機械毒性学は、化学的または物理的作用物質が生物とどのように相互作用して毒性を引き起こすかについての研究です。 物質の毒性のメカニズムに関する知識は、毒性を防止し、より望ましい化学物質を設計する能力を高めます。 それは過剰暴露時の治療の基礎を構成し、基本的な生物学的プロセスのさらなる理解を可能にすることがよくあります。 この目的のために 百科事典 ヒトの毒性を予測するために、動物に重点が置かれます。 毒物学のさまざまな分野には、機構、記述、規制、法医学、および環境毒物学が含まれます (Klaassen、Amdur、および Doull 1991)。 これらはすべて、毒性の基本的なメカニズムを理解することから得られます。
毒性のメカニズムを理解する理由
物質が毒性を引き起こすメカニズムを理解することは、毒物学のさまざまな分野をさまざまな方法で強化します。 機械的な理解は、政府の規制当局が法的拘束力のある人間への暴露の安全な制限を確立するのに役立ちます。 これは、毒物学者が汚染された場所の浄化または修復に関する一連の行動を推奨するのに役立ち、物質または混合物の物理的および化学的特性とともに、必要な保護具の程度を選択するために使用できます。 メカニズムの知識は、治療の基礎を形成したり、ヒトの病気を治療するための新薬を設計したりするのにも役立ちます。 法医毒物学者にとって、毒性のメカニズムは、化学的または物理的因子がどのように死または無力化を引き起こすかについての洞察をしばしば提供します.
毒性のメカニズムが理解されれば、記述的毒性学は関連する化学物質の毒性効果を予測するのに役立ちます。 ただし、メカニズムに関する情報が不足していても、医療専門家が人間の健康を保護することを思いとどまらせることはできないことを理解することが重要です。 動物実験と人間の経験に基づく慎重な決定は、安全な暴露レベルを確立するために使用されます。 伝統的に、安全域は、動物研究からの「有害影響なしレベル」または「最小有害影響レベル」（反復暴露計画を使用）を使用し、そのレベルを職業暴露の場合は 100 倍、または暴露の場合は 1,000 倍で割ることによって確立されました。その他の人間の環境曝露。 このプロセスの成功は、過去に適切な暴露限界が設定され、守られていた労働者の化学物質暴露に起因する健康への悪影響のいくつかの事例から明らかです。 さらに、人間の寿命は伸び続けており、生活の質も向上しています。 全体として、毒性データの使用は効果的な規制および自主管理につながっています。 毒性メカニズムの詳細な知識は、現在開発されている新しいリスク モデルの予測可能性を高め、継続的な改善につながります。
環境メカニズムの理解は複雑であり、生態系の崩壊と恒常性 (バランス) に関する知識が前提となります。 この記事では説明しませんが、生態系における有毒メカニズムとその最終的な結果についての理解を深めることは、科学者が都市廃棄物および産業廃棄物の取り扱いに関して賢明な決定を下すのに役立ちます。 廃棄物管理は研究の成長分野であり、今後も非常に重要であり続けるでしょう。
毒性のメカニズムを研究するための技術
機構研究の大部分は、動物での記述的な毒物学的研究またはヒトでの臨床観察から始まります。 理想的には、動物研究には、注意深い行動および臨床観察、体内の主要な生物学的システムの有害な機能の徴候についての血液および尿の要素の注意深い生化学的検査、および顕微鏡検査によるすべての器官系の死後評価が含まれます。 （OECD 試験ガイドライン、化学物質評価に関する EC 指令、米国 EPA 試験規則、日本の化学物質規制を参照）。 これは、死後検査を除いて、病院で XNUMX ～ XNUMX 日間にわたって行われる徹底的な人間の身体検査に似ています。
毒性のメカニズムを理解することは、観察の芸術と科学、さまざまな仮説を検証するための技術の選択における創造性、および因果関係への徴候と症状の革新的な統合です。 メカニズム研究は暴露から始まり、時間に関連した分布と体内の運命 (薬物動態) を追跡し、システムのあるレベルとある用量レベルで結果として生じる毒性効果を測定します。 さまざまな物質が、生物系のさまざまなレベルで作用して毒性を引き起こす可能性があります。
暴露
機構研究における暴露経路は、通常、ヒトへの暴露と同じです。 化学物質が血液に吸収されて全身に分布した後、全身への影響に加えて、暴露部位で局所的に影響が生じる可能性があるため、経路は重要です。 局所的な影響の単純だが説得力のある例は、硬い表面を洗浄するために設計された強酸または強アルカリ溶液を適用した後の皮膚の刺激と最終的な腐食です. 同様に、刺激性の蒸気や窒素酸化物やオゾンなどのガスにさらされた後、鼻や肺の内側を覆っている細胞に刺激や細胞死が生じる可能性があります。 (どちらも大気汚染またはスモッグの構成要素です)。 化学物質が皮膚、肺、または胃腸管を介して血液に吸収された後、臓器または組織における濃度は、体内の化学物質の薬物動態を決定する多くの要因によって制御されます。 体には、以下に示すように、さまざまな化学物質を活性化し、解毒する能力があります。
毒性における薬物動態の役割
薬物動態は、化学物質の吸収、分布、代謝 (体内の生化学的変化)、および体からの排出または排泄の時間関係を説明します。 毒性のメカニズムと比較して、これらの薬物動態変数は非常に重要であり、場合によっては毒性が発生するかどうかを決定します。 例えば、材料が十分に吸収されなければ、全身毒性（体内）は発生しません。 逆に、反応性の高い化学物質は、消化酵素または肝臓酵素によって迅速に (数秒または数分) 解毒されるため、毒性を引き起こす時間がない場合があります。 一部の多環式ハロゲン化物質および混合物、ならびに鉛などの特定の金属は、排泄が急速であれば重大な毒性を引き起こさない。 しかし、排泄は急速ではないため（年単位で測定されることもある）、十分に高いレベルまで蓄積すると毒性が決まる。 幸いなことに、ほとんどの化学物質は体内に長く留まることはありません。 無害な物質が蓄積しても、毒性は誘発されません。 体内からの排出と解毒の速度は、化学物質の半減期と呼ばれることが多く、これは化学物質の 50% が排泄されるか、無毒な形に変化する時間です。
しかし、化学物質が特定の細胞または器官に蓄積する場合、その器官での潜在的な毒性をさらに調査する理由になる可能性があります。 最近では、動物からヒトへの薬物動態変数を外挿する数学的モデルが開発されました。 これらの薬物動態モデルは、仮説を作成し、実験動物が人間にとって適切な表現であるかどうかをテストするのに非常に役立ちます。 このテーマについては、数多くの章とテキストが書かれています (Gehring et al. 1976; Reitz et al. 1987; Nolan et al. 1995)。 生理学的モデルの簡略化された例を図 1 に示します。
さまざまなレベルとシステムが悪影響を受ける可能性があります
毒性は、さまざまな生物学的レベルで説明できます。 傷害は、人全体（または動物）、臓器系、細胞または分子で評価できます。 臓器系には、免疫系、呼吸器系、心血管系、腎臓系、内分泌系、消化器系、筋骨格系、血液系、生殖系、および中枢神経系が含まれます。 いくつかの重要な器官には、肝臓、腎臓、肺、脳、皮膚、目、心臓、精巣または卵巣、およびその他の主要な器官が含まれます。 細胞/生化学的レベルでは、悪影響には、正常なタンパク質機能、内分泌受容体機能、代謝エネルギー阻害、または生体異物 (異物) 酵素阻害または誘導への干渉が含まれます。 分子レベルでの悪影響には、DNA-RNA 転写の正常な機能、特定の細胞質および核内受容体結合、遺伝子または遺伝子産物の変化が含まれます。 最終的に、主要な臓器系の機能障害は、その臓器内の特定の標的細胞の分子変化によって引き起こされる可能性があります。 しかし、メカニズムを因果関係の分子的起源までさかのぼることは必ずしも可能ではなく、また必要でもありません。 介入と治療は、分子標的を完全に理解していなくても設計できます。 ただし、毒性の特定のメカニズムに関する知識は、他の化学物質への外挿の予測値と精度を高めます。 図 2 は、正常な生理学的プロセスの干渉を検出できるさまざまなレベルを図式的に表したものです。 矢印は、個人への影響がトップダウン (暴露、薬物動態から系/臓器毒性) またはボトムアップ (分子変化、細胞/生化学的影響から系/臓器毒性) から決定できることを示しています。
毒性メカニズムの例
毒性のメカニズムは単純なものから非常に複雑なものまであります。 多くの場合、毒性の種類、毒性のメカニズム、および影響のレベルには違いがあり、副作用が単回の急性高用量 (偶発的な中毒など) によるものか、低用量によるものかに関連しています。反復ばく露（職業的または環境的ばく露による）。 古典的には、試験目的で、げっ歯類の胃に直接挿管するか、ガスまたは蒸気の雰囲気に XNUMX 時間から XNUMX 時間曝露することによって、急性の単回高用量を投与します。 暴露後 XNUMX 週間にわたって動物を観察し、主要な外部および内部器官の損傷を調べます。 反復投与試験は、数か月から数年に及びます。 げっ歯類の場合、XNUMX 年間は毒性と発がん性を評価するのに十分な慢性 (生涯) 試験と見なされますが、ヒト以外の霊長類では、反復投与毒性を評価するための亜慢性 (生涯未満) 試験と見なされるのは XNUMX 年間です。 曝露後、すべての組織、臓器、体液の完全な検査が行われ、悪影響が確認されます。
急性毒性メカニズム
以下の例は、死亡または重度の無力化につながる可能性のある高用量の急性影響に特有のものです。 ただし、場合によっては、介入によって一時的で完全に可逆的な影響が生じることがあります。 暴露の用量または重症度によって結果が決まります。
単純な窒息剤. 不活性ガスやその他の非反応性物質の毒性のメカニズムは、酸素欠乏 (無酸素症) です。 中枢神経系（CNS）の酸素欠乏を引き起こすこれらの化学物質は、 単純な窒息剤. 十分な酸素がない状態で窒素を含む閉鎖空間に入ると、脳内で酸素が即座に枯渇し、意識を失い、最終的には死に至ります。 極端な場合（酸素がゼロに近い場合）、数秒で意識を失うことがあります。 レスキューは、酸素化された環境への迅速な移動に依存します。 回復不能な脳損傷を伴う生存は、再生できないニューロンの死による救助の遅延から発生する可能性があります。
化学窒息剤. 一酸化炭素 (CO) は、ヘモグロビン (赤血球内) への結合について酸素と競合するため、エネルギー代謝のために組織から酸素を奪います。 細胞死が生じる可能性があります。 介入には、CO の発生源からの除去と酸素による処理が含まれます。 酸素の直接使用は、CO の毒性作用に基づいています。もう XNUMX つの強力な化学窒息剤はシアン化物です。 シアン化物イオンは、細胞の代謝とエネルギーのための酸素の利用を妨げます。 亜硝酸ナトリウムで処理すると、赤血球中のヘモグロビンがメトヘモグロビンに変化します。 メトヘモグロビンは、シアン化物の細胞標的よりもシアン化物イオンに対してより大きな結合親和性を持っています。 その結果、メトヘモグロビンはシアン化物に結合し、シアン化物を標的細胞から遠ざけます。 これが解毒療法の基礎となります。
中枢神経系 (CNS) 抑制剤. 急性毒性は、反応性がない、または反応性中間体に変換される溶媒などの多くの物質に対する鎮静または意識消失によって特徴付けられます。 鎮静/麻酔は、中枢神経系の細胞膜と溶媒との相互作用によるものであり、電気的および化学的シグナルを伝達する能力が損なわれるという仮説が立てられています。 鎮静は軽度の毒性のように見えるかもしれませんが、初期の麻酔薬の開発の基礎でした. 摂取または吸入によって十分な用量が投与されると、動物は呼吸停止により死亡する可能性があります。 麻酔による死亡が起こらない場合、このタイプの毒性は通常、対象が環境から取り除かれるか、化学物質が再分配または体内から除去されると、容易に元に戻すことができます。
皮膚への影響. 皮膚への悪影響は、遭遇した物質に応じて、刺激から腐食までさまざまです。 強酸および強アルカリ溶液は、生体組織との相性が悪く、腐食性があるため、化学火傷や瘢痕を引き起こす可能性があります。 瘢痕化は、再生を担う真皮の深部皮膚細胞の死によるものです。 濃度が低いと、皮膚の最初の層に刺激を与える可能性があります。
皮膚の別の特定の毒性メカニズムは、化学感作のメカニズムです。 例として、感作は、2,4-ジニトロクロロベンゼンが皮膚の天然タンパク質と結合し、免疫系が変化したタンパク質結合複合体を異物として認識するときに発生します。 この異物に反応して、免疫系は特殊な細胞を活性化し、発疹や皮膚炎を引き起こすメディエーター (サイトカイン) を放出して異物を排除します (「免疫毒性学」を参照)。 これはツタウルシにさらされたときの免疫系の反応と同じです。 免疫感作は特定の化学物質に非常に特異的であり、反応が誘発されるまでに少なくとも XNUMX 回の曝露が必要です。 最初の曝露は感作し (化学物質を認識するように細胞をセットアップします)、その後の曝露は免疫系の反応を引き起こします。 接触からの離脱とステロイド含有抗炎症クリームによる対症療法は、通常、感作された個人の治療に効果的です. 重度または難治性の症例では、プレドニゾンなどの全身作用性免疫抑制剤が局所治療と併用されます。
肺感作. 免疫感作反応はトルエン ジイソシアネート (TDI) によって誘発されますが、標的部位は肺です。 影響を受けやすい個人が TDI に過度にさらされると、肺水腫 (体液の蓄積)、気管支の収縮、および呼吸障害が引き起こされます。 これは深刻な状態であり、その後の曝露の可能性から個人を取り除く必要があります。 治療は主に対症療法です。 皮膚および肺の感作は、用量反応に従います。 職業被ばくの設定レベルを超えると、悪影響が生じる可能性があります。
目の効果. 眼の損傷は、外層の発赤（水泳プールの発赤）から角膜の白内障形成、虹彩（眼の着色部分）の損傷までさまざまです。 眼刺激性試験は、重大な傷害が発生しないと考えられる場合に実施されます。 皮膚の腐食を引き起こすメカニズムの多くは、目に損傷を与える可能性もあります。 強酸 (pH 2 未満) やアルカリ (pH 11.5 以上) などの皮膚を腐食する物質は、動物の目でテストされていません。これは、ほとんどが皮膚腐食を引き起こすメカニズムと同様のメカニズムにより、腐食や失明を引き起こすためです。 . さらに、洗剤や界面活性剤などの界面活性剤は、刺激から腐食まで、目の損傷を引き起こす可能性があります。 注意が必要な物質のグループは、正に帯電した (陽イオン性) 界面活性剤で、火傷、角膜の恒久的な混濁、および血管新生 (血管の形成) を引き起こす可能性があります。 別の化学物質であるジニトロフェノールには、白内障の形成に特有の効果があります。 これは、薬物動態学的分布特異性の例である、眼中のこの化学物質の濃度に関連しているようです。
上記のリストはすべてを網羅しているわけではありませんが、さまざまな急性毒性メカニズムについて読者に理解していただけるように設計されています。
亜慢性および慢性毒性メカニズム
XNUMX回の高用量で投与された場合、一部の化学物質は、低用量で繰り返し投与された場合と同じ毒性メカニズムを持たないが、依然として毒性がある. 単回高用量が投与されると、化学物質を解毒または排泄する人の能力を超える可能性が常にあり、これは、より低い反復用量が投与される場合とは異なる毒性反応につながる可能性があります. お酒がいい例です。 高用量のアルコールは一次中枢神経系への影響につながりますが、少量の反復用量は肝障害を引き起こします.
抗コリンエステラーゼ阻害. たとえば、ほとんどの有機リン系殺虫剤は、主に肝臓で代謝的に活性化されるまで、哺乳動物への毒性はほとんどありません。 有機リン酸塩の主な作用機序は、脳および末梢神経系におけるアセチルコリンエステラーゼ (AChE) の阻害です。 AChE は、神経伝達物質アセチルコリンの刺激を終結させる正常な酵素です。 長期間にわたる AChE のわずかな阻害は、悪影響とは関連していません。 高レベルの曝露では、このニューロン刺激を停止できなくなるため、コリン作動性神経系が過剰に刺激されます。 コリン作動性の過剰刺激は、最終的には呼吸停止を含む多くの症状を引き起こし、治療しなければ死に至ります。 主な治療法は、アセチルコリンの作用を遮断するアトロピンの投与と、阻害された AChE を再活性化する塩化プラリドキシムの投与です。 したがって、有機リン毒性の原因と治療の両方は、毒性の生化学的基礎を理解することによって対処されます。
代謝活性化. 四塩化炭素、クロロホルム、アセチルアミノフルオレン、ニトロソアミン、パラコートなどの多くの化学物質は、代謝的に活性化されて、フリーラジカルやその他の反応性中間体になり、正常な細胞機能を阻害および妨害します。 高レベルの暴露では、これは細胞死を引き起こします (「細胞損傷と細胞死」を参照)。 特定の相互作用と細胞標的は不明のままですが、肝臓、腎臓、肺など、これらの化学物質を活性化する能力を持つ臓器系はすべて、損傷の潜在的な標的です. 具体的には、器官内の特定の細胞は、これらの中間体を活性化または解毒する多かれ少なかれ能力を持ち、この能力は器官内の細胞内感受性を決定します。 代謝は、これらのタイプの変換、およびこれらの中間体の分布と排除を説明する薬物動態の理解が、これらの化学物質の作用メカニズムを認識する上で重要である理由の XNUMX つです。
がんのメカニズム. がんはさまざまな疾患であり、1980 年以降に開発された多くの分子生物学的手法により、特定の種類のがんについての理解が急速に深まっていますが、学ぶべきことはまだたくさんあります。 しかし、がんの発生は多段階のプロセスであり、重要な遺伝子がさまざまな種類のがんの鍵であることは明らかです。 これらの重要な遺伝子の多くにおける DNA の変化 (体細胞変異) は、感受性の増加または癌病変を引き起こす可能性があります (「遺伝毒性学」を参照)。 天然化学物質 (牛肉や魚などの調理済み食品に含まれる)、合成化学物質 (染料として使用されるベンジジンなど)、または物理的作用物質 (太陽からの紫外線、土壌からのラドン、医療処置または産業活動からのガンマ線) への曝露はすべて、体細胞遺伝子突然変異の一因。 しかし、保護的で恒常性を維持する天然および合成物質 (抗酸化物質など) と DNA 修復プロセスがあります。 正常な DNA 修復が欠如している色素性乾皮症などの遺伝病症候群は、太陽からの紫外線への暴露による皮膚がんへの感受性を劇的に高めるため、遺伝学ががんの重要な要因であることは明らかです。
生殖メカニズム. がんと同様に、生殖毒性および/または発生毒性の多くのメカニズムが知られていますが、学ぶべきことがたくさんあります。 特定のウイルス（風疹など）、細菌感染、薬剤（サリドマイドやビタミン A など）が発育に悪影響を及ぼすことが知られています。 最近、Carney (1991) によって概説された Khera (1994) の研究は、エチレングリコールの動物実験における異常な発達への影響が母親の代謝性酸性代謝産物に起因するという良い証拠を示しています。 これは、エチレングリコールがグリコール酸やシュウ酸などの酸性代謝物に代謝されるときに発生します。 その後の胎盤と胎児への影響は、この代謝中毒プロセスによるものと思われます。
まとめ
この記事の目的は、いくつかの既知の毒性メカニズムと将来の研究の必要性について展望を与えることです。 人間や環境の健康を守るために、機械的な知識が絶対に必要なわけではないことを理解することが重要です。 この知識は、毒性をより適切に予測および管理する専門家の能力を高めます。 特定のメカニズムを解明するために使用される実際の技術は、科学者の集合的な知識と、人間の健康に関する決定を下す人々の考え方に依存します.