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規制毒物学

日曜日、1月16 2011 19:01

安全衛生規制における毒物学

毒物学は、規制やその他の労働衛生政策の策定において主要な役割を果たしています。 職業上の怪我や病気を防ぐために、疫学研究などのリスクに関する決定的な情報をもたらす人間への暴露の前に、またはそのようなタイプの人間への暴露がない場合に入手可能な情報に基づいて決定を下すことが増えています. さらに、この章で説明されているように、毒物学的研究は、実験室研究の管理された条件下での用量と反応に関する正確な情報を提供することができます。 この情報は、職業被ばくの管理されていない環境では入手が困難な場合が多い。 ただし、この情報は、ヒトへの悪影響の可能性、これらの悪影響の性質、および暴露と影響の間の定量的関係を推定するために、慎重に評価する必要があります。

1980 年代以降、多くの国で、規制の意思決定に毒物学的情報を利用するための客観的な方法の開発に、かなりの注意が向けられてきました。 しばしば呼ばれる正式な方法 リスクアセスメント、これらの国では政府機関と非政府機関の両方によって提案され、利用されています。 リスク評価はさまざまに定義されています。 基本的には、毒物学、疫学、および暴露情報を組み込んで、有害物質または状態への暴露に関連する悪影響の可能性を特定および推定する評価プロセスです。 リスク評価は、悪影響の性質と可能性の一般的な推定値を示す定性的な性質の場合もあれば、特定の暴露レベルで影響を受ける人の数の推定による定量的な場合もあります。 多くの規制システムでは、リスク評価は次の XNUMX つの段階で行われます。 ハザード識別、毒性効果の性質の説明。 用量反応評価、曝露(または用量)と毒性効果の重症度または可能性との関係の半定量的または定量的分析; ばく露評価集団全体または集団内のサブグループで発生する可能性が高い暴露の範囲に関する情報の評価; リスクの特徴付け、上記のすべての情報を、特定の暴露条件下で発生すると予想されるリスクの大きさの表現にまとめたもの (NRC 1983 を参照 これらの原則の声明について)。

このセクションでは、リスク評価への XNUMX つのアプローチを例として示します。 世界中で使用されているリスク評価方法の包括的な概要を提供することは不可能であり、これらの選択は規範として解釈されるべきではありません. 最近の GATT 協定の規定に一部対応して、リスク評価方法の調和に向かう傾向があることに注意する必要があります。 化学物質安全性に関する国際プログラム (IPCS) と経済協力開発機構 (OECD) を通じて、リスク評価方法の国際的な調和の XNUMX つのプロセスが現在進行中です。 これらの組織は、リスク評価に対する各国のアプローチに関する最新情報も保持しています。

 

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他の多くの国と同様に、日本でも化学物質への曝露によるリスクは、表 1 に示すように、関連する化学物質のカテゴリに従って規制されています。担当の省庁または機関は異なります。 工業用化学品全般で主に適用される法律は、化審法(化審法)、略して化審法(化審法)です。 担当官庁は通商産業省と厚生省です。 さらに、労働安全衛生法 (労働省による) は、工業用化学物質が変異原性の可能性について検査されるべきであり、当該化学物質が変異原性であることが判明した場合、化学物質への労働者の曝露を以下の方法で最小限に抑えるべきであると規定しています。生産設備の密閉、局所排気システムの設置、保護具の使用など。

表 1. 法律による化学物質の規制、日本

カテゴリー 法律
食品および食品添加物 食品衛生法 MHW
錠剤などの医薬品製造 薬事法 MHW
麻薬 麻薬取締法 MHW
農薬 農薬取締法 農林水産
工業薬品 化審法 厚生労働省と通産省
放射性物質を除くすべての化学物質 の規制に関する法律
を含む家庭用品
有害物質
毒劇物
物質取締法
労働安全衛生法
MHW

MHW

商船三井
放射性物質 放射性物質に関する法律 STA

略語: MHW - 厚生省。 MAFF - 農林水産省。 MITI—通商産業省。 MOL - 労働省。 STA—科学技術庁。

有害な工業用化学物質は主に CSCL によって識別されるため、CSCL に基づく有害性識別のための試験の枠組みについて、このセクションで説明します。

化審法の考え方

最初の CSCL は 1973 年に国会 (日本の国会) を通過し、16 年 1974 月 1 日に発効しました。法律の基本的な動機は、PCB および PCB 類似物質による環境汚染とその結果としての人間の健康への影響を防止することでした。 PCB は、(2) 環境中での残留性 (生分解性が低い)、(3) 食物連鎖 (または食物網) を上るにつれて濃度が上昇する (生物蓄積)、および (1986) ヒトにおける慢性毒性によって特徴付けられます。 したがって、法律は、日本で販売する前に、各工業用化学物質についてそのような特性について検査することを義務付けました。 この法律の可決と並行して、国会は、環境庁が化学汚染の可能性について一般的な環境を監視する必要があると決定しました。 この法律はその後、健康と環境に関する OECD の行動、国際貿易における非関税障壁の引き下げ、特に最低限度の設定と調和させるために、1987 年に国会によって改正されました (改正は XNUMX 年に発効)。市販前データ セット (MPD) および関連するテスト ガイドライン。 この修正はまた、環境の監視を通じて、トリクロロエチレンやテトラクロロエチレンなどの化学物質は生分解性が低く、慢性的に毒性があるものの生物蓄積性は高くないが、環境を汚染する可能性があるという当時の観察を反映したものでもあった。 これらの化学物質は、全国の地下水から検出されました。

同法では、工業用化学物質を既存化学物質と新規化学物質の 20,000 つに分類しています。 既存化学物質は、「既存化学物質目録」(旧法成立)に収載されたもので、その数は、目録に記載されている化学物質名の付け方にもよるが、約XNUMX点ある。 インベントリにない化学物質は新規化学物質と呼ばれます。 政府は既存の化学物質の危険性を特定する責任がありますが、新しい化学物質を日本の市場に導入しようとする企業またはその他の団体は、新しい化学物質の危険性を特定する責任があります。 法は厚生省と通商産業省の二省が所管し、環境庁は必要に応じて意見を述べることができる。 放射性物質、特定毒物、覚せい剤、麻薬は、他の法律で規制されているため除外されます。

CSCL でのテスト システム

検査の流れを図1に示しますが、原則として段階的なシステムです。 すべての化学物質 (例外については以下を参照) は、in vitro での生分解性を調べる必要があります。 化学物質が容易に生分解される場合、それは「安全」と見なされます。 それ以外の場合は、化学物質の生体蓄積性が検査されます。 「蓄積性が高い」と判断された場合は、完全な毒性データが求められ、毒性が確認された場合は「第一種特定化学物質」、そうでない場合は「安全」と分類されます。 蓄積のない、または少ない化学物質は、変異原性試験および実験動物への 1 日間の反復投与からなる毒性スクリーニング試験の対象となります (詳細については、表 28 を参照)。 毒性データを総合的に評価し、毒性を示すデータがあれば「指定化学物質」に分類されます。 それ以外の場合は、「安全」と見なされます。 当該化学物質が環境汚染の可能性が高いと判断されるデータが他にある場合は、完全な毒性データが求められ、陽性の場合、指定された化学物質は「第二種特定化学物質」に再分類されます。 それ以外の場合は、「安全」と見なされます。 「第一種特定化学物質」、「第二種特定化学物質」及び「指定化学物質」の毒性学的及び生態毒性学的特徴を規制措置の概要とともに表2に示します。

図 1. 審査のスキーム

TOX260F1

表 2. 化審法の試験項目

Item テスト設計
生分解 原則として2週間、in vitro、活性化
汚泥
生体内蓄積 原則8週間 コイ付き
毒性スクリーニング
変異原性試験
細菌系
染色体異常


Ames のテストと大腸菌によるテスト、± S9 ミックス
CHL細胞など、±S9 mix
28日間反復投与 ラット、3 つの用量レベルと NOEL のコントロール、
さらに最高用量レベルでの2週間の回復試験

表3 化審法における指定化学物質の特徴と規制

化学物質 特性 規制
クラス1
特定化学物質
非生分解性
高い生体蓄積性
慢性毒性
製造または輸入の許可が必要1
使用上の制限
クラス2
特定化学物質
非生分解性
非または低い生体蓄積性 慢性毒性
環境汚染の疑い
製造・輸入予定数量のお知らせ
公害・健康影響防止技術指針
指定化学物質 非生分解性
非または低い生体蓄積性
慢性毒性の疑い
製造量または輸入量の報告
研究と文献調査

1 実際には認可なし。

使用量が限定された新規化学物質(例:1,000kg/企業/年未満、日本全体で1,000kg/年未満)の場合、試験は不要です。 ポリマーは、化学物質の分子量が 1,000 を超え、環境中で安定している場合、体内に吸収される可能性がほとんどないという前提で開発された高分子量化合物フロー スキームに従って検査されます。

工業用化学品の分類結果 1996年現在

26 年の CSCL 発効から 1973 年末までの 1996 年間に、1,087 の既存の化学物質項目が、当初および修正された CSCL の下で調査されました。 1,087 品目のうち、1 品目(一部は一般名で識別)が「第一種特定化学物質」に分類されました。 残りの 36 件は「指定」に分類され、そのうち 23 件は「第 2 種特定化学物質」に再分類され、残りの 13 件は「指定」のままでした。 第1類特定化学物質と第2類特定化学物質の名称を図2に示します。表からわかるように、第1類化学物質はPCBとその代替物に加え、海藻類2種を除いてほとんどが有機塩素系農薬です。 クラス XNUMX の化学物質の大部分は、かつて広く使用されていた XNUMX つの塩素化炭化水素溶剤を除いて、海藻の死滅剤です。

図2 化審法の特定指定化学物質

TOX260T4

1973 年から 1996 年末までの同じ期間に、約 2,335 の新規化学物質が承認のために提出され、そのうち 221 (約 9.5%) が「指定」として特定されましたが、第 1 種または第 2 種の化学物質として特定されたものはありませんでした。 他の化学物質は「安全」と見なされ、製造または輸入が承認されました。

 

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神経系と生殖系は生体異物の影響に非常に敏感であるため、神経毒性と生殖毒性はリスク評価の重要な分野です。 多くの病原体がヒトのこれらのシステムに毒性があることが確認されています (Barlow and Sullivan 1982; OTA 1990)。 多くの殺虫剤は、ホルモンの生化学と神経伝達を妨害することにより、昆虫などの標的生物の生殖と神経機能を意図的に妨害するように設計されています。

相互に関連する XNUMX つの理由から、これらのシステムに潜在的に毒性のある物質を特定することは困難です。第 XNUMX に、これらは人間の最も複雑な生物学的システムの XNUMX つであり、生殖および神経機能の動物モデルは一般に、認知などの重要なイベントを表現するには不十分であると認められています。または初期胚胎児発生; 第二に、潜在的な生殖毒性物質または神経毒性物質を特定するための簡単なテストがありません。 第三に、これらのシステムには複数の細胞型と臓器が含まれているため、単一セットの毒性メカニズムを使用して用量反応関係を推測したり、構造活性相関 (SAR) を予測したりすることはできません。 さらに、神経系と生殖系の両方の感受性が年齢とともに変化し、重要な時期に曝露すると、他の時期よりもはるかに深刻な影響を与える可能性があることが知られています.

神経毒性リスク評価

神経毒性は重要な公衆衛生上の問題です。 表 1 に示すように、産業放出、汚染された食品、水、およびその他の媒体を通じて暴露された、何千人もの労働者およびその他の集団を含む、ヒトの神経毒性のいくつかのエピソードがありました。 鉛、水銀、有機リン酸系殺虫剤、塩素系溶剤などの神経毒への職業暴露は、世界中に広がっています (OTA 1990; Johnson 1978)。

表 1. 主な神経毒性インシデントの選択

会場 物質 コメント
400 BC Rome Lead ヒポクラテスは、鉱業における鉛の毒性を認識しています。
1930s 米国(南東部) TOCP 潤滑油に添加されることが多い化合物は、アルコール飲料「ジンジャージェイク」を汚染します。 5,000 人以上が麻痺し、20,000 ~ 100,000 人が罹患しています。
1930s ヨーロッパ アピオール(TOCP付) TOCPを含む流産誘発剤は、60例の神経障害を引き起こします。
1932 アメリカ合衆国(カリフォルニア) タリウム 殺鼠剤として使用される硫酸タリウムが混入された大麦が盗まれ、トルティーヤを作るために使用されます。 家族13人が神経症状で入院。 6人の死亡。
1937 南アフリカ共和国 TOCP 60人の南アフリカ人が汚染された食用油を使用した後に麻痺を発症.
1946 - テトラエチル鉛 ガソリンタンクを掃除した後、25人以上が神経学的影響を受けました.
1950s 日本(ミニマタ) マーキュリー 何百人もが化学工場からの水銀で汚染された魚介類を摂取しています。 121 人が中毒、46 人が死亡、多くの乳児が神経系に深刻な損傷を負っています。
1950s 開催地フランス 有機スズ Stallinon がトリエチルスズで汚染されると、100 人以上が死亡します。
1950s モロッコ マンガン 150 人の鉱山労働者が、重度の神経行動障害を伴う慢性的なマンガン中毒に苦しんでいます。
1950s-1970s 米国 エート 神経毒性があることが判明した香料の成分。 1978年に市場から撤退。 ヒトの健康への影響は不明。
1956 - エンドリン 殺虫剤エンドリンで汚染された小麦粉から作られたベーカリー食品を食べた後、49人が病気になります。 痙攣は場合によっては起こります。
1956 Turkey HCB 種子穀物の殺菌剤であるヘキサクロロベンゼンは、3,000から4,000の中毒を引き起こします。 死亡率10パーセント。
1956-1977 日本 クリオキノール 旅行者下痢症の治療に使用される薬物は、神経障害を引き起こすことが判明しました。 10,000 年間で XNUMX 人もの患者が影響を受けました。
1959 モロッコ TOCP 潤滑油で汚染された食用油は、約 10,000 人に影響を与えます。
1960 イラク マーキュリー パンに使用される種子穀物を処理するための殺菌剤として使用される水銀。 1,000 人以上が影響を受けました。
1964 日本 マーキュリー メチル水銀は 646 人に影響を与えています。
1968 日本 PCB類 ポリ塩化ビフェニルが米油に漏出。 1,665人が影響を受けました。
1969 日本 n-ヘキサン ビニール サンダルの製造に使用される n-ヘキサンにさらされた後、93 例の神経障害が発生します。
1971 米国 ヘキサクロロフェン 3%のヘキサクロロフェンで幼児を何年も入浴させた後、消毒剤は神経系や他のシステムに有毒であることがわかりました.
1971 イラク マーキュリー 種子穀物を処理するための殺菌剤として使用される水銀は、パンに使用されます。 5,000 件以上の重度の中毒、450 件の病院での死亡、出生前に暴露された多くの乳児への影響は記録されていません。
1973 アメリカ合衆国(オハイオ州) MIBK 生地生産工場の従業員が溶剤にさらされる。 80 人以上の労働者が神経障害を患っており、180 人はそれほど重度ではありません。
1974-1975 米国 (バージニア州ホープウェル) クロルデコン(ケポネ) 殺虫剤にさらされた化学工場の従業員。 20 人以上が深刻な神経学的問題を抱えており、40 人以上はそれほど深刻ではない問題を抱えています。
1976 アメリカ合衆国(テキサス州) レプトホス(フォスベル) 少なくとも 9 人の従業員が、製造工程で殺虫剤にさらされた後、深刻な神経学的問題を抱えています。
1977 アメリカ合衆国(カリフォルニア) ジクロロプロペン(テロンII) 交通事故で殺虫剤テローンに被ばくし、24人が入院。
1979-1980 米国 (テキサス州ランカスター) BHMH (ルセル-7) プラスチック浴槽製造工場の XNUMX 人の従業員が、BHMH にさらされた後、深刻な神経学的問題を経験しています。
1980s 米国 MPTP パーキンソン病の症状と同じ症状を引き起こすことが判明した違法薬物の合成における不純物。
1981 スペイン 汚染された有毒油 20,000 人が油中の有毒物質によって中毒になり、500 人以上が死亡した。 多くの人が重度の神経障害に苦しんでいます。
1985 米国およびカナダ アルジカーブ カリフォルニア州やその他の西部州、ブリティッシュ コロンビア州では、1,000 人以上が、殺虫剤アルジカーブで汚染されたメロンを摂取した後、神経筋や心臓の問題を経験しています。
1987 カナダ ドウモイ酸 ドウモイ酸で汚染されたムール貝の摂取は、129 人の病気と 2 人の死亡を引き起こします。 症状には、記憶喪失、見当識障害、および発作が含まれます。

出典: OTA 1990.

化学物質は、中枢神経系または末梢神経系内のいくつかの細胞標的または生化学的プロセスのいずれかでの作用を通じて、神経系に影響を与える可能性があります。 肝性脳症の例のように、他の臓器への毒性作用は神経系にも影響を与える可能性があります。 神経毒性の発現には、学習 (記憶、認知、知的能力を含む)、体性感覚プロセス (感覚と固有受容を含む)、運動機能 (バランス、歩行、細かい運動制御を含む)、情動 (人格状態と感情を含む)、および自律神経への影響が含まれます。機能(内分泌機能および内臓系の神経制御)。 神経系に対する化学物質の毒性効果は、年齢とともに感受性と発現が変化することがよくあります。発達中、中枢神経系は、細胞の分化、移動、および細胞間接触のプロセスが拡張されるため、特に毒性による損傷を受けやすい可能性があります。それはヒトで起こる(OTA 1990)。 さらに、ニューロンは胚形成後に置換されないため、神経系への細胞傷害性損傷は不可逆的である可能性があります。 中枢神経系 (CNS) は、吸収された化合物との接触から、しっかりと結合した細胞 (脳の血管系を裏打ちする毛細血管内皮細胞で構成される血液脳関門) のシステムを介してある程度保護されていますが、有毒な化学物質が侵入する可能性があります。 XNUMXつのメカニズムによるCNS:溶媒と親油性化合物は細胞膜を通過できます。 いくつかの化合物は、CNS に栄養素と生体分子を供給する働きをする内因性トランスポータータンパク質に結合することができます。 吸入された場合、小さなタンパク質は嗅神経によって直接取り込まれ、脳に運ばれます.

米国の規制当局

神経毒性物質を規制する法定権限は、米国の XNUMX つの機関に割り当てられています。食品医薬品局 (FDA)、環境保護庁 (EPA)、労働安全衛生局 (OSHA)、および消費者製品安全委員会です。 (CPSC). OSHA は一般に、神経毒性 (およびその他の) 化学物質への職業的曝露を規制していますが、EPA は、連邦殺虫剤、殺菌剤および殺鼠剤法 (FIFRA) に基づいて、農薬への職業的および非職業的曝露を規制する権限を持っています。 EPA はまた、製造およびマーケティングの前に新しい化学物質を規制しており、これにより、EPA は職業上のリスクと非職業上のリスクの両方を考慮することが義務付けられています。

危険有害性の要約

生理学、生化学、または神経系の構造的完全性または行動的に表される神経系機能に悪影響を与える薬剤は、神経毒性ハザードとして定義されています (EPA 1993)。 固有の神経毒性の決定は、神経系の複雑さと神経毒性の複数の発現のために困難なプロセスです。 特定の有機リン系殺虫剤の神経毒性の遅延など、一部の影響は出現が遅れる場合があります。 神経毒性の危険性を判断するには、暴露条件、用量、期間、およびタイミングの考慮を含め、注意と判断が必要です。

ハザードの特定は通常、無傷の生物の毒物学的研究に基づいており、そこでは行動、認知、運動、および体性感覚機能が、生化学、電気生理学、および形態学を含む一連の調査ツールで評価されます (Tilson and Cabe 1978; Spencer and Schaumberg 1980)。 生物全体の行動を注意深く観察することの重要性はいくら強調してもしすぎることはありません。 ハザードの特定には、幼少期 (子宮内および新生児初期) や老化など、さまざまな発生段階での毒性の評価も必要です。 ヒトでは、神経毒性の特定には、運動機能、発話流暢さ、反射、感覚機能、電気生理学、神経心理学的検査の神経学的評価の方法を使用した臨床評価が含まれ、場合によっては脳画像および定量的脳波検査の高度な技術が含まれます。 WHO は、運動機能、手と目の協調、反応時間、即時記憶、注意、気分のプローブを含む神経行動コア テスト バッテリー (NCTB) を開発し、検証しました。 このバッテリーは、調整されたプロセスによって国際的に検証されています (Johnson 1978)。

動物を使用したハザードの特定は、注意深い観察方法にも依存します。 米国 EPA は、主要な明白な神経毒性効果を検出および定量化するように設計された第 1990 段階のテストとして、機能観察バッテリーを開発しました (Moser 2)。 このアプローチは、OECD の亜慢性および慢性毒性試験方法にも組み込まれています。 典型的なバッテリーには、次の対策が含まれています。 歩行; 可動性; 一般的な覚醒と反応性; 振戦、痙攣、流涙、立毛、流涎、過剰な排尿または排便、常同症、旋回、または他の奇妙な行動の有無。 誘発された行動には、ハンドリング、テールピンチ、またはクリックへの反応が含まれます。 バランス、立ち直り反射、後肢の握力。 これらのテストで特定されたいくつかの代表的なテストとエージェントを表 XNUMX に示します。

表 2. 神経毒性を測定する特殊な試験の例

演算 手順 代表代理店
神経筋
弱点 握力; 水泳持久力; ロッドからのサスペンション; 弁別運動機能; 後肢の広がり n-ヘキサン、メチルブチルケトン、カルバリル
協調運動障害 ローターロッド、歩行測定 3-アセチルピリジン、エタノール
震え 評価尺度、スペクトル分析 クロルデコン、タイプIピレスロイド、DDT
ミオクローニア、けいれん 評価尺度、スペクトル分析 DDT、タイプ II ピレスロイド
感覚の
聴覚の 判別条件付け、反射修正 トルエン、トリメチルスズ
視覚毒性 判別条件付け メチル水銀
体性感覚毒性 判別条件付け アクリルアミド
痛覚過敏 判別条件付け (btration); 機能観測バッテリー パラチオン
嗅覚毒性 判別条件付け 3-メチルインドールメチルブロマイド
学習、記憶
慣れ 驚愕反射 ジイソプロピルフルオロリン酸 (DFP)
クラシックなコンディショニング 瞬膜、条件付き味覚嫌悪、受動的回避、嗅覚調整 アルミニウム、カルバリル、トリメチルスズ、IDPN、トリメチルスズ (新生児)
オペラントまたはインストゥルメンタル・コンディショニング 一方向回避、双方向回避、Y 迷路回避、バイオル水迷路、モリス水迷路、ラジアル アーム迷路、サンプルへの遅延マッチング、反復取得、視覚弁別学習 クロルデコン、鉛 (新生児)、ビタミン過剰症 A、スチレン、DFP、トリメチルスズ、DFP。 カーバリル、鉛

出典: EPA 1993。

これらの試験に続いて、ハザードの特定ではなく、通常はメカニズム研究のために予約されている、より複雑な評価が行われる場合があります。 神経毒性ハザードを特定するための in vitro 法は、学習などの複雑な機能への影響を示すものではないため、制限がありますが、毒性の標的部位を定義し、標的部位の用量反応研究の精度を向上させるのに非常に役立つ可能性があります。 WHO 1986 および EPA 1993 を参照して、潜在的な神経毒性物質を特定するための原則と方法の包括的な議論を行ってください)。

用量反応評価

毒性と投与量の関係は、上記のように、利用可能な場合はヒトのデータに基づくか、または動物試験に基づく場合があります。 米国では、一般的に神経毒性物質に対して不確実性または安全係数アプローチが使用されます。 このプロセスでは、「無毒性量」(NOAEL) または「最小毒性量」(LOAEL) を決定し、この数値を不確実性または安全係数 (通常は 10 の倍数) で割って、データ、人間の潜在的に高い感度、および年齢または他の宿主要因による人間の反応の変動性。 得られた数値は、参照用量 (RfD) または参照濃度 (RfC) と呼ばれます。 最も感受性の高い動物種および性別において最低用量で生じる影響は、一般に LOAEL または NOAEL を決定するために使用されます。 動物の線量から人間の線量への変換は、寿命と暴露期間の違いを考慮して、種間線量測定の標準的な方法によって行われます。

不確実性係数アプローチの使用は、それ以下では悪影響が誘発されない閾値、または用量があることを前提としています。 特定の神経毒性物質の閾値を実験的に決定するのは難しい場合があります。 それらは、すべての神経毒性物質に当てはまるかもしれないし、当てはまらないかもしれない作用機序に関する仮定に基づいています (Silbergeld 1990)。

ばく露評価

この段階では、ヒト集団、亜集団、さらには個人の神経毒性物質への暴露源、経路、用量、および期間に関する情報が評価されます。 この情報は、環境媒体の監視または人間のサンプリングから、または標準的なシナリオ (作業場の条件や職務内容など) または環境運命と分散のモデルに基づく推定から得られる場合があります (暴露評価方法に関する一般的なガイドラインについては、EPA 1992 を参照してください)。 いくつかの限られたケースでは、生物学的マーカーを使用して、曝露の推論と推定を検証することができます。 ただし、使用可能な神経毒性物質のバイオマーカーは比較的少ないです。

リスクの特徴付け

ハザードの特定、用量反応、および暴露評価の組み合わせを使用して、リスクの特徴付けを行います。 このプロセスには、高線量から低線量への外挿、動物からヒトへの外挿、および閾値仮定の適切性と不確実性要因の使用に関する仮定が含まれます。

生殖毒性学 - リスク評価方法

生殖障害は、ヒトの複数の機能的エンドポイントと細胞標的に影響を与え、影響を受ける個人と将来の世代の健康に影響を与える可能性があります。 生殖障害は、男性または女性の生殖器系の発達、生殖行動、ホルモン機能、視床下部および脳下垂体、性腺および生殖細胞、生殖能力、妊娠および生殖機能の持続時間に影響を与える可能性があります (OTA 1985)。 さらに、変異原性化学物質は、生殖細胞の完全性を損なうことによって生殖機能にも影響を与える可能性があります (Dixon 1985)。

人間集団の生殖機能に対する化学物質曝露の悪影響の性質と程度は、ほとんど知られていません。 男性または女性の受胎能、女性の閉経年齢、男性の精子数などのエンドポイントに関するサーベイランス情報は比較的少ない。 しかし、男性も女性も、生殖障害への曝露が発生する可能性のある産業で雇用されています (OTA 1985)。

このセクションでは、神経毒性物質と生殖毒性物質のリスク評価の両方に共通する要素を要約するのではなく、生殖毒性物質のリスク評価に固有の問題に焦点を当てています。 神経毒性物質と同様に、生殖毒性の化学物質を規制する権限は、EPA、OSHA、FDA、および CPSC の法律によって定められています。 これらの機関のうち、EPA だけが生殖毒性リスク評価に関する一連のガイドラインを定めています。 さらに、カリフォルニア州は、州法であるプロポジション 65 (Pease et al. 1991) に対応して、生殖毒性リスク評価の方法を開発しました。

生殖毒性物質は、神経毒性物質と同様に、多数の標的臓器または作用分子部位のいずれかに影響を与えることによって作用する可能性があります。 彼らの評価は、オス、メス、子孫という 1989 つの異なる生物を別々に、または一緒に評価する必要があるため、さらに複雑になります (Mattison と Thomford XNUMX)。 生殖機能の重要なエンドポイントは健康な子供の生成ですが、生殖生物学は、生殖への関与に関係なく、発達中および成熟した生物の健康にも役割を果たします。 たとえば、卵母細胞の自然枯渇または外科的除去による排卵機能の喪失は、血圧、脂質代謝、および骨生理機能の変化を含む、女性の健康に大きな影響を与えます。 ホルモン生化学の変化は、がんに対する感受性に影響を与える可能性があります。

危険有害性の要約

生殖障害の特定は、ヒトまたは動物のデータに基づいて行うことができます。 一般に、精子の数や質、排卵の頻度や周期の長さ、思春期の年齢など、生殖機能の変化を検出するための慎重な監視が必要なため、ヒトからのデータは比較的まばらです。 出生率に関する情報または妊娠結果に関するデータの収集による生殖障害の検出は、多くのカップルが家族計画の手段を通じて行う出生率の意図的な抑制によって混乱する可能性があります。 選択された集団を注意深く監視すると、妊娠初期のバイオマーカーを評価した場合、生殖不全 (流産) の割合が非常に高い可能性があることが示されます (Sweeney et al. 1988)。

実験動物を使用した試験プロトコルは、生殖毒性物質を特定するために広く使用されています。 米国では FDA と EPA によって開発され、国際的には OECD テスト ガイドライン プログラムによって開発されたこれらの設計のほとんどでは、疑わしい薬剤の影響は、男性および/または女性への暴露後の生殖能力の観点から検出されます。 交配に関連する性的行動の観察; 生殖腺および乳腺などの副性腺の組織病理学的検査 (EPA 1994)。 多くの場合、生殖毒性試験では、統合された生殖プロセスへの影響を検出し、特定の生殖器官への影響を研究するために、XNUMX 世代または複数世代にわたる動物への継続的な投与が行われます。 多世代研究は、子宮内での生殖器系の発達中の暴露によって引き起こされる可能性のある影響を検出できるため、推奨されます。 特別なテスト プロトコル、連続育種による生殖評価 (RACB) は、国家毒性プログラムによって米国で開発されました。 このテストは、妊娠の時間間隔の変化 (排卵機能を反映)、およびテスト期間全体の同腹児の数とサイズに関するデータを提供します。 メスの寿命まで延長すると、初期の生殖不全に関する情報を得ることができます。 男性の生殖機能の変化を検出するために、RACB に精子測定を追加することができます。 着床前または着床後の損失を検出するための特別なテストは優性致死テストであり、雄の精子形成における変異原性の影響を検出するように設計されています。

in vitro 試験も、生殖 (および発生) 毒性のスクリーニングとして開発されている (Heindel and Chapin 1993)。 これらの試験は、一般に、観察された効果の標的部位およびメカニズムに関するより多くの情報を提供することにより、in vivo 試験結果を補足するために使用されます。

表 3 は、生殖毒性評価における 1994 種類のエンドポイント (カップル媒介、雌特異的、雄特異的) を示しています。 カップル媒介エンドポイントには、多世代および単一生物研究で検出可能なものが含まれます。 一般に、子孫の評価も含まれます。 齧歯類の受精率測定は、ヒトでの受精率測定と比較して、一般的に感度が低く、生殖機能への悪影響は、受精率に重大な影響を与える用量よりも低い用量で発生する可能性があることに注意する必要があります (EPA XNUMX)。 男性固有のエンドポイントには、優性致死試験のほか、臓器や精子の組織病理学的評価、ホルモンの測定、性的発達のマーカーが含まれます。 精子機能は、体外受精法によって評価して、生殖細胞の浸透および受精能獲得の特性を検出することもできます。 これらの試験は、人間の不妊治療クリニックで実施される in vitro 評価に直接匹敵するため、価値がありますが、それだけでは用量反応情報を提供しません。 女性特有のエンドポイントには、器官の組織病理学およびホルモン測定に加えて、授乳および子孫の成長を含む生殖の後遺症の評価が含まれます。

表 3. 生殖毒性学のエンドポイント

  カップル媒介エンドポイント
多世代研究 その他の生殖エンドポイント
交配率、交配までの時間(妊娠までの時間)1)
妊娠率1
配信レート1
妊娠期間1
同腹子数(合計および生)
生きている子と死んでいる子の数 (胎児死亡率)1)
子孫の性別1
出生時体重1
産後の体重1
子孫の生存1
外部の奇形とバリエーション1
子孫の繁殖1
排卵率

受精率
着床前損失
着床数
着床後損失1
内部の奇形とバリエーション1
出生後の構造的および機能的発達1
  男性固有のエンドポイント
臓器重量

目視検査および組織病理学

精子の評価1

ホルモンレベル1

発達的
精巣、精巣上体、精嚢、前立腺、下垂体
精巣、精巣上体、精嚢、前立腺、下垂体
精子の数(数)と質(形態、運動性)
黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、テストステロン、エストロゲン、プロラクチン
精巣降下1、包皮分離、精子生産1、肛門性器間距離、外性器の正常性1
  女性特有のエンドポイント
体重
臓器重量
目視検査および組織病理学

発情(月経)1) 周期の正常性
ホルモンレベル1
授乳1
開発


老化(閉経)1)

卵巣、子宮、膣、下垂体
卵巣、子宮、膣、脳下垂体、卵管、乳腺
膣塗抹細胞診
LH、FSH、エストロゲン、プロゲステロン、プロラクチン
子孫の成長
外性器の正常性1、膣口、膣塗抹細胞診、発情行動の開始(月経)1)
膣塗抹細胞学、卵巣組織学

1 人を介して比較的非侵襲的に取得できるエンドポイント。

出典: EPA 1994。

米国では、ハザードの特定は、化学物質がハザードの十分な証拠または不十分な証拠を持っていると判断される毒性データの定性的評価で終了します (EPA 1994)。 「十分な」証拠には、症例対照研究またはコホート研究、または十分に裏付けられた症例シリーズに基づいて、因果関係 (またはその欠如) の説得力のある証拠を提供する疫学的データが含まれます。 十分な動物データは、限られた人間のデータと組み合わせて生殖障害の発見を裏付けることができます。十分であるためには、実験研究は一般に、EPA の 1994 世代試験ガイドラインを利用する必要があり、生殖への悪影響を示す最小限のデータを含める必要があります。 XNUMX つの試験種における適切で十分に実施された試験で。 限られた人間のデータが利用できる場合と利用できない場合があります。 危険を特定する目的では必要ありません。 潜在的な生殖障害を除外するために、動物データには、動物への毒性が最小限の用量で生殖への悪影響がないことを示す複数の研究からの適切な一連のエンドポイントが含まれていなければなりません (EPA XNUMX)。

用量反応評価

神経毒性物質の評価と同様に、用量に関連した影響の実証は、生殖毒性物質のリスク評価の重要な部分です。 妊娠中の複雑なトキシコキネティクスと、特定の生殖毒性を生物に対する一般的な毒性と区別することの重要性のために、用量反応分析における 1986 つの特定の問題が生じる。 衰弱した動物、または実質的な非特異的毒性 (体重減少など) がある動物は、排卵または交配に失敗する可能性があります。 母体毒性は、妊娠の生存率または授乳のサポートに影響を与える可能性があります。 これらの影響は、毒性の証拠ではあるが、生殖に特有のものではない (Kimmel et al. XNUMX)。 受胎能などの特定のエンドポイントに対する用量反応の評価は、生殖と発生の全体的な評価の文脈で行う必要があります。 さまざまな効果の用量反応関係は大きく異なる可能性がありますが、検出を妨げます。 例えば、同腹児のサイズを小さくする薬剤は、子宮内栄養の競合が減少するため、同腹児の体重に影響を与えない可能性があります.

ばく露評価

生殖リスク評価のための曝露評価の重要な要素は、曝露のタイミングと期間に関する情報に関連しています。 影響を受ける生物学的プロセスによっては、累積暴露測定値の精度が不十分な場合があります。 オスとメスの異なる発達段階での暴露は、ヒトと実験動物の両方で異なる結果をもたらす可能性があることが知られています (Gray et al. 1988)。 精子形成と排卵の一時的な性質も結果に影響します。 精子形成への影響​​は、曝露をやめれば元に戻せる可能性があります。 しかし、卵母細胞の毒性は可逆的ではありません。これは、女性は排卵のために利用する固定された生殖細胞のセットを持っているからです (Mattison and Thomford 1989)。

リスクの特徴付け

神経毒性物質と同様に、通常、生殖毒性物質には閾値の存在が想定されています。 しかし、生殖細胞に対する変異原性化合物の作用は、この一般的な仮定の例外と見なすことができます。 他のエンドポイントについては、RfD または RfC は神経毒性物質と同様に、NOAEL または LOAEL の決定と適切な不確実係数の適用によって計算されます。 NOAEL または LOAEL を決定するために使用される影響は、最も適切なまたは最も感受性の高い哺乳動物種からの最も感受性の高い有害な生殖エンドポイントです (EPA 1994)。 不確実性要因には、種間および種内変動の考慮、真の NOAEL を定義する能力、および検出されたエンドポイントの感度が含まれます。

リスクの特徴付けは、おそらく男性と女性、妊娠状況、および年齢を指定して、リスクのある特定の亜集団にも焦点を当てる必要があります。 授乳中の女性、卵母細胞数が減少した女性、精子数が減少した男性、思春期前の青年など、特に敏感な人も考慮されることがあります。

 

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日曜日、1月16 2011 19:15

ハザード特定へのアプローチ: IARC

ヒトに対する発がんリスクの特定は、 ヒトに対する発がん性リスクの評価に関する IARC モノグラフ 現在までに、1971 の病原体の発がん性または暴露状況の評価を含む、69 巻のモノグラフが発行されているか印刷中です (付録を参照)。

ヒトに対する発がんリスクのこれらの定性的評価は、現在一般に受け入れられているリスク評価スキームにおけるハザード特定段階に相当し、これにはハザードの特定、用量反応評価(観察限界外の外挿を含む)、暴露評価およびリスク特徴付けが含まれます。 .

の目的 IARCモノグラフ プログラムは、専門家ワーキンググループの形での国際協力を通じて、病原体(化学物質、化学物質群、複雑な混合物、物理的または生物学的要因)または曝露環境(職業的曝露、文化的習慣)のヒトへの発がん性に関する重要な定性的評価を発表することでした。 . 作業部会は、一連の個々の病原体または曝露に関するモノグラフを作成し、各巻が出版され、広く配布されています。 各モノグラフは、薬剤の物理的および化学的特性の簡単な説明で構成されています。 その分析方法; 製造方法、製造量、使用方法の説明。 発生と人への曝露に関するデータ。 ヒトのがんの症例報告と疫学研究の要約。 実験的発がん性試験の要約; 考えられる作用機序を示す可能性がある、毒性や遺伝的影響など、その他の関連する生物学的データの簡単な説明。 そしてその発がん性の評価。 この一般的なスキームの最初の部分は、化学物質または化学混合物以外の薬剤を扱う場合に適切に調整されます。

発がん性物質を評価するための指針となる原則は、専門家のさまざまなアドホック グループによって作成され、前文に定​​められています。 モノグラフ (IARC 1994a)。

定性的な発がんリスク(ハザード)の特定のためのツール

関連性は、暴露されたヒトの研究、実験動物でのバイオアッセイの結果、およびヒトと動物の両方における暴露、代謝、毒性、および遺伝的影響の研究から入手可能なデータを調べることによって確立されます。

ヒトのがん研究

発がん性の評価には、コホート研究、症例対照研究、相関 (または生態学的) 研究の XNUMX 種類の疫学研究が貢献しています。 がんの症例報告も検討されることがあります。

コホートおよびケースコントロール研究は、研究中の個々の暴露を個人のがんの発生に関連付け、関連の主な尺度として相対リスク (暴露された人の発生率と暴露されていない人の発生率の比率) の推定値を提供します。

相関研究では、調査の単位は通常、集団全体(例えば、特定の地理的地域)であり、がんの頻度は、集団の病原体への暴露の要約測定値に関連しています。 個人の曝露は記録されていないため、コホート研究や症例対照研究よりも、そのような研究から因果関係を推測するのは容易ではありません。 一般に、症例報告は、臨床経験に基づいて、XNUMX つの事象 (特定の曝露とがんの発生) の同時発生が、偶然に予想されるよりもかなり頻繁に発生したという疑いから生じます。 症例報告と相関研究の解釈を取り巻く不確実性は、まれなケースを除いて、因果関係を推測するための唯一の基礎を形成するには不十分です.

疫学研究の解釈では、バイアスと交絡の考えられる役割を考慮する必要があります。 バイアスとは、疾患と病原体との間に実際に存在するよりも強いまたは弱い関連性を誤って導く、研究の設計または実行における要因の操作を意味します。 交絡とは、明らかな原因因子と、疾患の発生率の増加または減少に関連する別の因子との関連の結果として、疾患との関係が実際よりも強くまたは弱く見えるようにされる状況を意味します。病気。

疫学的研究の評価では、強い関連性 (すなわち、相対リスクが大きい) は、弱い関連性よりも因果関係を示す可能性が高くなりますが、相対的なリスクの大きさが小さいことは因果関係の欠如を意味するものではなく、重要である可能性があることが認識されています。病気が一般的である場合。 同じデザインの複数の研究、異なる疫学的アプローチ、または異なる暴露状況下で再現された関連性は、単一の研究からの孤立した観察よりも因果関係を表す可能性が高くなります。 段階的な反応がないことは必ずしも因果関係に反する証拠ではありませんが、暴露量の増加に伴うがんリスクの増加は、因果関係の強い兆候であると考えられています。 個人または集団全体での暴露の中止または減少後のリスクの低下の実証も、調査結果の因果関係の解釈を裏付けています。

いくつかの疫学的研究が曝露とがんとの関連をほとんどまたはまったく示さない場合、全体として、それらは発がん性の欠如を示唆する証拠を示していると判断される可能性があります。 曝露または結果のバイアス、交絡または誤分類が観察された結果を説明できる可能性は、合理的な確実性をもって考慮し、除外する必要があります。 いくつかの疫学的研究から得られた発がん性の欠如を示唆する証拠は、研究されたがんの種類、用量レベル、および最初の曝露から疾患の観察までの間隔にのみ適用できます。 一部のヒトがんでは、最初の曝露から臨床的疾患の発症までの期間が 20 年未満になることはめったにありません。 潜伏期間が 30 年より大幅に短い場合、発がん性の欠如を示唆する証拠を提供することはできません。

ヒトでの研究から発がん性に関連する証拠は、次のカテゴリのいずれかに分類されます。

発がん性の十分な証拠. 病原体、混合物または暴露環境への暴露とヒトのがんとの間の因果関係が確立されています。 つまり、偶然性、バイアス、および交絡を合理的な確信を持って除外できる研究で、曝露とがんの間に正の関係が観察されています。

発がん性の限られた証拠. 因子への曝露、混合物または曝露環境と、因果関係の解釈が信頼できると考えられるがんとの間に正の関連性が観察されていますが、合理的な確信を持って偶然性、バイアス、または交絡を除外することはできません。

発がん性の不十分な証拠. 利用可能な研究は、因果関係の有無に関する結論を下すには不十分な品質、一貫性、または統計的検出力を備えているか、ヒトのがんに関するデータが利用できません。

発がん性の欠如を示唆する証拠. 人間が遭遇することが知られている曝露レベルの全範囲をカバーするいくつかの適切な研究があり、いずれの観察された曝露レベルでも、病原体への曝露と調査対象のがんとの間に正の関連性を示さないという点で相互に一致しています。 「発がん性の欠如を示唆する証拠」の結論は、必然的に、がんの部位、曝露の条件とレベル、および利用可能な研究でカバーされている観察期間に限定されます。

疫学的研究からの証拠に基づく混合物、プロセス、職業または産業の発がん性の評価の適用可能性は、時間と場所によって異なります。 過剰なリスクの原因となる可能性が最も高いと考えられる特定のエクスポージャー、プロセス、または活動を探し、評価をできる限り絞り込む必要があります。 ヒトのがんの長い潜伏期間は、疫学研究の解釈を複雑にします。 さらに複雑なのは、人間がさまざまな化学物質に同時にさらされているという事実です。これらの化学物質は、相互作用して腫瘍形成のリスクを増減させる可能性があります。

実験動物における発がん性に関する研究

実験動物 (通常はマウスとラット) を潜在的な発がん物質に暴露し、がんの証拠を調べる研究は、化学発がんの研究に科学的アプローチを導入し、化学発がんのいくつかの欠点を回避することを目的として、約 50 年前に導入されました。ヒトの疫学的データのみを使用しています。 の中に IARCモノグラフ 動物の発がん性に関するすべての入手可能な公表された研究が要約され、発がん性の証拠の程度が次のカテゴリーのいずれかに分類されます。

発がん性の十分な証拠. 薬剤または混合物と悪性新生物または良性および悪性新生物の適切な組み合わせの発生率の増加との因果関係が、動物の XNUMX 種以上で、または XNUMX 種で異なる時期に実施された XNUMX つ以上の独立した研究で確立されているまたは異なる研究所または異なるプロトコルの下で。 例外的に、発生率、部位、腫瘍の種類、または発症年齢に関して悪性新生物が異常な程度に発生する場合、XNUMX つの種での XNUMX 回の研究で発がん性の十分な証拠が得られると見なされる場合があります。

発がん性の限られた証拠. データは発がん作用を示唆していますが、決定的な評価を行うには限界があります。 (b) 研究の設計、実施または解釈の妥当性に関していくつかの未解決の問題がある。 または (c) 薬剤または混合物は、良性新生物または新生物の可能性が不確実な病変、または特定の株で高い発生率で自然に発生する可能性のある特定の新生物の発生率のみを増加させます。

発がん性の不十分な証拠. これらの研究は、主な質的または量的な制限のため、または実験動物のがんに関するデータが入手できないため、発がん作用の有無を示していると解釈することはできません。

発がん性の欠如を示唆する証拠. 使用された試験の範囲内で、その物質または混合物が発がん性がないことを示す、少なくとも XNUMX つの種に関する適切な研究が入手可能である。 発がん性の欠如を示唆する証拠の結論は、研究された種、腫瘍部位、および暴露レベルに必然的に限定されます。

発がん性の評価に関連するその他のデータ

特に関連性のあるヒトへの生物学的影響に関するデータには、毒物学的、速度論的、代謝的考察、および暴露されたヒトにおける DNA 結合、DNA 病変の持続性、または遺伝的損傷の証拠が含まれます。 細胞毒性および再生、受容体結合、ホルモンおよび免疫学的効果などの毒性学的情報、ならびに実験動物における動態および代謝に関するデータは、薬剤の発がん作用の考えられるメカニズムに関連すると考えられる場合に要約されます。 遺伝的および関連する影響に関する試験の結果は、ヒトを含む哺乳類全体、哺乳類の培養細胞、および哺乳類以外のシステムについて要約されています。 関連する場合は、構造活性関係が言及されています。

評価対象の薬剤、混合物または暴露環境について、ヒト、実験動物、および組織および細胞試験システムでの研究から得られた発がんメカニズムに関連するエンドポイントまたはその他の現象に関する入手可能なデータは、以下の記述的次元の XNUMX つ以上にまとめられています。 :

  •  遺伝毒性の証拠(すなわち、遺伝子レベルでの構造変化):例えば、構造活性の考察、付加体形成、変異原性(特定の遺伝子への影響)、染色体変異または異数性
  •  関連遺伝子の発現に対する影響の証拠(すなわち、細胞内レベルでの機能的変化):例えば、癌原遺伝子または腫瘍抑制遺伝子の産物の構造または量の変化、代謝活性化、不活性化またはDNAの変化修理
  •  細胞の挙動に対する関連する影響の証拠 (すなわち、細胞または組織レベルでの形態学的または挙動の変化): たとえば、有糸分裂誘発、代償性細胞増殖、前腫瘍形成および過形成、前悪性または悪性細胞の生存 (不死化、免疫抑制)、効果転移の可能性について
  •  発がん作用と薬剤間の相互作用の用量と時間の関係からの証拠:例えば、疫学的研究から推測される初期段階と後期段階。 動物発がん性実験で定義された開始、促進、進行または悪性転換; トキシコキネティクス。

 

これらのディメンションは相互に排他的ではなく、XNUMX つのエージェントが複数のディメンションに該当する場合があります。 したがって、例えば、関連遺伝子の発現に対する薬剤の作用は、それらの影響が遺伝毒性に起因することが合理的な確実性で知られている場合でも、一次元と二次元の両方に要約することができます。

総合評価

最後に、物質、混合物または暴露環境のヒトに対する発がん性の全体的な評価に到達するために、一連の証拠が全体として考慮されます。 ヒトまたは動物に癌を誘発する能力の直接的な証拠がない他の関連化合物も発癌性である可能性があることを裏付けるデータが示している場合、化学物質のグループに対して評価が行われる場合があります。評価記事に追記。

薬剤、混合物または暴露環境は、次のいずれかのカテゴリの文言に従って記述され、指定されたグループが与えられます。 物質、混合物、または曝露環境の分類は、科学的判断の問題であり、ヒトおよび実験動物での研究、およびその他の関連データから得られた証拠の強さを反映しています。

グループ1

エージェント (混合物) は、ヒトに対して発がん性があります。 曝露環境は、ヒトに対して発がん性がある曝露を伴います。

このカテゴリーは、ヒトにおける発がん性の十分な証拠がある場合に使用されます。 例外的に、ヒトでの証拠が不十分であるが、実験動物での発がん性の十分な証拠があり、暴露されたヒトで、その物質(混合物)が発がん性の関連メカニズムを介して作用するという強力な証拠がある場合、その物質(混合物)はこのカテゴリーに分類される場合があります。 .

グループ2

このカテゴリーには、一方の極端な場合、ヒトにおける発がん性の証拠の程度がほぼ十分である物質、混合物、および暴露環境、ならびに他方の極端な場合、ヒトのデータはないが存在するものを含む。実験動物における発がん性の証拠。 薬剤、混合物、および暴露環境は、発がん性の疫学的および実験的証拠およびその他の関連データに基づいて、グループ 2A (おそらくヒトに対して発がん性がある) またはグループ 2B (おそらくヒトに対して発がん性がある) のいずれかに割り当てられます。

グループ2A. エージェント (混合物) はおそらくヒトに対して発がん性があります。 曝露環境は、おそらくヒトに対して発がん性がある曝露を伴います。 このカテゴリーは、ヒトにおける発がん性の証拠が限定的で、実験動物における発がん性の十分な証拠がある場合に使用されます。 場合によっては、ヒトでの発がん性の証拠が不十分で、実験動物での発がん性の十分な証拠があり、発がんがヒトでも機能するメカニズムによって媒介されているという強力な証拠がある場合、因子 (混合物) はこのカテゴリーに分類されることがあります。 例外的に、物質、混合物または暴露環境は、ヒトにおける発がん性の限られた証拠のみに基づいて、このカテゴリーに分類される場合があります。

グループ 2B. エージェント (混合物) は、ヒトに対して発がん性がある可能性があります。 曝露環境は、ヒトに対して発がん性の可能性がある曝露を伴います。 このカテゴリーは、ヒトでの発がん性の証拠が限られており、実験動物での発がん性の証拠が十分でない薬剤、混合物、および暴露環境に使用されます。 また、ヒトでの発がん性の証拠が不十分であるが、実験動物での発がん性の十分な証拠がある場合にも使用できます。 場合によっては、ヒトでの発がん性の証拠が不十分であるが、実験動物での発がん性の証拠が限定的であり、他の関連データからの裏付けとなる証拠がある薬剤、混合物または暴露環境は、このグループに分類される場合があります。

グループ3

物質 (混合物または暴露環境) は、ヒトに対する発がん性に関して分類できません。 このカテゴリーは、ヒトにおける発がん性の証拠が不十分であり、実験動物における発がん性の証拠が不十分または限られている薬剤、混合物、および暴露環境に対して最も一般的に使用されます。

例外的に、発がん性の証拠がヒトでは不十分であるが、実験動物では十分である物質(混合物)は、実験動物における発がん性のメカニズムがヒトでは機能しないという強力な証拠がある場合、このカテゴリーに分類される場合があります。

グループ4

エージェント (混合物) は、おそらくヒトに対して発がん性はありません。 このカテゴリーは、ヒトおよび実験動物における発がん性の欠如を示唆する証拠がある薬剤または混合物に使用されます。 場合によっては、ヒトでの発がん性の証拠が不十分であるが、実験動物での発がん性の欠如を示唆する証拠があり、他の関連する広範なデータによって一貫して強く支持されている薬剤または混合物は、このグループに分類される場合があります。

人間が作成した分類システムは、生物学の複雑な実体をすべて網羅できるほど完全ではありません。 しかし、それらは指針となる原則として有用であり、発がんに関する新しい知識がより確実に確立されるにつれて変更される可能性があります. 病原体、混合物、または暴露環境の分類では、専門家グループによって策定された科学的判断に頼ることが不可欠です。

これまでの結果

現在69巻まで IARCモノグラフ 人への発がん性の評価が、病原体または暴露環境について行われたものである。 836 の物質または暴露が、ヒトに対して発がん性があると評価されており (グループ 1)、56 がヒトに対しておそらく発がん性がある (グループ 2A)、225 がヒトに対して発がん性の可能性がある (グループ 2B)、4 つがおそらくヒトに対して発がん性がないと評価されている (グループ 480 )。 3 の病原体または曝露について、利用可能な疫学的データおよび実験データでは、ヒトに対する発がん性を評価できませんでした (グループ XNUMX)。

機構データの重要性

第 54 巻に初登場した改訂前文 IARCモノグラフ、 実験動物で発がん性の十分な証拠があり、暴露されたヒトで病原体が関連する発がん性のメカニズムを介して作用するという強力な証拠がある場合、疫学的に発がん性の証拠が不十分な病原体をグループ 1 に分類できる可能性があります。 逆に、実験動物で十分な証拠があり、発がんメカニズムがヒトで機能しないという強力な証拠とともに、ヒトでの発がん性の不十分な証拠がある薬剤は、通常割り当てられるグループ 3B の代わりにグループ 2 に配置される場合があります。人間に—カテゴリ。

メカニズムに関するそのようなデータの使用は、最近の XNUMX つの機会で議論されています。

太陽放射がヒトに対して発がん性があることは一般に認められていますが (グループ 1)、太陽灯からの UVA および UVB 放射に関するヒトのがんに関する疫学的研究は、発がん性の限られた証拠しか提供していません。 特別なタンデム塩基置換 (GCTTT) は、ヒトの日光曝露部位の扁平上皮腫瘍の p53 腫瘍抑制遺伝子で観察されています。 UVR はいくつかの実験システムで同様の遷移を誘発する可能性があり、UVB、UVA、および UVC は実験動物で発がん性がありますが、利用可能な機構データは、ワーキング グループが UVB、UVA、および UVC をグループ 2A より高く分類できるほど強力であるとは見なされませんでした (IARC 1992 )。 会議後に発表された研究 (Kress et al. 1992) では、p53 の CCTTT 遷移がマウスの UVB 誘発皮膚腫瘍で実証されており、UVB はヒトに対する発がん性としても分類されるべきであることを示唆している可能性があります (グループ 1)。

十分な疫学的証拠がない場合に薬剤をグループ 1 に入れる可能性が考慮された 4,4 番目のケースは、2'-メチレン-ビス(2-クロロアニリン) (MOCA) でした。 MOCA は犬とげっ歯類で発がん性があり、包括的な遺伝毒性があります。 それは N-ヒドロキシ MOCA との反応を介して DNA に結合し、動物の発がん性の標的組織で形成されるのと同じ付加物が、少数の曝露されたヒトの尿路上皮細胞で発見されています。 アップグレードの可能性についての長い議論の後、作業部会は最終的にグループ 1993A の全体的な評価を行い、おそらくヒトに対して発がん性がある (IARC XNUMX)。

エチレンオキシドの最近の評価 (IARC 1994b) では、利用可能な疫学的研究はヒトにおける発がん性の限られた証拠を提供し、実験動物での研究は発がん性の十分な証拠を提供した. (1) エチレンオキシドは、暴露された労働者の末梢リンパ球および骨髄細胞の小核において、染色体異常および姉妹染色分体交換の頻度を高感度で持続的に用量依存的に増加させる。 (2)ヒトと実験動物の両方で、リンパ系および造血系の悪性腫瘍に関連しています。 (3) 曝露したヒトではヘモグロビン付加体の頻度が用量依存的に増加し、曝露したげっ歯類では DNA とヘモグロビンの両方の付加体数が用量依存的に増加する。 (4) 暴露されたげっ歯類の生殖細胞に遺伝子突然変異と遺伝性転座を誘発する。 (5)すべての系統発生レベルで強力な変異原および染色体異常誘発物質です。 エチレンオキシドは、ヒトに対して発がん性があると分類されました (グループ 1)。

前文が、動物における発がん性の十分な証拠がある物質をグループ 3 (通常は分類されるグループ 2B ではなく) に分類できる可能性を認めている場合、動物における発がん性のメカニズムはヒトでは機能しないため、この可能性はまだどの作業グループによっても使用されていません。 の場合、そのような可能性が想定された。 d-リモネンは、動物における発がん性の十分な証拠があった。2・雄ラット腎臓におけるミクログロブリン産生は、観察された腎腫瘍に関連している。

1993 年 XNUMX 月にアドホック ワーキング グループによって優先事項として指定された多くの化学物質の中で、いくつかの一般的な仮定された固有の作用機序が出現するか、生物学的特性に基づく特定のクラスの薬剤が特定されました。 作業部会は、ペルオキシソーム増殖剤、繊維、粉塵、甲状腺機能亢進剤などの病原体について評価を行う前に、 モノグラフ プログラムでは、特別なアドホック グループを招集して、特定の作用メカニズムに関する最新の技術について議論する必要があります。

 

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グループ 1—ヒトに対する発がん性 (74)

エージェントとエージェントのグループ

アフラトキシン [1402-68-2] (1993)

4-アミノビフェニル [92-67-1]

ヒ素 [7440-38-2] およびヒ素化合物2

アスベスト [1332-21-4]

アザチオプリン [446-86-6]

ベンゼン [71-43-2]

ベンジジン [92-87-5]

ベリリウム [7440-41-7] とベリリウム化合物 (1993)3

Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine (Chlornaphazine)[494-03-1]

ビス(クロロメチル)エーテル[542-88-1]およびクロロメチルメチルエーテル[107-30-2](テクニカルグレード)

1,4-ブタンジオール ジメタンスルホネート (マイレラン) [55-98-1]

カドミウム [7440-43-9] およびカドミウム化合物 (1993)3

クロラムブシル [305-03-3]

1-(2-Chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea (Methyl-CCNU; Semustine) [13909-09-6]

六価クロム化合物 (1990)3

シクロスポリン [79217-60-0] (1990)

Cyclophosphamide [50-18-0] [6055-19-2]

ジエチルスチルボエストロール [56-53-1]

エリオナイト [66733-21-9]

エチレンオキシド4 [75-21-8] (1994)

ヘリコバクター·ピロリ (感染) (1994)

B型肝炎ウイルス(慢性感染症)(1993年)

C型肝炎ウイルス(慢性感染症)(1993年)

ヒトパピローマウイルス16型(1995年)

ヒトパピローマウイルス18型(1995年)

ヒトT細胞リンパ向性ウイルスI型(1996年)

メルファラン[148-82-3]

8-メトキシソラレン (メトキサレン) [298-81-7] プラス紫外線 A 放射

MOPPおよびアルキル化剤を含む他の併用化学療法

マスタードガス(硫黄マスタード)[505-60-2]

2-ナフチルアミン [91-59-8]

ニッケル化合物(1990年)3

エストロゲン補充療法

エストロゲン、非ステロイド性2

エストロゲン、ステロイド2

オピストルキス・ビヴェリーニ (感染) (1994)

経口避妊薬、併用5

経口避妊薬、連続

ラドン [10043-92-2] とその崩壊生成物 (1988)

住血吸虫血腫 (感染) (1994)

シリカ [14808-60-7] 結晶 (職業上の発生源から石英またはクリストバライトの形で吸入)

日射量 (1992)

アスベスト状繊維を含むタルク

タモキシフェン [10540-29-1]6

チオテパ [52-24-4] (1990)

トレスルファン [299-75-2]

塩化ビニル [75-01-4]

混合物

酒類(1988年)

フェナセチンを含む鎮痛剤混合物

ビンロウジとタバコ

コールタールピッチ [65996-93-2]

コールタール [8007-45-2]

鉱物油、未処理およびマイルド処理済み

塩辛(中華風)(1993年)

シェールオイル [68308-34-9]

すす

たばこ製品、無煙

たばこ煙

おがくず

暴露状況

アルミニウム生産

オーラミン、製造

ブーツと靴の製造と修理

石炭ガス化

コークス生産

家具とキャビネットの製作

ラドンにさらされたヘマタイトの採掘(地下)

鉄鋼創業

イソプロパノール製造(強酸法)

マゼンタ、(1993年)の製造

画家(職業露出)(1989)

ゴム産業

硫酸含有強無機酸ミスト(職業ばく露)(1992年)

グループ 2A—おそらくヒトに対して発がん性がある (56)

エージェントとエージェントのグループ

アクリルアミド [79-06-1] (1994)8

アクリロニトリル [107-13-1]

アドリアマイシン8 [23214-92-8]

アンドロゲン(アナボリック)ステロイド

アザシチジン8 [320-67-2] (1990)

ベンツ[a]アントラセン8 [56-55-3]

ベンジジンベースの染料8

ベンゾ[a]ピレン8 [50-32-8]

ビスクロロエチルニトロソウレア (BCNU) [154-93-8]

1,3-Butadiene [106-99-0] (1992)

キャプタフォル [2425-06-1] (1991)

クロラムフェニコール [56-75-7] (1990)

1-(2-クロロエチル)-3-シクロヘキシル-1-ニトロソウレア8 (CCNU)[13010-47-4]

p-クロロ - o-トルイジン [95-69-2] とその強酸塩 (1990)3

クロロゾトシン8 [54749-90-5] (1990)

シスプラチン8 [15663-27-1]

肝吸虫 (感染)8 (1994)

ディベンツ[ああ、ああ]アントラセン8 [53-70-3]

硫酸ジエチル [64-67-5] (1992)

塩化ジメチルカルバモイル8 [79-44-7]

硫酸ジメチル8 [77-78-1]

エピクロロヒドリン8 [106-89-8]

二臭化エチレン8 [106-93-4]

N-エチル-N-ニトロソウレア8 [759-73-9]

ホルムアルデヒド [50-00-0])

IQ8 (2-アミノ-3-メチルイミダゾ[4,5-f]キノリン) [76180-96-6] (1993)

5-メトキシソラレン8 [484-20-8]

4,4´-メチレンビス(2-クロロアニリン) (MOCA)8 [101-14-4] (1993)

N-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロソグアニジン8 (MNNG) [70-25-7]

N-メチル-N-ニトロソウレア8 [684-93-5]

窒素マスタード [51-75-2]

N-ニトロソジエチルアミン8 [55-18-5]

N-ニトロソジメチルアミン 8 [62-75-9]

フェナセチン [62-44-2]

プロカルバジン塩酸塩8 [366-70-1]

テトラクロロエチレン [127-18-4]

トリクロロエチレン [79-01-6]

スチレン-7,8-オキシド8 [96-09-3] (1994)

トリス(2,3-ジブロモプロピル)ホスフェート8 [126-72-7]

紫外線A8 (1992)

紫外線B8 (1992)

紫外線C8 (1992)

臭化ビニル6 [593-60-2]

フッ化ビニル [75-02-5]

混合物

クレオソート [8001-58-9]

ディーゼルエンジンの排気(1989年)

ホットメイト(1991)

非砒素系殺虫剤(散布・施用における職業被ばく)(1991年)

ポリ塩化ビフェニル [1336-36-3]

暴露状況

アートグラス、ガラス器、プレス品(の製造)(1993年)

美容師または理髪師(職業被ばく)(1993)

石油精製(職業被ばく)(1989年)

サンランプとサンベッド (の使用) (1992)

グループ 2B—ヒトに対して発がん性の可能性がある (225)

エージェントとエージェントのグループ

A–α–C (2-アミノ-9H-ピリド[2,3-b]インドール) [26148-68-5]

アセトアルデヒド [75-07-0]

アセトアミド [60-35-5]

AF-2 [2-(2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide] [3688-53-7]

アフラトキシン M1 [6795-23-9] (1993)

p・アミノアゾベンゼン [60-09-3]

o・アミノアゾトルエン[97-56-3]

2-Amino-5-(5-nitro-2-furyl)-1,3,4-thiadiazole [712-68-5]

アミトロール [61-82-5]

o・アニシジン[90-04-0]

三酸化アンチモン [1309-64-4] (1989)

アラミテ[140-57-8]

アトラジン9 [1912-24-9] (1991)

オーラミン [492-80-8] (テクニカルグレード)

アザセリン [115-02-6]

ベンゾ[b]フルオランテン[205-99-2]

ベンゾ[j]フルオランテン[205-82-3]

ベンゾ[k]フルオランテン[207-08-9]

ベンジルバイオレット4B [1694-09-3]

ブレオマイシン [11056-06-7]

ワラビシダ

ブロモジクロロメタン [75-27-4] (1991)

ブチル化ヒドロキシアニソール (BHA) [25013-16-5]

β-ブチロラクトン [3068-88-0]

コーヒー酸 [331-39-5] (1993)

カーボンブラック抽出物

四塩化炭素 [56-23-5]

セラミック繊維

クロルデン [57-74-9] (1991)

クロルデコン(ケポネ) [143-50-0]

クロレンジン酸 [115-28-6] (1990)

α-塩素化トルエン(塩化ベンジル、塩化ベンザル、三塩化ベンゾイル)

p・クロロアニリン [106-47-8] (1993)

クロロホルム [67-66-3]

1-Chloro-2-methylpropene [513-37-1]

クロロフェノール

クロロフェノキシ除草剤

4-クロロ-o-フェニレンジアミン [95-83-0]

CI アシッドレッド 114 [6459-94-5] (1993)

CIベーシックレッド9 [569-61-9] (1993)

CI ダイレクト ブルー 15 [2429-74-5] (1993)

シトラスレッド2号 [6358-53-8]

コバルト[7440-48-4]およびコバルト化合物3 (1991)

p・クレシジン[120-71-8]

シカシン [14901-08-7]

ダカルバジン [4342-03-4]

ダントロン (クリサジン; 1,8-ジヒドロキシアントラキノン) [117-10-2] (1990)

ダウノマイシン [20830-81-3]

DDT'-DDT、50-29-3] (1991)

N,N´-ジアセチルベンジジン [613-35-4]

2,4-ジアミノアニソール [615-05-4]

4,4´-ジアミノジフェニルエーテル [101-80-4]

2,4-ジアミノトルエン [95-80-7]

ディベンツ[ああ、ああ]アクリジン[226-36-8]

ディベンツ[a、j]アクリジン[224-42-0]

7H-ジベンゾ[c、g]カルバゾール[194-59-2]

ジベンゾ[あ、え]ピレン[192-65-4]

ジベンゾ[ああ、ああ]ピレン[189-64-0]

ジベンゾ[あ、私]ピレン[189-55-9]

ジベンゾ[a、l]ピレン[191-30-0]

1,2-Dibromo-3-chloropropane [96-12-8]

p-ジクロロベンゼン [106-46-7]

3,3´-ジクロロベンジジン [91-94-1]

3,3´-Dichloro-4,4´-diaminodiphenyl ether [28434-86-8]

1,2-ジクロロエタン [107-06-2]

ジクロロメタン(塩化メチレン)[75-09-2]

1,3-ジクロロプロペン [542-75-6] (テクニカルグレード)

ジクロルボス [62-73-7] (1991)

ジエポキシブタン [1464-53-5]

フタル酸ジ(2-エチルヘキシル) [117-81-7]

1,2-ジエチルヒドラジン [1615-80-1]

ジグリシジル レゾルシノール エーテル [101-90-6]

ジヒドロサフロール [94-58-6]

硫酸ジイソプロピル [2973-10-6] (1992)

3,3'-ジメトキシベンジジン (o-ジアニシジン) [119-90-4]

p-ジメチルアミノアゾベンゼン [60-11-7]

トランス - 2-[(Dimethylamino)methylimino]-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazole [25962-77-0]

2,6-ジメチルアニリン (2,6-キシリジン) [87-62-7] (1993)

3,3´-ジメチルベンジジン (o-トリジン) [119-93-7]

ジメチルホルムアミド [68-12-2] (1989)

1,1-ジメチルヒドラジン [57-14-7]

1,2-ジメチルヒドラジン [540-73-8]

3,7-ジニトロフルオランテン [105735-71-5]

3,9-ジニトロフルオランテン [22506-53-2]

1,6-Dinitropyrene [42397-64-8] (1989)

1,8-Dinitropyrene [42397-65-9] (1989)

2,4-ジニトロトルエン [121-14-2]

2,6-ジニトロトルエン [606-20-2]

1,4-ジオキサン [123-91-1]

ディスパース ブルー 1 [2475-45-8] (1990)

アクリル酸エチル [140-88-5]

エチレンチオ尿素 [96-45-7]

メタンスルホン酸エチル [62-50-0]

2-(2-Formylhydrazino)-4-(5-nitro-2-furyl)thiazole [3570-75-0]

グラスウール(1988年)

Glu-P-1 (2-アミノ-6-メチルジピリド[1,2-a:3',2'-d]イミダゾール)[67730-11-4]

Glu-P-2 (2-アミノジピリド[1,2-a:3´,2´-d]イミダゾール) [67730-10-3]

グリシドアルデヒド [765-34-4]

グリセオフルビン [126-07-8]

HC ブルー No.1 [2784-94-3] (1993)

ヘプタクロル [76-44-8] (1991)

ヘキサクロロベンゼン [118-74-1]

ヘキサクロロシクロヘキサン

ヘキサメチルホスホルアミド [680-31-9]

ヒト免疫不全ウイルス2型(感染)(1996年)

ヒトパピローマウイルス: 16、18、31、33 以外のいくつかのタイプ (1995)

ヒドラジン [302-01-2]

インデノ[1,2,3-cd]ピレン[193-39-5]

鉄デキストラン複合体 [9004-66-4]

イソプレン [78-79-5] (1994)

ラシオカルピン [303-34-4]

鉛 [7439-92-1] および鉛化合物、無機3

マゼンタ[632-99-5](CIベーシックレッド9含有)(1993年)

MeA-α-C (2-アミノ-3-メチル-9H-ピリド[2,3-b]インドール)[68006-83-7]

酢酸メドロキシプロゲステロン [71-58-9]

MeIQ (2-アミノ-3,4-ジメチルイミダゾ[4,5-f]キノリン)[77094-11-2] (1993)

MeIQx (2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline) [77500-04-0] (1993)

メルファラン[531-76-0]

2-メチルアジリジン (プロピレンイミン) [75-55-8]

メチルアゾキシメタノールアセテート [592-62-1]

5-メチルクリセン [3697-24-3]

4,4´-Methylene bis(2-methylaniline) [838-88-0]

4,4´-メチレンジアニリン [101-77-9]

メチル水銀化合物 (1993)3

メタンスルホン酸メチル [66-27-3]

2-メチル-1-ニトロアントラキノン [129-15-7] (純度不明)

N-メチル-N-ニトロソウレタン [615-53-2]

メチルチオウラシル [56-04-2]

メトロニダゾール [443-48-1]

マイレックス [2385-85-5]

マイトマイシンC [50-07-7]

モノクロタリン [315-22-0]

5-(Morpholinomethyl)-3-[(5-nitrofurfurylidene)amino]-2-oxazolidinone [3795-88-8]

ナフェノピン [3771-19-5]

ニッケル、メタリック [7440-02-0] (1990)

ニリダゾール [61-57-4]

ニトリロ三酢酸 [139-13-9] およびその塩 (1990)3

5-ニトロアセナフテン [602-87-9]

2-Nitroanisole [91-23-6] (1996)

ニトロベンゼン [98-95-3] (1996)

6-Nitrochrysene [7496-02-8] (1989)

ニトロフェン [1836-75-5]、テクニカル グレード

2-Nitrofluorene [607-57-8] (1989)

1-[(5-Nitrofurfurylidene)amino]-2-imidazolidinone [555-84-0]

N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide [531-82-8]

窒素マスタード N-オキシド [126-85-2]

2-ニトロプロパン [79-46-9]

1-Nitropyrene [5522-43-0] (1989)

4-Nitropyrene [57835-92-4] (1989)

N-ニトロソジ-n-ブチルアミン [924-16-3]

N-ニトロソジエタノールアミン [1116-54-7]

N-ニトロソジ-n-プロピルアミン [621-64-7]

3-(N-ニトロソメチルアミノ)プロピオニトリル [60153-49-3]

4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) [64091-91-4]

N-ニトロソメチルエチルアミン [10595-95-6]

N-ニトロソメチルビニルアミン [4549-40-0]

N-ニトロソモルホリン [59-89-2]

N'-ニトロソノルニコチン [16543-55-8]

N-ニトロソピペリジン [100-75-4]

N-ニトロソピロリジン [930-55-2]

N-ニトロソサルコシン [13256-22-9]

オクラトキシン A [303-47-9] (1993)

オイルオレンジSS【2646-17-5】

オキサゼパム [604-75-1] (1996)

パリゴルスカイト (アタパルジャイト) [12174-11-7] (長繊維、>>5 マイクロメートル) (1997)

パンフランS(ジヒドロキシメチルフラトリジン[794-93-4]含有)

ペンタクロロフェノール [87-86-5] (1991)

フェナゾピリジン塩酸塩 [136-40-3]

フェノバルビタール [50-06-6]

フェノキシベンザミン塩酸塩 [63-92-3]

フェニルグリシジルエーテル [122-60-1] (1989)

フェニトイン [57-41-0]

PhIP (2-アミノ-1-メチル-6-フェニルイミダゾ[4,5-b]ピリジン) [105650-23-5] (1993)

ポンソー MX [3761-53-3]

ポンソー 3R [3564-09-8]

臭素酸カリウム [7758-01-2]

プロゲスチン

1,3-プロパンスルトン [1120-71-4]

β-プロピオラクトン [57-57-8]

プロピレンオキシド [75-56-9] (1994)

プロピルチオウラシル [51-52-5]

ロックウール (1988)

サッカリン [81-07-2]

サフロール [94-59-7]

住血吸虫 (感染) (1994)

スラグウール (1988)

ナトリウム o-フェニルフェネート[132-27-4]

ステリグマトシスチン [10048-13-2]

ストレプトゾトシン [18883-66-4]

スチレン [100-42-5] (1994)

スルファレート [95-06-7]

テトラニトロメタン [509-14-8] (1996)

チオアセトアミド [62-55-5]

4,4´-チオジアニリン [139-65-1]

チオ尿素 [62-56-6]

トルエンジイソシアネート [26471-62-5]

o・トルイジン[95-53-4]

トリクロルメチン (塩酸トリムスチン) [817-09-4] (1990)

Trp-P-1 (3-アミノ-1,4-ジメチル-5H - ピリド[4,3-b]インドール) [62450-06-0]

Trp-P-2 (3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole) [62450-07-1]

トリパンブルー [72-57-1]

ウラシルマスタード [66-75-1]

ウレタン[51-79-6]

酢酸ビニル [108-05-4] (1995)

4-Vinylcyclohexene [100-40-3] (1994)

4-ビニルシクロヘキセンジエポキシド [107-87-6] (1994)

混合物

ビチューメン [8052-42-4]、蒸気精製および空気精製の抽出物

カラギーナン [9000-07-1]、分解

平均炭素鎖長C12、平均塩素化度約60%の塩素化パラフィン(1990年)

コーヒー(膀胱)9 (1991)

ディーゼル燃料、船舶 (1989)

エンジン排気、ガソリン(1989年)

燃料油、残油(重質)(1989年)

ガソリン (1989)

漬物(アジアの伝統)(1993年)

ポリ臭化ビフェニル [Firemaster BP-6、59536-65-1]

トキサフェン (ポリ塩化カンフェン) [8001-35-2]

に由来する毒素 フザリウム・モニリフォルメ (1993)

溶接煙(1990年)

暴露状況

木工と建具

ドライクリーニング(職業被ばく)(1995年)

印刷工程(職業被ばく)(1996年)

繊維製造業(就労)(1990年)

グループ 3 - ヒトに対する発がん性に関して分類できない (480)

エージェントとエージェントのグループ

アクリジンオレンジ [494-38-2]

アクリフラビニウムクロリド [8018-07-3]

アクロレイン [107-02-8]

アクリル酸 [79-10-7]

アクリル繊維

アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン共重合体

アクチノマイシン D [50-76-0]

アルディカーブ [116-06-3] (1991)

オルドリン[309-00-2]

塩化アリル [107-05-1]

アリルイソチオシアネート [57-06-7]

イソ吉草酸アリル [2835-39-4]

アマランス [915-67-3]

5-アミノアセナフテン [4657-93-6]

2-アミノアントラキノン [117-79-3]

p・アミノ安息香酸[150-13-0]

1-Amino-2-methylanthraquinone [82-28-0]

2-Amino-4-nitrophenol [99-57-0] (1993)

2-Amino-5-nitrophenol [121-88-0] (1993)

4-Amino-2-nitrophenol [119-34-6]

2-Amino-5-nitrothiazole [121-66-4]

11-アミノウンデカン酸 [2432-99-7]

アンピシリン [69-53-4] (1990)

麻酔薬、揮発性

アンジェリシン [523-50-2] + 紫外線 A 放射

アニリン [62-53-3]

p・アニシジン[104-94-9]

アンタントレン [191-26-4]

アントラセン [120-12-7]

アントラニル酸 [118-92-3]

三硫化アンチモン [1345-04-6] (1989)

アフォレート [52-46-0]

p・アラミドフィブリル [24938-64-5] (1997)

オーロチオグルコース [12192-57-3]

アジリジン [151-56-4]

2-(1-Aziridinyl)ethanol [1072-52-2]

アジリジルベンゾキノン [800-24-8]

アゾベンゼン [103-33-3]

ベンツ[a]アクリジン[225-11-6]

ベンツ[c]アクリジン[225-51-4]

ベンゾ[GHI]フルオランテン[203-12-3]

ベンゾ[a]フルオレン[238-84-6]

ベンゾ[b]フルオレン[243-17-4]

ベンゾ[c]フルオレン[205-12-9]

ベンゾ[GHI]ペリレン[191-24-2]

ベンゾ[c]フェナントレン[195-19-7]

ベンゾ[e]ピレン[192-97-2]

p・ベンゾキノンジオキシム [105-11-3]

塩化ベンゾイル [98-88-4]

過酸化ベンゾイル [94-36-0]

酢酸ベンジル [140-11-4]

ビス(1-アジリジニル)モルホリホスフィンスルフィド [2168-68-5]

ビス(2-クロロエチル)エーテル [111-44-4]

1,2-ビス(クロロメトキシ)エタン [13483-18-6]

1,4-ビス(クロロメトキシメチル)ベンゼン [56894-91-8]

Bis(2-chloro-1-methylethyl)ether [108-60-1]

Bis(2,3-epoxycyclopentyl)ether [2386-90-5] (1989)

ビスフェノールAジグリシジルエーテル [1675-54-3] (1989)

バイサルファイト (1992)

ブルーVRS [129-17-9]

ブリリアント ブルー FCF、二ナトリウム塩 [3844-45-9]

ブロモクロロアセトニトリル [83463-62-1] (1991)

ブロモエタン [74-96-4] (1991)

ブロモホルム [75-25-2] (1991)

n・アクリル酸ブチル[141-32-2]

ブチル化ヒドロキシトルエン (BHT) [128-37-0]

ブチルベンジルフタレート [85-68-7]

γ-ブチロラクトン [96-48-0]

カフェイン [58-08-2] (1991)

カンタリジン [56-25-7]

キャプタン[133-06-2]

カーバリル[63-25-2]

カルバゾール [86-74-8]

3-カルベトキシソラレン [20073-24-9]

カルモイシン [3567-69-9]

カラギーナン [9000-07-1]、ネイティブ

カテコール [120-80-9]

クロラール [75-87-6] (1995)

抱水クロラール [302-17-0] (1995)

クロルジホルム [6164-98-3]

塩素化ジベンゾダイオキシン(TCDD以外)

塩素化飲料水 (1991)

クロロアセトニトリル [107-14-2] (1991)

クロロベンジレート [510-15-6]

クロロジブロモメタン [124-48-1] (1991)

クロロジフルオロメタン [75-45-6]

クロロエタン [75-00-3] (1991)

クロロフルオロメタン [593-70-4]

3-Chloro-2-methylpropene [563-47-3] (1995)

4-クロロ-m-フェニレンジアミン [5131-60-2]

Chloronitrobenzenes [88-73-3; 121-73-3; 100-00-5] (1996)

クロロプレン [126-99-8]

クロロプロファム [101-21-3]

クロロキン [54-05-7]

クロロタロニル [1897-45-6]

2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane [75-88-7]

コレステロール [57-88-5]

クロム[III]化合物 (1990)

クロム [7440-47-3]、メタリック (1990)

クリセン[218-01-9]

クリソイジン [532-82-1]

アシッドオレンジ3 [6373-74-6] (1993)

シメチジン [51481-61-9] (1990)

アントラニル酸シンナミル [87-29-6]

ピグメントレッド3 [2425-85-6] (1993)

シトリニン [518-75-2]

クロフィブラート [637-07-0]

クエン酸クロミフェン [50-41-9]

炭塵(1997年)

銅 8-ヒドロキシキノリン [10380-28-6]

コロネン [191-07-1]

クマリン [91-64-5]

m・クレシジン[102-50-1]

クロトンアルデヒド [4170-30-3] (1995)

シクラメート [シクラミン酸ナトリウム、139-05-9]

シクロクロロチン [12663-46-6]

シクロヘキサノン [108-94-1] (1989)

シクロペンタ[cd]ピレン[27208-37-3]

D&Cレッド9号【5160-02-1】(1993)

ダプソン [80-08-0]

デカブロモジフェニルオキシド [1163-19-5] (1990)

デルタメトリン [52918-63-5] (1991)

ジアセチルアミノアゾトルエン [83-63-6]

ダイアレート [2303-16-4]

1,2-Diamino-4-nitrobenzene [99-56-9]

1,4-Diamino-2-nitrobenzene [5307-14-2] (1993)

2,5-ジアミノトルエン [95-70-5]

ジアゼパム [439-14-5]

ジアゾメタン [334-88-3]

ディベンツ[交流]アントラセン[215-58-7]

ディベンツ[a、j]アントラセン[224-41-9]

ジベンゾ-p・ダイオキシン (1997)

ジベンゾ[あ、え]フルオランテン[5385-75-1]

ジベンゾ[時間、最初]ペンタフェン[192-47-2]

ジブロモアセトニトリル [3252-43-5] (1991)

ジクロロ酢酸 [79-43-6] (1995)

ジクロロアセトニトリル [3018-12-0] (1991)

ジクロロアセチレン [7572-29-4]

o・ジクロロベンゼン[95-50-1]

TRANs-1,4-ジクロロブテン [110-57-6]

2,6-ジクロロ-パラ-フェニレンジアミン [609-20-1]

1,2-ジクロロプロパン [78-87-5]

ジコフォール [115-32-2]

ディルドリン [60-57-1]

ジ(2-エチルヘキシル)アジペート[103-23-1]

ジヒドロキシメチルフラトリジン [794-93-4]

ジメトキサン [828-00-2]

3,3´-Dimethoxybenzidine-4,4´-diisocyanate [91-93-0]

p・ジメチルアミノアゾベンゼンジアゾスルホン酸ナトリウム[140-56-7]

4,4´-ジメチルアンゲリシン [22975-76-4] + 紫外線照射

4,5´-ジメチルアンゲリシン [4063-41-6] プラス紫外線 A

N,N-ジメチルアニリン [121-69-7] (1993)

亜リン酸水素ジメチル [868-85-9] (1990)

1,4-ジメチルフェナントレン [22349-59-3]

1,3-Dinitropyrene [75321-20-9] (1989)

ジニトロソペンタメチレンテトラミン [101-25-7]

2,4´-ジフェニルジアミン [492-17-1]

ディスパースイエロー3 [2832-40-8] (1990)

ジスルフィラム [97-77-8]

ディスラノール [1143-38-0]

ドキセファゼパム [40762-15-0] (1996)

ドロロキシフェン [82413-20-5] (1996)

ダルシン [150-69-6]

エンドリン[72-20-8]

エオシン [15086-94-9]

1,2-Epoxybutane [106-88-7] (1989)

3,4-Epoxy-6-methylcyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclohexane carboxylate [141-37-7]

シス-9,10-エポキシステアリン酸 [2443-39-2]

エスタゾラム [29975-16-4] (1996)

エチオナミド [536-33-4]

エチレン [74-85-1] (1994)

エチレンスルフィド [420-12-2]

アクリル酸2-エチルヘキシル [103-11-7] (1994)

エチルセレナク [5456-28-0]

エチルテルラック [20941-65-5]

オイゲノール [97-53-0]

エバンスブルー[314-13-6]

ファストグリーン FCF [2353-45-9]

フェンバレレート [51630-58-1] (1991)

フェルバム [14484-64-1]

酸化第二鉄 [1309-37-1]

フルオメチュロン [2164-17-2]

フルオランテン [206-44-0]

フルオレン [86-73-7]

蛍光灯(1992年)

フッ化物(無機、飲料水に使用)

5-フルオロウラシル [51-21-8]

フラゾリドン [67-45-8]

フルフラール [98-01-1] (1995)

フロセミド (フルセミド) [54-31-9] (1990)

ゲムフィブロジル [25812-30-0] (1996)

ガラスフィラメント (1988)

オレイン酸グリシジル [5431-33-4]

グリシジルステアレート [7460-84-6]

ギニアグリーンB [4680-78-8]

ギロミトリン [16568-02-8]

ヘマタイト [1317-60-8]

HC ブルー No.2 [33229-34-4] (1993)

HC レッド No.3 [2871-01-4] (1993)

HCイエロー4号【59820-43-8】(1993)

D型肝炎ウイルス(1993年)

ヘキサクロロブタジエン [87-68-3]

ヘキサクロロエタン [67-72-1]

ヘキサクロロフェン [70-30-4]

ヒトT細胞リンパ向性ウイルスII型(1996年)

メシル酸ヒカントン [23255-93-8]

ヒドララジン [86-54-4]

塩酸 [7647-01-0] (1992)

ヒドロクロロチアジド [58-93-5] (1990)

過酸化水素 [7722-84-1]

ハイドロキノン [123-31-9]

4-ヒドロキシアゾベンゼン [1689-82-3]

8-ヒドロキシキノリン [148-24-3]

ヒドロキシセンカーカイン [26782-43-4]

次亜塩素酸塩(1991年)

鉄デキストリン複合体 [9004-51-7]

鉄ソルビトール・クエン酸複合体 [1338-16-5]

イサチジン [15503-86-3]

イソニコチン酸ヒドラジド (イソニアジド) [54-85-3]

イソホスファミド [3778-73-2]

イソプロパノール [67-63-0]

イソプロピル油

イソサフロール [120-58-1]

ジャコビン [6870-67-3]

ケンフェロール [520-18-3]

過酸化ラウロイル [105-74-8]

鉛、オルガノ[75-74-1]、[78-00-2]

ライトグリーンSF [5141-20-8]

d・リモネン [5989-27-5] (1993)

ルテオスキリン [21884-44-6]

マラチオン [121-75-5]

マレイン酸ヒドラジド [123-33-1]

マロンアルデヒド [542-78-9]

マネブ[12427-38-2]

マンノムスチン二塩酸塩 [551-74-6]

メドファラン [13045-94-8]

メラミン [108-78-1]

6-メルカプトプリン [50-44-2]

水銀 [7439-97-6] と無機水銀化合物 (1993)

メタ重亜硫酸塩 (1992)

メトトレキサート [59-05-2]

メトキシクロル [72-43-5]

アクリル酸メチル [96-33-3]

5-メチルアンゲリシン [73459-03-7] + 紫外線 A 放射

臭化メチル [74-83-9]

カルバミン酸メチル [598-55-0]

塩化メチル [74-87-3]

1-メチルクリセン [3351-28-8]

2-メチルクリセン [3351-32-4]

3-メチルクリセン [3351-31-3]

4-メチルクリセン [3351-30-2]

6-メチルクリセン [1705-85-7]

N-メチル-N,4-ジニトロソアニリン [99-80-9]

4,4´-メチレンビス(N,N-ジメチル)ベンゼンアミン [101-61-1]

4,4´-メチレンジフェニルジイソシアネート [101-68-8]

2-メチルフルオランテン [33543-31-6]

3-メチルフルオランテン [1706-01-0]

メチルグリオキサール [78-98-8] (1991)

ヨウ化メチル [74-88-4]

メタクリル酸メチル [80-62-6] (1994)

N-メチロールアクリルアミド [90456-67-0] (1994)

メチルパラチオン [298-00-0]

1-メチルフェナントレン [832-69-9]

7-メチルピリド[3,4-c]ソラレン[85878-62-2]

メチルレッド [493-52-7]

メチルセレナク [144-34-3]

モダクリル繊維

モニュロン [150-68-5] (1991)

モルホリン [110-91-8] (1989)

ムスクアンブレット [83-66-9] (1996)

ムスクキシレン [81-15-2] (1996)

1,5-ナフタレンジアミン [2243-62-1]

1,5-ナフタレンジイソシアネート [3173-72-6]

1-ナフチルアミン [134-32-7]

1-ナフチルチオ尿素 (ANTU) [86-88-4]

ニチアジド [139-94-6]

5-ニトロ-o-アニシジン [99-59-2]

9-ニトロアントラセン [602-60-8]

7-ニトロベンズ[a]アントラセン [20268-51-3] (1989

6-ニトロベンゾ[a]ピレン [63041-90-7] (1989)

4-ニトロビフェニル [92-93-3]

3-ニトロフルオランテン [892-21-7]

ニトロフラール (ニトロフラゾン) [59-87-0] (1990)

ニトロフラントイン [67-20-9] (1990)

1-Nitronaphthalene [86-57-7] (1989)

2-Nitronaphthalene [581-89-5] (1989)

3-Nitroperylene [20589-63-3] (1989)

2-Nitropyrene [789-07-1] (1989)

N´-ニトロソアナバシン [37620-20-5]

N-ニトロソアナタビン [71267-22-6]

N-ニトロソジフェニルアミン [86-30-6]

p・ニトロソジフェニルアミン[156-10-5]

N-ニトロソ葉酸 [29291-35-8]

N-ニトロソグバシン [55557-01-2]

N-ニトロソグバコリン [55557-02-3]

N-ニトロソヒドロキシプロリン [30310-80-6]

3-(N-ニトロソメチルアミノ)プロピオンアルデヒド [85502-23-4]

4-(N-Nitrosomethylamino)-4-(3-pyridyl)-1-butanal (NNA) [64091-90-3]

N-ニトロソプロリン [7519-36-0]

5-ニトロ-o-トルイジン [99-55-8] (1990)

ニトロビン [804-36-4]

ナイロン6 [25038-54-4]

エストラジオールマスタード [22966-79-6]

エストロゲン・プロゲスチン補充療法

オピストルキス・フェリネウス (感染) (1994)

オレンジⅠ [523-44-4]

オレンジG [1936-15-8]

オキシフェンブタゾン [129-20-4]

パリゴルスカイト (アタパルジャイト) [12174-11-7] (短繊維、<<5 マイクロメートル) (1997)

パラセタモール (アセトアミノフェン) [103-90-2] (1990)

パラソルビン酸 [10048-32-5]

パラチオン[56-38-2]

パトゥリン[149-29-1]

ペニシリン酸 [90-65-3]

ペンタクロロエタン [76-01-7]

ペルメトリン [52645-53-1] (1991)

ペリレン [198-55-0]

ペタシテニン [60102-37-6]

フェナントレン [85-01-8]

硫酸フェネルジン [156-51-4]

フェニカルバジド [103-03-7]

フェノール [108-95-2] (1989)

フェニルブタゾン [50-33-9]

m-フェニレンジアミン [108-45-2]

p・フェニレンジアミン[106-50-3]

N-フェニル-2-ナフチルアミン [135-88-6]

o・フェニルフェノール [90-43-7]

ピクロラム [1918-02-1] (1991)

ピペロニルブトキシド [51-03-6]

ポリアクリル酸 [9003-01-4]

ポリ塩化ジベンゾp・ダイオキシン類(2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ以外)p-ダイオキシン) (1997)

ポリ塩化ジベンゾフラン (1997)

ポリクロロプレン [9010-98-4]

ポリエチレン [9002-88-4]

ポリメチレンポリフェニルイソシアネート [9016-87-9]

ポリメチルメタクリレート [9011-14-7]

ポリプロピレン [9003-07-0]

ポリスチレン [9003-53-6]

ポリテトラフルオロエチレン [9002-84-0]

ポリウレタンフォーム [9009-54-5]

ポリ酢酸ビニル [9003-20-7]

ポリビニルアルコール [9002-89-5]

ポリ塩化ビニル [9002-86-2]

ポリビニルピロリドン [9003-39-8]

ポンソーSX [4548-53-2]

ビス(2-ヒドロキシエチル)ジチオカルバミン酸カリウム[23746-34-1]

プラゼパム [2955-38-6] (1996)

プレドニムスチン [29069-24-7] (1990)

プレドニゾン [53-03-2]

プロフラビン塩

プロメタロール塩酸塩 [51-02-5]

プロファム [122-42-9]

n・プロピルカーバメート[627-12-3]

プロピレン [115-07-1] (1994)

プタキロシド [87625-62-5]

ピレネー[129-00-0]

ピリド[3,4-c]ソラレン[85878-62-2]

ピリメタミン [58-14-0]

ケルセチン [117-39-5]

p-キノン [106-51-4]

キントゼン (ペンタクロロニトロベンゼン) [82-68-8]

レセルピン [50-55-5]

レゾルシノール [108-46-3]

レトロルシン [480-54-6]

ローダミンB [81-88-9]

ローダミン 6G [989-38-8]

リデリーヌ [23246-96-0]

リファンピシン [13292-46-1]

リパゼパム [26308-28-1] (1996)

ルグロシン [23537-16-8]

含糖酸化鉄 [8047-67-4]

スカーレットレッド[85-83-6]

住血吸虫マンソニ (感染) (1994)

セレン [7782-49-2] およびセレン化合物

セミカルバジド塩酸塩 [563-41-7]

セネシフィリン [480-81-9]

センカーカイン [2318-18-5]

セピオライト [15501-74-3]

シキミ酸 [138-59-0]

シリカ [7631-86-9]、アモルファス

シマジン [122-34-9] (1991)

亜塩素酸ナトリウム [7758-19-2] (1991)

ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム [148-18-5]

スピロノラクトン [52-01-7]

スチレン-アクリロニトリル共重合体 [9003-54-7]

スチレン-ブタジエン共重合体 [9003-55-8]

無水コハク酸 [108-30-5]

スーダン I [842-07-9]

スーダンⅡ [3118-97-6]

スーダンⅢ [85-86-9]

スーダンブラウンRR [6416-57-5]

スーダンレッド 7B [6368-72-5]

スルファフラゾール (スルフィソキサゾール) [127-69-5]

スルファメトキサゾール [723-46-6]

サルファイト (1992)

二酸化硫黄 [7446-09-5] (1992)

サンセットイエロー FCF [2783-94-0]

シンフィチン [22571-95-5]

タルク[14807-96-6]、アスベスト状繊維を含まない

タンニン酸 [1401-55-4] とタンニン

テマゼパム [846-50-4] (1996)

2,2´,5,5´-Tetrachlorobenzidine [15721-02-5]

1,1,1,2-テトラクロロエタン [630-20-6]

1,1,2,2-テトラクロロエタン [79-34-5]

テトラクロルビンホス [22248-79-9]

テトラフルオロエチレン [116-14-3]

テトラキス(ヒドロキシメチル)ホスホニウム塩 (1990)

テオブロミン [83-67-0] (1991)

テオフィリン [58-55-9] (1991)

チオウラシル [141-90-2]

ティラム [137-26-8] (1991)

二酸化チタン [13463-67-7] (1989)

トルエン [108-88-3] (1989)

トレミフェン [89778-26-7] (1996)

に由来する毒素 フザリウム・グラミネアラム, F.クルモラム およびF.クルックウェレンセ (1993)

に由来する毒素 フザリウム スポロトリコイデス (1993)

トリクロルフォン [52-68-6]

トリクロロ酢酸 [76-03-9] (1995)

トリクロロアセトニトリル [545-06-2] (1991)

1,1,1-トリクロロエタン [71-55-6]

1,1,2-Trichloroethane [79-00-5] (1991)

トリエチレングリコールジグリジシルエーテル [1954-28-5]

トリフルラリン [1582-09-8] (1991)

4,4´,6-トリメチルアンゲリシン [90370-29-9] + 紫外線

2,4,5-トリメチルアニリン [137-17-7]

2,4,6-トリメチルアニリン [88-05-1]

4,5´,8-Trimethylpsoralen [3902-71-4]

2,4,6-Trinitrotoluene [118-96-7] (1996)

トリフェニレン [217-59-4]

トリス(アジリジニル)-p-ベンゾキノン (トリアジコン) [68-76-8]

トリス(1-アジリジニル)ホスフィンオキシド [545-55-1]

2,4,6-Tris(1-aziridinyl)-s-triazine [51-18-3]

Tris(2-chloroethyl)phosphate [115-96-8] (1990)

1,2,3-トリス(クロロメトキシ)プロパン [38571-73-2]

Tris(2-methyl-1-aziridinyl)phosphine oxide [57-39-6]

バットイエロー4 [128-66-5] (1990)

硫酸ビンブラスチン [143-67-9]

硫酸ビンクリスチン [2068-78-2]

酢酸ビニル [108-05-4]

塩化ビニル酢酸ビニル共重合体 [9003-22-9]

塩化ビニリデン [75-35-4]

塩化ビニリデン-塩化ビニル共重合体 [9011-06-7]

フッ化ビニリデン [75-38-7]

N-ビニル-2-ピロリドン [88-12-0]

ビニルトルエン [25013-15-4] (1994)

ウォラストナイト [13983-17-0]

キシレン [1330-20-7] (1989)

2,4-キシリジン [95-68-1]

2,5-キシリジン [95-78-3]

イエローAB[85-84-7]

イエローOB[131-79-3]

ゼクトラン [315-18-4]

エリオナイト以外のゼオライト [1318-02-1] (クリノプチロライト、フィリップサイト、モルデナイト、非繊維状日本産ゼオライト、合成ゼオライト) (1997)

ジネブ [12122-67-7]

ジラム [137-30-4] (1991)

混合物

タバコを含まないビンロウジ

ビチューメン [8052-42-4]、蒸気精製、クラッキング残渣、空気精製

原油 [8002-05-9] (1989)

ディーゼル燃料、留出物(ライト)(1989年)

燃料油、蒸留物(ライト)(1989)

ジェット燃料 (1989)

メイト (1990)

高度に精製された鉱物油

石油系溶剤(1989年)

印刷インキ(1996年)

お茶 (1991)

ポリ塩化テルペン (ストロバンR) [8001-50-1]

暴露状況

板ガラス・特殊ガラス(の製造)(1993年)

ヘアカラー剤(個人使用)(1993年)

皮革製品製造

革のなめしと加工

製材業および製材業(伐採を含む)

塗料製造(職業被ばく)(1989年)

紙パルプ製造

グループ 4—おそらくヒトに対して発がん性はない (1)

カプロラクタム [105-60-2]

 

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日曜日、1月16 2011 19:52

発がん性リスク評価

非発がん性化学物質のリスク評価の原則と方法は世界のさまざまな地域で類似していますが、発がん性化学物質のリスク評価のアプローチが大きく異なることは驚くべきことです。 国によって著しい違いがあるだけでなく、国内でも、さまざまな規制機関、委員会、およびリスク評価の分野の科学者によって、さまざまなアプローチが適用または提唱されています。 非発がん物質のリスク評価は、長い歴史と発がん物質と比較した毒性効果の性質のより良い理解、および科学者と一般市民の両方による高度なコンセンサスと信頼により、かなり一貫しており、かなり確立されています。とその結果。

非発がん性化学物質については、毒物学データ(主に動物実験から得られたもの)の不確実性と、大規模で異質なヒト集団への適用可能性を補うために、安全係数が導入されました。 そうすることで、安全な人間の曝露に対する推奨または要求される制限は、通常、無毒性量(NOAEL)または最低値として明確に文書化できる動物の曝露レベルの一部(安全または不確実係数アプローチ)に設定されました。観察された有害影響レベル (LOAEL)。 その後、人体への暴露が推奨限度を超えない限り、化学物質の有害性は明らかにならないと仮定されました。 多くの種類の化学物質について、この実践は、やや洗練された形で、毒物学的リスク評価において今日まで続いています。

1960 年代後半から 1970 年代前半にかけて、米国を始めとする規制機関は、多くの科学者が安全係数アプローチを不適切であり、危険でさえあると考える、ますます重要な問題に直面しました。 これは、特定の条件下で人間や実験動物のがんのリスクを高めることが示されている化学物質の問題でした. これらの物質は、運用上発がん物質と呼ばれていました。 発がん物質の定義についてはまだ議論と論争があり、発がん物質を特定して分類する技術や化学物質によるがん誘発のプロセスについても幅広い意見があります.

最初の議論は、1940 年代の科学者が、他の形の毒性を生み出すものとはまったく異なる種類の生物学的メカニズムによって損傷を引き起こすことを科学者が発見したときから始まりました。 これらの科学者は、放射線誘発がんの生物学からの原則を使用して、「非閾値」仮説と呼ばれるものを提示しました。これは、放射線と発がん性化学物質の両方に適用できると考えられていました。 重要な生物学的標的、特に遺伝物質に到達し、それと相互作用する発がん物質への曝露は、がん発症の可能性 (リスク) を高める可能性があるという仮説が立てられました。

閾値に関する進行中の科学的議論と並行して、化学発がん物質の有害な役割と、総称してがんと呼ばれる一連の病気から人々を保護する緊急の必要性についての公衆の関心が高まりました. 潜伏性と潜伏期間の長いがんは、一般人口におけるがんの発生率が増加していることを示すデータとともに、一般大衆と政治家から、最適な保護が保証される懸念事項と見なされていました。 規制当局は、多数の人々、時にはほぼ全人口が比較的低レベルの化学物質 (消費者製品や医薬品、職場、空気、水など) にさらされている、またはさらされる可能性があるという状況の問題に直面していました。 、食品および土壌) は、比較的強い暴露条件下でヒトまたは実験動物で発がん性があると特定されていました。

これらの規制当局は、ほとんどの場合、利用可能な科学的方法を使用しても完全には答えられない XNUMX つの基本的な問題に直面していました。

  1.  化学物質への曝露範囲が、発がんリスクを直接測定できる比較的強烈で狭い曝露範囲よりも低い場合、人間の健康にどのようなリスクが存在しますか?
  2.  がんの発症リスクが確立されている唯一の被験者が実験動物である場合、人間の健康へのリスクについて何が言えるでしょうか?

 

規制当局は、科学に基づくこともあるが、実験的証拠によって裏付けられていないことも多い仮定の必要性を認識していました。 一貫性を保つために、すべての発がん物質に一般的に適用される定義と特定の一連の仮定が採用されました。

発がんは多段階のプロセスです

いくつかの証拠は、化学的発がんが遺伝子損傷とエピジェネティックな変化によって引き起こされる多段階プロセスであるという結論を支持しており、この理論は世界中の科学界で広く受け入れられています (Barrett 1993)。 化学発がんのプロセスは、多くの場合、開始、促進、進行の XNUMX つの段階に分けられますが、関連する遺伝子変化の数は不明です。

開始は、不可逆的に変更された細胞の誘導を含み、常に突然変異事象と同一視される遺伝毒性発癌物質のためのものです。 発がんのメカニズムとしての突然変異誘発は、1914 年に Theodor Boveri によってすでに仮説が立てられており、その後、彼の仮定と予測の多くが正しいことが証明されました。 不可逆的で自己複製する突然変異誘発効果は、DNA 修飾発がん物質の最小量によって引き起こされる可能性があるため、閾値は想定されていません。 促進とは、開始された細胞が一連の分裂によって (クローン的に) 拡大し、(前) 腫瘍性病変を形成するプロセスです。 この促進段階で開始された細胞が追加の遺伝的変化を受けるかどうかについては、かなりの議論があります。

最後に、進行段階で「不死性」が得られ、完全な悪性腫瘍が血管新生に影響を与え、宿主制御システムの反応を逃れることによって発生する可能性があります。 それは、腫瘍の浸潤性増殖およびしばしば転移性拡散によって特徴付けられる。 進行には、細胞の増殖と選択の不安定性による追加の遺伝的変化が伴います。

したがって、物質が多段階の発がんプロセスに影響を与えることができる XNUMX つの一般的なメカニズムがあります。 化学物質は、関連する遺伝的変化を誘発したり、開始された細胞のクローン増殖を促進または促進したり、体細胞および/または遺伝的変化によって悪性腫瘍への進行を刺激したりできます。

リスク評価プロセス

リスク ハザードへの特定の暴露による、人間または環境への悪影響の予測または実際の発生頻度として定義できます。 リスク評価は、有害物質、プロセス、行動、または事象に関連する健康リスクの説明と認定のために、科学情報とそれに付随する不確実性を体系的に整理する方法です。 関連情報の評価と、その情報から推論を引き出す際に使用するモデルの選択が必要です。 さらに、不確実性を明確に認識し、利用可能なデータの別の解釈が科学的に妥当である可能性があることを適切に認める必要があります。 リスク評価で使用される現在の用語は、米国科学アカデミーによって 1984 年に提案されました。 質的リスク評価はハザードの特徴付け/特定に変更され、量的リスク評価は用量反応、曝露評価、およびリスク特徴付けの構成要素に分割されました。

次のセクションでは、(化学的)発がんのプロセスに関する現在の知識を考慮して、これらのコンポーネントについて簡単に説明します. 発がん物質のリスク評価における支配的な不確実性は、環境曝露に特徴的な低用量レベルでの用量反応パターンであることが明らかになるでしょう。

危険有害性の要約

このプロセスは、どの化合物がヒトに癌を引き起こす可能性があるかを特定します。つまり、それらの固有の遺伝毒性を特定します。 さまざまな情報源からのさまざまな特性に関する情報を組み合わせることで、発がん性化合物の分類の基礎となります。 一般に、次の情報が使用されます。

  • 疫学的データ(例、塩化ビニル、ヒ素、アスベスト)
  • 動物の発がん性データ
  • 遺伝毒性活性/DNA 付加体形成
  • 作用機序
  • 薬物動態活性
  • 構造活性関係。

 

疫学的データが利用可能であれば、動物またはヒトにおける発がんの証拠の妥当性の評価に基づいて化学物質をグループに分類することは、ハザードの特定における重要なプロセスです。 発がん性化学物質を分類するための最もよく知られているスキームは、IARC (1987)、EU (1991)、および EPA (1986) のものです。 それらの分類基準(例えば、低線量外挿法)の概要を表 1 に示します。

表 1. 低線量推定手順の比較

  現在の米国 EPA デンマーク EEC UK オランダ ノルウェー
遺伝毒性発がん物質 最も適切な低用量モデルを使用した線形化された多段階手順 1 ヒットおよび 2 ヒット モデルからの MLE と最良の結果の判定 手順が指定されていません モデルなし、科学的専門知識なし、利用可能なすべてのデータからの判断なし TD を使用した線形モデル50 (Peto メソッド) または TD がない場合は「Simple Dutch Method」50 手順が指定されていません
非遺伝毒性発がん物質 Idem que ci-dessus 腫瘍の起源と用量反応に基づく、Thorslund または多段階モデル​​または Mantel-Bryan モデルの生物学に基づくモデル NOAEL と安全係数を使用する NOEL と安全係数を使用して ADI を設定する NOEL と安全係数を使用して ADI を設定する  

 

発がん性物質を分類する際の重要な問題の XNUMX つは、その規制に広範囲に及ぶ結果をもたらすことがありますが、それは、遺伝毒性作用機序と非遺伝毒性作用機序の違いです。 動物実験で発がん性を示すすべての物質に対する米国環境保護庁 (EPA) のデフォルトの仮定は、閾値が存在しない (または少なくとも実証できない) ため、暴露にはある程度のリスクがあります。 これは一般に、遺伝毒性 (DNA 損傷) 化合物の非閾値仮定と呼ばれます。 EU および英国、オランダ、デンマークなどの EU 加盟国の多くは、遺伝毒性のある発がん物質と、非遺伝毒性メカニズムによって腫瘍を生成すると考えられている発がん物質を区別しています。 遺伝毒性発がん物質については、EPA が使用する手順とは異なる可能性がありますが、閾値を仮定しない量的用量反応推定手順に従います。 非遺伝毒性物質については、閾値が存在すると仮定され、閾値を仮定する用量反応手順が使用されます。 後者の場合、リスク評価は一般に、非発がん物質のアプローチと同様に、安全係数アプローチに基づいています。

これらのさまざまなスキームは、さまざまな状況や状況でのリスク評価に対処するために開発されたことを覚えておくことが重要です。 IARC スキームは、規制ガイドラインを作成するための基礎として使用されていますが、規制目的で作成されたものではありません。 EPA スキームは、定量的リスク評価を入力するための決定点として機能するように設計されましたが、EU スキームは現在、化学物質のラベルにハザード (分類) シンボルとリスク フレーズを割り当てるために使用されています。 この主題に関するより広範な議論は、最近のレビュー (Moolenaar 1994) で提示されており、XNUMX つの政府機関と XNUMX つのしばしば引用される独立した組織、国際がん研究機関 (IARC) および米国政府会議によって使用された手順をカバーしています。産業衛生士(ACGIH)。

分類スキームは、一般に、利用可能な広範な否定的な証拠を考慮に入れていません。 また、近年、発がん物質の作用機序についての理解が深まっています。 発がん性のいくつかのメカニズムは種特異的であり、人間には関係ないという証拠が蓄積されています。 次の例は、この重要な現象を示しています。 第一に、最近、ディーゼル粒子の発がん性に関する研究で、ラットは肺に粒子が大量に負荷されると肺腫瘍に反応することが実証されました。 しかし、粒子の肺への負荷が非常に高い炭鉱労働者には、肺がんは見られません。 第二に、腫瘍形成反応の重要な要素は、ヒトには存在しないタンパク質である α-2 ミクログロブリンの腎臓への蓄積であることに基づいて、雄ラットの腎腫瘍は無関係であるという主張がある (Borghoff,ショートとスウェンバーグ 1990)。 げっ歯類の甲状腺機能の障害、およびマウス肝臓におけるペルオキシソームの増殖または有糸分裂誘発も、この点で言及する必要があります。

この知識により、発がん性バイオアッセイの結果をより洗練された解釈が可能になります。 発がん性の作用メカニズムをよりよく理解するための研究が奨励されます。これは、分類が変更され、化学物質がヒトに対して発がん性がないと分類されるカテゴリーが追加される可能性があるためです。

ばく露評価

ばく露評価は、場合によってはばく露を監視する能力があり、比較的十分に検証されたばく露モデルが利用できるため、固有の不確実性が最も少ないリスク評価の構成要素であると考えられることがよくあります。 しかし、ほとんどのばく露評価は、入手可能な情報の範囲を十分に活用する方法で実施されていないため、これは部分的にしか当てはまりません。 そのため、被ばく分布の推定値を改善する余地は大いにあります。 これは、外部被ばく評価と内部被ばく評価の両方に当てはまります。 特に発がん性物質については、用量反応関係をモデル化する際に外部被ばくレベルではなく標的組織の用量を使用することで、より適切なリスク予測が得られるでしょうが、デフォルト値に関する多くの仮定が含まれます。 標的組織に到達する反応性代謝産物の量を決定するための生理学的薬物動態 (PBPK) モデルは、これらの組織用量を推定する上で非常に価値がある可能性があります。

リスクの特徴付け

現在のアプローチ

動物実験で影響を引き起こす用量レベルまたは曝露レベル、およびヒトで同様の影響を引き起こす可能性のある用量は、リスクの特徴付けにおいて重要な考慮事項です。 これには、高用量から低用量までの用量反応評価と種間外挿の両方が含まれます。 外挿には論理的な問題があります。つまり、発がん性の根底にあるメカニズムを反映していない経験的モデルによって、データが実験的暴露レベルよりも何桁も下に外挿されているということです。 これは、経験的モデルのフィッティングにおける基本原則、つまり観察可能なデータの範囲外に外挿しないという原則に違反しています。 したがって、この経験的な外挿は、統計的観点からも生物学的観点からも、大きな不確実性をもたらします。 現在のところ、発がんにおける低線量の外挿に最も適したものとして認識されている単一の数学的手順はありません。 投与された外部投与量、時間、および腫瘍発生率の関係を説明するために使用されてきた数学的モデルは、許容分布または機構的仮定のいずれかに基づいており、時には両方に基づいています。 最も頻繁に引用されるモデル (Kramer et al. 1995) の要約を表 2 に示します。

表 2. 発がん性物質のリスク判定でよく引用されるモデル

公差分布モデル 機構モデル  
  ヒットモデル 生物学に基づくモデル
ロジット XNUMXヒット ムールガフカー (MVK)1
プロビット マルチヒット コーエンとエルウェイン
マンテル=ブライアン ワイブル (パイク)1  
ワイブル マルチステージ (アーミテージドール)1  
ガンママルチヒット 線形多段、  

1 腫瘍発生までの時間モデル。

これらの用量反応モデルは、通常、限られた数の実験用量のみに対応する腫瘍発生率データに適用されます。 これは、適用されたバイオアッセイの標準設計によるものです。 完全な用量反応曲線を決定する代わりに、発がん性試験は一般に、最大耐量 (MTD) を最高用量として使用して、10 回 (または 15 回) の比較的高い用量に制限されます。 これらの高用量は、このようなバイオアッセイに固有の低い統計的感度 (バックグラウンドの XNUMX ~ XNUMX%) を克服するために使用されます。これは、(実用的およびその他の理由で) 比較的少数の動物が使用されるという事実によるものです。 低線量領域のデータが入手できない(すなわち、実験的に決定できない)ため、観察範囲外の外挿が必要です。 ほとんどすべてのデータ セットについて、上記のモデルのほとんどは、投与量と動物の数が限られているため、観測された投与量範囲に等しくよく適合します。 しかし、低線量領域では、これらのモデルは数桁異なるため、これらの低線量レベルで推定されるリスクに大きな不確実性が生じます。

低用量範囲での用量反応曲線の実際の形は実験的に生成することができないため、発がん性のプロセスに対する機構的な洞察は、さまざまなモデル間でこの側面を区別できるようにするために重要です。 さまざまな数学的外挿モデルのさまざまな側面を議論する包括的なレビューは、Kramer et al. に掲載されています。 (1995)およびパークとホーキンス(1993)。

その他のアプローチ

数学的モデリングの現在の実践に加えて、いくつかの代替アプローチが最近提案されています。

生物学的に動機付けられたモデル

現在、Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK) モデルなどの生物学に基づくモデルは非常に有望ですが、現在のところ、これらは日常的な使用には十分に進んでおらず、バイオアッセイで現在得られているよりもはるかに具体的な情報が必要です。 N-ニトロソアルキルアミンで実施されたような大規模な研究 (ラット 4,000 匹) は、そのようなデータの収集に必要な研究の規模を示していますが、低用量に外挿することはまだ不可能です。 これらのモデルがさらに開発されるまでは、ケースバイケースでのみ使用できます。

アセスメントファクターアプローチ

実験用量範囲を下回る外挿のための数学的モデルの使用は、事実上、大きく不明確な不確実係数を伴う安全係数アプローチと同等です。 最も単純な代替案は、見かけの「影響のないレベル」または「テストされた最低レベル」に評価係数を適用することです。 この評価係数に使用されるレベルは、化学物質の性質と曝露される集団を考慮して、ケースバイケースで決定する必要があります。

ベンチマーク線量 (BMD)

このアプローチの基礎は、観察可能な範囲内の実験データに適合した数学的モデルであり、腫瘍発生率のXNUMX、XNUMX、またはXNUMXパーセントの増加など、定義されたレベルの影響に対応する用量を推定または補間します(ED01、ED05、ED10)。 XNUMX% の増加は、標準的なバイオアッセイで統計的に決定できる最小の変化であるため、ED10 がんデータに適しています。 実験の観察可能な範囲内にある BMD を使用すると、線量の外挿に関連する問題が回避されます。 BMD の推定値またはその信頼限界の下限は、腫瘍発生率の変化が発生した線量を反映していますが、使用されている数学的モデルにはまったく影響を受けません。 ベンチマーク線量は、リスク評価で腫瘍の効力の尺度として使用でき、適切な評価係数と組み合わせて、人間の暴露の許容レベルを設定できます。

規制の閾値

Krewski等。 (1990) 化学発がん物質の「規制のしきい値」の概念を再検討しました。 585回の実験の発がん性データベース(CPDB)から得られたデータに基づいて、10に相当する用量-6 リスクはほぼ対数正規分布で、中央値は 70 ~ 90 ng/kg/d でした。 この範囲を超える線量レベルへの暴露は、許容できないと見なされます。 線量は、TD からの線形外挿によって推定されました。50 (毒性を誘発する用量は、試験した動物の 50% である)、線形化された多段階モデル​​から得られた数値の XNUMX 倍から XNUMX 倍の範囲内でした。 残念ながら、TD50 値は MTD に関連し、測定の有効性に疑問を投げかけます。 しかし、TD50 多くの場合、実験データ範囲内またはそれに非常に近くなります。

規制のしきい値を使用するようなアプローチは、それを検討する前に、生物学的、分析的、および数学的問題と、より広範なデータベースをさらに考慮する必要があります。 さまざまな発がん物質の効力をさらに調査することで、この領域にさらに光が当たる可能性があります。

発がんリスク評価の目的と今後

(環境)発がん物質の規制、すなわちがんの大幅な減少を達成することに対する当初の期待を振り返ってみると、現時点での結果は期待外れのようです。 何年にもわたって、規制可能な発がん物質によって引き起こされると推定されるがん症例の数は、当惑するほど少ないことが明らかになりました。 1970 年代に規制への取り組みを開始した高い期待を考慮すると、超保守的な定量的評価手順を使用しても、環境発がん物質の推定効果に関しては、がん死亡率の予想される大幅な減少は達成されていません。 EPA 手順の主な特徴は、実験研究における腫瘍形成のメカニズムに関係なく、各化学物質に対して同じ方法で低用量外挿が行われることです。 ただし、このアプローチは、他の政府機関が採用しているアプローチとは著しく対照的であることに注意する必要があります。 上に示したように、EU およびいくつかの欧州政府 (デンマーク、フランス、ドイツ、イタリア、オランダ、スウェーデン、スイス、英国) は、遺伝毒性発がん物質と非遺伝毒性発がん物質を区別し、XNUMX つのカテゴリーに対して異なる方法でリスク推定に取り組んでいます。 一般に、遺伝毒性のない発がん物質は閾値毒性物質として扱われます。 影響レベルは決定されておらず、十分な安全域を提供するために不確実係数が使用されています。 化学物質を非遺伝毒性と見なすべきかどうかを決定することは、科学的な議論の問題であり、明確な専門家の判断が必要です。

基本的な問題は次のとおりです。ヒトのがんの原因は何か、その原因における環境発がん物質の役割は何か? ヒトのがんの遺伝的側面は、これまで予想されていたよりもはるかに重要です。 発がん物質のリスク評価を大幅に進歩させる鍵は、がんの原因とメカニズムをよりよく理解することです。 がん研究の分野は、非常にエキサイティングな分野に入っています。 分子研究は、一般市民と職場の両方にとって、環境発がん物質の影響と、がんを制御および予防するためのアプローチに対する私たちの見方を根本的に変える可能性があります。 発がん物質のリスク評価は、実際に出現したばかりの作用機序の概念に基づく必要があります。 重要な側面の XNUMX つは、遺伝性がんのメカニズムと、発がん物質とこのプロセスとの相互作用です。 この知識は、発がん物質のリスク評価のためにすでに存在する体系的で一貫した方法論に組み込まれなければなりません。

 

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内容

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