日曜日、1月16 2011 16:34

遺伝毒性学

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遺伝毒物学は、定義上、化学的または物理的要因が遺伝の複雑なプロセスにどのように影響するかの研究です。 遺伝毒性化学物質は、生細胞の遺伝物質を改変できる化合物と定義されています。 特定の化学物質が遺伝的損傷を引き起こす可能性は、必然的に、生物の化学物質への暴露レベル、体内に入った化学物質の分布と保持、代謝活性化および/または解毒システムの効率など、いくつかの変数に依存します。標的組織、および細胞内の重要​​な高分子との化学物質またはその代謝物の反応性。 遺伝的損傷が最終的に病気を引き起こす可能性は、損傷の性質、遺伝的損傷を修復または増幅する細胞の能力、誘発された変化を表現する機会、および遺伝子の増殖を認識して抑制する身体の能力に依存します。異常細胞。

高等生物では、遺伝情報は染色体で構成されています。 染色体は、タンパク質結合 DNA の密に凝縮した鎖で構成されています。 5 つの染色体内で、各 DNA 分子は、3 つのデオキシリボース部分の 1 炭素を次の 1 炭素に結合するホスホジエステル結合によって結合された、ヌクレオチド サブユニットの長い非分岐鎖のペアとして存在します (図 XNUMX)。 さらに、XNUMX つの異なるヌクレオチド塩基 (アデニン、シトシン、グアニン、またはチミン) の XNUMX つが、糸上のビーズのように各デオキシリボース サブユニットに結合します。 三次元的に、DNA 鎖の各ペアは二重らせんを形成し、すべての塩基がらせんの内側に向いています。 ヘリックス内では、各塩基は反対側の DNA 鎖の相補的な塩基と結合しています。 水素結合は、アデニンとチミン、およびグアニンとシトシンの強力な非共有結合を決定します (図 XNUMX)。 ヌクレオチド塩基の配列は二本鎖 DNA 分子の全長にわたって相補的であるため、両方の鎖は本質的に同じ遺伝情報を持っています。 実際、DNA の複製中に、各鎖は新しいパートナー鎖を生成するためのテンプレートとして機能します。

図 1. ヒトの遺伝情報の (a) 一次、(b) 二次、および (c) 三次組織

TOX090F1RNA とさまざまなタンパク質の配列を使用して、細胞は最終的に、DNA (遺伝子) の特定の領域内の塩基の線形配列によってエンコードされた情報を解読し、基本的な細胞の生存と正常な成長と分化に不可欠なタンパク質を生成します。 本質的に、ヌクレオチドは、タンパク質のビルディングブロックであるアミノ酸をコードするために使用される生物学的アルファベットのように機能します.

誤った塩基が挿入されたり、塩基が失われたり、DNA 合成時に不要な塩基が追加されたりすることを突然変異と呼びます。 10回につきXNUMX回未満の突然変異が起こると推定されています9 細胞の正常な複製中に取り込まれるヌクレオチド。 突然変異は必ずしも有害ではありませんが、重要な遺伝子の不活性化または過剰発現を引き起こす変化は、がん、遺伝性疾患、発達異常、不妊症、胎児または周産期の死亡など、さまざまな障害を引き起こす可能性があります。 ごくまれに、突然変異によって生存率が向上することがあります。 そのような発生は自然選択の基礎です。

一部の化学物質は DNA と直接反応しますが、ほとんどは代謝活性化を必要とします。 後者の場合、最終的にはエポキシドやカルボニウムイオンなどの求電子中間体が、遺伝物質内のさまざまな求核部位で損傷を誘発する原因となります (図 2)。 他の例では、遺伝毒性は、細胞内脂質、タンパク質、または酸素との化合物の相互作用の副産物によって媒介されます。

図 2. 生物活性化: a) ベンゾ (a) ピレン。 b) N-ニトロソジメチルアミン

TOX090F2

タンパク質は細胞内に比較的豊富に存在するため、毒性物質相互作用の最も頻繁な標的です。 しかし、DNA の修飾は、細胞の複数世代にわたる成長と分化の調節においてこの分子が中心的な役割を果たしているため、より大きな懸念事項となっています。

分子レベルでは、求電子化合物は DNA の酸素と窒素を攻撃する傾向があります。 最も修飾を受けやすい部位を図 3 に示します。DNA バックボーンのリン酸基内の酸素も化学修飾の標的ですが、これらの基は主要な情報源であると考えられているため、塩基への損傷は生物学的により関連があると考えられています。 DNA分子の要素。

図 3. 化学的に誘発された DNA 損傷の主な部位

TOX090F3

4 つの求電子部分を含む化合物は、通常、DNA にモノ付加体を生成することによって遺伝毒性を発揮します。 同様に、XNUMX つ以上の反応性部分を含む化合物は、XNUMX つの異なる求核中心と反応し、それによって遺伝物質の分子内または分子間架橋を生成します (図 XNUMX)。 鎖間 DNA-DNA および DNA-タンパク質架橋は、DNA 複製に対する完全なブロックを形成する可能性があるため、特に細胞毒性を示す可能性があります。 明らかな理由から、細胞の死によって、細胞が変異したり、腫瘍性に変化したりする可能性がなくなります。 遺伝毒性物質は、ホスホジエステル骨格の切断、または DNA の塩基と糖の間の切断 (脱塩基部位の生成) を誘発することによっても作用する可能性があります。 このような切断は、損傷部位での化学反応の直接的な結果である可能性があり、または前述の種類の DNA 損傷のいずれかの修復中に発生する可能性があります。

図 4. タンパク質-DNA 複合体のさまざまな損傷

TOX090F4

過去 XNUMX 年から XNUMX 年にわたって、さまざまな化学物質によって引き起こされる遺伝子損傷の種類を監視するためのさまざまな技術が開発されてきました。 このようなアッセイについては、この章の別の場所で詳しく説明します。 百科事典.

モノ付加体、脱塩基部位、または一本鎖切断などの「微小病変」の誤った複製は、最終的にヌクレオチド塩基対の置換、または染色体 DNA における短いポリヌクレオチド断片の挿入または欠失をもたらす可能性があります。 対照的に、かさばる付加物、架橋、または二本鎖切断などの「マクロレジョン」は、染色体の比較的大きな断片の獲得、喪失、または再編成を引き起こす可能性があります。 いずれにせよ、これらの事象のいずれかが細胞死、機能の喪失、または細胞の悪性形質転換につながる可能性があるため、その結果は生物に壊滅的な影響を与える可能性があります. DNA損傷がどのようにがんを引き起こすかは、正確にはほとんどわかっていません。 現在、このプロセスには、 私のC および ラス、および/またはp53などの最近同定された腫瘍抑制遺伝子の不活性化。 いずれかのタイプの遺伝子の異常な発現は、細胞の増殖および/または分化を制御するための正常な細胞メカニズムを無効にします。

実験的証拠の優勢は、求電子化合物への暴露後の癌の発生が比較的まれな出来事であることを示しています。 これは、部分的には、損傷した DNA を認識して修復する細胞固有の能力、または損傷した DNA を持つ細胞が生き残れないことによって説明できます。 修復中、損傷部位を囲む損傷した塩基、ヌクレオチド、またはヌクレオチドの短いストレッチが除去され、(反対側の鎖をテンプレートとして使用して) 新しい DNA 断片が合成され、所定の位置にスプライシングされます。 効果的であるためには、細胞分裂の前、つまり突然変異の伝播の前に、DNA修復が非常に正確に行われなければなりません.

臨床研究によると、損傷した DNA を修復する能力に遺伝的な欠陥がある人は、幼い頃に癌や発達異常を頻繁に発症することが示されています (表 1)。 このような例は、DNA 損傷の蓄積を人間の病気に結びつける強力な証拠を提供します。 同様に、細胞増殖を促進する薬剤(テトラデカノイルホルボールアセテートなど)は、しばしば発がんを促進します。 これらの化合物について、腫瘍性形質転換の可能性の増加は、細胞が適切な DNA 修復を実行するために利用できる時間の減少の直接的な結果である可能性があります。

表 1. DNA 修復の欠陥が関与していると思われる遺伝性のがんになりやすい疾患

症候群 症状 細胞表現型
毛細血管拡張性運動失調症 神経学的悪化
免疫不全
リンパ腫の発生率が高い
電離放射線および特定のアルキル化剤に対する過敏症。
損傷した DNA の複製の調節不全 (DNA 修復のための時間の短縮を示している可能性があります)
ブルーム症候群 発達異常
露出した皮膚の病変
免疫系および消化管の腫瘍の発生率が高い
高頻度の染色体異常
DNA修復に関連する切断のライゲーション不良
ファンコニ貧血 成長遅延
白血病の発生率が高い
架橋剤に対する過敏症
高頻度の染色体異常
DNA の架橋の欠陥修復
遺伝性非ポリープ性結腸がん 大腸がんの発生率が高い DNAミスマッチ修復の欠損(複製時に間違った塩基が挿入された場合)
色素性乾皮症 皮膚の露出部分に上皮腫の発生率が高い
神経障害(多くの場合)
紫外線および多くの化学発癌物質に対する過敏症
損傷したDNAの切除修復および/または複製の欠陥

 

化学物質が DNA とどのように相互作用するかに関する最も初期の理論は、戦争で使用するマスタード ガスの開発中に行われた研究にまでさかのぼることができます。 さらなる理解は、急速に分裂する腫瘍細胞の複製を選択的に阻止する抗がん剤を特定する努力から生まれました。 私たちの環境における危険に対する社会的関心の高まりは、遺伝物質との化学的相互作用のメカニズムと結果に関する追加の研究を促しました。 遺伝毒性を発揮するさまざまな種類の化学物質の例を表 2 に示します。

表 2. ヒト細胞で遺伝毒性を示す化学物質の例

化学品の分類 暴露源 遺伝毒性病変の可能性
アフラトキシン アフラトキシンB1 汚染された食品 かさばる DNA 付加物
芳香族アミン 2-アセチルアミノフルオレン 環境 かさばる DNA 付加物
アジリジンキノン マイトマイシンC がん化学療法 DNA の単付加体、鎖間架橋、および一本鎖切断。
塩素化炭化水素 塩化ビニル 環境 DNA のモノアダクト
金属および金属化合物 シスプラチン がん化学療法 DNA の鎖内および鎖間架橋の両方
  ニッケル化合物 環境 DNA の単付加体と一本鎖切断
窒素マスタード シクロホスファミド がん化学療法 DNA のモノアダクトと鎖間架橋
ニトロソアミン N-ニトロソジメチルアミン 汚染された食品 DNA のモノアダクト
多環芳香族炭化水素 ベンゾ(a)ピレン 環境 かさばる DNA 付加物

 

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