火曜日、11 1月2011 20:25

心理社会的要因、ストレスと健康

工学用語では、ストレスは「体を変形させる力」です。 生物学と医学では、この用語は通常、体内のプロセスを指し、身体がさらされるすべての影響、変化、要求、緊張に適応するための身体の一般的な計画を指します. この計画は、たとえば路上で人が暴行を受けたときだけでなく、誰かが有毒物質にさらされたり、極度の暑さや寒さにさらされたりしたときにも行動に移されます。 しかし、この計画を活性化するのは物理的な暴露だけではありません。 精神的および社会的な人もそうします。 たとえば、上司に侮辱されたり、不快な経験を思い出したり、自分には能力がないと信じていることを達成するよう期待されたり、理由の有無にかかわらず、仕事や結婚について心配したりします。

体が適応しようとする方法には、これらすべてのケースに共通するものがあります。 この共通点は、一種の「加速」または「ガスを踏む」ことであり、ストレスです。 したがって、ストレスは、影響、要求、または緊張に対する身体の反応におけるステレオタイプです。 大雑把に言えば、国が平時でも一定の軍事準備状態を維持しているように、体には常にある程度のストレスが見られます。 時折、この準備が強化され、正当な理由がある場合もあれば、そうでない場合もあります。

このように、ストレスレベルは、身体の消耗のプロセスが起こる速度に影響を与えます. より多くの「ガス」が与えられるほど、ボディのエンジンが駆動される割合が高くなり、したがって「燃料」が使い果たされて「エンジン」が摩耗する速度が速くなります。 別の比喩も当てはまります。ろうそくの両端を強い炎で燃やすと、より明るい光が放たれますが、より早く燃え尽きます。 一定量の燃料が必要です。そうしないと、エンジンが停止し、ろうそくが消えます。 つまり、有機体は死んでいるでしょう。 したがって、問題は体にストレス反応があることではなく、体が受けるストレスの程度 (消耗の速度) が大きすぎる可能性があることです。 このストレス反応は、たとえ XNUMX 人であっても刻一刻と変化します。この変化は、身体の性質と状態、および身体がさらされる外部の影響と要求 (ストレッサー) によって異なります。 (ストレッサーとは、ストレスを生み出すものです。)

特定の状況でのストレスが良いか悪いかを判断するのが難しい場合があります。 たとえば、勝者のスタンドで疲れ果てたアスリートや、新しく任命されたがストレスを抱えた幹部を考えてみましょう. どちらも目標を達成しました。 純粋な成果という点では、彼らの結果は努力に値するものであったと言わざるを得ません。 しかし、心理学的には、そのような結論はより疑わしいものです。 ここまで来るには、通常は家族生活を犠牲にして、長年の訓練や終わりのない残業など、かなりの苦痛が必要だったかもしれません。 医学的な観点からは、そのような功績者は、ろうそくを両端で燃やしたと考えられるかもしれません。 結果は生理学的である可能性があります。 アスリートは筋肉をXNUMXつまたはXNUMXつ破裂させ、幹部は高血圧を発症したり、心臓発作を起こしたりする可能性があります.

仕事に関するストレス

ストレス反応が職場でどのように発生するか、健康と生活の質にどのような影響を与える可能性があるかを明らかにする例があります。 架空の男性労働者について、次のような状況を想像してみましょう。 経営陣は、経済的および技術的な考慮事項に基づいて、生産プロセスを組み立てラインで実行される非常に単純で原始的な要素に分割することを決定しました。 この決定を通じて、社会構造が作成され、プロセスが開始され、ストレスや病気を引き起こす一連のイベントの開始点を構成することができます. 新しい状況は、ワーカーが最初に認識したときに、心理社会的刺激になります。 これらの認識は、労働者が以前に広範な訓練を受けていた可能性があるという事実によってさらに影響を受ける可能性があり、したがって、スキルレベルの低下ではなく、より高い資格を必要とする仕事の割り当てを期待していた. さらに、組立ラインでの過去の作業経験は非常に否定的でした (つまり、以前の環境経験が新しい状況への反応に影響します)。 さらに、労働者の遺伝的要因により、労働者は血圧の上昇を伴うストレッサーに反応しやすくなります。 彼はイライラしやすいので、おそらく彼の妻は彼が新しい任務を受け入れ、問題を家に持ち帰ったことを批判するでしょう。 これらすべての要因の結果として、労働者はおそらくアルコール消費量の増加や、血圧上昇などの望ましくない生理的反応を経験することによって、苦痛の感情に反応します。 仕事や家庭でのトラブルが続き、本来一過性のものだった彼の反応が持続する。 最終的に、彼は慢性的な不安状態に陥ったり、アルコール依存症や慢性高血圧症を発症したりする可能性があります。 これらの問題により、仕事や家族との関係が困難になり、生理学的な脆弱性も高まる可能性があります。 脳卒中、職場での事故、さらには自殺に至る悪循環に陥る可能性があります。 この例は、環境 プログラミング 労働者が行動的、生理学的、社会的に反応する方法に関与し、脆弱性の増加、健康障害、さらには死に至る.

現在の就労生活における心理社会的条件

国際労働機関 (ILO) (1975) の重要な決議によると、仕事は労働者の生命と健康を尊重し、休息と余暇のための自由な時間を与えるだけでなく、労働者が社会に奉仕し、能力を開発することによって自己実現を達成できるようにするものでなければなりません。個人の能力。 これらの原則は、1963 年という早い時期に、ロンドン タヴィストック インスティテュートのレポート (文書番号 T813) にも規定されており、ジョブ デザインに関する次の一般的なガイドラインが提供されています。

  1.  仕事は、持久力以外の点で合理的に要求が厳しく、少なくとも最小限の多様性を提供する必要があります.
  2.  労働者は仕事を通じて学び、学び続けることができなければなりません。
  3.  仕事は、個人が自分のものと呼べる意思決定の領域を含む必要があります。
  4.  職場では、ある程度の社会的支援と認識が必要です。
  5.  労働者は、自分が行っていることや生産していることを社会生活に関連付けることができなければなりません。
  6.  労働者は、その仕事がある種の望ましい未来につながると感じるべきです。

 

しかし、経済協力開発機構 (OECD) は、労働生活の現実について、あまり希望を持てない絵を描き、次のように指摘しています。

  • ほとんどの成人にとって、仕事は義務であり、必要なものとして受け入れられてきました。
  • 仕事と作業場は、効率とコストの基準を参照してほぼ独占的に設計されてきました。
  • 技術的および資本的資源は、仕事と仕事のシステムの最適な性質の必須の決定要因として受け入れられてきました。
  • 変化は、主に無制限の経済成長への願望によって動機づけられてきました。
  • 仕事の最適な設計と仕事の目的の選択の判断は、ほとんど完全に管理者と技術者に委ねられており、団体交渉と保護法がわずかに介入するだけです。
  • 他の社会制度は、この種の労働システムを維持するのに役立つ形態をとっています。

 

 短期的には、この OECD リストに従って進められた発展の恩恵は、富の増加だけでなく、より少ないコストでより多くの生産性をもたらしました。 しかし、そのような発展の長期的な不利益は、多くの場合、労働者の不満、疎外、およびおそらく病気の可能性であり、社会一般を考えると、経済分野に影響を与える可能性がありますが、これらの影響の経済的コストは最近取られたばかりです. (Cooper, Luikkonen and Cartwright 1996; Levi and Lunde-Jensen 1996)。

また、生物学的には、過去 100,000 万年間、人類はあまり変化していませんが、環境、特に労働環境は、特に過去 1980 世紀から数十年の間に劇的に変化したことを忘れがちです。 この変更は、部分的には良い方向に進んでいます。 ただし、これらの「改善」の一部には、予期しない副作用が伴います。 たとえば、XNUMX 年代にスウェーデン国立中央統計局によって収集されたデータは、次のことを示しています。

  • スウェーデンの全従業員の 11% が継続的に耳をつんざくような騒音にさらされています。
  • 15% は非常に汚れる作業 (油、塗料など) を持っています。
  • 17%が昼間の勤務だけでなく、早朝・深夜勤務、交替制勤務などの不規則な勤務時間で勤務するなど、勤務時間が不自由な人がXNUMX%います。
  • 9% は 11 日あたりの総労働時間が XNUMX 時間を超えています (この概念には、労働時間、休憩時間、移動時間、残業などが含まれます。つまり、XNUMX 日の中で仕事のために取っておかれる部分です)。
  • 11% は、「多忙」かつ「単調」と見なされる仕事をしています。
  • 34% が自分の仕事を「精神的に厳しい」と考えています。
  • 40%が「休憩時間の調整に影響を与えていない」と考えています。
  • 45% は、自分の仕事に「新しいことを学ぶ機会」がないと考えています。
  • 26% が自分の仕事に役立つ態度を示しています。 彼らは、「自分の仕事は報酬以外何も生み出さない、つまり個人的な満足感がない」と考えています。 仕事は純粋に収入を得るための道具とみなされます。


当時 (12/1991 年)、欧州連合の 92 の加盟国における労働条件に関する主要な調査で、欧州財団 (Paoli 1992) は、労働力の 30% が自分の仕事を健康を危険にさらすものと考えていることを発見しました。総労働時間の 23% 以上を夜勤にすること、25 人に 50 人が非常に反復的で単調な仕事を報告すること、男性に XNUMX 人に XNUMX 人、女性に XNUMX 人に XNUMX 人が「継続的な時間的プレッシャー」の下で働き、XNUMX 人に XNUMX 人が重い荷物を運ぶか働くこと勤務時間の XNUMX% 以上をねじれた、または痛みを伴う姿勢で。

職場での主な心理社会的ストレス要因

すでに指摘したように、ストレスは、客観的、主観的、またはその両方で、職場やその他の場所で、遺伝的要因との相互作用によって、「人と環境の適合性」が悪いことによって引き起こされます。 それは足に合わない靴のようなものです。環境への要求が個人の能力と一致していないか、環境の機会が個人のニーズや期待に対応していません。 たとえば、個人は一定量の仕事をこなすことができるが、それ以上の仕事が必要である、あるいはまったく仕事を提供されないなどです。 別の例としては、労働者は社会的ネットワークの一員である必要があり、帰属意識、人生に意味があるという感覚を経験する必要がありますが、既存の環境ではこれらのニーズを満たす機会がない可能性があり、「適合」は悪い。

フィット感は、「靴」と「足」、状況要因、および個人とグループの特性に依存します。 「不適合」を引き起こす最も重要な状況要因は、次のように分類できます。

量的過負荷. やることが多すぎて、時間のプレッシャーと繰り返しのワークフロー。 これは、大量生産技術とルーティン化されたオフィスワークの典型的な特徴です。

定性的なアンダーロード. 仕事の内容が狭すぎて一方的である、刺激のバリエーションが不足している、創造性や問題解決を求められていない、または社会的交流の機会が少ない。 これらの仕事は、最適に設計されていない自動化と、オフィスと製造の両方でのコンピューターの使用の増加により、より一般的になっているようです.

役割の競合. 誰もが同時に複数の役割を担っています。 私たちはある人々の上司であり、他の人々の部下です。 私たちは子供であり、両親であり、結婚相手であり、友人であり、クラブや労働組合のメンバーでもあります。 たとえば、職場での要求が病気の親や子供からの要求と衝突する場合や、監督者が上司への忠誠心と同僚や部下への忠誠心の間で分裂する場合など、私たちのさまざまな役割の間で衝突が起こりやすく、ストレスを引き起こすことがよくあります。

自分の状況をコントロールできない. 他の誰かが何を、いつ、どのように行うかを決定するとき。 たとえば、作業ペースや作業方法に関して、労働者が影響力、制御、発言権を持たない場合。 または、作業状況に明らかな構造が不明または欠如している場合。

社会的支援の欠如 自宅で、上司や同僚から。

物理的なストレッサー。 このような要因は、物理的および化学的に労働者に影響を与える可能性があります。たとえば、有機溶剤の脳への直接的な影響です。 二次的な心理社会的影響は、たとえば、臭い、まぶしさ、騒音、極端な気温や湿度などによって引き起こされる苦痛から生じることもあります. これらの影響は、労働者が生命を脅かす化学物質の危険や事故のリスクにさらされているという認識、疑念、または恐れが原因である可能性もあります。

最後に、職場や仕事以外での実際の生活条件は、通常、多くの被ばくの組み合わせを意味します。 これらは、相加的または相乗的な方法で互いに重なり合う可能性があります。 したがって、ラクダの背中を折るストローは、かなり些細な環境要因である可能性がありますが、非常に大きな既存の環境負荷に加えて発生するものです。

業界における特定のストレッサーのいくつかは、特別な議論に値します。具体的には、以下の特徴です。

  • 量産技術
  • 高度に自動化された作業プロセス
  • 交代制勤務


量産技術. 過去 XNUMX 世紀にわたって、仕事は多くの職場で細分化され、明確で認知された最終製品を伴う明確に定義された職務活動から、最終製品との明白な関係をほとんど持たない多数の狭く高度に特定されたサブユニットへと変化しました。 多くの工場ユニットの規模が拡大した結果、経営陣と個々の労働者の間の指揮系統が長くなる傾向があり、XNUMX つのグループ間の遠隔性が強調されています。 また、マーケティング、流通、販売のための迅速な精緻化により、生産者と消費者の間に多くのステップが介在するため、労働者は消費者から遠く離れてしまいます。

したがって、大量生産は、通常、作業プロセスの顕著な断片化だけでなく、プロセスに対する労働者の制御の低下も伴います。 これは、機械のシステムによって作業組織、作業内容、作業ペースが決まるためです。 これらすべての要因は通常、単調さ、社会的孤立、自由の欠如、時間的プレッシャーをもたらし、健康と幸福に長期的な影響を与える可能性があります.

さらに、大量生産は出来高払いの導入を支持します。 この点で、より多く稼ぎたいという欲求、または必要性は、しばらくの間、個人が有機体にとって良いことよりも一生懸命働くことを誘発し、感情などの精神的および肉体的な「警告」を無視する可能性があると考えられます。さまざまな器官または器官系の疲労、神経系の問題、および機能障害の. もう XNUMX つの考えられる影響は、従業員が、生産高と収益を上げることに熱中し、安全規則に違反し、それによって職業病や自分自身や他の人への事故のリスクを高めることです (例: 出来高払いのトラック運転手)。

高度に自動化された作業プロセス. 自動化された作業では、反復的な手作業の要素が機械に引き継がれ、労働者は主に監督、監視、および制御機能を残されます。 この種の作業は一般的にかなり熟練しており、詳細に規定されておらず、労働者は自由に動き回ることができます。 したがって、自動化の導入により、大量生産技術の欠点の多くが解消されます。 ただし、これは主に、オペレーターが実際にコンピューターによって支援され、そのサービスに対するある程度の制御を維持する自動化の段階に当てはまります。 しかし、オペレーターのスキルと知識が徐々にコンピューターに引き継がれると (意思決定が経済学者や技術者に委ねられている場合に発生する可能性が高い)、単調さの再導入、社会的孤立、および労働力の欠如を伴う、仕事の新たな貧困化が生じる可能性があります。コントロール。

プロセスを監視するには、通常、単調な勤務期間中、継続的な注意と行動する準備が必要です。これは、最適な覚醒状態を維持するために合理的に変化する刺激の流れに対する脳の必要性と一致しません。 重要な信号を検出する能力は、単調な環境では最初の XNUMX 分間でさえ急速に低下することがよく知られています。 これは、一時的な不注意やわずかなエラーでさえ、広範囲にわたる経済的およびその他の悲惨な結果をもたらす可能性があるという認識に固有の緊張を助長する可能性があります.

プロセス制御のその他の重要な側面は、メンタル スキルに対する非常に特別な要求に関連しています。 オペレーターは、シンボル、計器アレイ上の抽象的な信号に関心があり、作業の実際の成果物には触れていません。

交代制勤務. 交替勤務の場合、リズミカルな生物学的変化は、対応する環境要求と必ずしも一致しません。 ここで、有機体は「ガスを踏む」ことがあり、活性化は労働者が眠る必要がある時間に発生し(例えば、夜勤明けの日中)、非活性化は労働者が働く必要がある夜に対応して発生します。警戒してください。

労働者は通常、交替制労働者のニーズに合わせて設計されていない社会環境に住んでいるため、さらに複雑になります。 最後に大事なことを言い忘れましたが、交替制の労働者は、交替制の場合のように、環境要求の定期的または不規則な変化に適応しなければならないことがよくあります。

要約すると、現代の職場の心理社会的要求は、多くの場合、労働者のニーズや能力と相容れず、ストレスや不健康につながります。 この議論は、職場での心理社会的ストレッサーのスナップショットと、これらの不健康な状態が今日の職場でどのように発生するかを提供するだけです. 以下のセクションでは、心理社会的ストレッサーを、現代の作業システムと技術におけるそれらの原因、およびそれらの評価と制御に関して、より詳細に分析します。


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火曜日、11 1月2011 20:11

心理社会的および組織的要因

1966年、ずっと前に 仕事のストレス および 心理社会的要因 「1966 万人の労働者の健康を守る — 職業上の健康のための国家目標」と題する特別報告書が米国公衆衛生局長官に発行されました (米国保健社会福祉省 XNUMX 年)。 この報告書は、国家諮問環境衛生委員会の後援の下で、連邦政府の労働衛生プログラムに方向性を与えるために作成されました。 その多くの観察結果の中で、報告書は、心理的ストレスが職場でますます明白になり、「...メンタルヘルスに対する新たな微妙な脅威」と、心血管疾患などの身体障害のリスクの可能性を示していると指摘しました。 技術の変化と職場の心理的要求の高まりが要因として挙げられました。 報告書は、職業上のメンタルヘルスや職場の要因など、優先的に注意を払う必要があるXNUMXの「緊急の問題」のリストで締めくくられています。

1990 年後、このレポートは非​​常に予言的であることが証明されました。 北米とヨーロッパでは、仕事のストレスが労働者の障害の主な原因となっています。 13 年に、労働者補償請求の主要な米国の引受会社であるノースウェスタン ナショナル ライフが扱ったすべての労働者障害事件の 1991% は、仕事のストレスとの関連が疑われる障害によるものでした (ノースウェスタン ナショナル ライフ 1985)。 National Council on Compensation Insurance による 11 年の調査では、職場での「段階的な精神的ストレス」による心理的障害を含む 1985 つのタイプの保険金請求が、すべての職業病保険金請求の XNUMX% にまで増加したことがわかりました (National Council on Compensation Insurance XNUMX)。  

* 米国では、職業病のクレームは、疾病のクレームを大幅に上回る傾向にある傷害のクレームとは異なります。

これらの開発は、現代の仕事の要求を考えると理解できます。 1991 年に EU 加盟国を対象に行った調査では、「特にストレスを助長する組織的な制約に不満を持っている労働者の割合は、身体的な制約に不満を持っている労働者の割合よりも高い」ことがわかりました (ヨーロッパ生活改善財団)。条件 1992)。 同様に、オランダの労働人口に関する最近の調査では、サンプルの半分が仕事のペースが速いと報告し、サンプルの 1995 分の 40 が昇進の可能性が低いと報告し、1993 分の XNUMX が教育と仕事の適合性が低いと報告したことがわかりました。仕事 (Houtman および Kompier XNUMX)。 アメリカ側では、職場における仕事のストレスの危険因子の有病率に関するデータはあまり入手できません. しかし、数千人の米国労働者を対象とした最近の調査では、労働者の XNUMX% 以上が過度の仕事量を報告し、XNUMX 日の終わりには「使い果たされ」、「精神的に疲れ果てた」と述べています (Galinsky、Bond、および Friedman XNUMX)。

確実に推定することは困難ですが、生産性の損失、病気、生活の質の低下という点で、この問題の影響は間違いなく手ごわいものです。 しかし、Saint Paul Fire and Marine Insurance 社による 28,000 人以上の労働者からのデータの最近の分析は、興味深く関連性があります。 この研究では、職場での時間的プレッシャーやその他の感情的および個人的な問題が、他の個人的な生活のストレス要因よりも、報告された健康問題と強く関連していることがわかりました。 金銭的な問題や家族の問題、あるいは愛する人の死よりも、より深刻な問題です (St. Paul Fire and Marine Insurance Company 1992)。

将来に目を向けると、仕事の構造と労働力の急速な変化は、仕事のストレスの未知のリスクを引き起こし、おそらく増加させる可能性があります。 たとえば、多くの国では、雇用の安定性が低下しているときに労働力の高齢化が急速に進んでいます。 米国では、企業の縮小はこの 30,000 年間の後半までほとんど衰えることなく続き、毎月 1995 を超える雇用が失われています (Roy 1993)。 ガリンスキー、ボンド、フリードマンによる上記の研究 (5) では、労働者のほぼ 1995 分の XNUMX が、今後 XNUMX 年以内に職を失う可能性が高いと考えていました。 同時に、一般的に健康保険やその他のセーフティネットを持たない派遣労働者の数は増え続けており、現在では労働力の約 XNUMX% を占めています (USBLS XNUMX)。

この章の目的は、職場でのストレスにつながる状況と関連する健康と安全の問題に関する現在の知識の概要を提供することです。 これらの状態は、一般的に次のように呼ばれます。 心理社会的要因には、組織の風土や文化、仕事上の役割、職場での対人関係、仕事のデザインと内容 (例: 多様性、意味、範囲、反復性など) などの仕事と仕事環境の側面が含まれます。 心理社会的要因の概念は、職場でのストレスの発生に影響を与える可能性のある、組織外の環境 (家庭内の要求など) や個人の側面 (性格や態度など) にも拡張されます。 頻繁に、表現 作業組織 or 組織的要因 と同じ意味で使用されます 心理社会的要因 ストレスにつながる可能性のある労働条件に関して。

このセクション 百科事典 仕事の要求 - 仕事管理モデル、人 - 環境 (PE) 適合モデル、および職場でのストレスに対するその他の理論的アプローチを含む、現在の科学的関心のいくつかの仕事のストレスのモデルの説明から始めます。 現代の仕事のストレスに関するすべての概念と同様に、これらのモデルには共通のテーマがあります。仕事のストレスは、仕事と人間の関係という観点から概念化されています。 この見解によれば、仕事の要求が労働者のニーズ、期待、または能力と異なる場合、仕事のストレスと健康障害の可能性が生じます。 この中心的な特徴は、国立労働安全衛生研究所 (NIOSH) の研究者が好むストレス モデルの基本要素を示す図 1 に暗示されています。 このモデルでは、仕事に関連する心理社会的要因 (ストレッサーと呼ばれる) が心理的、行動的、身体的反応を引き起こし、最終的に健康に影響を与える可能性があります。 しかし、図 1 に示すように、個人的要因と文脈的要因 (ストレス調整要因と呼ばれる) が介入して、健康と幸福に対する仕事のストレス要因の影響に影響を与えます。 (NIOSH ストレス モデルの詳細な説明については、Hurrell と Murphy 1992 を参照してください。)

図 1. 国立労働安全衛生研究所 (NIOSH) の仕事ストレス モデル

PSY005F1

しかし、この概念的な類似性はさておき、これらのモデルには重要な理論上の違いもあります。 たとえば、職場における潜在的な心理社会的リスク要因のホストを認める、仕事のストレスの NIOSH および PE 適合モデルとは異なり、仕事の要求 - 仕事の管理モデルは、心理的な作業負荷および労働者が自分の仕事の側面をコントロールする機会 (意思決定の自由度と呼ばれる)。 さらに、需要管理モデルと NIOSH モデルは、個人に焦点を当てているという点で、PE 適合モデルと区別することができます。 PE 適合モデルでは、仕事の特徴と個人の属性のバランスに関する個人の認識に重点が置かれます。 この知覚への焦点は、PE フィット理論と、Lazarus (1966) に起因するストレス理論の別の変種との間の橋渡しを提供します。この理論では、心理社会的ストレッサーの評価と対処戦略の個人差が、ストレスの結果を決定する上で非常に重要になります。 対照的に、個人差の重要性を否定するわけではありませんが、NIOSH ストレス モデルは、図 1 に示されているモデルの幾何学によって示唆されるように、ストレスの結果を決定する際に環境要因を優先します。本質的に、このモデルは、ほとんどのストレッサーが脅威になることを示唆しています状況に関係なく、ほとんどの場合、ほとんどの人に。 同様の強調は、ストレスと仕事のストレスに関する他のモデルでも見られます (例: Cooper and Marshall 1976; Kagan and Levi 1971; Matteson and Ivancevich 1987)。

これらの違いは、職場での仕事のストレス研究と介入戦略の両方を導く上で重要な意味を持っています. たとえば、NIOSH モデルは、まず職場の心理社会的ストレッサーに注意を向けることによる仕事のストレスの一次予防を主張しており、この点で予防の公衆衛生モデルと一致しています。 公衆衛生のアプローチは、病気の病因における宿主因子または耐性の重要性を認識していますが、このアプローチの防御の最前線は、環境病原体への暴露を根絶または削減することです。

図 1 に示されている NIOSH ストレス モデルは、このセクションの残りの部分を構成するフレームワークを提供します。 仕事のストレスモデルの議論に続いて、職場の心理社会的ストレッサーとストレスモデレーターに関する現在の知識の要約を含む短い記事があります. これらのサブセクションでは、文献でストレッサーやストレス緩和剤として広く注目されている条件や、組織風土やキャリア ステージなどの新たな関心のトピックについて説明します。 この分野の主要な権威によって作成された各要約は、トピックに関する関連文献の定義と簡単な概要を提供します。 さらに、これらの要約の有用性を最大化するために、各寄稿者は、測定または評価方法および予防方法に関する情報を含めるよう求められています。

この章の最後のサブセクションでは、仕事のストレスによる幅広い潜在的な健康リスクと、これらの影響の根底にあるメカニズムに関する現在の知識を概説します。 議論は、心理的および心血管障害などの伝統的な懸念から、免疫機能の低下や筋骨格疾患などの新しいトピックまで多岐にわたります。

要約すると、近年、仕事の設計と要求に前例のない変化が見られ、労働衛生における主要な懸念事項として仕事のストレスが出現しています。 のこのセクション 百科事典 進化する労働環境によってもたらされる心理社会的リスクの理解を促進し、労働者の幸福をよりよく保護しようとします。

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月曜日、12月20 2010 19:25

毒性反応の遺伝的決定因子

環境化学物質に対する各人の反応が異なることは、長い間認識されてきました。 分子生物学と遺伝学における最近の爆発的な進歩により、そのような多様性の分子基盤についてより明確な理解がもたらされました。 化学物質に対する個人の反応の主な決定要因には、酵素の XNUMX 以上のスーパーファミリー間の重要な違いが含まれます。 生体異物- (体にとって異物)または 薬物代謝 酵素。 これらの酵素の役割は、古典的に解毒と見なされてきましたが、これらの同じ酵素は、多くの不活性化合物を毒性の高い中間体に変換します. 最近、これらの酵素をコードする遺伝子の多くの微妙な違いと全体的な違いが特定されており、酵素活性の顕著な変動をもたらすことが示されています。 各個人が生体異物代謝酵素活性の異なる補完物を持っていることは今や明らかです。 この多様性は、「代謝指紋」と考えることができます。 特定の個人における化学物質の運命と毒性の可能性だけでなく、曝露の評価も最終的に決定するのは、これらの多くの異なる酵素スーパーファミリーの複雑な相互作用です。 この記事では、シトクロム P450 酵素スーパーファミリーを使用して、化学物質に対する個人の反応を理解する上でなされた目覚ましい進歩を説明することにしました。 これらの酵素の特定の遺伝子変化を特定するように設計された比較的単純な DNA ベースのテストの開発により、化学物質への曝露に対する個人の反応をより正確に予測できるようになりました。 その結果が予防毒物学になることを願っています。 言い換えれば、各個人は、自分が特に敏感な化学物質について学ぶことができ、それによって、以前は予測できなかった毒性や癌を回避できる可能性があります。

一般的には認識されていませんが、人間は無数の多様な化学物質の集中砲火に毎日さらされています。 これらの化学物質の多くは非常に有毒であり、さまざまな環境および食事源に由来します。 このような暴露と人間の健康との関係は、世界中の生物医学研究努力の主要な焦点であり続けています。

この化学爆撃の例にはどのようなものがありますか? 赤ワインから 400 を超える化学物質が分離され、特徴付けられています。 火のついたたばこからは、少なくとも 1,000 種類の化学物質が生成されると推定されています。 化粧品や香料入り石鹸には無数の化学物質が含まれています。 化学物質への曝露のもう 75,000 つの主な原因は農業です。米国だけでも、農地は毎年 XNUMX を超える化学物質を殺虫剤、除草剤、肥料剤の形で受け取っています。 植物や放牧動物、近くの水路の魚に取り込まれた後、人間 (食物連鎖の終点) がこれらの化学物質を摂取します。 体内に取り込まれる高濃度の化学物質の他の XNUMX つの原因には、(a) 慢性的に摂取される薬物と、(b) 雇用期間にわたる職場での有害物質への曝露が含まれます。

化学物質への曝露が人間の健康の多くの側面に悪影響を及ぼし、慢性疾患や多くの癌の発症を引き起こす可能性があることは、現在十分に確立されています. 過去 XNUMX 年ほどの間に、これらの関係の多くの分子基盤が解明され始めました。 さらに、人間は化学物質への暴露の有害な影響に対する感受性が著しく異なるという認識が浮上しています。

化学物質への暴露に対する人間の反応を予測するための現在の取り組みは、1 つの基本的なアプローチを組み合わせたものです (図 XNUMX): 生物学的マーカー (バイオマーカー) による人間への暴露の程度を監視することと、特定のレベルの暴露に対する個人の反応を予測することです。 これらのアプローチはどちらも非常に重要ですが、両者は明確に異なることを強調しておく必要があります。 この記事では、 遺伝的要因 特定の化学物質への曝露に対する潜在的な個人の感受性。 この研究分野は広く 生態遺伝学または 薬理遺伝学 (Kalow 1962 および 1992 を参照)。 化学毒性に対する個々の感受性を決定する上での最近の進歩の多くは、人間や他の哺乳類が化学物質を解毒するプロセスと、関与する酵素システムの驚くべき複雑さをより深く理解することから発展しました。

図 1. 暴露評価、民族差、年齢、食事、栄養、および遺伝的感受性評価の間の相互関係 - これらはすべて、毒性とがんの個々のリスクに関与しています。TOX050F1

まず、ヒトにおける毒性反応の変動性について説明します。 次に、外来化学物質の代謝の違いによる、このような応答の変化の原因となる酵素のいくつかを紹介します. 次に、シトクロム P450 スーパーファミリーの歴史と命名法について詳しく説明します。 450 つのヒト P450 多型といくつかの非 PXNUMX 多型について簡単に説明します。 これらは、毒性反応における人間の違いの原因です。 次に、環境モニタリングによって決定されるように、個人の遺伝的差異が暴露評価に影響を与える可能性があるという点を強調するために、例を説明します。 最後に、重要な生命機能におけるこれらの生体異物代謝酵素の役割について説明します。

ヒト集団における毒性反応の変動

毒物学者と薬理学者は一般に、人口の 50% の平均致死量 (LD50)、人口の 50% の平均最大耐用量 (MTD50)、および人口の 50% に対する特定の薬物の平均有効用量 (ED50)。 しかし、これらの線量は私たち一人一人にどのような影響を与えるのでしょうか? 言い換えれば、非常に敏感な個人は、人口の中で最も抵抗力のある個人よりも 500 倍影響を受けるか、影響を受ける可能性が 500 倍高くなる可能性があります。 これらの人々のために、LD50 (および MTD50 ED50) 値にはほとんど意味がありません。 LD50、MTD50 ED50 値は、母集団全体を参照する場合にのみ関連します。

図2 任意の集団における個人による毒性反応の仮説的な用量反応関係を示しています。 この一般的な図は、喫煙したタバコの数に応じた気管支癌、職場のダイオキシン レベルの関数としての塩素座瘡、オゾンまたはアルデヒドの空気濃度の関数としての喘息、紫外線に応じた日焼け、凝固時間の減少を表しています。アスピリン摂取の関数、または数に応じた胃腸障害 ハラペニョ ピーマン消費。 一般に、これらの事例のそれぞれにおいて、暴露が大きければ大きいほど、毒性反応が大きくなります。 人口のほとんどは、用量の関数として毒性反応の平均と標準偏差を示します。 「耐性外れ値」(図 2 の右下) は、より高い用量または曝露で反応が少ない個人です。 「敏感な外れ値」(左上)は、比較的少量の線量または曝露に対して誇張された反応を示す個人です。 これらの外れ値は、集団内の大多数の個人と比較して反応が極端に異なるため、科学者が毒性反応の根底にある分子メカニズムを理解しようとするのに役立つ重要な遺伝的変異を表している可能性があります。 

図 2. 毒性反応と、環境、化学、または物理因子の投与量との一般的な関係

TOX050F2

家族研究でこれらの外れ値を使用して、多くの研究室の科学者は、特定の毒性反応に対するメンデル遺伝の重要性を認識し始めています. その後、分子生物学と遺伝子研究に目を向けて、遺伝子レベルで根底にあるメカニズムを特定することができます(遺伝子型) 環境に起因する病気の原因 (表現型).

生体異物または薬物代謝酵素

私たちがさらされている無数の外因性化学物質に、体はどのように反応するのでしょうか? 人間や他の哺乳類は、酵素の XNUMX 以上の異なるスーパーファミリーを含む非常に複雑な代謝酵素システムを進化させてきました。 人間がさらされるほぼすべての化学物質は、体内からの異物の除去を促進するために、これらの酵素によって変更されます。 まとめて、これらの酵素はしばしば次のように呼ばれます。 薬物代謝酵素 or 生体異物代謝酵素. 実際、どちらの用語も誤称です。 第一に、これらの酵素の多くは薬物を代謝するだけでなく、何十万もの環境および食事化学物質を代謝します. 第二に、これらの酵素はすべて、基質として正常な体内化合物も持っています。 これらの酵素はどれも、外来化学物質のみを代謝しません。

3 年以上にわたり、これらの酵素によって媒介される代謝プロセスは、通常、フェーズ I またはフェーズ II のいずれかに分類されてきました (図 XNUMX.). フェーズ I (「機能化」) 反応は、一般に、より水溶性の代謝産物を生成するために、酸化、還元、または加水分解による親化学物質の比較的小さな構造変更を含みます。 多くの場合、第 I 相反応は、後続の第 II 相反応による化合物のさらなる修飾の「ハンドル」を提供します。 第 I 相反応は主に、シトクロム P450 と総称される汎用性の高い酵素のスーパーファミリーによって媒介されますが、他の酵素スーパーファミリーも関与する可能性があります (図 4)。

図 3. 第 I 相および第 II 相生体異物または薬物代謝酵素の古典的な名称tox050f4

図4 薬物代謝酵素の例

TOX050T1

フェーズ II 反応は、排泄を促進するために、水溶性内因性分子を化学物質 (親化学物質またはフェーズ I 代謝産物) にカップリングすることを伴います。 フェーズ II 反応は、「結合」または「誘導体化」反応と呼ばれることがよくあります。 フェーズ II 反応を触媒する酵素スーパーファミリーは、一般に、関与する内因性結合部分に従って命名されます。たとえば、N-アセチルトランスフェラーゼによるアセチル化、スルホトランスフェラーゼによる硫酸化、グルタチオントランスフェラーゼによるグルタチオン結合、UDP グルクロノシルトランスフェラーゼによるグルクロン酸抱合などです (図 4)。 . 薬物代謝の主要な器官は肝臓ですが、いくつかの薬物代謝酵素のレベルは胃腸管、生殖腺、肺、脳、腎臓で非常に高く、そのような酵素は間違いなくすべての生きている細胞にある程度存在します.

生体異物代謝酵素は諸刃の剣 刀剣

人間の健康異常につながる生物学的および化学的プロセスについてさらに学ぶにつれて、薬物代謝酵素が相反する方法で機能することがますます明らかになりました (図 3)。 ほとんどの場合、脂溶性化学物質はより容易に排泄される水溶性代謝物に変換されます。 しかし、多くの場合、同じ酵素が他の不活性化学物質を反応性の高い分子に変換できることは明らかです。 これらの中間体は、タンパク質や DNA などの細胞高分子と相互作用することができます。 したがって、ヒトが曝露される各化学物質について、競合する経路の可能性が存在します。 代謝活性化 および 解毒.

遺伝学の簡単なレビュー

ヒトの遺伝学では、各遺伝子 () は、23 対の染色体の XNUMX つにあります。 二つ 対立遺伝子 (ペアの各染色体に XNUMX つずつ存在する) は同じ場合もあれば、互いに異なる場合もあります。 たとえば、 B および b 対立遺伝子 B (茶色の目)が優勢です b (青い目): 茶色の目の表現型の個人は、 BB or Bb 遺伝子型、一方、青い目の表現型の個人は、 bb 遺伝子型

A 多型 同じ遺伝子に由来する XNUMX つ以上の安定して継承された表現型 (形質) として定義されます。これらは集団内で維持されますが、その理由は必ずしも明らかではありません。 遺伝子が多型であるためには、遺伝子産物が発生、生殖力、またはその他の重要な生命過程に不可欠であってはなりません。 実際、ヘテロ接合体がいずれかのホモ接合体よりも明確な生存優位性を持っている「バランスのとれた多型」(例えば、マラリアへの抵抗性、および鎌状赤血球ヘモグロビン対立遺伝子) は、集団内の対立遺伝子を他の方法では説明できない高い状態に維持するための一般的な説明です。周波数 (参照 ゴンザレスとネバート 1990)。

生体異物代謝酵素のヒト多型

さまざまな薬物および環境化学物質の代謝における遺伝的差異は、1962 年以上前から知られていました (Kalow 1992 および XNUMX)。 これらの違いは、しばしば次のように呼ばれます。 薬理遺伝学 または、より広く、 生態遺伝的多型. これらの多型は、集団内で比較的高い頻度で発生するバリアント対立遺伝子を表し、一般に酵素の発現または機能の異常に関連しています。 歴史的に、多型は通常、治療薬に対する予想外の反応に続いて特定されました。 最近では、組換え DNA 技術により、科学者はこれらの多型の原因となる遺伝子の正確な変化を特定できるようになりました。 多型は現在、フェーズ I とフェーズ II の両方の酵素を含む、多くの薬物代謝酵素で特徴付けられています。 より多くの多型が特定されるにつれて、各個人が薬物代謝酵素の異なる補数を持っている可能性があることがますます明らかになりつつあります。 この多様性は「代謝フィンガープリント」と呼ばれるかもしれません。 特定の化学物質に対する特定の反応を最終的に決定するのは、個人内のさまざまな薬物代謝酵素スーパーファミリーの複雑な相互作用です (Kalow 1962 および 1992; Nebert 1988; Gonzalez および Nebert 1990; Nebert および Weber 1990)。

ヒト異物代謝酵素の細胞内発現 文化

化学物質に対するヒトの毒性反応のより良い予測因子を開発するにはどうすればよいでしょうか? 薬物代謝酵素の多様性を定義する進歩には、どの酵素が個々の化学物質の代謝運命を決定するかについての正確な知識が伴わなければなりません。 実験室のげっ歯類研究から集められたデータは、確かに有用な情報を提供しています。 ただし、生体異物代謝酵素の種間で大きな違いがあるため、データをヒト集団に外挿する際には注意が必要です。 この困難を克服するために、多くの研究所は、培養中のさまざまな細胞株を操作して、安定した高濃度の機能的なヒト酵素を生成できるシステムを開発しました (Gonzalez、Crespi、および Gelboin 1991)。 ヒト酵素の生産は、細菌、酵母、昆虫、哺乳類などのさまざまな細胞株で成功しています。

化学物質の代謝をより正確に定義するために、 複数の酵素 また、単一の細胞株で成功裏に生産されています (Gonzalez、Crespi、および Gelboin 1991)。 このような細胞株は、特定の化合物および有毒な代謝産物の代謝処理に関与する正確な酵素に関する貴重な洞察を提供します。 この情報をヒト組織内の酵素の存在とレベルに関する知識と組み合わせることができれば、これらのデータは応答の貴重な予測因子を提供するはずです。

チトクロムP450

歴史と命名法

チトクローム P450 スーパーファミリーは、最も研究されている薬物代謝酵素スーパーファミリーの 450 つであり、化学物質に反応する個人差が非常に大きい。 シトクロム PXNUMX は、無数の内因性および外因性基質の代謝において極めて重要な酵素の大きなスーパーファミリーを表すために使用される便利な総称です。 用語 シトクロムP450 1962年に未知のものを説明するために初めて造られました 顔料 還元されて一酸化炭素と結合すると、450 nmで特徴的な吸収ピークを生成する細胞で。 1980 年代初頭以来、cDNA クローニング技術は、シトクロム P450 酵素の多様性に驚くべき洞察をもたらしました。 現在までに、動物、植物、細菌、酵母で 400 を超える異なるシトクロム P450 遺伝子が同定されています。 ヒトなどの任意の哺乳類種は、60 個以上の異なる P450 遺伝子を持っている可能性があると推定されています (Nebert and Nelson 1991)。 P450 遺伝子の多様性は、標準化された命名体系の開発を必要とした (Nebert et al. 1987; Nelson et al. 1993)。 1987 年に最初に提案され、半年ごとに更新された命名法は、P450 タンパク質間のアミノ酸配列比較の分岐進化に基づいています。 P450 遺伝子はファミリーとサブファミリーに分けられます。ファミリー内の酵素は 40% を超えるアミノ酸類似性を示し、同じサブファミリー内の酵素は 55% の類似性を示します。 P450遺伝子はルート記号で命名されています CYP その後に、P450 ファミリーを示すアラビア数字、サブファミリーを示す文字、および個々の遺伝子を示すアラビア数字が続きます (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991)。 したがって、 CYP1A1 は、ファミリー 450 およびサブファミリー A の P1 遺伝子 1 を表します。

1995 年 403 月現在、XNUMX 人 CYP データベース内の遺伝子は、59 のファミリーと 105 のサブファミリーで構成されています。 これらには、下等真核生物の 15 科、植物の 19 科、および細菌の 15 科が含まれます。 450 のヒト P26 遺伝子ファミリーは 22 のサブファミリーを含み、そのうち XNUMX はゲノムの大部分の染色体位置にマッピングされています。 一部のシーケンスは、多くの種にわたって明らかにオルソロガスです。たとえば、XNUMX つだけです。 CYP17 (ステロイド 17α-ヒドロキシラーゼ) 遺伝子は、これまでに調査されたすべての脊椎動物で発見されています。 サブファミリー内の他の配列は非常に重複しているため、オルソログペアの識別が不可能です (例: CYP2C 亜科)。 興味深いことに、ヒトと酵母はオーソロガス遺伝子を共有しています。 CYP51 家族。 P450 スーパーファミリーに関するさらなる情報を求める読者のために、多数の包括的なレビューが利用可能です (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991; Nebert and McKinnon 1994; Guengerich 1993; Gonzalez 1992)。

P450 命名体系の成功により、UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ (Burchell et al. 1991) およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ (Lawton et al. 1994) に対して同様の用語体系が開発されました。 発散進化に基づく同様の命名法は、他のいくつかの薬物代謝酵素スーパーファミリー (例えば、スルホトランスフェラーゼ、エポキシド加水分解酵素、およびアルデヒド脱水素酵素) についても開発中です。

最近、哺乳類の P450 遺伝子スーパーファミリーを 1994 つのグループに分類しました (Nebert and McKinnon 450)。主に外来化学代謝に関与するグループ、さまざまなステロイド ホルモンの合成に関与するグループ、およびその他の重要な内因性機能に関与するグループです。 毒性の予測に最も重要であると想定されるのは、生体異物を代謝する PXNUMX 酵素です。

異物代謝P450酵素

外来化合物および薬物の代謝に関与する P450 酵素は、ほとんどの場合、家族内で発見されます。 CYP1、CYP2、CYP3 および CYP4. これらの P450 酵素は、さまざまな代謝反応を触媒し、450 つの P450 で多くの異なる化合物を代謝できることがよくあります。 さらに、複数の P450 酵素が単一の化合物を異なる部位で代謝する可能性があります。 また、化合物は、さまざまな速度ではあるが、複数の PXNUMX によって同じ単一部位で代謝される場合があります。

薬物代謝を行う P450 酵素の最も重要な特性は、これらの遺伝子の多くが、その基質として機能するまさにその物質によって誘導されることです。 一方、他の P450 遺伝子は非基質によって誘導されます。 この酵素誘導の現象は、治療上重要な多くの薬物間相互作用の根底にあります。

多くの組織に存在しますが、これらの特定の P450 酵素は、薬物代謝の主要部位である肝臓に比較的高いレベルで見られます。 生体異物を代謝する P450 酵素のいくつかは、特定の内因性基質 (アラキドン酸など) に対して活性を示します。 しかし、一般に、生体異物を代謝するこれらの P450 酵素のほとんどは重要な生理学的役割を果たしていないと考えられていますが、これはまだ実験的に確立されていません。 マウスにおける遺伝子ターゲティング方法論による個々の生体異物代謝 P450 遺伝子の選択的ホモ接合性破壊、または「ノックアウト」は、生体異物代謝 P450 の生理学的役割に関する明確な情報をすぐに提供する可能性があります。遺伝子ターゲティングについては、Capecchi 1994 を参照)。

主に生理学的プロセスに関与する酵素をコードする P450 ファミリーとは対照的に、生体異物代謝を行う P450 酵素をコードするファミリーは、顕著な種特異性を示し、サブファミリーごとに多くの活性遺伝子を含むことが多い (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991)。 生理学的基質が明らかに欠如していることを考えると、ファミリー内の P450 酵素は CYP1、CYP2、CYP3 および CYP4 過去数億年に出現したこれらは、環境や食事で遭遇した外来化学物質を解毒する手段として進化しました。 明らかに、生体異物を代謝する P450 の進化は、現在人間がさらされているほとんどの合成化学物質の合成よりもはるかに前の期間にわたって発生したと考えられます。 これらの 1.2 つの遺伝子ファミリーの遺伝子は、過去 1990 億年の間に植物代謝物にさらされたため、動物で進化し、分岐した可能性があります。これは、記述的に「動植物戦争」と呼ばれるプロセスです (Gonzalez and Nebert 450)。 動植物戦争は、植物が動物による摂取を防ぐための防御メカニズムとして新しい化学物質 (フィトアレキシン) を開発した現象であり、動物は、多様化する基質に対応するために新しい P450 遺伝子を開発することで対応しました。 この提案にさらに弾みをつけているのは、有毒基質の P1994 解毒を含む最近報告された植物 - 昆虫および植物 - 菌類の化学戦争の例である (Nebert XNUMX)。

以下は、毒性応答の遺伝的決定因子が非常に重要であると考えられている、いくつかのヒト生体異物代謝 P450 酵素多型の簡単な紹介です。 最近まで、P450 多型は、投与された治療薬に対する患者の反応の予想外の差異によって一般的に示唆されていました。 実際、いくつかの P450 多型は、多型が最初に同定された薬剤に従って命名されています。 最近では、化学物質の代謝に関与する正確な P450 酵素の同定と、関与する P450 遺伝子の正確な特徴付けに研究努力が集中しています。 前述のように、モデル化学物質に対する P450 酵素の測定可能な活性を表現型と呼ぶことができます。 各個人の P450 遺伝子の対立遺伝子の違いは、P450 遺伝子型と呼ばれます。 P450 遺伝子の分析にますます精査が適用されるにつれて、以前に文書化された表現型の差異の正確な分子基盤がより明確になりつつあります。

CYP1A サブファミリー

このアプリケーションには、XNUMXµmおよびXNUMXµm波長で最大XNUMXWの平均出力を提供する CYP1A サブファミリーは、ヒトおよび他のすべての哺乳類の 1 つの酵素で構成されています。これらは、標準的な P1 命名法で CYP1A2 および CYP450A1 と指定されています。 これらの酵素は、多くの発がん性物質の代謝活性化に関与しており、ダイオキシンを含む毒性学的に懸念されるいくつかの化合物によっても誘導されるため、非常に興味深いものです。 たとえば、CYP1A1 はタバコの煙に含まれる多くの化合物を代謝的に活性化します。 CYP2A1 は、化学染料業界で発見された、膀胱がんに関連する多くのアリールアミンを代謝的に活性化します。 CYP2A4 はまた、タバコ由来のニトロソアミンである 1-(メチルニトロソアミノ)-3-(1-ピリジル)-1-ブタノン (NNK) を代謝的に活性化します。 CYP1A1 と CYP2A1 は、煙に含まれる多環式炭化水素による誘導により、喫煙者の肺にも高レベルで見られます。 したがって、CYP1A1 および CYP2AXNUMX 活性のレベルは、多くの潜在的に有毒な化学物質に対する個々の反応の重要な決定要因であると考えられています。

への毒性学的関心 CYP1A サブファミリーは、タバコ喫煙者における CYP1973A1 誘導能のレベルと肺癌に対する個々の感受性とを関連付けた 1 年の報告によって大幅に強化されました (Kellermann、Shaw、および Luyten-Kellermann 1973)。 CYP1A1 および CYP1A2 誘導の分子基盤は、多くの研究室の主な焦点となっています。 誘導プロセスは、ダイオキシンおよび構造的に関連する化学物質が結合する Ah 受容体と呼ばれるタンパク質によって媒介されます。 名前 Ah から派生しています aリル h多くの CYP1A インデューサーのハイドロカーボンの性質。 興味深いことに、マウスの系統間で Ah 受容体をコードする遺伝子が異なると、化学反応と毒性が著しく異なります。 Ah 受容体遺伝子の多型は、ヒトでも発生するようです。人口の約 1 分の 1 が CYPXNUMXAXNUMX の高い誘導を示し、人口の他の XNUMX 分の XNUMX よりも、化学的に誘発された特定の癌を発症するリスクが高い可能性があります。 の酵素の制御における Ah 受容体の役割 CYP1A サブファミリー、および化学物質への曝露に対するヒトの反応の決定因子としてのその役割は、最近のいくつかのレビューの対象となっています (Nebert、Pega および Puga 1991; Nebert、Puga および Vasiliou 1993)。

細胞内の CYP1A タンパク質のレベルを制御する他の多型はありますか? のポリモーフィズム CYP1A1 遺伝子も同定されており、これは日本人の喫煙者の肺がんリスクに影響しているように見えるが、この同じ多型は他の民族グループのリスクには影響していないようである (Nebert and McKinnon 1994)。

CYP2C19

個人が抗けいれん薬 (S)-メフェニトインを代謝する速度の変動は、長年にわたって十分に文書化されてきました (Guengerich 1989)。 白人の 2% から 5%、アジア人の 25% はこの活動が不足しており、薬物による毒性のリスクが高い可能性があります。 この酵素欠損は、人間のメンバーに関与することが長い間知られていた CYP2C 亜科ですが、この欠乏の正確な分子基盤はかなりの論争の対象となっています。 この困難の主な理由は、ヒトの XNUMX つ以上の遺伝子でした。 CYP2C 亜科。 しかし、最近、一塩基変異が CYP2C19 遺伝子がこの欠乏の主な原因です (Goldstein and de Morais 1994)。 ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) に基づく簡単な DNA テストも開発されており、ヒト集団でこの変異を迅速に特定することができます (Goldstein and de Morais 1994)。

CYP2D6

おそらく、P450 遺伝子で最も広く特徴付けられている変異は、 CYP2D6 遺伝子。 この遺伝子に影響を与える突然変異、再編成、および欠失の例が 1994 以上報告されています (Meyer 20)。 この多型は、XNUMX 年前に、降圧剤デブリソキンに対する患者の反応の臨床的ばらつきによって最初に示唆されました。 の変更 CYP2D6 したがって、酵素活性の変化を引き起こす遺伝子は、総称して デブリソキン多型.

DNAベースの研究が出現する前は、尿サンプル中の代謝物濃度に基づいて、個人はデブリソキンの低代謝者または高代謝者(PM、EM)として分類されていました。 現在では、 CYP2D6 遺伝子は、デブリソキンの代謝が不十分または広範囲であるだけでなく、超急速な代謝を示す個体をもたらす可能性があります。 のほとんどの変更 CYP2D6 遺伝子は、酵素機能の部分的または完全な欠乏に関連しています。 ただし、最近、XNUMXつの家族の個人が複数の機能的なコピーを持っていることが報告されています CYP2D6 CYP2D6 基質の超急速な代謝を引き起こす (Meyer 1994)。 この注目に値する観察は、集団研究で以前に観察された CYP2D6 活動の広いスペクトルに新しい洞察を提供します。 CYP2D6 機能の変化は、この酵素によって代謝される 30 を超える一般的に処方される薬物を考えると、特に重要です。 したがって、個々の CYP2D6 機能は、投与された治療に対する治療反応と毒性反応の両方の主要な決定要因です。 実際、最近では、患者の CYP2D6 状態を考慮することが、精神科および循環器の両方の薬を安全に使用するために必要であると主張されています。

の役割 CYP2D6 肺癌やパーキンソン病などのヒト疾患に対する個人の感受性の決定因子としての多型も、熱心な研究の対象となっています (Nebert and McKinnon 1994; Meyer 1994)。 利用された研究プロトコルの多様な性質を考えると、結論を定義することは困難ですが、研究の大部分は、デブリソキン(EM表現型)の広範な代謝者と肺がんとの関連を示しているようです. このような関連付けの理由は現在不明です。 しかし、CYP2D6 酵素は、タバコ由来のニトロソアミンである NNK を代謝することが示されています。

DNA ベースのアッセイが改善され、CYP2D6 の状態をさらに正確に評価できるようになるにつれて、CYP2D6 と疾患リスクとの正確な関係が明らかになると予想されます。 高代謝者は肺がんへの感受性と関連している可能性がありますが、低代謝者 (PM 表現型) は原因不明のパーキンソン病と関連しているようです。 これらの研究を比較することも困難ですが、CYP2D6 基質 (例えば、デブリソキン) を代謝する能力が低下した PM 患者は、パーキンソン病を発症するリスクが 2 倍から 2.5 倍高いようです。

CYP2E1

このアプリケーションには、XNUMXµmおよびXNUMXµm波長で最大XNUMXWの平均出力を提供する CYP2E1 遺伝子は、薬物や多くの低分子量発がん物質を含む多くの化学物質を代謝する酵素をコードしています。 この酵素は、アルコールによって高度に誘導され、クロロホルム、塩化ビニル、四塩化炭素などの化学物質によって誘発される肝障害に関与する可能性があるため、興味深いものです。 この酵素は主に肝臓に見られ、酵素のレベルは個人間で著しく異なります。 の綿密な精査 CYP2E1 遺伝子は、いくつかの多型の同定をもたらした (Nebert and McKinnon 1994)。 特定の構造的変異の存在との関係が報告されています。 CYP2E1 いくつかの研究では、遺伝子と明らかな肺がんリスクの低下。 ただし、この可能な関係の明確化を必要とする明確な民族間の違いがあります。

CYP3A サブファミリー

ヒトでは、XNUMX つの酵素がそのメンバーとして同定されています。 CYP3A アミノ酸配列が似ていることからサブファミリーに分類されます。 CYP3A 酵素は、エリスロマイシンやシクロスポリンなど、一般的に処方される多くの薬物を代謝します。 発がん性食品汚染物質アフラトキシン B1 CYP3A 基質でもあります。 人間の一員 CYP3A サブファミリー、指定 CYP3A4、人間の肝臓の主要な P450 であり、消化管にも存在します。 他の多くの P450 酵素と同様に、CYP3A4 のレベルは個人間で大きく異なります。 CYP3A5 と呼ばれる 25 つ目の酵素は、肝臓の約 3% にしか見られません。 この発見の遺伝的根拠は解明されていません。 毒性反応の遺伝的決定要因としての CYP4A3 または CYP5A1994 変動性の重要性は、まだ確立されていません (Nebert and McKinnon XNUMX)。

非 P450 多型

他の生体異物代謝酵素スーパーファミリー内にも多数の多型が存在します (例えば、グルタチオントランスフェラーゼ、UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ、パラオキソナーゼ、デヒドロゲナーゼ、N-アセチルトランスフェラーゼ、およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ)。 P450 によって生成された中間体の最終的な毒性は、後続の第 II 相解毒反応の効率に依存するため、複数の酵素多型の組み合わせた役割は、化学的に誘発された疾患に対する感受性を決定する上で重要です。 したがって、第 I 相反応と第 II 相反応の間の代謝バランス (図 3) は、化学的に誘発されるヒト疾患および毒性反応の遺伝的決定要因の主要な要因である可能性があります。

GSTM1遺伝子多型

フェーズ II 酵素のよく研究された多型の例は、GST mu または GSTM1 と呼ばれるグルタチオン S-トランスフェラーゼ酵素スーパーファミリーのメンバーを含むものです。 この特定の酵素は、CYP1A1 酵素によるたばこの煙中の化学物質から生成される有毒代謝物のその後の解毒に関与しているように見えるため、毒性学的に非常に興味深いものです。 このグルタチオントランスフェラーゼ遺伝子で同定された多型は、研究されたすべての白人の半数に機能酵素が完全に欠如していることに関係しています。 このフェーズ II 酵素の欠如は、肺がんに対する感受性の増加と関連しているようです。 両方のバリアントに基づいて個人をグループ化することにより CYP1A1 遺伝子および機能の欠失または存在 GSTM1 喫煙によって誘発される肺がんの発症リスクは大きく異なることが実証されている (Kawajiri, Watanabe and Hayashi 1994)。 特にレアなXNUMX体を見せる個体 CYP1A1 遺伝子の変化、の欠如と組み合わせて GSTM1 遺伝子は、比較的低レベルのタバコの煙にさらされると、肺がんを発症するリスクが高くなります (1962 倍も)。 興味深いことに、変異遺伝子の重要性には民族間の違いがあるようであり、疾患に対する感受性におけるそのような変化の正確な役割を解明するためにさらなる研究が必要である (Kalow 1994; Nebert and McKinnon 1994; Kawajiri, Watanabe and Hayashi XNUMX)。

毒性に対するXNUMXつ以上の多型の相乗効果 応答

環境病原体に対する毒性反応は、同じ個体における 2 つの薬理遺伝学的欠陥の組み合わせによって大幅に誇張される可能性があります。 .

アリールアミンへの職業暴露は、膀胱がんの重大なリスクを構成します。 1954 年の Cartwright の洗練された研究以来、N-アセチル化剤の状態がアゾ色素誘発性膀胱癌の決定因子であることが明らかになりました。 遅いアセチレーター表現型と膀胱癌の発生、および膀胱壁におけるこの癌の浸潤度との間には、非常に有意な相関関係があります。 それどころか、急速アセチレーター表現型と結腸直腸癌の発生率との間には有意な関連性があります。 N-アセチルトランスフェラーゼ (NAT1、NAT2)遺伝子はクローン化され、配列決定されており、DNAベースのアッセイは現在、遅いアセチレーター表現型の原因となるXNUMXを超える対立遺伝子変異体を検出することができます. の NAT2 遺伝子は多形性であり、環境化学物質に対する毒性反応の変動性のほとんどに関与しています (Weber 1987; Grant 1993)。

グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ (G6PD) は、NADPH の生成と維持に重要な酵素です。 赤血球中の還元型グルタチオン (GSH) の正常なレベルが存在しないため、G6PD 活性が低いか存在しないと、重度の薬物または異物誘発性溶血につながる可能性があります。 G6PD 欠乏症は、世界中で少なくとも 300 億人に影響を与えています。 アフリカ系アメリカ人の男性の 10% 以上は、それほど深刻ではない表現型を示しますが、特定のサルデーニャのコミュニティでは、XNUMX 人に XNUMX 人という高い頻度で、より深刻な「地中海型」を示します。 の G6PD 遺伝子はクローン化され、X 染色体に局在化されており、多数の多様な点突然変異が G6PD 欠損個体に見られる表現型の異質性の大きな原因となっています (Beutler 1992)。

アリールアミンサルファ剤であるチオザルスルフォンは、治療集団において二峰性の溶血性貧血の分布を引き起こすことがわかった。 特定の薬物で治療した場合、G6PD欠損症と遅アセチル化表現型の組み合わせを持つ人は、G6PD欠損症単独または遅アセチル化表現型単独の人よりも影響を受けます. G6PD欠損の遅いアセチレーターは、通常のG40PDの速いアセチレーターよりも少なくとも6倍、チオザルスルホン誘発性溶血に対して感受性が高い.

曝露評価における遺伝子多型の影響

暴露評価とバイオモニタリング (図 1) には、各個人の遺伝子構成に関する情報も必要です。 危険な化学物質に同じようにさらされた場合、ヘモグロビン付加体 (または他のバイオマーカー) のレベルは、各人の代謝指紋に応じて、個人間で XNUMX ~ XNUMX 桁異なる可能性があります。

同じ薬理遺伝学の組み合わせが、ドイツの化学工場労働者で研究されています (表 1)。 アニリンとアセトアニリドにさらされた労働者のヘモグロビン付加物は、G6PD 欠損の遅いアセチレーターで、他の可能性のある組み合わされた薬理遺伝学的表現型と比較して、はるかに高くなっています。 この研究は、暴露評価に重要な意味を持っています。 これらのデータは、職場で XNUMX 人の個人が同じ周囲レベルの危険な化学物質にさらされている可能性があるとしても、(ヘモグロビン付加体などのバイオマーカーによる) 曝露量は XNUMX 桁以上少ないと推定される可能性があることを示しています。個人の根底にある遺伝的素因に。 同様に、結果として生じる健康への悪影響のリスクは、XNUMX 桁以上異なる可能性があります。

表 1: アニリンおよびアセトアニリドに暴露された労働者のヘモグロビン付加物

アセチレーターの状態 G6PD欠損症
尊大 遅く いいえ YES Hgb付加物
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

出典: Lewalter と Korallus 1985 から編集。

結合および代謝における遺伝的差異

ここで代謝について行われたのと同じケースが、結合についても行うことができることを強調しておく必要があります。 環境因子の結合における遺伝的差異は、毒性反応に大きく影響します。 たとえば、マウスの違い CDM 遺伝子は、カドミウム誘発性精巣壊死に対する個人の感受性に大きな影響を与える可能性があります (Taylor、Heiniger、および Meier 1973)。 Ah 受容体の結合親和性の違いは、ダイオキシン誘発性の毒性と癌に影響を与える可能性が高い (Nebert, Petersen and Puga 1991; Nebert, Puga and Vasiliou 1993)。

図 5 は、毒性とがんにおける代謝と結合の役割をまとめたものです。 毒性物質は、環境中に存在するか、代謝または結合の後に存在するため、遺伝毒性経路 (DNA への損傷が発生する) または非遺伝毒性経路 (DNA 損傷および突然変異誘発が発生する必要がない) のいずれかによってその影響を引き出します。 興味深いことに、「古典的な」DNA 損傷剤は、還元型グルタチオン (GSH) 依存性の非遺伝毒性シグナル伝達経路を介して機能することが最近明らかになった。 (Devary et al. 1993)。 しかし、代謝と結合の遺伝的差異は、異なる個々の毒性反応を制御する上での主要な決定要因として残っています。

図 5. 毒性が発生する一般的な手段

TOX050F6

細胞機能における薬物代謝酵素の役割

薬物代謝酵素機能の遺伝的変異は、化学物質に対する個々の反応を決定する上で非常に重要です。 これらの酵素は、曝露後の外来化学物質の運命と時間経過を決定する上で極めて重要です。

図 5 に示すように、化学物質への曝露に対する個人の感受性における薬物代謝酵素の重要性は、生体異物代謝に関するこの単純な議論から明らかな問題よりも、実際にははるかに複雑な問題を提示している可能性があります。 言い換えれば、過去 XNUMX 年間、遺伝毒性メカニズム (DNA 付加体およびタンパク質付加体の測定) が非常に強調されてきました。 しかし、毒性反応を引き起こす上で、非遺伝毒性メカニズムが少なくとも遺伝毒性メカニズムと同じくらい重要であるとしたら?

前述のように、生体異物代謝に関与する多くの薬物代謝酵素の生理学的役割は正確に定義されていません。 Nebert (1994) は、この惑星上に 3.5 億年以上にわたって存在していたため、薬物代謝酵素はもともと (そして現在もなお主に) 転写活性化に重要な多くの非ペプチド リガンドの細胞レベルの調節に関与していたと提案しています。成長、分化、アポトーシス、ホメオスタシス、神経内分泌機能に影響を与える遺伝子の研究。 さらに、すべてではないにしてもほとんどの環境因子の毒性は、 アゴニスト or 拮抗薬 これらのシグナル伝達経路に対する作用 (Nebert 1994)。 この仮説に基づいて、薬物代謝酵素の遺伝的多様性は、細胞内の多くの重要な生化学的プロセスに非常に劇的な影響を与え、それによって毒性反応に重要な違いをもたらす可能性があります. そのようなシナリオは、一般的に処方された薬を使用している患者に見られる多くの特異な有害反応の根底にある可能性もあります.

結論

過去 2 年間で、薬物、食品、環境汚染物質中の化学物質に対する反応の違いの遺伝的基盤に関する理解が著しく進歩しました。 薬物代謝酵素は、人間が化学物質に反応する方法に大きな影響を与えます。 薬物代謝酵素の多様性に対する認識が進化し続けるにつれて、多くの薬物や環境化学物質の毒性リスクの評価を改善できるようになりました。 これはおそらく、CYP6D450 シトクロム PXNUMX 酵素の場合に最も明確に示されています。 比較的単純な DNA ベースのテストを使用して、主にこの酵素によって代謝される薬物の反応を予測することができます。 この予測により、価値がありながら潜在的に毒性のある医薬品の安全な使用が保証されます。

将来、薬物代謝酵素が関与するさらなる多型 (表現型) の同定が爆発的に増加することは間違いありません。 この情報には、人間集団の遺伝子型を特定するための改良された低侵襲の DNA ベースの検査が付随します。

このような研究は、現在原因不明の多くの環境病における化学物質の役割を評価する上で特に有益なはずです。 複数の薬物代謝酵素多型を組み合わせて検討することも (例えば、表 1)、特に肥沃な研究分野を表す可能性があります。 このような研究は、癌の原因における化学物質の役割を明らかにするでしょう。 まとめると、この情報は、個人が懸念する可能性が高い化学物質の回避に関する、ますます個別化されたアドバイスの作成を可能にするはずです。 これは予防毒性学の分野です。 そのようなアドバイスは、私たちがさらされている化学物質の負荷が増え続けることに対処する上で、すべての人にとって大きな助けとなることは間違いありません。

 

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月曜日、12月20 2010 19:23

年齢、性別、その他の要因の影響

有毒化学物質に対する反応の強さ、および生涯にわたる個人の感受性の変動には、多くの場合、人間の間で大きな違いがあります。 これらは、特定の化学物質の吸収率、体内分布、生体内変化、および/または排泄率に影響を与える可能性のあるさまざまな要因に起因する可能性があります。 ヒトの化学毒性に対する感受性の増加と関連があることが明確に示されている既知の遺伝的要因 (「毒性反応の遺伝的決定要因」を参照) とは別に、他の要因には以下が含まれます。 既存の疾患状態または臓器機能の低下 (非遺伝性、すなわち後天性); 食生活、喫煙、飲酒、薬の使用。 生物毒素 (さまざまな微生物) および物理的要因 (放射線、湿度、特にガスの分圧に関連する極度の低温または高温または気圧) への同時曝露、ならびに付随する運動または心理的ストレス状況; 特定の化学物質への以前の職業的および/または環境的暴露、および特に他の化学物質への同時暴露、 必然的に有毒(例えば、必須金属)。 健康への悪影響に対する感受性の増加または減少における前述の要因の考えられる寄与、およびそれらの作用メカニズムは、特定の化学物質に固有のものです。 したがって、最も一般的な要因、基本的なメカニズム、およびいくつかの特徴的な例のみをここに示しますが、特定の化学物質に関する具体的な情報は、このドキュメントの他の場所で見つけることができます。 百科事典.

これらの要因が作用する段階 (特定の化学物質の吸収、分布、生体内変化、または排泄) に従って、メカニズムは相互作用の 1 つの基本的な結果に従って大まかに分類できます。すなわち、生物におけるその影響の部位(トキシコキネティック相互作用)、または(2)標的器官における化学物質の量に対する特定の反応の強度の変化(トキシコダイナミクス相互作用) . いずれかのタイプの相互作用の最も一般的なメカニズムは、他の化学物質との、生体内での輸送に関与する同じ化合物 (例: 特定の血清タンパク質) への結合および/または同じ生体内変化経路 (例:特定の酵素) 最初の反応と最終的な健康への悪影響の間の速度またはシーケンスの変化をもたらします。 しかし、トキシコキネティックとトキシコダイナミクスの両方の相互作用が、特定の化学物質に対する個人の感受性に影響を与える可能性があります。 いくつかの付随する要因の影響により、次のいずれかが発生する可能性があります。 追加効果—複合効果の強度は、各因子によって個別に生成された効果の合計に等しい、(b) 相乗効果—複合効果の強度が、各要因によって個別に生み出された効果の合計よりも大きい、または (c) 拮抗作用-複合効果の強度は、各要因によって個別に生成された効果の合計よりも小さい.

特定の有毒な化学物質または特徴的な代謝物の人体への影響部位における量は、生物学的モニタリングによって多かれ少なかれ評価することができます。重要な臓器と測定された生物学的コンパートメントの両方における特定の化学物質の生物学的半減期を考慮に入れます。 しかし、人間の個々の感受性に影響を与える可能性のある他の要因に関する信頼できる情報は一般的に不足しており、その結果、さまざまな要因の影響に関する知識の大部分は実験動物のデータに基づいています.

場合によっては、同等レベルに対する反応の強さ、および/または多くの有毒化学物質への曝露期間において、ヒトと他の哺乳類との間に比較的大きな違いが存在することを強調しておく必要があります。 たとえば、人間はラットよりもいくつかの有毒金属の健康への悪影響に対してかなり敏感であるように思われます (実験動物研究で一般的に使用されます)。 これらの違いのいくつかは、さまざまな化学物質の輸送、分布、および生体内変換経路が、組織の pH および生体内の酸化還元平衡の微妙な変化 (さまざまな酵素の活性と同様) に大きく依存しているという事実に起因する可能性があります。ヒトの酸化還元系は、ラットのそれとはかなり異なります。

これは明らかに、ビタミン C やグルタチオン (GSH) などの重要な抗酸化物質に当てはまります。これらは酸化還元平衡を維持するために不可欠であり、酸素または生体異物由来のフリーラジカルの悪影響から保護する役割を果たします。さまざまな病理学的状態 (Kehrer 1993)。 ラットとは異なり、ヒトはビタミン C を自己合成することができず、ヒトの赤血球 GSH のレベルとターンオーバー率はラットよりもかなり低い. ヒトはまた、ラットや他の哺乳動物と比較して、保護的な抗酸化酵素のいくつかを欠いています (例えば、GSH-ペルオキシダーゼはヒトの精子では活性が低いと考えられています)。 これらの例は、ヒトの酸化ストレスに対する脆弱性が潜在的に大きいことを示しています (特に感受性細胞では、例えば、毒性の影響に対するヒトの精子の脆弱性は、ラットの精子より明らかに大きい)。他の哺乳類と比較して、人間のさまざまな要因 (Telišman 1995)。

年齢の影響

大人と比較して、非常に幼い子供は、腸上皮の透過性が高いため吸入量と胃腸吸収速度が比較的大きく、解毒酵素系が未熟で有毒化学物質の排泄速度が比較的小さいため、化学物質毒性の影響を受けやすいことがよくあります。 . 中枢神経系は、鉛やメチル水銀などのさまざまな化学物質の神経毒性に関して、発生の初期段階で特に影響を受けやすいようです。 一方、高齢者は、化学物質への曝露歴や一部の生体異物の体内貯蔵量の増加、または標的臓器および/または関連酵素の既存の機能障害により、解毒および排泄速度が低下するため、感受性が高くなる可能性があります。 これらの要因のそれぞれが、体の防御力の弱体化に寄与する可能性があります。つまり、予備能力が低下し、その後他の危険にさらされる可能性が高まります. たとえば、シトクロム P450 酵素 (ほぼすべての有毒化学物質の生体内変換経路に関与) は、生涯にわたるさまざまな要因 (食習慣、喫煙、アルコール、薬の使用、および環境異物への曝露)。

セックスの影響

感受性の性差は多数の有毒化学物質 (約 200 種) について報告されており、そのような差は多くの哺乳類種で見られます。 一般に、男性は腎毒素に対してより感受性が高く、女性は肝臓毒素に対して感受性が高いようです。 男性と女性の間の異なる反応の原因は、さまざまな生理学的プロセスの違いに関連しています (例えば、女性は、月経血の損失、母乳および/または胎児への移行を通じて、いくつかの有毒化学物質を追加で排泄することができますが、女性は妊娠、出産、授乳中に追加のストレスを経験します)、酵素活性、遺伝子修復メカニズム、ホルモン要因、または女性の比較的大きな脂肪蓄積の存在により、有機溶剤や一部の薬物などの親油性毒性化学物質の蓄積が増加します。 .

食生活の影響

食生活は化学毒性に対する感受性に重要な影響を及ぼします。これは主に、健康を維持するための体の化学防御システムの機能に十分な栄養が不可欠であるためです。 必須金属 (メタロイドを含む) とタンパク質、特に硫黄含有アミノ酸の適切な摂取は、さまざまな解毒酵素の生合成と、内因性および外因性化合物との抱合反応のためのグリシンとグルタチオンの提供に必要です。 脂質、特にリン脂質、およびリポトロープ (メチル基供与体) は生体膜の合成に必要です。 炭水化物は、さまざまな解毒プロセスに必要なエネルギーを提供し、有毒化学物質とその代謝産物の抱合のためのグルクロン酸を提供します. セレン(必須メタロイド)、グルタチオン、およびビタミン C(水溶性)、ビタミン E、ビタミン A(脂溶性)などのビタミンは、抗酸化物質として重要な役割を果たします(例、脂質過酸化の制御および細胞膜の完全性の維持)。有毒な化学物質から保護するためのフリーラジカルスカベンジャー。 さらに、さまざまな食事成分 (タンパク質と繊維の含有量、ミネラル、リン酸塩、クエン酸など) および消費される食物の量が、多くの有毒化学物質の消化管吸収率 (例: 水溶性物質の平均吸収率) に大きな影響を与える可能性があります。断食中の被験者の約 60% とは対照的に、食事と一緒に摂取される鉛塩は約 XNUMX% です)。 しかし、食事自体が、さまざまな有毒化学物質への個々の曝露の追加的な原因となる可能性があります(たとえば、汚染された魚介類を消費する被験者におけるヒ素、水銀、カドミウムおよび/または鉛の大幅な増加と蓄積)。

喫煙の影響

たばこの煙に含まれる多数の化合物 (特に多環式芳香族炭化水素、一酸化炭素、ベンゼン、ニコチン、アクロレイン、一部の農薬、カドミウム、および、程度は低いが、鉛やその他の有毒金属など)、その一部は、出生前の生活を含め、生涯にわたって人体に蓄積する可能性があります(鉛やカドミウムなど)。 相互作用は主に、さまざまな有毒化学物質が、生物内での輸送と分布のための同じ結合部位、および/または特定の酵素が関与する同じ生体内変化経路をめぐって競合するために発生します。 たとえば、いくつかのタバコの煙成分はシトクロム P450 酵素を誘発する可能性がありますが、他の成分はそれらの活性を低下させる可能性があり、有機溶剤や一部の医薬品など、他の多くの有毒化学物質の一般的な生体内変化経路に影響を与えます。 長期にわたる大量の喫煙は、他のライフスタイル要因の悪影響に対処するための予備能力を低下させることにより、体の防御メカニズムを大幅に低下させる可能性があります.

アルコールの影響

アルコール (エタノール) の消費は、いくつかの方法で多くの有毒化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。 体内の特定の化学物質の吸収率と分布に影響を与える可能性があります。たとえば、鉛の胃腸吸収率を高めたり、吸入した水銀蒸気の保持に必要な酸化を阻害することで水銀蒸気の肺吸収率を低下させたりします。 エタノールはまた、組織の pH の短期的な変化、およびエタノール代謝に起因する酸化還元電位の増加を通じて、さまざまな化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。これは、エタノールがアセトアルデヒドに酸化することと、アセトアルデヒドがアセテートに酸化することの両方が、還元されたニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NADH) と同等のものを生成するためです。水素 (H+)。 さまざまな化合物や組織に結合するための必須および毒性の金属および半金属の親和性は、pH および酸化還元電位の変化によって影響を受けるため (Telišman 1995)、エタノールを適度に摂取しただけでも、次のような一連の結果が生じる可能性があります。 1) 生物学的に活性な鉛画分を支持する、人体に長期的に蓄積された鉛の再分配、(2) 亜鉛含有酵素における鉛による必須亜鉛の置換、したがって酵素活性に影響を与える、または可動性の影響カルシウム、鉄、銅、セレンなどの生体内の他の必須金属および半金属の分布に鉛を適用し、(3) 亜鉛の尿中排泄を増加させるなど。 アルコール飲料には、容器や加工工程からのかなりの量の鉛が含まれている可能性があるため、前述の事象の可能性が高まる可能性があります (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993)。

感受性がエタノールに関連して変化するもう 450 つの一般的な理由は、さまざまな有機溶媒などの多くの有毒化学物質が、シトクロム P1991 酵素を含む同じ生体内変化経路を共有していることです。 有機溶媒への暴露の強さ、およびエタノール摂取の量と頻度 (すなわち、急性または慢性のアルコール消費) に応じて、エタノールはさまざまな有機溶媒の生体内変化率を減少または増加させ、したがってそれらの毒性に影響を与える可能性があります (Sato XNUMX)。 .

薬の影響

多くの薬物が血清タンパク質に結合し、さまざまな有毒化学物質の輸送、分布、または排泄速度に影響を与えるため、または多くの薬物が関連する解毒酵素を誘導したり、それらの活性を抑制したりすることができるため、さまざまな薬物の一般的な使用が有毒化学物質に対する感受性に影響を与える可能性があります。 (例えば、シトクロム P450 酵素)、したがって、同じ生体内変化経路を持つ化学物質の毒性に影響を与えます。 いずれのメカニズムの特徴も、サリチル酸、スルホンアミド、またはフェニルブタゾンを使用した場合のトリクロロ酢酸 (いくつかの塩素化炭化水素の代謝産物) の尿中排泄の増加、およびフェノバルビタールを使用した場合の四塩化炭素の肝腎毒性の増加です。 さらに、一部の医薬品には、潜在的に有毒な化学物質がかなりの量含まれています。たとえば、慢性腎不全で発生する高リン血症の治療管理に使用されるアルミニウム含有制酸剤または製剤です。

他の化学物質への同時暴露の影響

さまざまな化学物質の相互作用による健康への悪影響に対する感受性の変化 (すなわち、相加的、相乗的、または拮抗的効果の可能性) は、ほぼ例外なく実験動物、主にラットで研究されてきました。 関連する疫学および臨床研究が不足しています。 これは、ラットや他の哺乳類と比較して、ヒトにおけるいくつかの有毒化学物質の反応の強度またはさまざまな健康への悪影響が比較的大きいことを考えると、特に懸念されます。 薬理学の分野で公開されたデータは別として、ほとんどのデータは、さまざまな農薬、有機溶媒、または必須および/または有毒な金属および半金属など、特定のグループ内の XNUMX つの異なる化学物質の組み合わせにのみ関連しています。

さまざまな有機溶媒への複合曝露は、主に互いの生体内変化に影響を与える能力のために、さまざまな相加効果、相乗効果、または拮抗効果をもたらす可能性があります (特定の有機溶媒の組み合わせ、それらの強度および曝露時間に依存します) (Sato 1991)。

別の特徴的な例は、必須および/または有毒な金属と半金属の相互作用であり、これらは年齢 (例、環境中の鉛とカドミウムの生涯にわたる体内蓄積)、性別 (例、女性の一般的な鉄欠乏症) の影響の可能性に関与しています。 )、食習慣(例、有毒金属および半金属の食事摂取の増加および/または必須金属および半金属の食事摂取不足)、喫煙習慣およびアルコール消費(例、カドミウム、鉛および他の有毒金属へのさらなる暴露)、および使用(例えば、制酸剤を 50 回服用すると、食物からのアルミニウムの 1 日平均摂取量が 1995 倍に増加する可能性がある)。 ヒトにおけるさまざまな金属およびメタロイドへの暴露によるさまざまな相加的、相乗的、または拮抗的効果の可能性は、主要な毒性元素に関連する基本的な例によって説明できます (表 XNUMX を参照)。 (例えば、胃腸吸収率および亜鉛の代謝に対する銅のよく知られた拮抗作用、およびその逆)。 これらすべての相互作用の主な原因は、さまざまな酵素、金属タンパク質 (特にメタロチオネイン)、および組織 (細胞膜や臓器バリアなど) における同じ結合部位 (特にスルフヒドリル基、-SH) に対するさまざまな金属および半金属の競合です。 これらの相互作用は、フリーラジカルと酸化ストレスの作用によって媒介されるいくつかの慢性疾患の発症に関連する役割を果たしている可能性があります (Telišman XNUMX)。

表 1. 哺乳類における主な有毒金属および/または必須金属およびマタロイドに関する可能性のある複数の相互作用の基本的な影響

有毒な金属または半金属 他の金属またはメタロイドとの相互作用の基本的な効果
アルミニウム(Al) Ca の吸収速度を低下させ、Ca の代謝を損なう。 カルシウムが不足すると、アルミニウムの吸収率が上がります。 リン酸代謝を損なう。 Fe、Zn、および Cu との相互作用に関するデータはあいまいです (つまり、メディエーターとしての別の金属の役割の可能性)。
ヒ素(As) Cu の分布に影響を与えます (腎臓での Cu の増加、および肝臓、血清、尿での Cu の減少)。 Fe の代謝を損なう (肝臓での Fe の増加とそれに伴うヘマトクリットの減少)。 Zn は、無機 As の吸収速度を低下させ、As の毒性を低下させます。 Se は As の毒性を低下させ、逆も同様です。
カドミウム(Cd) Ca の吸収速度を低下させ、Ca の代謝を損なう。 Ca が不足すると、Cd の吸収率が上昇します。 リン酸塩の代謝を損なう、すなわちリン酸塩の尿中排泄を増加させます。 Feの代謝を損なう; 食事中の鉄が不足すると、カドミウムの吸収率が上昇します。 Zn の分布に影響します。 Zn は Cd の毒性を低下させますが、Cd の吸収率への影響はあいまいです。 Se は Cd の毒性を低下させます。 Mn は、Cd への低レベルの暴露で Cd の毒性を低下させます。 Cu との相互作用に関するデータはあいまいです (つまり、メディエータとしての Zn または別の金属の役割の可能性)。 Pb、Ni、Sr、Mg、または Cr(III) の高い食事レベルは、Cd の吸収率を低下させる可能性があります。
水銀(Hg) Cu の分布に影響を与えます (肝臓での Cu の増加)。 Zn は、無機 Hg の吸収率を低下させ、Hg の毒性を低下させます。 Se は Hg の毒性を低下させます。 Cd は腎臓内の Hg の濃度を増加させますが、同時に腎臓内の Hg の毒性 (Cd が誘導するメタロチオネイン合成の影響) を減少させます。
鉛(Pb) Ca の代謝を損なう; 食事性 Ca が不足すると、無機鉛の吸収率が上昇し、鉛の毒性が高まります。 Feの代謝を損なう; 食物中の Fe が不足すると、Pb の毒性が増加しますが、Pb の吸収率への影響は明確ではありません。 Zn の代謝を阻害し、Zn の尿中排泄を増加させます。 食物中の亜鉛が不足すると、無機鉛の吸収率が上昇し、鉛の毒性が上昇します。 Se は Pb の毒性を低下させます。 Cu および Mg との相互作用に関するデータはあいまいです (つまり、メディエーターとしての Zn または別の金属の役割の可能性)。

注: データは主にラットでの実験的研究に関連していますが、関連する臨床および疫学的データ (特に定量的な用量反応関係に関する) は一般的に不足しています (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993)。

 

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月曜日、12月20 2010 19:21

標的臓器と重大な影響

職業および環境毒物学の優先目標は、一般環境および職業環境における有害物質への暴露による健康への影響の防止または実質的な制限を改善することです。 この目的のために、特定の暴露に関連する定量的リスク評価のためのシステムが開発されました (「規制毒物学」のセクションを参照)。

特定のシステムや器官に対する化学物質の影響は、暴露の大きさと、暴露が急性か慢性かに関連しています。 XNUMX つのシステムまたは臓器内でも毒性効果の多様性を考慮して、さまざまな環境媒体における毒性物質のリスク評価および健康に基づく推奨濃度限界の開発を目的として、重要な臓器および重要な効果に関する統一された哲学が提案されています。 .

予防医学の観点からは、早期の影響を防止または制限することで、より深刻な健康への影響が発生するのを防ぐことができるという一般的な仮定に基づいて、早期の悪影響を特定することが特に重要です。

このようなアプローチは、重金属に適用されています。 鉛、カドミウム、水銀などの重金属は、活動の慢性的な影響が臓器への蓄積に依存する特定の毒性物質グループに属していますが、以下に示す定義は、金属毒性に関するタスク グループ (Nordberg 1976)。

金属毒性に関するタスク グループによって提案された重要臓器の定義は、わずかな修正を加えて採用されました。 金属 という表現に置き換えられました。 潜在的に有毒な物質 (ダフス 1993)。

特定の臓器またはシステムが重要であると見なされるかどうかは、有害物質の毒物力学だけでなく、吸収経路と曝露された集団にも依存します。

  • セルの臨界濃度: 細胞内で可逆的または不可逆的な有害な機能変化が起こる濃度。
  • 重要臓器濃度: 臓器内で最も感受性の高いタイプの細胞が臨界濃度に達する時点での臓器内の平均濃度。
  • 重要臓器: 特定の暴露環境下で、特定の人口に対して、金属の臨界濃度に最初に到達する特定の臓器。
  • クリティカル効果: 個体における用量と影響との関係における定義されたポイント、すなわち、重要臓器の細胞機能に悪影響が生じるポイント。 重要な臓器に金属の臨界濃度を与えるよりも低い曝露レベルでは、細胞機能自体を損なうことはないが、生化学的およびその他の試験によって検出可能な影響が発生する可能性があります。 そのような効果は次のように定義されます。 亜臨界効果.

 

亜臨界効果の生物学的意味は不明な場合があります。 それは、曝露バイオマーカー、適応指数、または重大な影響の前駆体を表す場合があります (「毒性試験方法: バイオマーカー」を参照)。 後者の可能性は、予防活動の観点から特に重要である可能性があります。

表 1 は、さまざまな化学物質の重要な臓器と影響の例を示しています。 カドミウムへの慢性的な環境曝露では、吸収経路はさほど重要ではありません (カドミウムの空気中濃度は 10 ~ 20μg/mXNUMX の範囲です)。3 都市部で 1 ~ 2 μg/m3 農村地域では)、重要な臓器は腎臓です。 TLVが50μg/mに達する職業環境では3 吸入が主な暴露経路であるため、肺と腎臓の XNUMX つの臓器が重要と見なされます。

表 1. 重要な臓器と重要な影響の例

物質 慢性暴露における重要臓器 クリティカル効果
カドミウム 肺臓 非閾値:
肺がん (単位リスク 4.6 x 10-3)
  腎臓 しきい値:
低分子タンパク質(β2 –M、RBP) 尿中
  肺臓 肺気腫 わずかな機能変化
Lead 大人
造血系
尿中のデルタ-アミノレブリン酸排泄の増加 (ALA-U); 赤血球中の遊離赤血球プロトポルフィリン(FEP)濃度の増加
  末梢神経系 より遅い神経線維の伝導速度の低下
水銀(エレメンタル) 幼児
中枢神経系
IQの低下およびその他の微妙な影響; 水銀性振戦(指、唇、まぶた)
水銀(水銀) 腎臓 タンパク尿
マンガン 大人
中枢神経系
精神運動機能の障害
  子供達
肺臓
呼吸器症状
  中枢神経系 精神運動機能の障害
トルエン 粘膜 刺激
塩化ビニル 肝臓
(血管肉腫単位リスク 1 x 10-6 )
酢酸エチル 粘膜 刺激

 

鉛の場合、成人の重要な臓器は造血系と末梢神経系であり、重要な影響 (例、遊離赤血球プロトポルフィリン濃度 (FEP) の上昇、尿中のδ-アミノレブリン酸の排泄の増加、または末梢神経伝導障害) が現れるのは次の場合です。血中鉛濃度(システム内の鉛吸収の指標)は 200 ~ 300μg/l に近づきます。 小さな子供の場合、重要な臓器は中枢神経系 (CNS) であり、心理検査バッテリーを使用して検出される機能障害の症状は、約 100μg/l Pb の範囲の濃度でさえ、検査された集団に現れることがわかっています。血で。

概念の意味をよりよく反映する他の多くの定義が定式化されています。 WHO (1989) によると、臨界効果は、「臨界臓器で閾値 (臨界) 濃度または用量に達したときに現れる最初の悪影響」と定義されています。 濃度の閾値が定義されていない癌などの有害作用は、しばしば重大なものと見なされます。 影響が重大であるかどうかの決定は、専門家の判断の問題です。」 化学物質安全性に関する国際プログラム (IPCS) のガイドラインでは、 環境衛生基準文書、重要な影響は、「耐容摂取量を決定するために最も適切であると判断される悪影響」として説明されています。 後者の定義は、一般環境における健康に基づく暴露限界を評価する目的で直接策定されました。 この文脈において、最も重要なことは、どの効果が悪影響と見なされるかを決定することであると思われる. 現在の用語に従うと、悪影響は「生物の形態、生理学、成長、発達、または寿命の変化であり、その結果、追加のストレスを補う能力が損なわれるか、他の環境影響の有害な影響に対する感受性が高まります。 何らかの影響が有害であるかどうかの決定には、専門家の判断が必要です。」

図 1 は、さまざまな効果に対する仮想的な用量反応曲線を示しています。 鉛への曝露の場合、 A 亜臨界効果(赤血球ALA-デヒドラターゼの阻害)を表すことができます。 B 重要な効果(赤血球亜鉛プロトポルフィリンの増加またはδ-アミノレブリン酸の排泄の増加、 C 臨床効果(貧血)および D 致命的な効果(死)。 鉛暴露については、暴露の特定の影響が血中の鉛濃度 (用量の実際の対応物) にどのように依存しているかを、用量反応関係の形で、またはさまざまな変数 (性別、年齢など) との関係で示す豊富な証拠があります。 .)。 ヒトにおける重要な影響とそのような影響の用量反応関係を決定することにより、特定の集団における特定の用量またはその対応物(生体物質の濃度)に対する特定の影響の頻度を予測することが可能になります。

図 1. さまざまな影響に対する仮説上の用量反応曲線

TOX080F1

重大な影響には、閾値があると考えられるものと、どのような曝露レベルでも何らかのリスクがあると考えられるもの (非閾値、遺伝毒性発がん物質および生殖変異原物質) の 200 種類があります。 可能な限り、適切な人間のデータをリスク評価の基礎として使用する必要があります。 一般集団の閾値効果を決定するために、暴露レベル (耐容摂取量、暴露のバイオマーカー) に関する仮定は、特定の有害物質に暴露された集団における重大な影響の頻度が頻度に対応するように行われなければなりません。一般集団におけるその効果の。 鉛暴露では、一般集団の最大推奨血中鉛濃度 (100μg/l、中央値は 1987μg/l 未満) (WHO 10) は、想定される重大な影響の閾値 (遊離赤血球プロトポルフィリン濃度の上昇) を実質的に下回っています。小児の中枢神経系への影響または成人の血圧への影響に関連するレベルを下回っていません。 一般に、観察された悪影響レベルを定義する適切に実施されたヒト集団研究からのデータが安全性評価の基礎である場合、400 の不確実係数が適切であると考えられています。 職業被ばくの場合、重大な影響は人口の特定の部分 (例えば 10%) に関係している可能性があります。 したがって、職業上の鉛曝露では、血中鉛の推奨される健康ベースの濃度は男性では 5mg/l であると採用されており、約 300 ~ 400mg/l の PbB 濃度で 200mg/l の ALA-U に対する 10% の応答レベルが発生しました。 . カドミウムへの職業的暴露 (低重量タンパク質の尿中排泄の増加が重大な影響であると仮定) については、腎皮質における 1996ppm のカドミウムのレベルが許容値と見なされてきました。暴露人口。 これらの値は両方とも、現在 (つまり XNUMX 年) 多くの国で引き下げが検討されています。

遺伝毒性発がん物質など、重大な影響が閾値を持たない可能性がある化学物質のリスク評価のための適切な方法論について、明確なコンセンサスはありません。 このような影響の評価には、主に用量反応関係の特徴付けに基づく多くのアプローチが採用されています。 発がん性物質による健康リスクが社会政治的に受け入れられていないため、 ヨーロッパの大気質ガイドライン (WHO 1987)、単位生涯リスクなどの値のみ (つまり、1 μg/m への生涯曝露に関連するリスク)3 有害物質の影響)は、非閾値効果について提示されています(「規制毒物学」を参照)。

現在、リスク評価のための活動を行う基本的なステップは、重要な臓器と重要な影響を決定することです。 重大な影響と有害な影響の両方の定義は、特定の臓器またはシステム内の影響のうちどれを重大と見なすべきかを決定する責任を反映しており、これは、一般環境における特定の化学物質の推奨値のその後の決定に直接関係しています。 -例えば、 ヨーロッパの大気質ガイドライン (WHO 1987) または職業被ばくの健康に基づく制限 (WHO 1980)。 亜臨界影響の範囲内から臨界影響を決定することは、一般環境または職業環境における有毒化学物質濃度の推奨限度を実際に維持することが不可能な状況につながる可能性があります。 初期の臨床効果と重複する可能性のある効果を重要なものと見なすと、母集団の一部で悪影響が発生する可能性のある値が採用される可能性があります。 特定の影響を重大と見なすべきかどうかの決定は、毒性とリスク評価を専門とする専門家グループの責任のままです。

 

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月曜日、12月20 2010 19:18

トキシコキネティクス

人間の生物は、分子細胞レベルから組織や臓器に至るまで、さまざまなレベルの組織で複雑な生物学的システムを表しています。 有機体は開放系であり、動的平衡における多数の生化学反応を通じて環境と物質とエネルギーを交換します。 環境は汚染されているか、さまざまな有毒物質で汚染されている可能性があります。

職場環境や生活環境から有毒物質の分子やイオンがこのような強く調整された生物系に浸透すると、正常な細胞の生化学的プロセスが可逆的または不可逆的に乱されたり、細胞を傷つけたり破壊したりする可能性があります(「細胞損傷と細胞死」を参照)。

環境から生物体内の毒性作用部位への毒性物質の浸透は、次の XNUMX つの段階に分けることができます。

  1. 暴露段階には、さまざまな毒物と環境要因 (光、温度、湿度など) の影響との間で発生するすべてのプロセスが含まれます。 化学変化、分解、生物分解 (微生物による)、および毒物の崩壊が起こる可能性があります。
  2. トキシコキネティック段階は、生物への毒性物質の吸収と、体液による輸送、組織や臓器への分布と蓄積、代謝産物への生体内変換、および生物からの毒性物質および/または代謝産物の排除 (排泄) に続くすべてのプロセスを含みます。
  3. トキシコダイナミクス相とは、毒性物質 (分子、イオン、コロイド) と細胞上または細胞内の特定の作用部位 (受容体) との相互作用を指し、最終的に毒性効果を生み出します。

 

ここでは、環境中の毒物にさらされた後の人体内部のトキシコキネティックス プロセスだけに注目します。

環境に存在する毒物の分子またはイオンは、侵入点に応じて、皮膚や粘膜、または呼吸器や消化管の上皮細胞を介して生物に浸透します。 つまり、毒性物質の分子とイオンは、これらの生物学的システムの細胞膜と、細胞内の複雑な内膜システムを通過する必要があります。

トキシコキネティックおよびトキシコダイナミクスのすべてのプロセスは、分子細胞レベルで発生します。 多くの要因がこれらのプロセスに影響を与え、これらは次の XNUMX つの基本グループに分けることができます。

  • 毒物の化学構造と物理化学的性質
  • 細胞の構造、特に細胞周囲の膜とその内部オルガネラの特性と機能。

 

毒物の物理化学的性質

1854 年、ロシアの毒物学者 EV ペリカンは、物質の化学構造とその生物活性との関係、つまり構造活性相関 (SAR) に関する研究を開始しました。 化学構造は物理化学的特性を直接決定し、その一部は生物活性に関与しています。

化学構造を定義するために、多数のパラメーターを記述子として選択できます。記述子はさまざまなグループに分類できます。

1. 物理化学:

  • 一般—融点、沸点、蒸気圧、解離定数 (pKa)
  • 電気—イオン化ポテンシャル、誘電率、双極子モーメント、質量電荷比など
  • 量子化学 - 原子電荷、結合エネルギー、共鳴エネルギー、電子密度、分子反応性など

 

 2. 立体: 分子の体積、形状と表面積、部分構造の形状、分子の反応性など
 3. 構造: 結合の数 環の数 (多環式化合物)、分岐の程度など

 

各毒物について、特定の活動メカニズムに関連する一連の記述子を選択する必要があります。 ただし、トキシコキネティックスの観点からは、XNUMX つのパラメーターがすべての毒物にとって一般的に重要です。

  • ネルンスト分配係数 (P) は、XNUMX 相オクタノール (油)-水系における毒物分子の溶解度を確立し、それらの脂溶性または水溶性と相関します。 このパラメーターは、生体内の毒物分子の分布と蓄積に大きく影響します。
  • 解離定数 (pKa) は、特定の pH における有毒物質の分子の荷電陽イオンと陰イオンへのイオン化 (電解解離) の程度を定義します。 この定数は、50% のイオン化が達成される pH を表します。 分子は親油性または親水性の場合がありますが、イオンは体液および組織の水にのみ溶けます。 pKを知るa Henderson-Hasselbach の式を使用して、各 pH に対する物質のイオン化の程度を計算することができます。

 

吸入された粉塵やエアロゾルの場合、粒子のサイズ、形状、表面積、密度もトキシコキネティクスとトキシコダイナミクスに影響を与えます。

膜の構造と性質

ヒトおよび動物の真核細胞は、物質の輸送を調節し、細胞の恒常性を維持する細胞質膜によって取り囲まれています。 細胞小器官(核、ミトコンドリア)も膜を持っています。 細胞の細胞質は、複雑な膜構造、小胞体、およびゴルジ複合体 (内膜) によって区画化されています。 これらの膜はすべて構造的に似ていますが、脂質とタンパク質の含有量が異なります。

膜の構造的枠組みは、脂質分子 (リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロール) の二重層です。 リン脂質分子の主鎖はグリセロールであり、16 つの -OH 基が 18 ~ XNUMX 個の炭素原子を持つ脂肪族脂肪酸によってエステル化され、XNUMX 番目の基はリン酸基と窒素化合物 (コリン、エタノールアミン、セリン) によってエステル化されます。 スフィンゴ脂質では、スフィンゴシンが塩基です。

脂質分子は、極性の親水性の「頭」(アミノアルコール、リン酸、グリセロール)と非極性のツイン「尾」(脂肪酸)で構成されているため、両親媒性です。 脂質二重層は、親水性の頭が膜の外面と内面を構成し、親油性の尾部が水、さまざまなイオン、分子を含む膜内部に向かって伸びるように配置されています。

タンパク質と糖タンパク質は、脂質二重層に挿入されるか (内因性タンパク質)、膜表面に付着します (外因性タンパク質)。 これらのタンパク質は、膜の構造的完全性に寄与しますが、酵素、担体、孔壁、または受容体としても機能する可能性があります。

膜は、機能的な必要性に応じて、脂質とタンパク質の異なる割合で分解および再構築できる動的構造を表しています。

細胞内外への物質輸送の調節は、外膜と内膜の基本的な機能の XNUMX つです。

一部の親油性分子は、脂質二重層を直接通過します。 親水性分子とイオンは細孔を介して輸送されます。 膜は、さまざまなサイズの特定の細孔を開いたり閉じたりすることで、変化する条件に対応します。

次のプロセスとメカニズムは、毒性物質を含む物質の膜を介した輸送に関与しています。

  • 脂質二重層を介した拡散
  • 細孔を通した拡散
  • キャリアによる輸送(促進拡散)。

 

アクティブなプロセス:

  • キャリアによる能動輸送
  • エンドサイトーシス(ピノサイトーシス)。

 

これは、高濃度または高電位の領域から低濃度または電位の領域 (「下り坂」) への、脂質二重層または細孔を通る分子およびイオンの移動を表します。 濃度または電荷の違いは、両方向のフラックスの強度に影響を与える駆動力です。 平衡状態では、流入は流出と等しくなります。 拡散速度はフィッケの法則に従い、利用可能な膜の表面、濃度 (電荷) 勾配の差、および特性拡散係数に正比例し、膜の厚さに反比例すると述べています。

小さな親油性分子は、ネルンスト分配係数に従って、膜の脂質層を容易に通過します。

大きな親油性分子、水溶性分子、およびイオンは、それらの通過に水性細孔チャネルを使用します。 サイズと立体配置は、分子の通過に影響を与えます。 イオンの場合、サイズの他に、電荷のタイプが決定的になります。 細孔壁のタンパク質分子は、正または負の電荷を獲得できます。 狭い細孔は選択的である傾向があります。負に帯電した配位子は陽イオンのみを通過させ、正に帯電した配位子は陰イオンのみを通過させます。 ポアズイユの法則に従って、細孔径が大きくなると、流体力学的流れが支配的になり、イオンと分子が自由に通過できるようになります。 このろ過は、浸透圧勾配の結果です。 場合によっては、イオンが特定の複雑な分子を貫通することがあります—イオノフォア—これは、抗生物質効果を持つ微生物 (ノナクチン、バリノマイシン、グラマシジンなど) によって生成されます。

促進または触媒拡散

これには、膜内の担体、通常はタンパク質分子 (パーミアーゼ) の存在が必要です。 担体は、基質-酵素複合体に似た物質を選択的に結合します。 同様の分子 (毒性物質を含む) は、飽和点に達するまで、特定の担体をめぐって競合する可能性があります。 有毒物質は担体をめぐって競合する可能性があり、担体に不可逆的に結合すると、輸送がブロックされます。 輸送速度は、キャリアの種類ごとに特徴的です。 輸送が両方向に行われる場合、交換拡散と呼ばれます。

能動輸送

細胞にとって重要ないくつかの物質を輸送するために、特別なタイプの担体が使用され、濃度勾配または電位に逆らって輸送します(「上り坂」)。 キャリアは非常に立体特異的で、飽和する可能性があります。

上り坂の輸送にはエネルギーが必要です。 必要なエネルギーは、酵素アデノシントリホスファターゼ (ATP-アーゼ) による ATP 分子の ADP への触媒切断によって得られます。

毒素は、キャリアの競合的または非競合的阻害、または ATP アーゼ活性の阻害によって、この輸送を妨害する可能性があります。

エンドサイトーシス

エンドサイトーシス 細胞膜が物質を包囲して小胞​​を形成し、細胞を介して物質を輸送する輸送メカニズムとして定義されます。 材料が液体の場合、このプロセスは 飲作用. 場合によっては、物質が受容体に結合し、この複合体が膜小胞によって輸送されます。 このタイプの輸送は、特に胃腸管の上皮細胞、および肝臓と腎臓の細胞によって使用されます。

毒物の吸収

人々は、職場や生活環境に存在する多数の有毒物質にさらされており、これらの有毒物質は、次の XNUMX つの主要な入口から人体に侵入する可能性があります。

  • 汚染された空気の吸入による気道経由
  • 汚染された食べ物、水、飲み物の摂取による胃腸管経由
  • 真皮、皮膚浸透による皮膚を通して。

 

産業におけるばく露の場合、有毒物質の主な侵入経路は吸入であり、皮膚浸透がこれに続きます。 農業では、皮膚吸収による農薬曝露は、吸入と皮膚浸透を組み合わせた場合とほぼ同じです。 一般集団は、主に汚染された食品、水、飲料の摂取によって暴露され、次に吸入によって暴露され、皮膚浸透による暴露はそれほど多くありません。

気道からの吸収

肺での吸収は、多数の空気中の有毒物質 (ガス、蒸気、煙、霧、煙、粉塵、エアロゾルなど) の主な取り込み経路です。

気道 (RT) は、表面が 30 m の膜を持つ理想的なガス交換システムを表しています。2 (有効期限) ~ 100m2 (深いインスピレーション)、その背後には約2,000kmの毛細血管のネットワークがあります。 進化の過程で開発されたこのシステムは、肋骨で保護された比較的小さな空間(胸腔)に収められています。

解剖学的および生理学的に、RT は XNUMX つのコンパートメントに分けることができます。

  • RT の上部、または鼻咽頭 (NP) は、鼻孔から始まり、咽頭および喉頭まで伸びています。 この部分は空調システムとして機能します
  • 気管気管支樹 (TB) は、さまざまなサイズの多数の管を含み、肺に空気をもたらします。
  • ブドウのようなクラスターに配置された何百万もの肺胞 (気嚢) で構成される肺コンパートメント (P)。

 

親水性の毒物は、鼻咽頭領域の上皮によって容易に吸収されます。 NP 領域と TB 領域の上皮全体が水の膜で覆われています。 親油性毒物は部分的に NP と TB に吸収されますが、大部分は肺胞毛細血管膜を介した拡散によって肺胞に吸収されます。 吸収率は、肺の換気量、心拍出量 (肺を通る血流)、毒物の血中溶解度、およびその代謝率に依存します。

肺胞では、ガス交換が行われます。 肺胞壁は、上皮、基底膜の間質性フレームワーク、結合組織、および毛細血管内皮で構成されています。 有毒物質の拡散は、約 0.8 μm の厚さを持つこれらの層を介して非常に急速に進みます。 肺胞では、毒物が空気相から液相 (血液) に移動します。 毒物の吸収率 (空気から血液への分布) は、肺胞の空気中の濃度と血液のネルンスト分配係数 (溶解度係数) に依存します。

血液中で毒物は、単純な物理的プロセスによって液相に溶解するか、または化学的親和性または吸着によって血球および/または血漿成分に結合する可能性があります。 血液の水分含有量は 75% であるため、親水性のガスや蒸気は血漿 (アルコールなど) に高い溶解度を示します。 親油性毒物(ベンゼンなど)は、通常、細胞または卵白などの巨大分子に結合しています。

肺への暴露の最初から、吸収と脱着という 0 つの反対のプロセスが発生しています。 これらのプロセス間の平衡は、肺胞の空気と血液中の毒物の濃度に依存します。 曝露開始時の血中毒物濃度は 100 で、血中残留率はほぼ XNUMX% です。 曝露を続けると、吸収と脱着の間の平衡が達成されます。 親水性毒物は急速に平衡に達し、吸収率は血流よりも肺換気に依存します。 親油性毒物は平衡に達するまでにより長い時間を必要とし、ここでは不飽和の血液の流れが吸収率を支配します。

RT での粒子およびエアロゾルの沈着は、物理的および生理学的要因、ならびに粒子サイズに依存します。 つまり、粒子が小さいほど、RT に深く浸透します。

高度にばく露された人 (例えば、鉱夫) の肺における粉塵粒子の滞留が比較的一定して低いことは、粒子のクリアランスのための非常に効率的なシステムが存在することを示唆しています。 RT (気管気管支) の上部では、粘膜繊毛ブランケットがクリアランスを行います。 肺の部分では、(1) 粘膜繊毛ブランケット、(2) 食作用、(3) 肺胞壁を介した粒子の直接浸透の XNUMX つの異なるメカニズムが働いています。

気管気管支ツリーの 17 の分岐の最初の 23 は、繊毛上皮細胞を所有しています。 これらの繊毛は、ストロークによって粘液ブランケットを口に向かって絶えず動かします。 この粘膜線毛ブランケットに沈着した粒子は、口の中で飲み込まれます (摂取)。 粘液ブランケットも肺胞上皮の表面を覆い、粘液線毛ブランケットに向かって移動します。 さらに、特殊な移動細胞である食細胞は、肺胞内の粒子と微生物を飲み込み、次の XNUMX つの方向に移動します。

  • それらを口に運ぶ粘液繊毛ブランケットに向かって
  • 肺胞壁の細胞間隙を通って肺のリンパ系へ。 また、粒子はこの経路によって直接侵入することができます。

 

消化管による吸収

誤って飲み込んだり、汚染された食べ物や飲み物を摂取したり、RT から除去された粒子を飲み込んだりすると、毒物が摂取される可能性があります。

食道から肛門までの消化管全体は、基本的に同じように作られています。 粘膜層 (上皮) は、結合組織によって支えられ、毛細血管と平滑筋のネットワークによって支えられています。 胃の表面上皮は、吸収/分泌表面積を増やすために非常に皺が寄っています。 腸の領域には多数の小さな突起物 (絨毛) があり、「ポンピング」によって物質を吸収することができます。 腸で吸収される有効面積は約100m2.

消化管 (GIT) では、すべての吸収プロセスが非常に活発です。

  •  脂質層および/または細胞膜の細孔を介した拡散による経細胞輸送、および細孔ろ過
  •  細胞間の接合部を通る傍細胞拡散
  •  促進された拡散と能動輸送
  •  エンドサイトーシスと絨毛のポンプ機構。

 

有毒な金属イオンの中には、必須元素の特殊な輸送システムを使用するものがあります。タリウム、コバルト、マンガンは鉄システムを使用しますが、鉛はカルシウム システムを使用するようです。

多くの要因が、GIT のさまざまな部分での毒物の吸収速度に影響を与えます。

  • 毒物の物理化学的性質、特にネルンスト分配係数と解離定数。 粒子の場合、粒子サイズが重要です。サイズが小さいほど、溶解度が高くなります
  • GITに存在する食物の量(希釈効果)
  • GIT の各部分での滞留時間
  • 上皮の吸収面積と吸収能力
  • 解離した毒物の吸収を支配する局所pH。 胃の酸性pHでは、解離していない酸性化合物がより迅速に吸収されます
  • 蠕動(筋肉による腸の動き)と局所血流
  • 胃および腸の分泌物は、毒性物質を多かれ少なかれ可溶性の製品に変換します。 胆汁は、より可溶性の複合体を生成する乳化剤です(ヒドロトロフィ)
  • 吸収過程で相乗効果または拮抗効果を生み出す可能性のある他の毒物への複合曝露
  • 錯化剤/キレート剤の存在
  • RT(約1.5kg)のミクロフローラの作用で、毒物の生体内変化を行うことができる約60種類の細菌種。

 

腸肝循環についても言及する必要があります。 極性毒物および/または代謝物 (グルクロニドおよび他のコンジュゲート) は、胆汁とともに十二指腸に排泄されます。 ここで、微生物叢の酵素が加水分解を行い、遊離した生成物は再吸収され、門脈によって肝臓に輸送されます。 肝毒性物質の場合、このメカニズムは非常に危険であり、一時的に肝臓に蓄積する可能性があります。

毒性物質が肝臓で毒性の低い代謝物または非毒性の代謝物に生体内変換される場合、摂取は危険性の低い侵入口となる可能性があります。 GIT で吸収された後、これらの毒物は門脈によって肝臓に運ばれ、そこで生体内変化によって部分的に解毒されます。

皮膚からの吸収(真皮、経皮)

皮膚 (1.8 m2 体の開口部の粘膜とともに、体の表面を覆っています。 それは、身体の完全性と恒常性を維持し、他の多くの生理学的タスクを実行する、物理的、化学的、および生物学的因子に対する障壁を表しています。

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  • 脂質膜 (バリア) を介した拡散による経表皮吸収。大部分は親油性物質 (有機溶媒、殺虫剤など) によるもので、一部の親水性物質は細孔を介してわずかに吸収されます。
  • 膜バリアを迂回して、毛包への毛茎の周りの経毛包吸収。 この吸収は、皮膚の毛深い領域でのみ発生します
  • 総皮膚面積の約 0.1 ~ 1% の断面積を有する汗腺のダクトを介した吸収 (相対吸収はこの割合です)
  • 機械的、熱的、化学的または皮膚疾患による損傷時の皮膚からの吸収。 ここでは、脂質バリアを含む皮膚層が破壊され、毒物や有害物質が侵入する道が開かれています.

 

皮膚からの吸収率は、多くの要因によって異なります。

  • 毒物の濃度、媒体の種類(媒体)、その他の物質の存在
  • 皮膚の水分量、pH、温度、局所血流、発汗、汚染された皮膚の表面積、皮膚の厚さ
  • 性別、年齢、個人差、民族や人種による違いなどによる皮膚の解剖学的・生理学的特徴。

血液とリンパによる毒物の輸送

これらの入り口のいずれかによって吸収された後、毒物は血液、リンパ液、またはその他の体液に到達します。 血液は、毒物とその代謝物の主要な運搬手段です。

血液は液体循環器官であり、必要な酸素と生命維持に必要な物質を細胞に運び、代謝の老廃物を取り除きます。 血液には、多くの生理学的機能に関与する細胞成分、ホルモン、およびその他の分子も含まれています。 血液は、心臓の活動によって押し出された、比較的十分に閉鎖された高圧の血管循環系内を流れます。 高圧のため液漏れが発生します。 リンパ系は、軟部組織や臓器を介して枝分かれする小さくて薄い壁のリンパ毛細血管の細かいメッシュの形で、排水システムを表します。

血液は、液相 (血漿、55%) と固体血球 (45%) の混合物です。 血漿には、タンパク質 (アルブミン、グロブリン、フィブリノゲン)、有機酸 (乳酸、グルタミン酸、クエン酸) およびその他の多くの物質 (脂質、リポタンパク質、糖タンパク質、酵素、塩、生体異物など) が含まれています。 血球要素には、赤血球 (Er)、白血球、網状赤血球、単球、および血小板が含まれます。

毒物は分子やイオンとして吸収されます。 血液 pH の一部の毒物は、この液体中で XNUMX 番目の形態としてコロイド粒子を形成します。 毒物の分子、イオン、およびコロイドは、血液中を移動するさまざまな可能性があります。

  •  物理的または化学的に血液要素、主にErに結合すること
  •  遊離状態で血漿に物理的に溶解する
  •  XNUMXつまたは複数のタイプの血漿タンパク質に結合するか、有機酸と複合体を形成するか、血漿の他の画分に結合します。

 

血液中の毒性物質のほとんどは、部分的に血漿中に遊離状態で存在し、部分的に赤血球および血漿成分に結合しています。 分布は、これらの成分に対する毒性物質の親和性に依存します。 すべての画分は動的平衡状態にあります。

一部の毒物は、血液要素によって運ばれます。大部分は赤血球によって運ばれ、白血球によって運ばれることはほとんどありません。 毒物は、Er の表面に吸着するか、間質のリガンドに結合することができます。 それらが Er に浸透すると、ヘム (一酸化炭素やセレンなど) またはグロビン (Sb) に結合することができます。111、ポー210)。 Er によって運ばれる有毒物質には、ヒ素、セシウム、トリウム、ラドン、鉛、ナトリウムなどがあります。 六価クロムは排他的にErに結合し、三価クロムは血漿のタンパク質に結合します。 亜鉛の場合、Er とプラズマの間で競合が発生します。 鉛の約 96% は Er によって輸送されます。 有機水銀は主に Er に結合し、無機水銀は主に血漿アルブミンによって運ばれます。 ベリリウム、銅、テルル、ウランのごく一部が Er によって運ばれます。

毒物の大部分は、血漿または血漿タンパク質によって輸送されます。 多くの電解質は、解離していない分子がプラズマ画分に遊離または結合した状態で平衡状態にあるイオンとして存在します。 この有毒物質のイオン画分は非常に拡散性が高く、毛細血管の壁を通って組織や臓器に浸透します。 ガスや蒸気はプラズマに溶解できます。

血漿タンパク質は総表面積が約600~800kmあります2 有毒物質の吸収のために提供されます。 アルブミン分子は、約 109 の陽イオン性リガンドと 120 の陰イオン性リガンドをイオンの処分で所有しています。 ジニトロクレゾールおよびオルトクレゾール、芳香族炭化水素のニトロ誘導体およびハロゲン化誘導体、フェノールなどの化合物と同様に、多くのイオンがアルブミン (銅、亜鉛、カドミウムなど) によって部分的に運ばれます。

グロブリン分子 (アルファおよびベータ) は、有毒物質の小分子、一部の金属イオン (銅、亜鉛、鉄) およびコロイド粒子を輸送します。 フィブリノーゲンは、特定の小分子に対して親和性を示します。 多くの種類の結合が毒物の血漿タンパク質への結合に関与する可能性があります: ファン デル ワールス力、電荷の引力、極性基と非極性基の間の会合、水素橋、共有結合。

血漿リポタンパク質は、PCB などの親油性毒物を輸送します。 他の血漿画分も輸送媒体として機能します。 血漿タンパク質に対する毒性物質の親和性は、分布中の組織および器官内のタンパク質に対する毒性物質の親和性を示唆しています。

有機酸 (乳酸、グルタミン、クエン酸) は、いくつかの毒物と複合体を形成します。 アルカリ土類および希土類、ならびに陽イオンの形態の一部の重元素は、有機オキシ酸およびアミノ酸とも錯体を形成しています。 これらの複合体はすべて拡散性があり、組織や臓器に容易に分布します。

トランスフェリンやメタロチオネインなどの血漿中の生理学的キレート剤は、陽イオンを求めて有機酸やアミノ酸と競合し、安定したキレートを形成します。

拡散性遊離イオン、一部の複合体、および一部の遊離分子は、血液から組織や臓器に容易に除去されます。 イオンと分子の遊離部分は、結合部分と動的平衡状態にあります。 血液中の毒性物質の濃度は、組織や臓器への分布速度、またはそれらから血液への移動速度を支配します。

生物における毒物の分布

人間の体は次のように分けられます。 コンパートメント. (1) 内臓、(2) 皮膚と筋肉、(3) 脂肪組織、(4) 結合組織と骨。 この分類は、ほとんどの場合、血管 (血液) 灌流の程度に基づいています。 たとえば、総重量のわずか 12% を占める内臓 (脳を含む) は、総血液量の約 75% を受け取ります。 一方、結合組織と骨 (総体重の 15%) は、総血液量の XNUMX% しか受け取りません。

十分に灌流された内臓は、通常、最短時間で最高濃度の毒物を達成し、血液とこのコンパートメントの間の平衡を達成します. 灌流の少ない組織による毒性物質の取り込みははるかに遅くなりますが、灌流が低いため、保持は高くなり、滞留期間 (蓄積) がはるかに長くなります。

毒性物質の細胞内分布には XNUMX つの要素が重要です。さまざまな組織や器官の細胞内の水分、脂質、タンパク質の含有量です。 上記のコンパートメントの順序は、セル内の水分含有量の減少にも密接に従います。 親水性の毒物は体液と水分含有量の高い細胞により迅速に分配され、親油性の毒物は脂質含有量の高い細胞 (脂肪組織) に分配されます。

この生物は、以下のような特定の臓器や組織への、主に親水性のいくつかのグループの毒性物質の浸透を損なういくつかの障壁を持っています。

  • 血液脳関門 (脳脊髄関門) は、脳や CNS への高分子や親水性毒物の浸透を制限します。 この障壁は、内皮細胞の密接に結合した層で構成されています。 したがって、親油性毒物はそれを透過することができます
  • 母親の血液から胎児への毒性物質の浸透に同様の影響を与える胎盤関門
  • 毛細血管の壁にある組織血液学的バリアであり、イオンだけでなく、小および中サイズの分子、一部のより大きな分子も透過します。

 

前述のように、血漿中の遊離形態の毒性物質 (分子、イオン、コロイド) のみが、分布に関与する毛細血管壁を通過できます。 この遊離画分は、結合画分と動的平衡状態にあります。 血液中の毒性物質の濃度は、臓器や組織の濃度と動的平衡にあり、それらからの保持 (蓄積) または動員を支配します。

生体の状態、臓器の機能状態(特に神経液性調節)、ホルモンバランス、およびその他の要因が分布に影響を与えます。

特定のコンパートメントでの毒性物質の保持は、一般に一時的なものであり、他の組織への再分布が発生する可能性があります。 保持と蓄積は、吸収率と排出率の差に基づいています。 コンパートメントでの滞留期間は、生物学的半減期で表されます。 これは、有毒物質の 50% が組織または臓器から除去され、生物から再分配、移動、または排除される時間間隔です。

生体内変化プロセスは、さまざまな臓器や組織での分布と保持中に発生します。 生体内変化は、より極性が高く、より親水性の代謝物を生成し、より簡単に排除されます。 親油性毒性物質の生体内変化率が低いと、一般にコンパートメントに蓄積します。

毒性物質は、特定のコンパートメントでの親和性、優勢な保持および蓄積に従って、XNUMX つの主要なグループに分けることができます。

  1. 体液に溶ける毒素は、コンパートメントの水分量に応じて均一に分布しています。 多くの一価陽イオン (例: リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム) と一部の陰イオン (例: 塩素、臭素) は、このパターンに従って分布しています。
  2. 親油性毒性物質は、脂質が豊富な臓器 (CNS) および組織 (脂肪、脂肪) に対して高い親和性を示します。
  3. コロイド粒子を形成する毒物は、臓器や組織の細網内皮系 (RES) の特殊な細胞によって捕捉されます。 三価および四価の陽イオン (ランタン、セシウム、ハフニウム) は、組織や臓器の RES に分布しています。
  4. 骨および結合組織に対して高い親和性を示す毒物(骨向性元素、ボーンシーカー)には、二価カチオン(例、カルシウム、バリウム、ストロンチウム、ラドン、ベリリウム、アルミニウム、カドミウム、鉛)が含まれます。

 

脂質が豊富な組織への蓄積

体重 70kg の「標準的な男性」には、体重の約 15% の脂肪組織が含まれており、肥満とともに 50% まで増加します。 ただし、この脂質画分は均一に分布していません。 脳 (CNS) は脂質が豊富な器官であり、末梢神経は脂質が豊富なミエリン鞘とシュワン細胞で包まれています。 これらの組織はすべて、親油性毒物が蓄積する可能性があります。

適切なネルンスト分配係数を持つ多数の非電解質および非極性毒性物質、ならびに多数の有機溶媒 (アルコール、アルデヒド、ケトンなど)、塩素化炭化水素 (DDT などの有機塩素系殺虫剤を含む)、一部の不活性ガス(ラドン)など

脂肪組織は、血管新生が低く、生体内変化率が低いため、毒物を蓄積します。 ここで、毒性物質の蓄積は、毒性効果の標的がないため、一種の一時的な「中和」を表している可能性があります。 しかし、このコンパートメントから循環への毒性物質の動員の可能性により、生物に対する潜在的な危険が常に存在します。

脳 (CNS) または末梢神経系のミエリン鞘の脂質が豊富な組織に毒物が沈着すると、非常に危険です。 神経毒性物質は、標的のすぐ隣に置かれます。 内分泌腺の脂質が豊富な組織に保持された毒性物質は、ホルモン障害を引き起こす可能性があります。 血液脳関門にもかかわらず、親油性の多くの神経毒が脳 (CNS) に到達します: 麻酔薬、有機溶剤、殺虫剤、四エチル鉛、有機水銀剤など。

細網内皮系での保持

各組織や臓器では、特定の割合の細胞が食作用に特化しており、微生物、粒子、コロイド粒子などを飲み込んでいます。 このシステムは網内系 (RES) と呼ばれ、固定された細胞と移動する細胞 (食細胞) で構成されます。 これらの細胞は非活性型で存在します。 上述の微生物および粒子の増加は、細胞を飽和点まで活性化する。

コロイド状の毒物は、臓器や組織のRESによって捕捉されます。 分布はコロイドの粒子サイズに依存します。 より大きな粒子の場合、肝臓での保持が優先されます。 コロイド粒子が小さいほど、脾臓、骨髄、肝臓の間で多かれ少なかれ均一な分布が生じます。 RES からのコロイドのクリアランスは非常に遅いですが、小さな粒子は比較的速くクリアされます。

骨への蓄積

約 60 の要素がオステオトロピック要素、またはボーン シーカーとして識別できます。

オステオトロピック要素は、次の XNUMX つのグループに分けることができます。

  1. 骨の生理学的構成要素を表す、または置き換える要素。 XNUMX のそのような要素がより多くの量で存在します。 他のものは微量に現れます。 慢性暴露の条件下では、鉛、アルミニウム、水銀などの有毒金属も骨細胞のミネラルマトリックスに入る可能性があります.
  2. カルシウムと同様のイオン直径を持つカチオンを形成するアルカリ土類およびその他の元素は、骨ミネラル中でカルシウムと交換可能です。 また、一部の陰イオンは、骨ミネラルの陰イオン (リン酸、ヒドロキシル) と交換可能です。
  3. マイクロコロイド(希土類)を形成する元素は、骨ミネラルの表面に吸着している可能性があります。

 

標準的な男性の骨格は、総体重の 10 ~ 15% を占めており、これは骨向性毒物を貯蔵する可能性のある貯蔵庫となる可能性があります。 骨は、54% のミネラルと 38% の有機マトリックスからなる高度に特殊化された組織です。 骨のミネラルマトリックスはハイドロキシアパタイト、Ca10(PO4)6(ああ)2 ここで、Ca と P の比率は約 1.5 対 100 です。 吸着可能な鉱物の表面積は約XNUMXm2 骨XNUMXgあたり。

骨格の骨の代謝活動は、次の XNUMX つのカテゴリに分けることができます。

  • 吸収と新しい骨の形成、または既存の骨のリモデリングのプロセスが非常に広範囲に及ぶ活動的な代謝骨。
  • リモデリングまたは成長率が低い安定した骨。

 

胎児、幼児、幼児の代謝性骨 (「利用可能な骨格」を参照) は、骨格のほぼ 100% を占めています。 年齢とともに、この代謝骨の割合は減少します。 暴露中の毒性物質の取り込みは、代謝骨およびよりゆっくりと回転するコンパートメントに現れます。

毒物が骨に取り込まれるには、次の XNUMX つの方法があります。

  1. イオンの場合、生理学的に存在するカルシウム陽イオンまたは陰イオン (リン酸塩、ヒドロキシル) とのイオン交換が起こります。
  2. コロイド粒子を形成する毒物は、鉱物表面に吸着します。

 

イオン交換反応

骨のミネラルであるヒドロキシアパタイトは、複雑なイオン交換システムを表しています。 カルシウム陽イオンは、さまざまな陽イオンと交換できます。 骨に存在する陰イオンは、陰イオンによって交換することもできます: リン酸塩はクエン酸塩および炭酸塩と、ヒドロキシルはフッ素と交換されます。 交換できないイオンは、鉱物の表面に吸着することができます。 毒物イオンがミネラルに取り込まれると、ミネラルの新しい層がミネラルの表面を覆い、毒物を骨構造に埋めます。 イオン交換は、イオンの濃度、pH、および液体の量に応じて、可逆的なプロセスです。 したがって、例えば、食事中のカルシウムの増加は、ミネラル格子中の毒物イオンの沈着を減少させる可能性があります。 イオン交換は継続しますが、年齢とともに代謝骨の割合が減少することが言及されています。 加齢に伴い、骨密度が実際に低下する骨密度の吸収が起こります。 この時点で、骨の毒物が放出される可能性があります (例: 鉛)。

骨ミネラルに取り込まれたイオンの約 30% は緩く結合されており、交換され、天然のキレート剤によって捕捉され、15 日間の生物学的半減期で排泄されます。 残りの 70% はよりしっかりと結合されています。 この画分の動員と排泄は、骨のタイプに応じて 2.5 年以上の生物学的半減期を示します (リモデリング プロセス)。

キレート剤 (Ca-EDTA、ペニシラミン、BAL など) はかなりの量の重金属を動員することができ、尿中への排泄が大幅に増加します。

コロイド吸着

鉱物表面にコロイド粒子が膜として吸着(100m)2 ファンデルワールス力または化学吸着による。 ミネラル表面のコロイドのこの層は、形成されたミネラルの次の層で覆われており、毒物は骨構造にさらに埋もれています. 動員と排除の速度は、改造プロセスに依存します。

髪や爪への蓄積

髪と爪にはケラチンが含まれており、スルフヒドリル基は水銀や鉛などの金属カチオンをキレート化することができます.

細胞内の毒物分布

最近、組織や臓器の細胞内の毒性物質、特に一部の重金属の分布が重要になっています。 超遠心分離技術を使用すると、細胞のさまざまな画分を分離して、金属イオンやその他の毒性物質の含有量を決定できます。

動物実験では、細胞に浸透した後、いくつかの金属イオンが特定のタンパク質であるメタロチオネインに結合することが明らかになりました。 この低分子量タンパク質は、肝臓、腎臓、その他の臓器や組織の細胞に存在します。 そのスルフヒドリル基は、XNUMX 分子あたり XNUMX つのイオンと結合できます。 金属イオンの存在が増加すると、このタンパク質の生合成が誘導されます。 カドミウムイオンは最も強力な誘導物質です。 メタロチオネインは、重要な銅イオンと亜鉛イオンの恒常性を維持する役割も果たします。 メタロチオネインは、亜鉛、銅、カドミウム、水銀、ビスマス、金、コバルト、およびその他の陽イオンを結合できます。

毒性物質の生体内変化と除去

さまざまな組織や器官の細胞内に保持されている間、毒物は酵素にさらされて生体内変換 (代謝) され、代謝物が生成されます。 毒物および/または代謝産物の除去には多くの経路があります: 肺を介した呼気、腎臓を介した尿、胃腸を介した胆汁、皮膚を介した汗、口粘膜を介した唾液、腸を介した牛乳乳腺、および正常な成長と細胞代謝回転による髪と爪によって。

吸収された毒物の除去は、侵入口によって異なります。 肺では、吸収/脱着プロセスがすぐに開始され、毒物は吐き出された空気によって部分的に除去されます。 他の侵入経路によって吸収された毒性物質の排除は長期化され、血液による輸送後に始まり、最終的には分布と生体内変化の後に完了します。 吸収中、血中と組織および臓器中の毒物の濃度の間に平衡が存在します。 排泄は毒物の血中濃度を低下させ、組織から血中への毒物の動員を誘発する可能性があります。

多くの要因が、身体からの毒物とその代謝物の排出速度に影響を与える可能性があります。

  • 毒性物質の物理化学的性質、特にネルンスト分配係数 (P)、解離定数 (pKa)、極性、分子構造、形状と重量
  • 暴露レベルと暴露後除去の時間
  • 入り口
  • 血液および血液灌流との交換レートが異なる身体コンパートメントでの分布
  • 親油性毒物からより親水性の代謝物への生体内変化率
  • 生物の全体的な健康状態、特に排泄器官(肺、腎臓、GIT、皮膚など)の健康状態
  • 除去を妨げる可能性のある他の毒物の存在。

 

ここでは、コンパートメントの 1 つのグループを区別します。 急速交換システム— これらのコンパートメントでは、毒性物質の組織濃度は血液の濃度に似ています。 および (2) 低速交換システム結合と蓄積により、毒性物質の組織濃度が血中よりも高い場合、脂肪組織、骨格、および腎臓は、ヒ素や亜鉛などの毒性物質を一時的に保持することができます.

毒物は、XNUMX つ以上の排泄経路から同時に排泄されることがあります。 ただし、通常は XNUMX つのルートが支配的です。

科学者たちは、特定の毒物の排泄を記述する数学的モデルを開発しています。 これらのモデルは、XNUMX つまたは両方のコンパートメント (交換システム)、生体内変化などからの動きに基づいています。

肺を介した呼気による排出

揮発性の高い毒物(有機溶媒など)では、肺を介した排出(脱着)が一般的です。 血液への溶解度が低いガスや蒸気はこの方法で迅速に除去されますが、血液への溶解度が高い毒物は他の経路で除去されます。

消化管または皮膚に吸収された有機溶媒は、十分な蒸気圧がある場合、血液が肺を通過するたびに吐き出された空気によって部分的に排泄されます。 飲酒運転の疑いがある場合に使用される飲酒検査は、この事実に基づいています。 呼気中の CO 濃度は、CO-Hb 血中濃度と平衡状態にあります。 放射性ガスのラドンは、骨格に蓄積されたラジウムの崩壊により、吐き出された空気中に現れます。

吐き出された空気による毒性物質の排出量は、暴露後の時間との関係で、通常、XNUMX 段階の曲線で表されます。 第 XNUMX 段階は、血液からの毒物の除去を表し、短い半減期を示します。 XNUMX 番目の遅い段階は、組織や臓器との血液の交換による排泄です (クイック交換システム)。 XNUMX 番目の非常にゆっくりとした段階は、血液と脂肪組織および骨格との交換によるものです。 毒物がそのようなコンパートメントに蓄積されていない場合、曲線は XNUMX 段階になります。 場合によっては、XNUMX 相曲線も可能です。

ばく露後の呼気中のガスおよび蒸気の測定は、作業員のばく露評価に使用されることがあります。

腎排泄

腎臓は、生物の恒常性を維持しながら、多数の水溶性毒物および代謝産物の排泄に特化した器官です。 各腎臓には、排泄を行うことができる約 XNUMX 万個のネフロンがあります。 腎排泄は、次の XNUMX つの異なるメカニズムを含む非常に複雑なイベントです。

  • ボーマン嚢による糸球体濾過
  • 近位尿細管の能動輸送
  • 遠位尿細管の受動輸送。

 

腎臓から尿への毒性物質の排泄は、ネルンスト分配係数、尿の解離定数と pH、分子サイズと形状、より親水性の代謝産物への代謝速度、および腎臓の健康状態に依存します。

毒物またはその代謝産物の腎排泄の動態は、血液との交換速度が異なるさまざまな身体コンパートメントにおける特定の毒物の分布に応じて、XNUMX、XNUMX、または XNUMX 段階の排泄曲線で表すことができます。

唾液

一部の薬物および金属イオンは、唾液によって口の粘膜から排泄される可能性があります。たとえば、鉛 (「リード線」)、水銀、ヒ素、銅、臭化物、ヨウ化物、エチル アルコール、アルカロイドなどです。 その後、毒物は飲み込まれ、GIT に到達し、そこで糞便によって再吸収または排泄されます。

多くの非電解質は汗によって皮膚から部分的に排出されます: エチルアルコール、アセトン、フェノール、二硫化炭素、塩素化炭化水素。

ミルク

多くの金属、有機溶剤、および一部の有機塩素系農薬 (DDT) は、母乳中の乳腺を介して分泌されます。 この経路は、授乳中の乳児にとって危険である可能性があります。

ヘア

髪の分析は、いくつかの生理学的物質の恒常性の指標として使用できます。 また、一部の有毒物質、特に重金属への曝露は、この種のバイオアッセイによって評価できます。

体内からの有毒物質の除去は、次の方法で増やすことができます。

  • 胃洗浄、輸血または透析による機械的転座
  • 食事によって有毒物質を動員する生理的条件の作成、ホルモンバランスの変化、利尿薬の適用による腎機能の改善
  • 錯化剤(クエン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、リン酸塩)またはキレート剤(Ca-EDTA、BAL、ATA、DMSA、ペニシラミン)の投与; この方法は、厳格な医学的管理下にある人にのみ適応されます。 キレート剤の適用は、治療の過程で暴露された労働者の体から重金属を除去するためによく使用されます。 この方法は、全身負担や過去の暴露レベルの評価にも使用されます。

 

ばく露判定

血液、呼気、尿、汗、糞便、および毛髪中の毒物および代謝物の測定は、ヒトへの暴露の評価 (暴露試験) および/または中毒の程度の評価にますます使用されています。 したがって、生物学的暴露限界 (生物学的 MAC 値、生物学的暴露指数 - BEI) が最近確立されました。 これらのバイオアッセイは、有機体の「内部暴露」、つまり、すべての侵入口による作業環境と生活環境の両方での身体の総暴露を示します (「毒性試験方法: バイオマーカー」を参照)。

多重暴露による複合効果

職場および/または生活環境にいる人々は、通常、さまざまな物理的および化学的因子に同時にまたは連続してさらされています。 また、薬の服用、喫煙、飲酒、添加物を含む食品の摂取なども考慮する必要があります。 これは、通常、多重露光が発生していることを意味します。 物理的および化学的作用物質は、トキシコキネティックスおよび/またはトキシコダイナミクス プロセスの各段階で相互作用し、次の XNUMX つの影響をもたらす可能性があります。

  1. 独立した. 各薬剤は、異なる作用機序により異なる効果を生み出します。
  2. 相乗的. 組み合わせた効果は、それぞれの単独の効果よりも大きくなります。 ここでは、XNUMX つのタイプを区別します。(a) 組み合わせた効果が各薬剤によって個別に生成された効果の合計に等しい相加効果と、(b) 組み合わせた効果が相加効果より大きい増強効果です。
  3. 拮抗的. 複合効果は相加効果よりも低くなります。

 

ただし、複合効果に関する研究はまれです。 この種の研究は、さまざまな要因とエージェントの組み合わせにより、非常に複雑です。

人体が XNUMX つ以上の毒物に同時にまたは連続して暴露された場合、トキシコキネティック プロセスの速度を増減させる複合効果の可能性を考慮する必要があると結論付けることができます。

 

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月曜日、12月20 2010 19:16

定義と概念

曝露、用量および反応

毒性 生物に悪影響を与える化学物質の固有の能力です。

生体異物 「異物」、つまり生体にとって異物の用語です。 その反対は内因性化合物です。 生体異物には、医薬品、工業用化学物質、自然発生する毒物、環境汚染物質が含まれます。

危険 特定の設定または状況で毒性が発現する可能性。

リスク 特定の悪影響が発生する確率です。 多くの場合、特定の集団における特定の期間の症例の割合として表されます。 リスクの推定は、実際のケースに基づくことも、外挿に基づく将来のケースの予測に基づくこともできます。

毒性評価 および 毒性分類 規制目的で使用できます。 毒性評価は、毒性効果を引き起こす用量または曝露レベルの任意の等級付けです。 格付けは、「超毒性」、「高毒性」、「中毒性」などです。 最も一般的な評価は、急性毒性に関するものです。 毒性分類は、最も重要な毒性効果に従って化学物質を一般的なカテゴリーに分類することに関するものです。 このようなカテゴリには、アレルギー性、神経毒性、発がん性などが含まれます。 この分類は、警告および情報として管理上の価値がある場合があります。

このアプリケーションには、XNUMXµmおよびXNUMXµm波長で最大XNUMXWの平均出力を提供する 用量効果関係 は、個人レベルでの用量と効果の関係です。 用量の増加は、影響の強さを増加させるか、より深刻な影響をもたらす可能性があります。 用量効果曲線は、生物全体、細胞または標的分子のレベルで得ることができる。 死亡や癌などの一部の毒性効果は等級付けされていませんが、「すべてかゼロか」の影響です。

このアプリケーションには、XNUMXµmおよびXNUMXµm波長で最大XNUMXWの平均出力を提供する 用量反応関係 線量と特定の効果を示す個人のパーセンテージとの関係です。 線量が増加すると、通常、被ばくした集団のより多くの個人が影響を受けます。

用量効果と用量反応関係を確立することは、毒物学にとって不可欠です。 医学(疫学)研究において、因子と疾患との間の因果関係を受け入れるためにしばしば使用される基準は、効果または反応が用量に比例するというものです。

化学物質について、影響の種類ごとに 100 つずつ、いくつかの用量反応曲線を描くことができます。 ほとんどの毒性効果の用量反応曲線 (大規模な集団で研究した場合) は、シグモイド形状をしています。 通常、応答が検出されない低用量範囲があります。 用量が増加するにつれて、反応は上昇曲線をたどり、通常は XNUMX% の反応でプラトーに達します。 用量反応曲線は、集団内の個人間の変動を反映しています。 曲線の傾きは、化学物質ごとに、また効果の種類によって異なります。 特定の効果を持つ一部の化学物質 (発がん物質、イニシエーター、変異原物質) の場合、用量反応曲線は、特定の用量範囲内で用量ゼロから直線になる場合があります。 これは、閾値が存在せず、少量の線量でもリスクがあることを意味します。 その用量範囲を超えると、リスクは線形速度よりも大きく増加する可能性があります。

XNUMX 日の曝露量の変動と生涯の曝露時間の合計は、結果 (反応) にとって、平均または平均または統合された用量レベルと同じくらい重要である可能性があります。 高いピーク暴露は、より均一な暴露レベルよりも有害である可能性があります。 これは、一部の有機溶剤の場合です。 一方、一部の発がん物質については、XNUMX 回の投与を複数回に分けて同じ総投与量で行うと、腫瘍の発生に効果的であることが実験的に示されています。

A 線量 多くの場合、生体内に侵入する生体異物の量として表されます (mg/kg 体重などの単位)。 投与量は、さまざまな (多かれ少なかれ有益な) 方法で表すことができます。 被ばく線量、これは特定の期間 (通常、労働衛生では XNUMX 時間) 中に吸入された汚染物質の空気濃度、または 保持された or 吸収線量 (産業衛生では、 体への負担) は、暴露中または暴露後の特定の時点で体内に存在する量です。 の 組織線量 特定の組織内の物質の量であり、 目標用量 重要な分子に結合した物質 (通常は代謝産物) の量です。 目標用量は、組織内の特定の高分子 XNUMX mg あたりの結合化学物質の mg として表すことができます。 この概念を適用するには、分子レベルでの毒性作用のメカニズムに関する情報が必要です。 目標用量は、毒性効果とより正確に関連しています。 被ばく線量や身体への負担はより簡単に入手できるかもしれませんが、これらは影響との正確な関連性は低くなります。

線量の概念には、常に表現されているわけではありませんが、時間の側面が含まれることがよくあります。 ハーバーの法則による理論線量は D = ct、 コラボレー D は投与量、 c は空気中の生体異物の濃度であり、 t 化学物質への暴露期間。 この概念が標的器官または分子レベルで使用される場合、一定時間にわたる組織または分子の mg あたりの量が使用される場合があります。 通常、時間の側面は、単回暴露や急性影響よりも、反復暴露や慢性影響を理解する上でより重要です。

付加効果 化学物質の組み合わせへの曝露の結果として発生し、個々の毒性が単純に相互に追加されます(1 + 1 = 2). 化学物質が同じメカニズムを介して作用する場合、実際には必ずしもそうではありませんが、それらの効果の相加性が想定されます。 化学物質間の相互作用は、阻害を引き起こす可能性があります (拮抗)、個々の化学物質の効果の加算 (1+1 2) から予想される効果よりも小さい効果です。 あるいは、化学物質の組み合わせは、追加によって予想されるよりも顕著な効果を生み出す可能性があります (個人間の反応の増加または集団における反応の頻度の増加)。 相乗効果 (1+1 >2)。

待ち時間 最初の曝露から検出可能な効果または反応が現れるまでの時間。 この用語は、しばしば発がん性の影響に使用され、腫瘍は曝露開始から長時間経過した後、場合によっては曝露停止後も長期間にわたって現れることがあります。

A 線量閾値 それ以下では観察可能な影響が生じない用量レベルです。 急性毒性効果などの特定の効果には閾値が存在すると考えられています。 しかし、発がん効果のような他のものではありません(DNA付加物形成イニシエーターによる). ただし、特定の母集団に反応がないというだけで、閾値が存在する証拠と見なすべきではありません。 応答がないのは、単純な統計的現象が原因である可能性があります。低頻度で発生する悪影響は、小さな集団では検出できない可能性があります。

LD50 (実効用量) は、動物集団で 50% の致死率を引き起こす用量です。 LD50 古い文献では、化学物質の急性毒性の尺度としてしばしば与えられます。 LDが高いほど50、低い方が急性毒性です。 毒性の高い化学物質(LD値が低い)50) であると言われています 強力な. 急性毒性と慢性毒性の間には必ずしも相関関係はありません。 ED50 (実効用量) は、動物の 50% で致死以外の特定の影響を引き起こす用量です。

ノエル(NOAEL) 観察されない(有害な)効果レベル、または毒性効果を引き起こさない最高用量を意味します。 NOEL を確立するには、複数回の投与、大規模な母集団、および反応の欠如が単なる統計的現象ではないことを確認するための追加情報が必要です。 ロエル 用量反応曲線上で観察された最小有効用量、または効果を引き起こす最小用量です。

A 安全係数 は、動物実験から得られた NOEL または LOEL を除算してヒトの暫定的な許容用量を求める、正式な恣意的な数値です。 これは、食品毒性学の分野でよく使用されますが、職業毒性学でも使用される場合があります。 安全係数は、小さな母集団から大きな母集団へのデータの外挿にも使用できます。 安全係数は 10 から0 10へ3. 安全係数 1,000 は通常、深刻度の低い影響 (刺激など) から保護するのに十分であり、非常に深刻な影響 (がんなど) には XNUMX もの大きな係数が使用される場合があります。 用語 安全係数 という用語に置き換えたほうがよいでしょう。 保護 要因 あるいは、 不確実性要因. 後者の用語の使用は、特定の化学物質、毒性効果、または暴露状況について、正確な用量反応データを動物からヒトに変換できるかどうかなど、科学的な不確実性を反映しています。

外挿 ある種から別の種へのデータの変換、またはデータが存在しない用量反応領域への XNUMX セットの用量反応データ (通常は高用量範囲) から得られる毒性の理論的定性的または定量的推定 (リスク外挿) です。 観察範囲外の毒性反応を予測するには、通常、外挿を行う必要があります。 数学的モデリングは、生体内での化学物質の挙動の理解 (トキシコキネティック モデリング)、または特定の生物学的事象が発生する統計的確率の理解 (生物学的または機構に基づくモデル) に基づく外挿に使用されます。 一部の国家機関は、規制目的でリスクを予測するための正式な方法として、洗練された外挿モデルを開発しました。 (この章の後のリスク評価の議論を参照してください。)

全身効果 吸収経路から離れた組織における毒性効果です。

対象臓器 曝露後に影響を受ける主要または最も敏感な臓器です。 同一の化学物質が、被ばく線量、線量率、性別、種などの異なる経路で体内に侵入しても、異なる標的臓器に影響を与える可能性があります。 化学物質間、または化学物質と他の要因との間の相互作用は、さまざまな標的臓器にも影響を与える可能性があります。

急性の影響 限られた暴露後および暴露後短時間 (数時間、数日) に発生し、可逆的または不可逆的である可能性があります。

慢性的な影響 長期間(数か月、数年、数十年)暴露した後に発生する、および/または暴露が終わった後も持続する。

急性 暴露 は短時間の露出ですが、 慢性暴露 長期(場合によっては生涯にわたる)暴露です。

公差 化学物質への暴露が繰り返されると、前処理なしで予想されるよりも低い反応が生じる可能性があります。

取り込みと処分

輸送プロセス

. 異物が生体内に入り、損傷部位に到達するためには、細胞とその膜を含むいくつかの障壁を通過する必要があります。 ほとんどの有毒物質は、拡散によって受動的に膜を通過します。 これは、水性チャネルを通過する小さな水溶性分子の場合、または脂溶性分子の場合、膜の脂質部分への溶解と拡散によって発生する可能性があります。 エタノールは、水溶性と脂溶性を併せ持つ小分子で、細胞膜を介して急速に拡散します。

弱酸と弱塩基の拡散. 弱酸および弱塩基は、イオン化されていない脂溶性の形態では膜を容易に通過できますが、イオン化された形態は極性が強すぎて通過できません。 これらの物質のイオン化の程度は、pH に依存します。 したがって、メンブレン全体に pH 勾配が存在する場合、それらは片側に蓄積します。 弱酸および弱塩基の尿中排泄は、尿の pH に大きく依存します。 胎児または胚の pH は母体の pH よりもやや高く、胎児または胚に弱酸がわずかに蓄積します。

促進拡散. 物質の通過は、膜内の担体によって促進される場合があります。 促進拡散は、タンパク質が介在し、選択性が高く、可飽和であるという点で、酵素プロセスに似ています。 他の物質は、生体異物の促進された輸送を阻害する可能性があります。

能動輸送. 一部の物質は、細胞膜を介して活発に輸送されます。 この輸送は、酵素のプロセスに類似したプロセスで担体タンパク質によって媒介されます。 能動輸送は促進拡散に似ていますが、濃度勾配に逆らって発生する場合があります。 それにはエネルギーの投入が必要であり、代謝阻害剤がそのプロセスをブロックする可能性があります。 ほとんどの環境汚染物質は積極的に輸送されません。 XNUMX つの例外は、腎臓での活発な尿細管分泌と酸代謝物の再吸収です。

食作用 マクロファージなどの特殊化された細胞が、その後の消化のために粒子を飲み込むプロセスです。 この輸送プロセスは、例えば、肺胞内の粒子の除去にとって重要です。

バルクフロー. また、呼吸による呼吸器系の空気の動きや、血液、リンパ液、尿などの動きによって物質が体内を運ばれます。

濾過。 静水圧または浸透圧により、水は内皮の細孔を通って大量に流れます。 十分に小さい溶質は、水と一緒にろ過されます。 ろ過は、すべての組織の毛細血管床である程度発生しますが、腎臓糸球体での一次尿の形成において特に重要です。

吸着

吸収とは、環境から生物への物質の取り込みです。 この用語は通常、バリア組織への入り口だけでなく、循環血液へのさらなる輸送も含みます。

肺吸収. 肺は、空気中の小さな粒子、ガス、蒸気、エアロゾルの沈着と吸収の主要な経路です。 水溶性の高いガスと蒸気の場合、取り込みの大部分は鼻と呼吸器系で発生しますが、溶解性の低い物質の場合、主に肺胞で発生します。 肺胞は非常に大きな表面積(約100m2 人間で)。 さらに、拡散障壁は非常に小さく、わずか XNUMX つの薄い細胞層と、肺胞の空気から全身の血液循環までの距離がマイクロメートルのオーダーです。 これにより、肺は酸素と二酸化炭素の交換だけでなく、他のガスや蒸気の交換においても非常に効率的になります. 一般に、肺胞壁を横切る拡散は非常に速いため、取り込みが制限されません。 吸収率は、流量 (肺換気量、心拍出量) と溶解度 (血液: 空気分配係数) に依存します。 もう XNUMX つの重要な要素は、代謝による除去です。 肺吸収に対するこれらの要因の相対的な重要性は、物質によって大きく異なります。 身体活動は、肺換気量と心拍出量の増加、および肝血流の減少をもたらします (したがって、生体内変化率)。 多くの吸入物質では、これにより肺吸収が著しく増加します。

経皮吸収. 皮膚は非常に効率的なバリアです。 体温調節の役割とは別に、微生物、紫外線、その他の有害物質から生物を保護し、過度の水分損失からも保護するように設計されています. 真皮での拡散距離は、数十分の一ミリ程度です。 さらに、ケラチン層は、ほとんどの物質の拡散に対して非常に高い耐性を持っています。 それにもかかわらず、一部の物質、例えば有機リン系殺虫剤や有機溶剤などの毒性の高い脂溶性物質では、毒性をもたらす重大な経皮吸収が発生する可能性があります。 液体物質にさらされた後、かなりの吸収が起こる可能性があります。 蒸気の経皮吸収は、蒸気圧が非常に低く、水や皮膚への親和性が高い溶媒にとって重要な場合があります。

消化管吸収 偶発的または意図的な摂取後に発生します。 もともと吸入されて気道に沈着した大きな粒子は、咽頭への粘液線毛輸送の後に飲み込まれる可能性があります。 事実上、すべての可溶性物質は胃腸管で効率的に吸収されます。 腸の低い pH は、例えば金属の吸収を促進する可能性があります。

その他のルート. 毒性試験やその他の実験では、利便性のために特別な投与経路がよく使用されますが、これらはまれであり、通常は職業上の状況には関係ありません. これらの経路には、静脈内 (IV)、皮下 (sc)、腹腔内 (ip)、および筋肉内 (im) 注射が含まれます。 一般に、物質はこれらの経路によってより高い速度で、より完全に吸収されます。特に IV 注射後は顕著です。 これにより、持続時間は短いが高濃度のピークが生じ、用量の毒性が高まる可能性があります。

販売

生体内での物質の分布は、さまざまな組織への血流とその物質に対する親和性だけでなく、取り込みと排出の速度に依存する動的なプロセスです。 水溶性の小さい非荷電分子、一価陽イオン、およびほとんどの陰イオンは容易に拡散し、最終的には体内で比較的均一に分布します。

流通量 ある時点で体内にある物質の量を、その時点での血液、血漿、または血清中の濃度で割った値です。 多くの物質は生体内に均一に分布していないため、この値は物理量としての意味を持ちません。 XNUMX l/kg 体重未満の分布量は、血液 (または血清または血漿) に優先的に分布することを示し、XNUMX を超える値は、脂溶性物質が脂肪組織などの末梢組織に優先的に分布することを示します。

累積 血液や血漿よりも高いレベルで、組織や臓器に物質が蓄積することです。 それはまた、有機体における時間の経過に伴う漸進的な蓄積を指す場合もあります. 多くの生体異物は脂溶性が高く、脂肪組織に蓄積する傾向がありますが、骨に特別な親和性を持つものもあります。 例えば、骨中のカルシウムは、鉛、ストロンチウム、バリウム、およびラジウムの陽イオンと交換される可能性があり、骨中のヒドロキシル基はフッ化物と交換される可能性があります。

障壁. 脳、精巣、胎盤の血管には、タンパク質などの大きな分子の通過を阻害する特別な解剖学的特徴があります。 これらの機能は、しばしば血液脳関門、血液精巣関門、および血液胎盤関門と呼ばれ、物質の通過を妨げるという誤った印象を与える可能性があります. これらの障壁は、細胞膜を通って拡散する可能性のある生体異物にとってほとんどまたはまったく重要ではありません。

血の結合. 物質は、赤血球または血漿成分に結合している場合もあれば、血液中に結合していない場合もあります。 一酸化炭素、ヒ素、有機水銀、および六価クロムは赤血球との親和性が高く、無機水銀と三価クロムは血漿タンパク質を好みます。 他の多くの物質も血漿タンパク質に結合します。 非結合画分のみが濾過または排泄器官への拡散に利用できます。 したがって、血液結合は生体内の滞留時間を増加させる可能性がありますが、標的器官による取り込みを減少させます。

制圧

制圧 体内の物質が消失することです。 除去には、体からの排泄または特定の測定方法では捕捉されない他の物質への変換が含まれる場合があります。 消失速度は、消失速度定数、生物学的半減期、またはクリアランスによって表すことができます。

濃度-時間曲線. 血液 (または血漿) 中の濃度対時間の曲線は、生体異物の取り込みと配置を説明する便利な方法です。

曲線下面積 (AUC) は、経時的な血中 (血漿) 濃度の積分です。 代謝飽和やその他の非線形プロセスがない場合、AUC は物質の吸収量に比例します。

生物学的ハーフタイム (または半減期) は、暴露終了後、生体内の量が半分になるまでに必要な時間です。 物質の総量を評価することは困難な場合が多いため、血中(血漿)中濃度などの測定値が使用されます。 ハーフタイムは、線量や曝露時間などによって変化する可能性があるため、注意して使用する必要があります。 さらに、多くの物質は、いくつかの半減期を持つ複雑な減衰曲線を持っています。

バイオアベイラビリティ 体循環に入る投与量の割合です。 前全身クリアランスがない場合、または 初回通過代謝、分数は XNUMX です。 経口ばく露では、消化管内容物、腸壁または肝臓内での代謝が全身前クリアランスの原因である可能性があります。 初回通過代謝は物質の全身吸収を減少させ、代わりに代謝産物の吸収を増加させます。 これにより、異なる毒性パターンが生じる可能性があります。

在庫一掃 物質が完全に除去された単位時間あたりの血液 (血漿) の量です。 腎クリアランスと区別するために、例えば、総、代謝、または血液 (血漿) という接頭辞がしばしば追加されます。

固有クリアランス 物質を変換する内因性酵素の能力であり、単位時間あたりの体積でも表されます。 臓器内の内因性クリアランスが血流よりもはるかに低い場合、代謝は制限されていると言われます. 逆に、内因性クリアランスが血流よりもはるかに高い場合、代謝は血流制限されます。

排泄

排泄は、生物からの物質とその生体内変化生成物の出口です。

尿および胆汁への排泄. 腎臓は最も重要な排泄器官です。 一部の物質、特に高分子量の酸は、胆汁とともに排泄されます。 胆汁に排泄された物質の一部は、腸で再吸収されることがあります。 このプロセス、 腸肝循環、コンジュゲートの腸内加水分解後のコンジュゲート物質では一般的です。

その他の排泄経路. 有機溶媒やアセトンなどの分解生成物などの一部の物質は揮発性が高く、吸入後にかなりの割合が呼気によって排出される可能性があります。 小さな水溶性分子と脂溶性分子は、胎盤を介して胎児に容易に分泌され、哺乳動物の乳汁に分泌されます。 母親にとって、授乳は持続性脂溶性化学物質の定量的に重要な排泄経路となり得る. 子孫は、妊娠中および授乳中に母親を介して二次的に暴露される可能性があります。 水溶性化合物は、汗や唾液中にある程度排泄されることがあります。 これらのルートは、一般的にあまり重要ではありません。 しかし、大量の唾液が生成されて飲み込まれると、唾液の排泄が化合物の再吸収に寄与する可能性があります。 水銀などの一部の金属は、毛髪のケラチンのスルフヒドリル基に永久に結合することによって排出されます。

トキシコキネティック モデル

数学的モデルは、異物の取り込みと処分を理解し、説明するための重要なツールです。 ほとんどのモデルはコンパートメントです。つまり、生物は XNUMX つ以上のコンパートメントで表されます。 コンパートメントは、物質が均一かつ瞬時に分布すると想定される、化学的および物理的に理論的なボリュームです。 単純なモデルは指数項の和として表すことができますが、より複雑なモデルでは、解を求めるためにコンピュータ上で数値的な手順が必要になります。 モデルは、記述的モデルと生理学的モデルの XNUMX つのカテゴリに分類できます。

In 記述的な モデル、測定データへのフィッティングは、モデルパラメータの数値またはモデル構造自体を変更することによって実行されます。 モデル構造は通常、生物の構造とはほとんど関係がありません。 記述的アプローチの利点は、仮定がほとんど行われないことと、追加のデータが必要ないことです。 記述モデルの欠点は、外挿の有用性が限られていることです。

生理学的モデル 生理学的、解剖学的およびその他の独立したデータから構成されています。 その後、モデルは改良され、実験データと比較して検証されます。 生理学的モデルの利点は、外挿目的で使用できることです。 例えば、吸入された物質の取り込みと体内動態に対する身体活動の影響は、換気と心拍出量の既知の生理学的調整から予測できます。 生理学的モデルの欠点は、大量の独立したデータが必要なことです。

生体内変換

生体内変換 体内の外来化合物 (生体異物) の代謝変換をもたらすプロセスです。 このプロセスは、生体異物の代謝と呼ばれることがよくあります。 原則として、代謝は脂溶性生体異物を効果的に排泄できる大きな水溶性代謝物に変換します。

肝臓は生体内変化の主要部位です。 腸から取り込まれたすべての生体異物は、単一の血管によって肝臓に運ばれます (大静脈ポルタ)。 異物が少量摂取されると、全身循環や他の臓器に到達する前に肝臓で完全に代謝されることがあります (初回通過効果)。 吸入された生体異物は、全身循環を介して肝臓に分配されます。 その場合、他の臓器に到達する前に、投与量のほんの一部が肝臓で代謝されます。

肝細胞には、生体異物を酸化するいくつかの酵素が含まれています。 この酸化は、通常、化合物を活性化します。つまり、親分子よりも反応性が高くなります。 ほとんどの場合、酸化された代謝産物は、第 XNUMX 段階で他の酵素によってさらに代謝されます。 これらの酵素は、代謝物を内因性基質と結合させ、分子がより大きくなり、極性が高くなるようにします。 これにより、排泄が促進されます。

生体異物を代謝する酵素は、肺や腎臓などの他の臓器にも存在します。 これらの器官では、特定の生体異物の代謝において、特定の質的に重要な役割を果たしている可能性があります。 ある器官で形成された代謝産物は、別の器官でさらに代謝される可能性があります。 腸内の細菌も生体内変化に関与している可能性があります。

生体異物の代謝物は、腎臓または胆汁を介して排泄されます。 また、肺から吐き出されたり、体内の内因性分子に結合したりすることもあります。

生体内変化と毒性の関係は複雑です。 生体内変化は、生存に必要なプロセスと見なすことができます。 体内に有害物質が蓄積するのを防ぐことにより、生物を毒性から保護します。 しかし、反応性中間代謝物が生体内変化で形成される可能性があり、これらは潜在的に有害です。 これを代謝活性化といいます。 したがって、生体内変化も毒性を誘発する可能性があります。 共役していない酸化された中間代謝物は、細胞構造に結合して損傷する可能性があります。 例えば、異物代謝物が DNA に結合すると、突然変異が誘発される可能性があります (「遺伝毒性学」を参照)。 生体内変換システムが過負荷になると、必須タンパク質または脂質膜の大規模な破壊が発生する可能性があります. これは、細胞死を引き起こす可能性があります (「細胞損傷と細胞死」を参照)。

生体内変化と同じ意味でよく使われる言葉です。 これは、体内の酵素によって触媒される化学分解または合成反応を示します。 食品からの栄養素、内因性化合物、生体異物はすべて体内で代謝されます。

代謝活性化 反応性の低い化合物が反応性の高い分子に変換されることを意味します。 これは通常、フェーズ 1 の反応中に発生します。

代謝不活化 活性分子または毒性分子が活性の低い代謝物に変換されることを意味します。 これは通常、フェーズ 2 の反応中に発生します。 場合によっては、不活性化された代謝産物が、例えば酵素切断によって再活性化されることがあります。

フェーズ1反応 異物代謝の最初のステップを指します。 これは通常、化合物が酸化されていることを意味します。 酸化は通常、化合物の水溶性を高め、さらなる反応を促進します。

チトクロムP450酵素 フェーズ 1 反応で生体異物を優先的に酸化する酵素のグループです。 さまざまな酵素は、特定の特性を持つ生体異物の特定のグループを処理するために特化されています。 内因性分子も基質です。 チトクローム P450 酵素は、生体異物によって特定の方法で誘導されます。 チトクローム P450 の誘導データを取得することは、以前の暴露の性質に関する情報を提供する可能性があります (「毒性反応の遺伝的決定要因」を参照)。

フェーズ2反応 生体異物代謝の第 XNUMX 段階を指します。 これは通常、酸化された化合物が内因性分子と共役 (結合) していることを意味します。 この反応は、水溶性をさらに増加させます。 多くの抱合代謝物は、腎臓を介して活発に排泄されます。

トランスフェラーゼ フェーズ 2 反応を触媒する酵素のグループです。 それらは、生体異物をグルタチオン、アミノ酸、グルクロン酸、硫酸塩などの内因性化合物と結合させます。

グルタチオン 第 2 相反応で生体異物と共役する内因性分子、トリペプチドです。 それはすべての細胞に(そして高濃度で肝細胞に)存在し、通常は活性化された生体異物から保護します. グルタチオンが枯渇すると、活性化された生体異物代謝物とタンパク質、脂質、または DNA との間で毒性反応が発生する可能性があります。

誘導 生体内変化に関与する酵素が、生体異物暴露への反応として (活性または量で) 増加することを意味します。 場合によっては、数日以内に酵素活性が数倍に増加することがあります。 誘導は多くの場合、フェーズ 1 とフェーズ 2 の両方の反応が同時に増加するようにバランスが取れています。 これは、より迅速な生体内変化につながる可能性があり、耐性を説明できます。 対照的に、不均衡な誘導は毒性を高める可能性があります。

阻害 XNUMX つの生体異物が同じ酵素によって代謝される場合、生体内変化が起こる可能性があります。 XNUMX つの基質は競合する必要があり、通常はいずれかの基質が優先されます。 その場合、第 XNUMX の基質は代謝されないか、ゆっくりと代謝されるだけです。 誘導と同様に、阻害が増加するだけでなく、毒性が減少する可能性があります。

酸素活性化 特定の生体異物の代謝物によって引き起こされる可能性があります。 それらは、活性酸素種の生成下で自動酸化する可能性があります。 スーパーオキシド、過酸化水素、およびヒドロキシルラジカルを含むこれらの酸素由来種は、細胞内の DNA、脂質、およびタンパク質を損傷する可能性があります。 酸素活性化は、炎症プロセスにも関与しています。

遺伝的変異 個人間の違いは、フェーズ 1 およびフェーズ 2 酵素をコードする多くの遺伝子に見られます。 特定の個体が他の個体よりも生体異物の毒性影響を受けやすい理由は、遺伝的多様性によって説明できるかもしれません。

 

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火曜日、4月12 2011 09:43

概要

毒物学は、毒物の研究であり、より包括的には、物理​​的因子、化学物質、およびその他の状態への暴露に関連する有害な結果の特定と定量化です。 そのため、毒物学は、基本的な生物科学、医学分野、疫学、および化学と物理学の一部の分野の情報、研究デザイン、および方法を利用しています。 毒物学は、毒性物質の作用機序に関する基礎研究調査から、物質の毒性特性を特徴付ける標準試験の開発と解釈にまで及びます。 毒物学は、医学と疫学の両方に重要な情報を提供し、病因を理解し、職業を含む曝露と疾患との間で観察された関連性の妥当性に関する情報を提供します。 毒物学は、臨床、法医学、調査、規制毒物学などの標準的な分野に分けることができます。 毒性学は、免疫毒性学や遺伝毒性学など、標的臓器系またはプロセスによって考慮することができます。 毒物学は、研究、試験、リスク評価などの機能的な用語で表すことができます。

この中で毒物学の包括的なプレゼンテーションを提案することは挑戦です 百科事典. この章では、毒物学または特定の薬剤の有害作用に関する情報をまとめたものではありません。 この後者の情報は、この章の最後のセクションで説明したように、継続的に更新されるデータベースから取得する方が適切です。 さらに、この章では、毒物学を法医毒物学などの特定のサブディシプリン内に設定しようとはしていません。 提供される情報が、あらゆるタイプの毒物学の取り組み、およびさまざまな医療専門分野および分野における毒物学の使用に関連することが、この章の前提です。 この章のトピックは、主に実用的な方向付けと、本書の意図と目的との統合に基づいています。 百科事典 全体として。 トピックは、相互参照を容易にするために選択されています。 百科事典.

現代社会において、毒物学は環境および労働衛生における重要な要素となっています。 これは、政府および非政府の多くの組織が毒物学からの情報を利用して、職場および非職業環境における危険を評価および規制しているためです。 予防戦略の一環として、毒物学は非常に貴重です。なぜなら、それは広範囲にわたるヒトへの暴露がない場合の潜在的な危険性に関する情報源だからです。 毒物学的方法は、特定の分子または製品の処方の設計に役立つ情報を提供するために、製品開発において業界でも広く使用されています。

この章は、毒物学の一般原則に関する XNUMX つの記事から始まります。これらは、この分野のほとんどのトピックを検討する上で重要です。 最初の一般原則は、外部被ばくと内部被ばくの関係を理解することに関するものです。 現代の用語では、「曝露」とは、個人または集団に提示される物質の濃度または量を指します。これは、特定の体積の空気または水、または土壌の塊に含まれる量です。 「線量」とは、暴露された人または生物の体内の物質の濃度または量を指します。 労働衛生では、基準とガイドラインは、多くの場合、職場の空気中などの特定の状況での暴露または濃度の許容限界に関して設定されます。 これらの暴露限度は、暴露と線量の関係に関する仮定または情報に基づいています。 しかし、多くの場合、内部線量に関する情報は入手できません。 したがって、労働衛生に関する多くの研究では、曝露と反応または影響の間でのみ関連性を導き出すことができます。 いくつかの例では、線量に基づいて基準が設定されています (例: 血液中の鉛または尿中の水銀の許容レベル)。 これらの測定値は毒性とより直接的に相関していますが、リスクを管理する目的で、これらのレベルに関連する暴露レベルを逆算する必要があります。

次の記事は、被ばく、線量、および反応の間の関係を決定する要因と事象に関するものです。 最初の要因は、取り込み、吸収、および分布に関連しています。これは、皮膚、肺、腸などの入口を通過して、外部環境から体内への物質の実際の輸送を決定するプロセスです。 これらのプロセスは、人間とその環境の間のインターフェースにあります。 代謝の XNUMX 番目の要素は、体が吸収された物質をどのように処理するかを理解することに関連しています。 一部の物質は、細胞の代謝プロセスによって変換され、生物活性が増加または減少します。

毒物学的データの解釈を支援するために、標的臓器と臨界効果の概念が開発されました。 用量、期間、曝露経路、および年齢などの宿主要因に応じて、多くの毒性物質が臓器や生物に多くの影響を引き起こす可能性があります。 毒物学の重要な役割は、不可逆的または衰弱性疾患を予防するために、重要な効果または一連の効果を特定することです。 このタスクの重要な部分の XNUMX つは、毒物によって最初に、または最も影響を受ける臓器を特定することです。 この臓器は「標的臓器」として定義されます。 標的臓器内で、臓器が正常な変動の範囲を超えて影響を受けていることを確認するために、中毒または損傷のシグナルとなる重要なイベントを特定することが重要です。 これは「臨界効果」として知られています。 それは、病態生理学的段階の進行における最初のイベント (腎毒性における重大な影響としての低分子量タンパク質の排出など) を表す場合もあれば、疾患プロセスにおける最初の潜在的に不可逆的な影響 (形成など) を表す場合もあります。発がんにおけるDNA付加体の)。 これらの概念は、特定の暴露に関連する毒性と臨床疾患のタイプを定義するため、労働衛生において重要です。ほとんどの場合、暴露の削減は、すべてまたはすべての影響ではなく、標的臓器における重大な影響の防止を目標としています。器官。

次の XNUMX つの記事は、さまざまな種類の毒性物質に対するさまざまな種類の反応に影響を与える重要な宿主因子に関するものです。 これらは次のとおりです。遺伝的決定因子、または遺伝性の感受性/耐性因子。 年齢、性別、食事や感染症の併存などの要因。 これらの要因は、取り込み、吸収、分布、および代謝を変更することにより、曝露と用量にも影響を与える可能性があります。 世界中の労働人口は、これらの要因の多くに関してさまざまであるため、産業保健の専門家や政策立案者にとって、これらの要因が人口集団および集団内の個人間の反応のばらつきにどのように寄与するかを理解することが重要です。 異質な人口を持つ社会では、これらの考慮事項は特に重要です。 職業被ばくのリスクを評価する際、および毒物学的研究または試験におけるヒト以外の生物の研究から合理的な結論に達する際には、ヒト集団の変動性を考慮しなければならない。

次に、このセクションでは、メカニズム レベルでの毒物学に関する XNUMX つの一般的な概要を示します。 機構的に、現代の毒物学者は、すべての毒性効果が細胞レベルで最初の作用を示すと考えています。 したがって、細胞応答は、体が毒物に遭遇したことの最も初期の徴候を表します。 さらに、これらの反応は、負傷から死亡に至る一連の事象を表していると想定されます。 細胞損傷とは、臓器内の生物学的組織の最小単位である細胞が攻撃に応答するために利用する特定のプロセスを指します。 これらの応答には、細胞内のプロセスの機能の変化が含まれます。これには、膜や、物質を取り込み、放出、または排除する能力が含まれます。 アミノ酸からのタンパク質の定方向合成; そして細胞成分の代謝回転。 これらの反応は、損傷したすべての細胞に共通する場合もあれば、特定の器官系内の特定の種類の細胞に固有の場合もあります。 細胞死とは、不可逆的または非代償性の細胞損傷の結果として、臓器系内の細胞が破壊されることです。 有毒物質は、酸素移動の中毒などの特定の作用のために急性に細胞死を引き起こす可能性があります。または、細胞死は慢性的な中毒の結果である可能性があります。 細胞死に続いて、すべてではないが一部の臓器系で置換が行われる可能性がありますが、細胞死によって誘発される細胞増殖は、毒性反応と見なされる場合があります。 細胞死がなくても、繰り返される細胞損傷は臓器内にストレスを誘発し、臓器の機能を損ない、子孫に影響を与える可能性があります。

次に、この章はより具体的なトピックに分割され、メカニズム、テスト方法、規制、およびリスク評価のカテゴリにグループ化されます。 メカニズムに関する記事は、主に臓器ではなく標的システムに焦点を当てています。 これは、孤立した臓器ではなく臓器系を研究する現代の毒物学と医学の実践を反映しています。 したがって、たとえば、遺伝毒性学の議論は、特定の臓器内の病原体の毒性効果に焦点を当てているのではなく、毒性作用の標的としての遺伝物質に焦点を当てています。 同様に、免疫毒性学に関する記事では、毒性物質の標的としての免疫系のさまざまな臓器や細胞について説明しています。 メソッドの記事は、高度に運用できるように設計されています。 それらは、有害物質の特定、つまり病原体の生物学的特性に関連する情報の開発のために多くの国で使用されている現在の方法を説明しています。

この章は、ハザードの特定からリスク評価まで、規制と政策立案における毒物学の適用に関する XNUMX つの記事に続きます。 IARCだけでなく、いくつかの国での現在の実践が提示されています。 これらの記事により、読者は、毒物学試験から得られた情報が基本的および機械的推論とどのように統合され、曝露レベルの設定や職場および一般環境における危険を制御するためのその他のアプローチに使用される定量的情報を導き出すかを理解できるはずです。

この百科事典の読者が特定の毒性物質と曝露に関する詳細な情報を得るために参照できる利用可能な毒物学データベースの要約は、Volume III にあります (第 III 章の「毒物学データベース」を参照)。 化学物質の安全な取り扱い、これらのデータベースの多く、その情報源、評価と解釈の方法、およびアクセス手段に関する情報を提供します)。 これらのデータベースは、 百科事典、産業保健の専門家、労働者、および雇用者に、毒物学および国内および国際機関による毒性物質の評価に関する最新情報を入手して使用する能力を提供します。

この章では、労働安全衛生に関連する毒物学の側面に焦点を当てます。 そのため、臨床毒物学と法医学毒物学は、この分野のサブディシプリンとして具体的に取り上げられていません。 ここで説明されているのと同じ原則とアプローチの多くは、これらの下位分野だけでなく、環境衛生でも使用されています。 それらはまた、多くの国の環境政策の主要な関心事である、非ヒト集団に対する有毒物質の影響の評価にも適用できます。 すべての分野および多くの国からの専門家および実務家の視点と経験を集めるために、献身的な試みがなされてきました。 ただし、読者は、先進国の学術科学者に対する特定の偏見に気付くかもしれません。 編集者と寄稿者は、毒物学の原則と実践は国際的であると信じていますが、文化的偏見と経験の狭さの問題は、この章で明らかになる可能性があります。 この章の編集者は、この記事の読者が 百科事典 この重要なリファレンスは継続的に更新および拡張されているため、可能な限り広い視野を確保するのに役立ちます。

 

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内容

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