属および半金属の分布に鉛を適用し、(3) 亜鉛の尿中排泄を増加させるなど。 アルコール飲料には、容器や加工工程からのかなりの量の鉛が含まれている可能性があるため、前述の事象の可能性が高まる可能性があります (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993)。

感受性がエタノールに関連して変化するもう 450 つの一般的な理由は、さまざまな有機溶媒などの多くの有毒化学物質が、シトクロム P1991 酵素を含む同じ生体内変化経路を共有していることです。 有機溶媒への暴露の強さ、およびエタノール摂取の量と頻度 (すなわち、急性または慢性のアルコール消費) に応じて、エタノールはさまざまな有機溶媒の生体内変化率を減少または増加させ、したがってそれらの毒性に影響を与える可能性があります (Sato XNUMX)。 .

薬の影響

多くの薬物が血清タンパク質に結合し、さまざまな有毒化学物質の輸送、分布、または排泄速度に影響を与えるため、または多くの薬物が関連する解毒酵素を誘導したり、それらの活性を抑制したりすることができるため、さまざまな薬物の一般的な使用が有毒化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。 (例えば、シトクロム P450 酵素)、したがって、同じ生体内変化経路を持つ化学物質の毒性に影響を与えます。 いずれのメカニズムの特徴も、サリチル酸、スルホンアミド、またはフェニルブタゾンを使用した場合のトリクロロ酢酸 (いくつかの塩素化炭化水素の代謝産物) の尿中排泄の増加、およびフェノバルビタールを使用した場合の四塩化炭素の肝腎毒性の増加です。 さらに、一部の医薬品には、潜在的に有毒な化学物質がかなりの量含まれています。たとえば、慢性腎不全で発生する高リン血症の治療管理に使用されるアルミニウム含有制酸剤または製剤です。

他の化学物質への同時暴露の影響

さまざまな化学物質の相互作用による健康への悪影響に対する感受性の変化 (すなわち、相加的、相乗的、または拮抗的効果の可能性) は、ほぼ例外なく実験動物、主にラットで研究されてきました。 関連する疫学および臨床研究が不足しています。 これは、ラットや他の哺乳類と比較して、ヒトにおけるいくつかの有毒化学物質の反応の強度またはさまざまな健康への悪影響が比較的大きいことを考えると、特に懸念されます。 薬理学の分野で公開されたデータは別として、ほとんどのデータは、さまざまな農薬、有機溶媒、または必須および/または有毒な金属および半金属など、特定のグループ内の XNUMX つの異なる化学物質の組み合わせにのみ関連しています。

さまざまな有機溶媒への複合曝露は、主に互いの生体内変化に影響を与える能力のために、さまざまな相加効果、相乗効果、または拮抗効果をもたらす可能性があります (特定の有機溶媒の組み合わせ、それらの強度および曝露時間に依存します) (Sato 1991)。

別の特徴的な例は、必須および/または有毒な金属と半金属の相互作用であり、これらは年齢 (例、環境中の鉛とカドミウムの生涯にわたる体内蓄積)、性別 (例、女性の一般的な鉄欠乏症) の影響の可能性に関与しています。 ）、食習慣（例、有毒金属および半金属の食事摂取の増加および/または必須金属および半金属の食事摂取不足）、喫煙習慣およびアルコール消費（例、カドミウム、鉛および他の有毒金属へのさらなる暴露）、および使用（例えば、制酸剤を 50 回服用すると、食物からのアルミニウムの 1 日平均摂取量が 1995 倍に増加する可能性がある）。 ヒトにおけるさまざまな金属およびメタロイドへの暴露によるさまざまな相加的、相乗的、または拮抗的効果の可能性は、主要な毒性元素に関連する基本的な例によって説明できます (表 XNUMX を参照)。 (例えば、胃腸吸収率および亜鉛の代謝に対する銅のよく知られた拮抗作用、およびその逆)。 これらすべての相互作用の主な原因は、さまざまな酵素、金属タンパク質 (特にメタロチオネイン)、および組織 (細胞膜や臓器バリアなど) における同じ結合部位 (特にスルフヒドリル基、-SH) に対するさまざまな金属および半金属の競合です。 これらの相互作用は、フリーラジカルと酸化ストレスの作用によって媒介されるいくつかの慢性疾患の発症に関連する役割を果たしている可能性があります (Telišman XNUMX)。

表 1. 哺乳類における主な有毒金属および/または必須金属およびマタロイドに関する可能性のある複数の相互作用の基本的な影響

注: データは主にラットでの実験的研究に関連していますが、関連する臨床および疫学的データ (特に定量的な用量反応関係に関する) は一般的に不足しています (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993)。

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