抽出時間と バイオマーカー 生物学的マーカーの略で、人体などの生物学的システムで発生する測定可能なイベントを指す用語です。 このイベントは、生物のより一般的な状態または平均余命の反映またはマーカーとして解釈されます。 労働衛生では、一般的にバイオマーカーが健康状態や疾病リスクの指標として使用されます。

バイオマーカーは、ヒトを含む可能性のある in vitro および in vivo 研究に使用されます。 通常、1 つの特定のタイプの生物学的マーカーが識別されます。 いくつかのバイオマーカーは分類が難しいかもしれませんが、通常、それらは曝露のバイオマーカー、影響のバイオマーカー、または感受性のバイオマーカーに分けられます (表 XNUMX を参照)。

表 1. 労働衛生の毒物学研究で使用される曝露のバイオマーカーまたは影響のバイオマーカーの例

許容できる程度の妥当性があれば、バイオマーカーはいくつかの目的に使用できます。 バイオマーカーは、特定のタイプの中毒または他の化学的に誘発された悪影響の診断を支持または否定するために使用される場合があります。 健康な被験者では、バイオマーカーは特定の化学物質への曝露に対する個人の過敏性も反映する可能性があるため、リスク予測とカウンセリングの基礎として役立つ可能性があります. 暴露された労働者のグループでは、いくつかの暴露バイオマーカーを適用して、汚染軽減規制への準拠の程度または一般的な予防努力の有効性を評価できます。

曝露のバイオマーカー

曝露バイオマーカーは、体内の外因性化合物（または代謝産物）、化合物（または代謝産物）と内因性成分との間の相互作用生成物、または曝露に関連する別の事象である可能性があります。 最も一般的には、金属などの安定した化合物への曝露のバイオマーカーには、血液、血清、尿などの適切なサンプル中の金属濃度の測定値が含まれます。 揮発性化学物質の場合、(汚染のない空気を吸入した後) 呼気中のそれらの濃度を評価することができます。 化合物が体内で代謝される場合、XNUMX つまたは複数の代謝産物が曝露のバイオマーカーとして選択される可能性があります。 代謝物は、多くの場合、尿サンプルで測定されます。

最新の分析方法により、有機化合物の異性体または同族体の分離、および金属化合物のスペシエーションまたは特定の元素の同位体比の決定が可能になる場合があります。 高度な分析により、反応性化学物質との結合によって引き起こされる DNA やその他の高分子の構造の変化を調べることができます。 このような高度な技術は、バイオマーカー研究への応用において重要性が大幅に高まることは間違いありません。検出限界が低くなり、分析の妥当性が向上することで、これらのバイオマーカーがさらに有用になる可能性があります。

変異原性化学物質への暴露のバイオマーカーに関して、特に有望な開発が行われています。 これらの化合物は反応性があり、タンパク質や DNA などの高分子と付加物を形成する場合があります。 白血球または組織生検で DNA 付加物が検出される場合があり、特定の DNA 断片が尿中に排泄される場合があります。 例えば、エチレンオキシドへの暴露は DNA 塩基との反応を引き起こし、損傷した塩基の除去後、N-7-(2-ヒドロキシエチル)グアニンは尿中に排出されます。 一部の付加物は、特定の暴露を直接言及していない場合があります。 たとえば、8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシンは DNA への酸化的損傷を反映しており、この反応はいくつかの化合物によって引き起こされる可能性があり、そのほとんどは脂質過酸化も誘発します。

付加体形成または酸化によって、他の巨大分子も変化し得る。 特に興味深いことに、そのような反応性化合物は、化合物への曝露のバイオマーカーとして決定できるヘモグロビン付加物を生成する可能性があります。 利点は、血液サンプルから十分な量のヘモグロビンを取得できることです。赤血球の寿命が XNUMX か月であることを考えると、タンパク質のアミノ酸で形成された付加体は、この期間中の総暴露量を示します。

付加物は、高性能脂質クロマトグラフィーなどの高感度技術によって決定される場合があり、いくつかの免疫学的方法も利用できます。 一般に、分析方法は新しく、高価であり、さらなる開発と検証が必要です。 を使用することで、より良い感度を得ることができます。 ³²DNA損傷が起こったことを非特異的に示すPポストラベリングアッセイ。 これらの技術はすべて、生物学的モニタリングに役立つ可能性があり、ますます多くの研究に適用されています。 しかし、よりシンプルで感度の高い分析方法が必要です。 一部の方法は低レベルの暴露で特異性が限られているため、喫煙やその他の要因が測定結果に大きな影響を与える可能性があり、解釈が困難になる可能性があります。

変異原性化合物、または変異原に代謝される化合物への暴露は、暴露された個人からの尿の変異原性を評価することによって決定することもできます。 尿サンプルは、簡単に測定できる方法で特定の点変異が発現している細菌株と一緒に培養されます。 尿サンプルに変異原性化学物質が存在する場合、細菌の変異率が高くなります。

曝露バイオマーカーは、曝露の時間的変動および異なるコンパートメントとの関係に関して評価する必要があります。 したがって、バイオマーカーによって表される時間枠、つまりバイオマーカー測定値が過去の曝露および/または蓄積された身体負荷を反映する程度は、結果を解釈するためにトキシコキネティックスデータから決定する必要があります。 特に、バイオマーカーが特定の標的臓器に留まる程度を考慮する必要があります。 血液サンプルはバイオマーカーの研究によく使用されますが、末梢血はコンパートメント間の輸送媒体として機能しますが、一般にコンパートメントとは見なされません。 血液中の濃度がさまざまな臓器のレベルを反映する程度は、さまざまな化学物質間で大きく異なり、通常、曝露の長さと曝露からの時間にも依存します。

このタイプの証拠は、バイオマーカーを（総）吸収線量の指標または有効線量（すなわち、標的組織に到達した量）の指標として分類するために使用されることがあります。 例えば、特定の溶媒への曝露は、曝露後の特定の時間における血液中の溶媒の実際の濃度に関するデータから評価することができる。 この測定値は、体内に吸収された溶媒の量を反映します。 吸収された量の一部は、溶媒の蒸気圧により吐き出されます。 血液中を循環している間、溶媒は体のさまざまな成分と相互作用し、最終的には酵素によって分解されるようになります. 代謝プロセスの結果は、グルタチオンとの抱合によって生成される特定のメルカプツール酸を測定することによって評価できます。 メルカプツール酸の累積排泄は、血中濃度よりも有効用量をよりよく反映している可能性があります.

生殖や老化などのライフイベントは、化学物質の分布に影響を与える可能性があります。 体内の化学物質の分布は妊娠によって大きく影響を受け、多くの化学物質が胎盤関門を通過して胎児が暴露される可能性があります。 授乳は脂溶性化学物質の排泄を引き起こす可能性があり、その結果、乳児による摂取の増加とともに母親の保持が減少します。 減量中または骨粗鬆症の発症中に、貯蔵された化学物質が放出される可能性があり、標的臓器の「内因性」暴露が新たに長期化する可能性があります。 他の要因が個々の化合物の吸収、代謝、保持、および分布に影響を与える可能性があり、感受性のバイオマーカーがいくつか利用可能です (以下を参照)。

効果のバイオマーカー

影響のマーカーは、内因性成分、機能的能力の尺度、または暴露によって影響を受ける身体または臓器系の状態またはバランスの他の指標である可能性があります。 このような効果マーカーは、一般に、異常の前臨床指標です。

これらのバイオマーカーは、特異的または非特異的である可能性があります。 特定のバイオマーカーは、特定の曝露の生物学的影響を示し、予防目的に使用できる可能性がある証拠を提供するため、有用です。 非特異的なバイオマーカーは、影響の個々の原因を示すものではありませんが、混合暴露による総合的な統合効果を反映している可能性があります。 したがって、両方のタイプのバイオマーカーは、労働衛生においてかなり役立つ可能性があります。

曝露バイオマーカーと効果バイオマーカーの間に明確な区別はありません。 たとえば、付加体の形成は、曝露ではなく影響を反映していると言えます。 しかし、効果バイオマーカーは通常、細胞、組織、または全身の機能の変化を示します。 一部の研究者は、暴露された実験動物の肝臓重量の増加や子供の成長低下などの全体的な変化を影響のバイオマーカーとして含めています。 労働衛生の目的で、効果バイオマーカーは、酵素の阻害など、無症状または可逆的な生化学的変化を示すものに制限する必要があります。 最も頻繁に使用される効果バイオマーカーは、おそらく特定の殺虫剤、つまり有機リン酸塩とカルバメートによって引き起こされるコリンエステラーゼの阻害です。 ほとんどの場合、この効果は完全に可逆的であり、酵素阻害は、この特定の殺虫剤グループへの総曝露を反映しています。

一部の曝露は、酵素阻害をもたらさず、むしろ酵素活性の増加をもたらします。 これは、P450 ファミリーに属するいくつかの酵素の場合です (「毒性反応の遺伝的決定因子」を参照)。 それらは、特定の溶剤や多環芳香族炭化水素 (PAH) への暴露によって誘発される可能性があります。 これらの酵素は、生検が困難な組織に主に発現しているため、その特定の酵素によって代謝される化合物を投与することにより、in vivo で間接的に酵素活性を測定し、尿または血漿中の分解産物を測定します。

他の暴露は、体内で保護タンパク質の合成を誘発する可能性があります。 最良の例は、おそらくカドミウムに結合し、この金属の排泄を促進するメタロチオネインです。 カドミウム曝露は、メタロチオネイン遺伝子の発現増加をもたらす要因の XNUMX つです。 同様の保護タンパク質が存在する可能性がありますが、バイオマーカーとして受け入れられるようになるにはまだ十分に調査されていません. バイオマーカーとして使用できる可能性のある候補の中には、もともと熱ショックタンパク質と呼ばれていた、いわゆるストレスタンパク質があります。 これらのタンパク質は、さまざまな有害な暴露に反応して、さまざまな生物によって生成されます。

酸化的損傷は、血清中のマロンジアルデヒドの濃度またはエタンの呼気を測定することによって評価できます。 同様に、アルブミンなどの分子量の小さいタンパク質の尿中排泄は、初期の腎障害のバイオマーカーとして使用される可能性があります。 臨床現場で日常的に使用されるいくつかのパラメーター (例えば、血清ホルモンまたは酵素レベル) も、バイオマーカーとして有用である可能性があります。 ただし、これらのパラメーターの多くは、障害を早期に検出するのに十分な感度を備えていない可能性があります。

効果パラメーターの別のグループは、遺伝毒性効果 (染色体構造の変化) に関連しています。 このような影響は、細胞分裂を行う白血球の顕微鏡検査によって検出される可能性があります。 染色体への重大な損傷 (染色体異常または小核の形成) は、顕微鏡で見ることができます。 損傷は、細胞分裂中に細胞に色素を加えることによっても明らかになることがあります。 遺伝毒性物質への暴露は、各染色体の XNUMX つの染色分体間の色素交換の増加 (姉妹染色分体交換) として視覚化できます。 染色体異常は、がん発症リスクの増加に関連していますが、姉妹染色分体交換率の増加の重要性はあまり明確ではありません。

遺伝毒性のより高度な評価は、体細胞、つまり口腔粘膜から得られた白血球または上皮細胞の特定の点変異に基づいています。 特定の遺伝子座での変異により、細胞は毒性のある化学物質 (6-チオグアニンなど) を含む培養で増殖できるようになる場合があります。 あるいは、特定の遺伝子産物を評価することができる（例えば、特定の癌遺伝子によってコードされる癌タンパク質の血清または組織濃度）。 明らかに、これらの変異は、被った遺伝毒性損傷の合計を反映しており、原因となる曝露について必ずしも何も示していません。 これらの方法はまだ労働衛生での実用化の準備ができていませんが、この一連の研究の急速な進歩は、そのような方法が数年以内に利用可能になることを示唆しています.

感受性のバイオマーカー

感受性のマーカーは、遺伝性であれ誘導性であれ、個体が生体異物の影響またはそのような化合物のグループの影響に対して特に敏感であることを示す指標です。 ほとんどの注意は遺伝的感受性に集中していますが、他の要因も少なくとも同じくらい重要かもしれません. 過感受性は、遺伝的形質、個人の体質、または環境要因による可能性があります。

特定の化学物質を代謝する能力は可変であり、遺伝的に決定されます (「毒性反応の遺伝的決定因子」を参照)。 いくつかの関連する酵素は、単一の遺伝子によって制御されているようです。 例えば外来化学物質の酸化は、主にP450ファミリーに属する酵素ファミリーによって行われます。 他の酵素は、抱合によって代謝産物をより水溶性にします（例：N-アセチルトランスフェラーゼおよびμ-グルタチオン-S-トランスフェラーゼ)。 これらの酵素の活性は遺伝的に制御されており、かなり異なります。 前述のように、活性は、少量の薬物を投与し、尿中の代謝産物の量を測定することによって測定できます。 遺伝子のいくつかは現在特徴付けられており、遺伝子型を決定するための技術が利用可能です。 重要な研究は、特定の癌の形態を発症するリスクが外来化合物を代謝する能力に関連していることを示唆しています。 多くの問題がまだ解決されていないため、現時点では、これらの潜在的な感受性バイオマーカーの労働衛生における使用が制限されています。

アルファなどの他の継承された形質₁抗トリプシン欠乏症またはグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症もまた、体内の防御機構の欠損を引き起こし、それによって特定の暴露に対する過敏症を引き起こします.

感受性に関するほとんどの研究は、遺伝的素因を扱ってきました。 他の要因も同様に役割を果たしており、部分的に無視されてきました. 例えば、慢性疾患を持つ個人は、職業上の曝露に対してより敏感である可能性があります。 また、病気の過程や有毒化学物質への以前の曝露が無症状の臓器損傷を引き起こした場合、新たな有毒物質への曝露に耐える能力が低下する可能性があります. この場合、臓器機能の生化学的指標が感受性バイオマーカーとして使用される場合があります。 おそらく過感受性に関する最も良い例は、アレルギー反応に関するものです。 個人が特定の曝露に対して感作された場合、血清中に特異的な抗体が検出されます。 個人が感作されていない場合でも、他の現在または過去の曝露が、職業曝露に関連する悪影響を引き起こすリスクを高める可能性があります。

主な問題は、職場での混合暴露の共同効果を決定することです。 さらに、個人的な習慣や薬物使用により、感受性が高まる可能性があります。 たとえば、たばこの煙には通常、かなりの量のカドミウムが含まれています。 したがって、カドミウムへの職業的暴露により、体内にこの金属を相当量蓄積しているヘビースモーカーは、カドミウム関連の腎疾患を発症するリスクが高くなります.

労働衛生への応用

バイオマーカーは毒物学研究に非常に有用であり、多くは生物学的モニタリングに適用できる可能性があります。 とはいえ、限界も認識しなければなりません。 多くのバイオマーカーは、これまで実験動物でのみ研究されてきました。 他の種のトキシコキネティックスのパターンは、必ずしも人間の状況を反映していない可能性があり、外挿には、人間のボランティアでの確認研究が必要な場合があります。 また、遺伝的要因または体質的要因による個人差も考慮する必要があります。

場合によっては、ばく露バイオマーカーがまったく実現できない場合があります (たとえば、in vivo で短寿命の化学物質の場合)。 他の化学物質は、神経系などの通常の手順ではアクセスできない臓器に保存されているか、影響を与える可能性があります. 曝露経路も分布パターンに影響を与える可能性があり、したがってバイオマーカーの測定とその解釈にも影響を与える可能性があります。 たとえば、嗅神経を介した脳への直接曝露は、曝露バイオマーカーの測定による検出を逃れる可能性があります。 バイオマーカーの影響に関しては、それらの多くはまったく特定されておらず、変化はライフスタイル要因を含むさまざまな原因による可能性があります. おそらく特に感受性バイオマーカーに関しては、個々の遺伝子型の全体的な健康上の重要性について多くの不確実性が残っているため、解釈は現時点では非常に慎重でなければなりません.

労働衛生において、理想的なバイオマーカーはいくつかの要件を満たす必要があります。 まず第一に、サンプルの収集と分析はシンプルで信頼できるものでなければなりません。 最適な分析品質を得るには標準化が必要ですが、特定の要件はかなり異なります。 主な関心領域には、個人の準備、サンプリング手順とサンプルの取り扱い、および測定手順が含まれます。 後者には、校正や品質保証手順などの技術的要因と、オペレーターの教育や訓練などの個人関連要因が含まれます。

分析の妥当性とトレーサビリティを文書化するために、参照物質は関連するマトリックスに基づいており、適切な濃度の毒性物質または関連する代謝物が適切なレベルで含まれている必要があります。 バイオマーカーを生物学的モニタリングまたは診断目的で使用するには、責任のある研究所が、定義された性能特性を備えた十分に文書化された分析手順と、結果の検証を可能にするアクセス可能な記録を持っている必要があります。 とはいえ、同時に、一般的な品質保証手順を補足するための標準物質の特徴付けと使用の経済性を考慮しなければなりません。 したがって、達成可能な結果の品質とその用途は、参照資料、人員、および機器を含む品質保証の追加コストとバランスを取る必要があります。

もうXNUMXつの要件は、バイオマーカーが、少なくとも研究の状況下では、特定のタイプの曝露に対して特異的であり、曝露の程度と明確な関係があることです. そうしないと、バイオマーカー測定の結果を解釈するのが難しすぎる可能性があります。 ばく露バイオマーカーの測定結果を適切に解釈するには、診断の有効性を知る必要があります (つまり、バイオマーカー値を健康リスクの可能性の大きさに変換すること)。 この分野では、金属はバイオマーカー研究のパラダイムとして機能します。 最近の研究は、用量反応関係の複雑さと微妙さを実証しており、無影響レベルを特定すること、したがって許容暴露を定義することもかなり困難です。 ただし、この種の研究は、関連する情報を明らかにするために必要な調査と改良の種類も示しています。 ほとんどの有機化合物について、曝露とそれに対応する健康への悪影響との間の定量的な関連性はまだ利用できません。 多くの場合、主要な標的臓器でさえ確実にわかっていません。 さらに、毒性データとバイオマーカー濃度の評価は、一度に単一の化合物にさらされるのではなく、物質の混合物にさらされることによって複雑になることがよくあります。

バイオマーカーを職業上の健康目的に適用する前に、いくつかの追加の考慮事項が必要です。 まず、バイオマーカーは無症状で可逆的な変化のみを反映する必要があります。 第二に、バイオマーカーの結果が健康リスクに関して解釈できることを考えると、予防努力が利用可能であり、バイオマーカーのデータが暴露を減らす必要性を示唆している場合に備えて現実的であると見なされるべきです. 第三に、バイオマーカーの実際の使用は、一般的に倫理的に許容できるものと見なされなければなりません。

産業衛生測定値は、適用される暴露限度と比較される場合があります。 同様に、曝露バイオマーカーまたは効果バイオマーカーの結果は、生物学的曝露指数と呼ばれることもある生物学的作用限界と比較することができます。 そのような制限は、適切な分野の臨床医と科学者の最善のアドバイスに基づいている必要があり、「リスク管理者」としての責任ある管理者は、関連する倫理的、社会的、文化的、経済的要因を考慮に入れる必要があります。 可能であれば、科学的根拠には、危険にさらされている集団内の感受性の変動に関する情報によって補足された用量反応関係を含める必要があります。 一部の国では、労働者や一般市民が基準設定プロセスに関与し、特に科学的な不確実性が大きい場合に重要な情報を提供しています。 主な不確実性の XNUMX つは、予防すべき健康への悪影響をどのように定義するかということです。たとえば、曝露バイオマーカーとしての付加体形成自体が、予防すべき悪影響 (すなわち、効果バイオマーカー) を表しているかどうかなどです。 同じ化合物について、一方で偶発的曝露と他方で職業的曝露に対して異なる制限を設けることが倫理的に正当化できるかどうかを決定する際に、難しい問題が生じる可能性があります。

バイオマーカーの使用によって生成された情報は、一般に、医師と患者の関係の中で検査を受ける個人に伝えられるべきです。 倫理的な懸念は、実際の健康リスクに関して現在詳細に解釈できない非常に実験的なバイオマーカー分析に関連して特に考慮する必要があります。 例えば、一般集団については、血中鉛濃度以外の曝露バイオマーカーの解釈に関して、現時点では限られたガイダンスが存在します。 また、生成されたデータの信頼性も重要です (つまり、適切なサンプリングが行われているかどうか、関連する実験室で健全な品質保証手順が使用されているかどうか)。 特別な懸念の追加領域は、個々の過感受性に関連しています。 研究からのフィードバックを提供する際には、これらの問題を考慮に入れる必要があります。

バイオマーカー研究の影響を受ける、またはバイオマーカー研究の実施に関係する社会のすべてのセクターは、研究によって生成された情報をどのように扱うかについての意思決定プロセスに関与する必要があります。 避けられない倫理的対立を防止または克服するための具体的な手順は、地域または国の法的および社会的枠組みの中で開発されるべきです。 しかし、それぞれの状況は異なる一連の疑問と落とし穴を表しており、暴露バイオマーカーのすべてのアプリケーションをカバーするために一般市民が関与するための単一の手順を開発することはできません。

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