日曜日、1月16 2011 19:52

発がん性リスク評価

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非発がん性化学物質のリスク評価の原則と方法は世界のさまざまな地域で類似していますが、発がん性化学物質のリスク評価のアプローチが大きく異なることは驚くべきことです。 国によって著しい違いがあるだけでなく、国内でも、さまざまな規制機関、委員会、およびリスク評価の分野の科学者によって、さまざまなアプローチが適用または提唱されています。 非発がん物質のリスク評価は、長い歴史と発がん物質と比較した毒性効果の性質のより良い理解、および科学者と一般市民の両方による高度なコンセンサスと信頼により、かなり一貫しており、かなり確立されています。とその結果。

非発がん性化学物質については、毒物学データ(主に動物実験から得られたもの)の不確実性と、大規模で異質なヒト集団への適用可能性を補うために、安全係数が導入されました。 そうすることで、安全な人間の曝露に対する推奨または要求される制限は、通常、無毒性量(NOAEL)または最低値として明確に文書化できる動物の曝露レベルの一部(安全または不確実係数アプローチ)に設定されました。観察された有害影響レベル (LOAEL)。 その後、人体への暴露が推奨限度を超えない限り、化学物質の有害性は明らかにならないと仮定されました。 多くの種類の化学物質について、この実践は、やや洗練された形で、毒物学的リスク評価において今日まで続いています。

1960 年代後半から 1970 年代前半にかけて、米国を始めとする規制機関は、多くの科学者が安全係数アプローチを不適切であり、危険でさえあると考える、ますます重要な問題に直面しました。 これは、特定の条件下で人間や実験動物のがんのリスクを高めることが示されている化学物質の問題でした. これらの物質は、運用上発がん物質と呼ばれていました。 発がん物質の定義についてはまだ議論と論争があり、発がん物質を特定して分類する技術や化学物質によるがん誘発のプロセスについても幅広い意見があります.

最初の議論は、1940 年代の科学者が、他の形の毒性を生み出すものとはまったく異なる種類の生物学的メカニズムによって損傷を引き起こすことを科学者が発見したときから始まりました。 これらの科学者は、放射線誘発がんの生物学からの原則を使用して、「非閾値」仮説と呼ばれるものを提示しました。これは、放射線と発がん性化学物質の両方に適用できると考えられていました。 重要な生物学的標的、特に遺伝物質に到達し、それと相互作用する発がん物質への曝露は、がん発症の可能性 (リスク) を高める可能性があるという仮説が立てられました。

閾値に関する進行中の科学的議論と並行して、化学発がん物質の有害な役割と、総称してがんと呼ばれる一連の病気から人々を保護する緊急の必要性についての公衆の関心が高まりました. 潜伏性と潜伏期間の長いがんは、一般人口におけるがんの発生率が増加していることを示すデータとともに、一般大衆と政治家から、最適な保護が保証される懸念事項と見なされていました。 規制当局は、多数の人々、時にはほぼ全人口が比較的低レベルの化学物質 (消費者製品や医薬品、職場、空気、水など) にさらされている、またはさらされる可能性があるという状況の問題に直面していました。 、食品および土壌) は、比較的強い暴露条件下でヒトまたは実験動物で発がん性があると特定されていました。

これらの規制当局は、ほとんどの場合、利用可能な科学的方法を使用しても完全には答えられない XNUMX つの基本的な問題に直面していました。

  1.  化学物質への曝露範囲が、発がんリスクを直接測定できる比較的強烈で狭い曝露範囲よりも低い場合、人間の健康にどのようなリスクが存在しますか?
  2.  がんの発症リスクが確立されている唯一の被験者が実験動物である場合、人間の健康へのリスクについて何が言えるでしょうか?

 

規制当局は、科学に基づくこともあるが、実験的証拠によって裏付けられていないことも多い仮定の必要性を認識していました。 一貫性を保つために、すべての発がん物質に一般的に適用される定義と特定の一連の仮定が採用されました。

発がんは多段階のプロセスです

いくつかの証拠は、化学的発がんが遺伝子損傷とエピジェネティックな変化によって引き起こされる多段階プロセスであるという結論を支持しており、この理論は世界中の科学界で広く受け入れられています (Barrett 1993)。 化学発がんのプロセスは、多くの場合、開始、促進、進行の XNUMX つの段階に分けられますが、関連する遺伝子変化の数は不明です。

開始は、不可逆的に変更された細胞の誘導を含み、常に突然変異事象と同一視される遺伝毒性発癌物質のためのものです。 発がんのメカニズムとしての突然変異誘発は、1914 年に Theodor Boveri によってすでに仮説が立てられており、その後、彼の仮定と予測の多くが正しいことが証明されました。 不可逆的で自己複製する突然変異誘発効果は、DNA 修飾発がん物質の最小量によって引き起こされる可能性があるため、閾値は想定されていません。 促進とは、開始された細胞が一連の分裂によって (クローン的に) 拡大し、(前) 腫瘍性病変を形成するプロセスです。 この促進段階で開始された細胞が追加の遺伝的変化を受けるかどうかについては、かなりの議論があります。

最後に、進行段階で「不死性」が得られ、完全な悪性腫瘍が血管新生に影響を与え、宿主制御システムの反応を逃れることによって発生する可能性があります。 それは、腫瘍の浸潤性増殖およびしばしば転移性拡散によって特徴付けられる。 進行には、細胞の増殖と選択の不安定性による追加の遺伝的変化が伴います。

したがって、物質が多段階の発がんプロセスに影響を与えることができる XNUMX つの一般的なメカニズムがあります。 化学物質は、関連する遺伝的変化を誘発したり、開始された細胞のクローン増殖を促進または促進したり、体細胞および/または遺伝的変化によって悪性腫瘍への進行を刺激したりできます。

リスク評価プロセス

リスク ハザードへの特定の暴露による、人間または環境への悪影響の予測または実際の発生頻度として定義できます。 リスク評価は、有害物質、プロセス、行動、または事象に関連する健康リスクの説明と認定のために、科学情報とそれに付随する不確実性を体系的に整理する方法です。 関連情報の評価と、その情報から推論を引き出す際に使用するモデルの選択が必要です。 さらに、不確実性を明確に認識し、利用可能なデータの別の解釈が科学的に妥当である可能性があることを適切に認める必要があります。 リスク評価で使用される現在の用語は、米国科学アカデミーによって 1984 年に提案されました。 質的リスク評価はハザードの特徴付け/特定に変更され、量的リスク評価は用量反応、曝露評価、およびリスク特徴付けの構成要素に分割されました。

次のセクションでは、(化学的)発がんのプロセスに関する現在の知識を考慮して、これらのコンポーネントについて簡単に説明します. 発がん物質のリスク評価における支配的な不確実性は、環境曝露に特徴的な低用量レベルでの用量反応パターンであることが明らかになるでしょう。

危険有害性の要約

このプロセスは、どの化合物がヒトに癌を引き起こす可能性があるかを特定します。つまり、それらの固有の遺伝毒性を特定します。 さまざまな情報源からのさまざまな特性に関する情報を組み合わせることで、発がん性化合物の分類の基礎となります。 一般に、次の情報が使用されます。

  • 疫学的データ(例、塩化ビニル、ヒ素、アスベスト)
  • 動物の発がん性データ
  • 遺伝毒性活性/DNA 付加体形成
  • 作用機序
  • 薬物動態活性
  • 構造活性関係。

 

疫学的データが利用可能であれば、動物またはヒトにおける発がんの証拠の妥当性の評価に基づいて化学物質をグループに分類することは、ハザードの特定における重要なプロセスです。 発がん性化学物質を分類するための最もよく知られているスキームは、IARC (1987)、EU (1991)、および EPA (1986) のものです。 それらの分類基準(例えば、低線量外挿法)の概要を表 1 に示します。

表 1. 低線量推定手順の比較

  現在の米国 EPA デンマーク EEC UK オランダ ノルウェー
遺伝毒性発がん物質 最も適切な低用量モデルを使用した線形化された多段階手順 1 ヒットおよび 2 ヒット モデルからの MLE と最良の結果の判定 手順が指定されていません モデルなし、科学的専門知識なし、利用可能なすべてのデータからの判断なし TD を使用した線形モデル50 (Peto メソッド) または TD がない場合は「Simple Dutch Method」50 手順が指定されていません
非遺伝毒性発がん物質 Idem que ci-dessus 腫瘍の起源と用量反応に基づく、Thorslund または多段階モデル​​または Mantel-Bryan モデルの生物学に基づくモデル NOAEL と安全係数を使用する NOEL と安全係数を使用して ADI を設定する NOEL と安全係数を使用して ADI を設定する  

 

発がん性物質を分類する際の重要な問題の XNUMX つは、その規制に広範囲に及ぶ結果をもたらすことがありますが、それは、遺伝毒性作用機序と非遺伝毒性作用機序の違いです。 動物実験で発がん性を示すすべての物質に対する米国環境保護庁 (EPA) のデフォルトの仮定は、閾値が存在しない (または少なくとも実証できない) ため、暴露にはある程度のリスクがあります。 これは一般に、遺伝毒性 (DNA 損傷) 化合物の非閾値仮定と呼ばれます。 EU および英国、オランダ、デンマークなどの EU 加盟国の多くは、遺伝毒性のある発がん物質と、非遺伝毒性メカニズムによって腫瘍を生成すると考えられている発がん物質を区別しています。 遺伝毒性発がん物質については、EPA が使用する手順とは異なる可能性がありますが、閾値を仮定しない量的用量反応推定手順に従います。 非遺伝毒性物質については、閾値が存在すると仮定され、閾値を仮定する用量反応手順が使用されます。 後者の場合、リスク評価は一般に、非発がん物質のアプローチと同様に、安全係数アプローチに基づいています。

これらのさまざまなスキームは、さまざまな状況や状況でのリスク評価に対処するために開発されたことを覚えておくことが重要です。 IARC スキームは、規制ガイドラインを作成するための基礎として使用されていますが、規制目的で作成されたものではありません。 EPA スキームは、定量的リスク評価を入力するための決定点として機能するように設計されましたが、EU スキームは現在、化学物質のラベルにハザード (分類) シンボルとリスク フレーズを割り当てるために使用されています。 この主題に関するより広範な議論は、最近のレビュー (Moolenaar 1994) で提示されており、XNUMX つの政府機関と XNUMX つのしばしば引用される独立した組織、国際がん研究機関 (IARC) および米国政府会議によって使用された手順をカバーしています。産業衛生士(ACGIH)。

分類スキームは、一般に、利用可能な広範な否定的な証拠を考慮に入れていません。 また、近年、発がん物質の作用機序についての理解が深まっています。 発がん性のいくつかのメカニズムは種特異的であり、人間には関係ないという証拠が蓄積されています。 次の例は、この重要な現象を示しています。 第一に、最近、ディーゼル粒子の発がん性に関する研究で、ラットは肺に粒子が大量に負荷されると肺腫瘍に反応することが実証されました。 しかし、粒子の肺への負荷が非常に高い炭鉱労働者には、肺がんは見られません。 第二に、腫瘍形成反応の重要な要素は、ヒトには存在しないタンパク質である α-2 ミクログロブリンの腎臓への蓄積であることに基づいて、雄ラットの腎腫瘍は無関係であるという主張がある (Borghoff,ショートとスウェンバーグ 1990)。 げっ歯類の甲状腺機能の障害、およびマウス肝臓におけるペルオキシソームの増殖または有糸分裂誘発も、この点で言及する必要があります。

この知識により、発がん性バイオアッセイの結果をより洗練された解釈が可能になります。 発がん性の作用メカニズムをよりよく理解するための研究が奨励されます。これは、分類が変更され、化学物質がヒトに対して発がん性がないと分類されるカテゴリーが追加される可能性があるためです。

ばく露評価

ばく露評価は、場合によってはばく露を監視する能力があり、比較的十分に検証されたばく露モデルが利用できるため、固有の不確実性が最も少ないリスク評価の構成要素であると考えられることがよくあります。 しかし、ほとんどのばく露評価は、入手可能な情報の範囲を十分に活用する方法で実施されていないため、これは部分的にしか当てはまりません。 そのため、被ばく分布の推定値を改善する余地は大いにあります。 これは、外部被ばく評価と内部被ばく評価の両方に当てはまります。 特に発がん性物質については、用量反応関係をモデル化する際に外部被ばくレベルではなく標的組織の用量を使用することで、より適切なリスク予測が得られるでしょうが、デフォルト値に関する多くの仮定が含まれます。 標的組織に到達する反応性代謝産物の量を決定するための生理学的薬物動態 (PBPK) モデルは、これらの組織用量を推定する上で非常に価値がある可能性があります。

リスクの特徴付け

現在のアプローチ

動物実験で影響を引き起こす用量レベルまたは曝露レベル、およびヒトで同様の影響を引き起こす可能性のある用量は、リスクの特徴付けにおいて重要な考慮事項です。 これには、高用量から低用量までの用量反応評価と種間外挿の両方が含まれます。 外挿には論理的な問題があります。つまり、発がん性の根底にあるメカニズムを反映していない経験的モデルによって、データが実験的暴露レベルよりも何桁も下に外挿されているということです。 これは、経験的モデルのフィッティングにおける基本原則、つまり観察可能なデータの範囲外に外挿しないという原則に違反しています。 したがって、この経験的な外挿は、統計的観点からも生物学的観点からも、大きな不確実性をもたらします。 現在のところ、発がんにおける低線量の外挿に最も適したものとして認識されている単一の数学的手順はありません。 投与された外部投与量、時間、および腫瘍発生率の関係を説明するために使用されてきた数学的モデルは、許容分布または機構的仮定のいずれかに基づいており、時には両方に基づいています。 最も頻繁に引用されるモデル (Kramer et al. 1995) の要約を表 2 に示します。

表 2. 発がん性物質のリスク判定でよく引用されるモデル

公差分布モデル 機構モデル  
  ヒットモデル 生物学に基づくモデル
ロジット XNUMXヒット ムールガフカー (MVK)1
プロビット マルチヒット コーエンとエルウェイン
マンテル=ブライアン ワイブル (パイク)1  
ワイブル マルチステージ (アーミテージドール)1  
ガンママルチヒット 線形多段、  

1 腫瘍発生までの時間モデル。

これらの用量反応モデルは、通常、限られた数の実験用量のみに対応する腫瘍発生率データに適用されます。 これは、適用されたバイオアッセイの標準設計によるものです。 完全な用量反応曲線を決定する代わりに、発がん性試験は一般に、最大耐量 (MTD) を最高用量として使用して、10 回 (または 15 回) の比較的高い用量に制限されます。 これらの高用量は、このようなバイオアッセイに固有の低い統計的感度 (バックグラウンドの XNUMX ~ XNUMX%) を克服するために使用されます。これは、(実用的およびその他の理由で) 比較的少数の動物が使用されるという事実によるものです。 低線量領域のデータが入手できない(すなわち、実験的に決定できない)ため、観察範囲外の外挿が必要です。 ほとんどすべてのデータ セットについて、上記のモデルのほとんどは、投与量と動物の数が限られているため、観測された投与量範囲に等しくよく適合します。 しかし、低線量領域では、これらのモデルは数桁異なるため、これらの低線量レベルで推定されるリスクに大きな不確実性が生じます。

低用量範囲での用量反応曲線の実際の形は実験的に生成することができないため、発がん性のプロセスに対する機構的な洞察は、さまざまなモデル間でこの側面を区別できるようにするために重要です。 さまざまな数学的外挿モデルのさまざまな側面を議論する包括的なレビューは、Kramer et al. に掲載されています。 (1995)およびパークとホーキンス(1993)。

その他のアプローチ

数学的モデリングの現在の実践に加えて、いくつかの代替アプローチが最近提案されています。

生物学的に動機付けられたモデル

現在、Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK) モデルなどの生物学に基づくモデルは非常に有望ですが、現在のところ、これらは日常的な使用には十分に進んでおらず、バイオアッセイで現在得られているよりもはるかに具体的な情報が必要です。 N-ニトロソアルキルアミンで実施されたような大規模な研究 (ラット 4,000 匹) は、そのようなデータの収集に必要な研究の規模を示していますが、低用量に外挿することはまだ不可能です。 これらのモデルがさらに開発されるまでは、ケースバイケースでのみ使用できます。

アセスメントファクターアプローチ

実験用量範囲を下回る外挿のための数学的モデルの使用は、事実上、大きく不明確な不確実係数を伴う安全係数アプローチと同等です。 最も単純な代替案は、見かけの「影響のないレベル」または「テストされた最低レベル」に評価係数を適用することです。 この評価係数に使用されるレベルは、化学物質の性質と曝露される集団を考慮して、ケースバイケースで決定する必要があります。

ベンチマーク線量 (BMD)

このアプローチの基礎は、観察可能な範囲内の実験データに適合した数学的モデルであり、腫瘍発生率のXNUMX、XNUMX、またはXNUMXパーセントの増加など、定義されたレベルの影響に対応する用量を推定または補間します(ED01、ED05、ED10)。 XNUMX% の増加は、標準的なバイオアッセイで統計的に決定できる最小の変化であるため、ED10 がんデータに適しています。 実験の観察可能な範囲内にある BMD を使用すると、線量の外挿に関連する問題が回避されます。 BMD の推定値またはその信頼限界の下限は、腫瘍発生率の変化が発生した線量を反映していますが、使用されている数学的モデルにはまったく影響を受けません。 ベンチマーク線量は、リスク評価で腫瘍の効力の尺度として使用でき、適切な評価係数と組み合わせて、人間の暴露の許容レベルを設定できます。

規制の閾値

Krewski等。 (1990) 化学発がん物質の「規制のしきい値」の概念を再検討しました。 585回の実験の発がん性データベース(CPDB)から得られたデータに基づいて、10に相当する用量-6 リスクはほぼ対数正規分布で、中央値は 70 ~ 90 ng/kg/d でした。 この範囲を超える線量レベルへの暴露は、許容できないと見なされます。 線量は、TD からの線形外挿によって推定されました。50 (毒性を誘発する用量は、試験した動物の 50% である)、線形化された多段階モデル​​から得られた数値の XNUMX 倍から XNUMX 倍の範囲内でした。 残念ながら、TD50 値は MTD に関連し、測定の有効性に疑問を投げかけます。 しかし、TD50 多くの場合、実験データ範囲内またはそれに非常に近くなります。

規制のしきい値を使用するようなアプローチは、それを検討する前に、生物学的、分析的、および数学的問題と、より広範なデータベースをさらに考慮する必要があります。 さまざまな発がん物質の効力をさらに調査することで、この領域にさらに光が当たる可能性があります。

発がんリスク評価の目的と今後

(環境)発がん物質の規制、すなわちがんの大幅な減少を達成することに対する当初の期待を振り返ってみると、現時点での結果は期待外れのようです。 何年にもわたって、規制可能な発がん物質によって引き起こされると推定されるがん症例の数は、当惑するほど少ないことが明らかになりました。 1970 年代に規制への取り組みを開始した高い期待を考慮すると、超保守的な定量的評価手順を使用しても、環境発がん物質の推定効果に関しては、がん死亡率の予想される大幅な減少は達成されていません。 EPA 手順の主な特徴は、実験研究における腫瘍形成のメカニズムに関係なく、各化学物質に対して同じ方法で低用量外挿が行われることです。 ただし、このアプローチは、他の政府機関が採用しているアプローチとは著しく対照的であることに注意する必要があります。 上に示したように、EU およびいくつかの欧州政府 (デンマーク、フランス、ドイツ、イタリア、オランダ、スウェーデン、スイス、英国) は、遺伝毒性発がん物質と非遺伝毒性発がん物質を区別し、XNUMX つのカテゴリーに対して異なる方法でリスク推定に取り組んでいます。 一般に、遺伝毒性のない発がん物質は閾値毒性物質として扱われます。 影響レベルは決定されておらず、十分な安全域を提供するために不確実係数が使用されています。 化学物質を非遺伝毒性と見なすべきかどうかを決定することは、科学的な議論の問題であり、明確な専門家の判断が必要です。

基本的な問題は次のとおりです。ヒトのがんの原因は何か、その原因における環境発がん物質の役割は何か? ヒトのがんの遺伝的側面は、これまで予想されていたよりもはるかに重要です。 発がん物質のリスク評価を大幅に進歩させる鍵は、がんの原因とメカニズムをよりよく理解することです。 がん研究の分野は、非常にエキサイティングな分野に入っています。 分子研究は、一般市民と職場の両方にとって、環境発がん物質の影響と、がんを制御および予防するためのアプローチに対する私たちの見方を根本的に変える可能性があります。 発がん物質のリスク評価は、実際に出現したばかりの作用機序の概念に基づく必要があります。 重要な側面の XNUMX つは、遺伝性がんのメカニズムと、発がん物質とこのプロセスとの相互作用です。 この知識は、発がん物質のリスク評価のためにすでに存在する体系的で一貫した方法論に組み込まれなければなりません。

 

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