日曜日、1月16 2011 18:56

構造活性関係

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構造活性相関 (SAR) 分析は、化学物質の分子構造に関する情報を利用して、持続性、分布、取り込みと吸収、および毒性に関連する重要な特性を予測することです。 SAR は、潜在的な有害化学物質を特定する代替方法であり、産業界や政府がさらなる評価や新しい化学物質の初期段階の意思決定のために物質に優先順位を付けるのを支援する可能性があります。 毒物学は、ますます費用がかかり、リソースを大量に消費する事業になっています。 化学物質が暴露されたヒト集団に悪影響を与える可能性に対する懸念の高まりにより、規制機関および保健機関は、毒物学的危険を検出するためのテストの範囲と感度を拡大するようになりました。 同時に、業界に対する規制の実際の負担と認識されている負担により、毒性試験方法とデータ分析の実用性に対する懸念が生じています。 現在、化学的発がん性の決定は、複数の臓器の慎重な組織病理学的分析、および細胞と標的臓器の前腫瘍性変化の検出を伴う、数回の用量での少なくとも 3 つの雌雄の種の生涯試験に依存しています。 米国では、がんバイオアッセイの費用は 1995 万ドル (XNUMX ドル) を超えると推定されています。

無限の財源があっても、今日世界で生産されている約 70,000 の既存の化学物質をテストする負担は、訓練を受けた毒物学者の利用可能なリソースを超えます。 これらの化学物質の第 1984 段階の評価を完了するには何世紀もかかるだろう (NRC 1993)。 多くの国で、毒性試験における動物の使用に関する倫理的懸念が高まっており、毒性試験の標準的な方法の使用にさらなる圧力がかかっています。 SAR は製薬業界で広く使用されており、治療に有益に使用できる可能性のある分子を特定しています (Hansch and Zhang 1979)。 環境および労働衛生政策において、SAR は、物理化学的環境における化合物の分散を予測し、潜在的な毒性をさらに評価するために新しい化学物質をスクリーニングするために使用されます。 米国有害物質規制法 (TSCA) に基づき、EPA は 5 年以来、製造前通知 (PMN) プロセスにおける新しい化学物質の「最初のスクリーニング」として SAR アプローチを使用してきました。 オーストラリアは、新しい化学物質通知 (NICNAS) 手順の一部として、同様のアプローチを使用しています。 US SAR 分析では、セクションで要求されているように、物質の製造、処理、流通、使用、または廃棄が人間の健康または環境に不当な損害のリスクをもたらすと結論付ける合理的な根拠があると判断するための重要な根拠です。 TSCA の 6(f)。 この発見に基づいて、EPA は TSCA のセクション XNUMX に基づいて物質の実際のテストを要求することができます。

SAR の根拠

SAR の科学的根拠は、化学物質の分子構造が物理化学系および生物学的システムにおけるその挙動の重要な側面を予測するという仮定に基づいています (Hansch and Leo 1979)。

SARプロセス

SAR レビュー プロセスには、純粋な化合物だけでなく実験的な製剤を含む化学構造の同定が含まれます。 構造的に類似した物質の同定; 構造類似体に関する情報をデータベースや文献で検索する。 構造類似体に関する毒性およびその他のデータの分析。 いくつかのまれなケースでは、十分に理解されている毒性メカニズムに基づいて、化合物の構造に関する情報だけで SAR 分析をサポートするのに十分な場合があります。 SAR に関するいくつかのデータベースと、分子構造予測のためのコンピューターベースの方法がコンパイルされています。

この情報を使用して、次のエンドポイントを SAR で推定できます。

  • 物理化学パラメータ: 沸点、蒸気圧、水溶性、オクタノール/水分配係数
  • 生物学的/環境的運命パラメータ: 生分解、土壌収着、光分解、薬物動態
  • 毒性パラメータ: 水生生物毒性、吸収、急性哺乳類毒性 (限界試験または LD)50)、皮膚、肺および眼への刺激、感作、亜慢性毒性、変異原性。

 

発がん性、発生毒性、生殖毒性、神経毒性、免疫毒性、またはその他の標的臓器への影響などの重要な健康エンドポイントに対する SAR 手法は存在しないことに注意する必要があります。 これは次の 1988 つの要因によるものです。SA​​R 仮説を​​検証するための大規模なデータベースの欠如、毒性作用の構造的決定要因に関する知識の欠如、標的細胞とこれらのエンドポイントに関与するメカニズムの多様性 (「米国生殖毒性物質および神経毒性物質のリスク評価へのアプローチ」)。 分配係数と溶解度に関する情報を使用して薬物動態を予測するために SAR を利用するいくつかの限定的な試みがあります (Johanson and Naslund 450)。 一連の化合物の P1993 依存性代謝と、サイトゾルの「ダイオキシン」受容体へのダイオキシンおよび PCB 様分子の結合を予測するために、より広範な定量的 SAR が行われました (Hansch and Zhang XNUMX)。

表 1 に示すように、SAR は、上記のエンドポイントのいくつかについて予測可能性が異なることが示されています。 米国 EPA の専門家によって実施された SAR は、生分解を含む生物活性の予測よりも、物理化学的特性の予測のほうがうまくいきませんでした。 毒性エンドポイントについては、SAR が変異原性の予測に最適でした。 Ashby と Tennant (1991) は、より広範な研究で、NTP 化学物質の分析において、短期遺伝毒性の良好な予測可能性も見出しました。 遺伝毒性の分子メカニズム(「遺伝毒性学」を参照)および DNA 結合における求電子性の役割に関する現在の理解を考えると、これらの発見は驚くべきことではありません。 対照的に、SAR は哺乳類の全身性および亜慢性毒性を過小予測し、水生生物に対する急性毒性を過大予測する傾向がありました。

表 1. SAR とテスト データの比較: OECD/NTP 分析

エンドポイント 合意 (%) 不一致 (%)
沸点 50 50 30
蒸気圧 63 37 113
水溶性 68 32 133
分配係数 61 39 82
生分解 93 7 107
魚毒性 77 22 130
ミジンコ中毒 67 33 127
哺乳類急性毒性(LD50 ) 80 201 142
皮膚刺激 82 18 144
目の炎症 78 22 144
皮膚感作 84 16 144
亜慢性毒性 57 32 143
変異原性2 88 12 139
変異原性3 82-944 1-10 301
発がん性3 : XNUMX年間のバイオアッセイ 72-954 - 301

出典: OECD からのデータ、私信 C. Auer、US EPA。 この分析では、比較可能な SAR 予測と実際のテスト データが利用可能なエンドポイントのみが使用されました。 NTP データは、Ashby と Tennant 1991 からのものです。

1 懸念されるのは、SAR が試験した化学物質の 12% で急性毒性を予測できなかったことです。

2 Ames 試験と SAR の一致に基づく OECD データ

3 いくつかのクラスの「構造的に警告する化学物質」の SAR 予測と比較したジェネトックス アッセイに基づく NTP データ。

4 一致率はクラスによって異なります。 最高の一致は、芳香族アミノ/ニトロ化合物でした。 「その他」の構造で最も低い。

上記のように、その他の有毒エンドポイントについては、SAR の有用性はあまり実証されていません。 哺乳動物の毒性予測は、複雑な分子のトキシコキネティクスに関する SAR が欠如しているため複雑です。 それにもかかわらず、哺乳類の複雑な毒性エンドポイントに対する SAR の原則を提案するいくつかの試みがなされてきた (例えば、潜在的な雄の生殖毒性物質の SAR 分析については Bernstein (1984) を参照)。 ほとんどの場合、データベースは小さすぎて、構造ベースの予測を厳密にテストすることはできません。

この時点で、SAR は主に毒性試験リソースへの投資を優先するため、または潜在的な危険性について早期に懸念を提起するために役立つ可能性があると結論付けることができます。 変異原性の場合にのみ、SAR 分析自体を信頼性をもって利用して、他の決定を通知できる可能性があります。 この章の他の箇所で説明されているように、SAR がリスク評価の目的に必要な種類の定量的情報を提供できる可能性は低いため、エンドポイントはありません。 百科事典.

 

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