Exposição, Dose e Resposta

Toxicidade é a capacidade intrínseca de um agente químico de afetar adversamente um organismo.

Xenobióticos é um termo para “substâncias estranhas”, isto é, estranhas ao organismo. Seu oposto são os compostos endógenos. Os xenobióticos incluem drogas, produtos químicos industriais, venenos naturais e poluentes ambientais.

Perigo é o potencial para que a toxicidade seja realizada em um ambiente ou situação específica.

Risco é a probabilidade de ocorrência de um efeito adverso específico. Muitas vezes, é expresso como a porcentagem de casos em uma determinada população e durante um período de tempo específico. Uma estimativa de risco pode ser baseada em casos reais ou uma projeção de casos futuros, baseada em extrapolações.

Classificação de toxicidade e classificação de toxicidade pode ser usado para fins regulatórios. A classificação de toxicidade é uma classificação arbitrária de doses ou níveis de exposição que causam efeitos tóxicos. A classificação pode ser “supertóxica”, “altamente tóxica”, “moderadamente tóxica” e assim por diante. As classificações mais comuns dizem respeito à toxicidade aguda. A classificação de toxicidade refere-se ao agrupamento de produtos químicos em categorias gerais de acordo com seu efeito tóxico mais importante. Essas categorias podem incluir alergênicos, neurotóxicos, cancerígenos e assim por diante. Esta classificação pode ter valor administrativo como advertência e como informação.

A relação dose-efeito é a relação entre dose e efeito no nível individual. Um aumento na dose pode aumentar a intensidade de um efeito, ou pode resultar em um efeito mais severo. Uma curva dose-efeito pode ser obtida ao nível de todo o organismo, da célula ou da molécula alvo. Alguns efeitos tóxicos, como morte ou câncer, não são classificados, mas são efeitos “todos ou nenhum”.

A relação dose-resposta é a relação entre a dose e a porcentagem de indivíduos que apresentam um efeito específico. Com o aumento da dose, um número maior de indivíduos na população exposta geralmente será afetado.

É essencial para a toxicologia estabelecer relações dose-efeito e dose-resposta. Em estudos médicos (epidemiológicos), um critério freqüentemente usado para aceitar uma relação causal entre um agente e uma doença é que o efeito ou resposta é proporcional à dose.

Várias curvas dose-resposta podem ser traçadas para um produto químico - uma para cada tipo de efeito. A curva dose-resposta para a maioria dos efeitos tóxicos (quando estudados em grandes populações) tem formato sigmoide. Geralmente existe uma faixa de baixa dose em que não há resposta detectada; à medida que a dose aumenta, a resposta segue uma curva ascendente que geralmente atingirá um platô em uma resposta de 100%. A curva dose-resposta reflete as variações entre os indivíduos de uma população. A inclinação da curva varia de químico para químico e entre diferentes tipos de efeitos. Para alguns produtos químicos com efeitos específicos (cancerígenos, iniciadores, mutagênicos), a curva dose-resposta pode ser linear a partir da dose zero dentro de um determinado intervalo de dose. Isso significa que não existe limite e que mesmo pequenas doses representam um risco. Acima desse intervalo de dose, o risco pode aumentar a uma taxa superior a uma taxa linear.

A variação na exposição durante o dia e a duração total da exposição ao longo da vida podem ser tão importantes para o resultado (resposta) quanto a média ou mesmo o nível de dose integrado. Exposições de alto pico podem ser mais prejudiciais do que um nível de exposição mais uniforme. Este é o caso de alguns solventes orgânicos. Por outro lado, para alguns carcinógenos, foi demonstrado experimentalmente que o fracionamento de uma única dose em várias exposições com a mesma dose total pode ser mais eficaz na produção de tumores.

A dosar é freqüentemente expressa como a quantidade de um xenobiótico que entra em um organismo (em unidades como mg/kg de peso corporal). A dose pode ser expressa de diferentes formas (mais ou menos informativas): dose de exposição, que é a concentração do ar do poluente inalado durante um determinado período de tempo (na higiene do trabalho geralmente oito horas), ou a retida or dose absorvida (em higiene industrial também chamado de carga corporal), que é a quantidade presente no corpo em um determinado momento durante ou após a exposição. o dose de tecido é a quantidade de substância em um tecido específico e o dose alvo é a quantidade de substância (geralmente um metabólito) ligada à molécula crítica. A dose alvo pode ser expressa em mg de ligação química por mg de uma macromolécula específica no tecido. Para aplicar este conceito, são necessárias informações sobre o mecanismo de ação tóxica em nível molecular. A dose-alvo está mais exatamente associada ao efeito tóxico. A dose de exposição ou a carga corporal podem estar mais facilmente disponíveis, mas são menos precisamente relacionadas ao efeito.

No conceito de dose, muitas vezes é incluído um aspecto de tempo, mesmo que nem sempre seja expresso. A dose teórica de acordo com a lei de Haber é D = ct, onde D é dose, c é a concentração do xenobiótico no ar e t a duração da exposição ao produto químico. Se este conceito for usado no órgão-alvo ou no nível molecular, pode ser usada a quantidade por mg de tecido ou molécula durante um determinado período de tempo. O aspecto do tempo é geralmente mais importante para a compreensão de exposições repetidas e efeitos crônicos do que para exposições únicas e efeitos agudos.

Efeitos aditivos ocorrem como resultado da exposição a uma combinação de produtos químicos, onde as toxicidades individuais são simplesmente adicionadas umas às outras (1+1=2). Quando os produtos químicos agem através do mesmo mecanismo, a aditividade de seus efeitos é assumida, embora nem sempre seja o caso na realidade. A interação entre produtos químicos pode resultar em uma inibição (antagonismo), com um efeito menor do que o esperado da adição dos efeitos dos produtos químicos individuais (1+1 2). Alternativamente, uma combinação de produtos químicos pode produzir um efeito mais pronunciado do que seria esperado pela adição (aumento da resposta entre indivíduos ou aumento na frequência de resposta em uma população). sinergismo (1+1 >2).

Tempo de latência é o tempo entre a primeira exposição e o aparecimento de um efeito ou resposta detectável. O termo é freqüentemente usado para efeitos cancerígenos, onde os tumores podem aparecer muito tempo após o início da exposição e, às vezes, muito tempo após o término da exposição.

A limite de dose é um nível de dose abaixo do qual nenhum efeito observável ocorre. Acredita-se que existam limites para certos efeitos, como efeitos tóxicos agudos; mas não para outros, como efeitos cancerígenos (por iniciadores formadores de adutos de DNA). A mera ausência de uma resposta em uma determinada população não deve, entretanto, ser tomada como evidência da existência de um limiar. A ausência de resposta pode ser devida a fenômenos estatísticos simples: um efeito adverso ocorrendo em baixa frequência pode não ser detectável em uma população pequena.

LD₅₀ (dose efetiva) é a dose que causa 50% de letalidade em uma população animal. o ld₅₀ é muitas vezes dada na literatura mais antiga como uma medida de toxicidade aguda de produtos químicos. Quanto maior o LD₅₀, menor é a toxicidade aguda. Um produto químico altamente tóxico (com um baixo LD₅₀) é dito ser potente. Não há correlação necessária entre toxicidade aguda e crônica. ED₅₀ (dose efetiva) é a dose que causa um efeito específico diferente da letalidade em 50% dos animais.

NOEL (NOAEL) significa o nível de efeito não observado (adverso) ou a dose mais alta que não causa um efeito tóxico. Estabelecer um NOEL requer múltiplas doses, uma grande população e informações adicionais para garantir que a ausência de resposta não seja apenas um fenômeno estatístico. LOEL é a menor dose efetiva observada em uma curva dose-resposta, ou a menor dose que causa um efeito.

A factor de segurança é um número arbitrário formal com o qual se divide o NOEL ou LOEL derivado de experimentos com animais para obter uma dose admissível provisória para humanos. Isso é frequentemente usado na área de toxicologia alimentar, mas também pode ser usado em toxicologia ocupacional. Um fator de segurança também pode ser usado para extrapolação de dados de pequenas populações para populações maiores. Os fatores de segurança variam de 10⁰ para 10³. Um fator de segurança de dois pode normalmente ser suficiente para proteger de um efeito menos grave (como irritação) e um fator de até 1,000 pode ser usado para efeitos muito graves (como câncer). O termo factor de segurança poderia ser melhor substituído pelo termo proteção fator ou mesmo fator de incerteza. O uso do último termo reflete as incertezas científicas, como se os dados exatos de resposta à dose podem ser traduzidos de animais para humanos para o produto químico específico, efeito tóxico ou situação de exposição.

Extrapolações são estimativas teóricas qualitativas ou quantitativas de toxicidade (extrapolações de risco) derivadas da tradução de dados de uma espécie para outra ou de um conjunto de dados dose-resposta (normalmente na faixa de alta dose) para regiões de dose-resposta onde não existem dados. Extrapolações geralmente devem ser feitas para prever respostas tóxicas fora do intervalo de observação. A modelagem matemática é usada para extrapolações com base na compreensão do comportamento do produto químico no organismo (modelagem toxicocinética) ou com base na compreensão das probabilidades estatísticas de que eventos biológicos específicos ocorrerão (modelos com base biológica ou mecânica). Algumas agências nacionais desenvolveram modelos de extrapolação sofisticados como um método formalizado para prever riscos para fins regulatórios. (Consulte a discussão sobre avaliação de risco mais adiante neste capítulo.)

Efeitos sistêmicos são efeitos tóxicos em tecidos distantes da via de absorção.

Orgão alvo é o órgão primário ou mais sensível afetado após a exposição. O mesmo produto químico que entra no corpo por diferentes vias de exposição, dose, taxa de dose, sexo e espécie pode afetar diferentes órgãos-alvo. A interação entre produtos químicos ou entre produtos químicos e outros fatores também pode afetar diferentes órgãos-alvo.

Efeitos agudos ocorrem após exposição limitada e logo (horas, dias) após a exposição e podem ser reversíveis ou irreversíveis.

Efeitos crônicos ocorrer após exposição prolongada (meses, anos, décadas) e/ou persistir após cessar a exposição.

Agudo exposição é uma exposição de curta duração, enquanto Exposição crônica é a exposição de longo prazo (às vezes ao longo da vida).

Tolerância a um produto químico pode ocorrer quando exposições repetidas resultam em uma resposta mais baixa do que seria esperado sem o pré-tratamento.

Captação e Disposição

processos de transporte

Distribuição. Para entrar no organismo e chegar a um local onde o dano é produzido, uma substância estranha tem que passar por várias barreiras, incluindo células e suas membranas. A maioria das substâncias tóxicas passa através das membranas passivamente por difusão. Isso pode ocorrer para pequenas moléculas solúveis em água pela passagem por canais aquosos ou, para as lipossolúveis, por dissolução e difusão através da parte lipídica da membrana. O etanol, uma pequena molécula solúvel em água e gordura, difunde-se rapidamente através das membranas celulares.

Difusão de ácidos e bases fracos. Ácidos e bases fracos podem facilmente passar pelas membranas em sua forma não ionizada, solúvel em gordura, enquanto as formas ionizadas são muito polares para passar. O grau de ionização dessas substâncias depende do pH. Se existir um gradiente de pH através de uma membrana, eles se acumularão em um lado. A excreção urinária de ácidos e bases fracos é altamente dependente do pH urinário. O pH fetal ou embrionário é um pouco mais alto que o pH materno, causando um leve acúmulo de ácidos fracos no feto ou embrião.

Difusão facilitada. A passagem de uma substância pode ser facilitada por transportadores na membrana. A difusão facilitada é semelhante aos processos enzimáticos, pois é mediada por proteínas, altamente seletiva e saturável. Outras substâncias podem inibir o transporte facilitado de xenobióticos.

Transporte Ativo. Algumas substâncias são ativamente transportadas através das membranas celulares. Esse transporte é mediado por proteínas transportadoras em um processo análogo ao das enzimas. O transporte ativo é semelhante à difusão facilitada, mas pode ocorrer contra um gradiente de concentração. Requer entrada de energia e um inibidor metabólico pode bloquear o processo. A maioria dos poluentes ambientais não são transportados ativamente. Uma exceção é a secreção tubular ativa e a reabsorção de metabólitos ácidos nos rins.

Fagocitose é um processo em que células especializadas, como macrófagos, englobam partículas para posterior digestão. Esse processo de transporte é importante, por exemplo, para a remoção de partículas nos alvéolos.

Fluxo em massa. As substâncias também são transportadas no corpo junto com o movimento do ar no sistema respiratório durante a respiração e os movimentos do sangue, linfa ou urina.

Filtração. Devido à pressão hidrostática ou osmótica, a água flui em massa através dos poros do endotélio. Qualquer soluto que seja pequeno o suficiente será filtrado junto com a água. A filtração ocorre até certo ponto no leito capilar em todos os tecidos, mas é particularmente importante na formação da urina primária nos glomérulos renais.

Absorção

Absorção é a absorção de uma substância do ambiente para o organismo. O termo geralmente inclui não apenas a entrada no tecido de barreira, mas também o transporte adicional para o sangue circulante.

Absorção pulmonar. Os pulmões são a principal via de deposição e absorção de pequenas partículas transportadas pelo ar, gases, vapores e aerossóis. Para gases e vapores altamente solúveis em água, uma parte significativa da absorção ocorre no nariz e na árvore respiratória, mas para substâncias menos solúveis ocorre principalmente nos alvéolos pulmonares. Os alvéolos têm uma área de superfície muito grande (cerca de 100m² em humanos). Além disso, a barreira de difusão é extremamente pequena, com apenas duas finas camadas de células e uma distância da ordem de micrômetros do ar alveolar à circulação sanguínea sistêmica. Isso torna os pulmões muito eficientes não apenas na troca de oxigênio e dióxido de carbono, mas também de outros gases e vapores. Em geral, a difusão através da parede alveolar é tão rápida que não limita a captação. Em vez disso, a taxa de absorção depende do fluxo (ventilação pulmonar, débito cardíaco) e da solubilidade (sangue: coeficiente de partição do ar). Outro fator importante é a eliminação metabólica. A importância relativa desses fatores para a absorção pulmonar varia muito para diferentes substâncias. A atividade física resulta em aumento da ventilação pulmonar e do débito cardíaco e diminuição do fluxo sanguíneo hepático (e, portanto, da taxa de biotransformação). Para muitas substâncias inaladas, isso leva a um aumento acentuado na absorção pulmonar.

Absorção percutânea. A pele é uma barreira muito eficiente. Além de sua função termorreguladora, tem como função proteger o organismo de micro-organismos, radiação ultravioleta e outros agentes deletérios, e também contra a perda excessiva de água. A distância de difusão na derme é da ordem de décimos de milímetros. Além disso, a camada de queratina tem uma resistência muito alta à difusão para a maioria das substâncias. No entanto, absorção dérmica significativa resultando em toxicidade pode ocorrer para algumas substâncias - substâncias lipossolúveis altamente tóxicas, como inseticidas organofosforados e solventes orgânicos, por exemplo. É provável que ocorra uma absorção significativa após a exposição a substâncias líquidas. A absorção percutânea de vapor pode ser importante para solventes com pressão de vapor muito baixa e alta afinidade com a água e a pele.

Absorção gastrointestinal ocorre após ingestão acidental ou intencional. Partículas maiores originalmente inaladas e depositadas no trato respiratório podem ser deglutidas após o transporte mucociliar para a faringe. Praticamente todas as substâncias solúveis são eficientemente absorvidas no trato gastrointestinal. O baixo pH do intestino pode facilitar a absorção, por exemplo, de metais.

Outras rotas. Em testes de toxicidade e outros experimentos, vias especiais de administração são frequentemente usadas por conveniência, embora sejam raras e geralmente não sejam relevantes no ambiente ocupacional. Essas vias incluem injeções intravenosa (IV), subcutânea (sc), intraperitoneal (ip) e intramuscular (im). Em geral, as substâncias são absorvidas em maior velocidade e de forma mais completa por essas vias, principalmente após injeção IV. Isso leva a picos de concentração de curta duração, mas altos, que podem aumentar a toxicidade de uma dose.

Distribuição

A distribuição de uma substância no organismo é um processo dinâmico que depende das taxas de absorção e eliminação, bem como do fluxo sanguíneo para os diferentes tecidos e suas afinidades pela substância. Moléculas pequenas, não carregadas, solúveis em água, cátions univalentes e a maioria dos ânions se difundem facilmente e, eventualmente, atingem uma distribuição relativamente uniforme no corpo.

Volume de distribuição é a quantidade de uma substância no corpo em um determinado momento, dividida pela concentração no sangue, plasma ou soro naquele momento. O valor não tem significado como volume físico, pois muitas substâncias não são distribuídas uniformemente no organismo. Um volume de distribuição inferior a um l/kg de peso corporal indica distribuição preferencial no sangue (ou soro ou plasma), enquanto um valor acima de um indica uma preferência por tecidos periféricos, como tecido adiposo, por substâncias lipossolúveis.

Acumulação é o acúmulo de uma substância em um tecido ou órgão em níveis mais elevados do que no sangue ou plasma. Também pode se referir a um acúmulo gradual ao longo do tempo no organismo. Muitos xenobióticos são altamente solúveis em gordura e tendem a se acumular no tecido adiposo, enquanto outros têm uma afinidade especial pelo osso. Por exemplo, o cálcio no osso pode ser trocado por cátions de chumbo, estrôncio, bário e rádio, e os grupos hidroxila no osso podem ser trocados por flúor.

Barreiras. Os vasos sanguíneos no cérebro, testículos e placenta têm características anatômicas especiais que inibem a passagem de grandes moléculas como proteínas. Essas características, muitas vezes referidas como barreiras hematoencefálicas, hematoencefálicas e hematoplacentárias, podem dar a falsa impressão de que impedem a passagem de qualquer substância. Essas barreiras são de pouca ou nenhuma importância para os xenobióticos que podem se difundir através das membranas celulares.

Ligação de sangue. As substâncias podem estar ligadas aos glóbulos vermelhos ou componentes do plasma, ou podem ocorrer sem ligação no sangue. O monóxido de carbono, o arsênico, o mercúrio orgânico e o cromo hexavalente apresentam alta afinidade pelas hemácias, enquanto o mercúrio inorgânico e o cromo trivalente apresentam preferência pelas proteínas plasmáticas. Várias outras substâncias também se ligam às proteínas plasmáticas. Apenas a fração não ligada está disponível para filtração ou difusão nos órgãos de eliminação. A ligação sanguínea pode, portanto, aumentar o tempo de residência no organismo, mas diminuir a absorção pelos órgãos-alvo.

Eliminação

Eliminação é o desaparecimento de uma substância no organismo. A eliminação pode envolver a excreção do corpo ou a transformação em outras substâncias não capturadas por um método específico de medição. A taxa de desaparecimento pode ser expressa pela constante da taxa de eliminação, meia-vida biológica ou depuração.

Curva de concentração-tempo. A curva de concentração no sangue (ou plasma) versus tempo é uma maneira conveniente de descrever a captação e disposição de um xenobiótico.

Área sob a curva (AUC) é a integral da concentração no sangue (plasma) ao longo do tempo. Quando a saturação metabólica e outros processos não lineares estão ausentes, a AUC é proporcional à quantidade de substância absorvida.

Intervalo biológico (ou meia-vida) é o tempo necessário após o término da exposição para reduzir a quantidade no organismo à metade. Como muitas vezes é difícil avaliar a quantidade total de uma substância, são utilizadas medições como a concentração no sangue (plasma). O intervalo deve ser usado com cautela, pois pode mudar, por exemplo, com a dose e o tempo de exposição. Além disso, muitas substâncias têm curvas de decaimento complexas com várias meias-vidas.

Biodisponibilidade é a fração de uma dose administrada que entra na circulação sistêmica. Na ausência de depuração pré-sistêmica, ou metabolismo de primeira passagem, a fração é um. Na exposição oral, a depuração pré-sistêmica pode ser devida ao metabolismo dentro do conteúdo gastrointestinal, parede intestinal ou fígado. O metabolismo de primeira passagem reduzirá a absorção sistêmica da substância e, em vez disso, aumentará a absorção de metabólitos. Isso pode levar a um padrão de toxicidade diferente.

Liberação é o volume de sangue (plasma) por unidade de tempo completamente limpo de uma substância. Para distinguir da depuração renal, por exemplo, o prefixo total, metabólico ou sangue (plasma) é frequentemente adicionado.

Liberação intrínseca é a capacidade das enzimas endógenas de transformar uma substância, e também é expressa em volume por unidade de tempo. Se a depuração intrínseca em um órgão for muito menor que o fluxo sanguíneo, diz-se que o metabolismo está com capacidade limitada. Por outro lado, se a depuração intrínseca for muito maior que o fluxo sanguíneo, o metabolismo é limitado pelo fluxo.

Excreção

A excreção é a saída de uma substância e seus produtos de biotransformação do organismo.

Excreção na urina e na bile. Os rins são os órgãos excretores mais importantes. Algumas substâncias, especialmente ácidos com alto peso molecular, são excretadas com a bile. Uma fração das substâncias excretadas pelas vias biliares pode ser reabsorvida nos intestinos. Este processo, circulação entero-hepática, é comum para substâncias conjugadas após a hidrólise intestinal do conjugado.

Outras vias de excreção. Algumas substâncias, como solventes orgânicos e produtos de degradação, como a acetona, são voláteis o suficiente para que uma fração considerável possa ser excretada por exalação após inalação. Pequenas moléculas solúveis em água, assim como as lipossolúveis, são prontamente secretadas para o feto através da placenta e para o leite em mamíferos. Para a mãe, a lactação pode ser uma via excretora quantitativamente importante para substâncias químicas lipossolúveis persistentes. A prole pode ser exposta secundariamente através da mãe durante a gravidez, bem como durante a lactação. Compostos solúveis em água podem, até certo ponto, ser excretados no suor e na saliva. Estas rotas são geralmente de menor importância. No entanto, como um grande volume de saliva é produzido e engolido, a excreção de saliva pode contribuir para a reabsorção do composto. Alguns metais, como o mercúrio, são excretados ligando-se permanentemente aos grupos sulfidrila da queratina do cabelo.

Modelos toxicocinéticos

Modelos matemáticos são ferramentas importantes para entender e descrever a absorção e disposição de substâncias estranhas. A maioria dos modelos é compartimental, ou seja, o organismo é representado por um ou mais compartimentos. Um compartimento é um volume quimicamente e fisicamente teórico no qual se supõe que a substância se distribua de maneira homogênea e instantânea. Modelos simples podem ser expressos como uma soma de termos exponenciais, enquanto os mais complicados requerem procedimentos numéricos em um computador para sua solução. Os modelos podem ser subdivididos em duas categorias, descritivos e fisiológicos.

In descritivo modelos, o ajuste aos dados medidos é realizado alterando os valores numéricos dos parâmetros do modelo ou até mesmo a própria estrutura do modelo. A estrutura do modelo normalmente tem pouco a ver com a estrutura do organismo. As vantagens da abordagem descritiva são que poucas suposições são feitas e não há necessidade de dados adicionais. Uma desvantagem dos modelos descritivos é sua utilidade limitada para extrapolações.

Modelos fisiológicos são construídos a partir de dados fisiológicos, anatômicos e outros dados independentes. O modelo é então refinado e validado por comparação com dados experimentais. Uma vantagem dos modelos fisiológicos é que eles podem ser usados ​​para fins de extrapolação. Por exemplo, a influência da atividade física na absorção e disposição de substâncias inaladas pode ser prevista a partir de ajustes fisiológicos conhecidos na ventilação e no débito cardíaco. Uma desvantagem dos modelos fisiológicos é que eles requerem uma grande quantidade de dados independentes.

Biotransformação

Biotransformação é um processo que leva a uma conversão metabólica de compostos estranhos (xenobióticos) no corpo. O processo é muitas vezes referido como metabolismo de xenobióticos. Como regra geral, o metabolismo converte os xenobióticos lipossolúveis em grandes metabólitos hidrossolúveis que podem ser efetivamente excretados.

O fígado é o principal local de biotransformação. Todos os xenobióticos retirados do intestino são transportados para o fígado por um único vaso sanguíneo.veia porta). Se ingerida em pequenas quantidades, uma substância estranha pode ser completamente metabolizada no fígado antes de atingir a circulação geral e outros órgãos (efeito de primeira passagem). Os xenobióticos inalados são distribuídos através da circulação geral para o fígado. Nesse caso, apenas uma fração da dose é metabolizada no fígado antes de atingir outros órgãos.

As células do fígado contêm várias enzimas que oxidam os xenobióticos. Essa oxidação geralmente ativa o composto - ele se torna mais reativo do que a molécula original. Na maioria dos casos, o metabólito oxidado é posteriormente metabolizado por outras enzimas em uma segunda fase. Essas enzimas conjugam o metabólito com um substrato endógeno, de modo que a molécula se torna maior e mais polar. Isso facilita a excreção.

As enzimas que metabolizam os xenobióticos também estão presentes em outros órgãos, como pulmões e rins. Nesses órgãos, eles podem desempenhar papéis específicos e qualitativamente importantes no metabolismo de certos xenobióticos. Metabólitos formados em um órgão podem ser posteriormente metabolizados em um segundo órgão. Bactérias no intestino também podem participar da biotransformação.

Os metabólitos dos xenobióticos podem ser excretados pelos rins ou pela bile. Eles também podem ser exalados pelos pulmões ou ligados a moléculas endógenas no corpo.

A relação entre biotransformação e toxicidade é complexa. A biotransformação pode ser vista como um processo necessário para a sobrevivência. Protege o organismo contra a toxicidade, evitando o acúmulo de substâncias nocivas no corpo. Entretanto, metabólitos intermediários reativos podem ser formados na biotransformação, e estes são potencialmente prejudiciais. Isso é chamado de ativação metabólica. Assim, a biotransformação também pode induzir toxicidade. Metabólitos intermediários oxidados que não são conjugados podem se ligar e danificar as estruturas celulares. Se, por exemplo, um metabólito xenobiótico se ligar ao DNA, uma mutação pode ser induzida (ver “Toxicologia genética”). Se o sistema de biotransformação estiver sobrecarregado, pode ocorrer destruição maciça de proteínas essenciais ou membranas lipídicas. Isso pode resultar em morte celular (consulte “Lesão celular e morte celular”).

Metabolismo é uma palavra frequentemente usada de forma intercambiável com biotransformação. Denota quebra química ou reações de síntese catalisadas por enzimas no corpo. Nutrientes de alimentos, compostos endógenos e xenobióticos são todos metabolizados no corpo.

ativação metabólica significa que um composto menos reativo é convertido em uma molécula mais reativa. Isso geralmente ocorre durante as reações da Fase 1.

Inativação metabólica significa que uma molécula ativa ou tóxica é convertida em um metabólito menos ativo. Isso geralmente ocorre durante as reações da Fase 2. Em certos casos, um metabólito inativado pode ser reativado, por exemplo, por clivagem enzimática.

Reação de fase 1 refere-se ao primeiro passo no metabolismo xenobiótico. Geralmente significa que o composto está oxidado. A oxidação geralmente torna o composto mais solúvel em água e facilita outras reações.

Enzimas do citocromo P450 são um grupo de enzimas que preferencialmente oxidam xenobióticos em reações de Fase 1. As diferentes enzimas são especializadas para lidar com grupos específicos de xenobióticos com determinadas características. Moléculas endógenas também são substratos. As enzimas do citocromo P450 são induzidas por xenobióticos de uma forma específica. A obtenção de dados de indução no citocromo P450 pode ser informativa sobre a natureza de exposições anteriores (consulte “Determinantes genéticos da resposta tóxica”).

Reação de fase 2 refere-se ao segundo passo no metabolismo xenobiótico. Geralmente significa que o composto oxidado está conjugado com (acoplado a) uma molécula endógena. Esta reação aumenta ainda mais a solubilidade em água. Muitos metabólitos conjugados são excretados ativamente pelos rins.

Transferases são um grupo de enzimas que catalisam as reações da Fase 2. Eles conjugam xenobióticos com compostos endógenos como glutationa, aminoácidos, ácido glucurônico ou sulfato.

Glutationa é uma molécula endógena, um tripeptídeo, que é conjugada com xenobióticos em reações de Fase 2. Está presente em todas as células (e nas células do fígado em altas concentrações) e geralmente protege dos xenobióticos ativados. Quando a glutationa é esgotada, podem ocorrer reações tóxicas entre metabólitos xenobióticos ativados e proteínas, lipídios ou DNA.

Indução significa que as enzimas envolvidas na biotransformação são aumentadas (em atividade ou quantidade) como resposta à exposição a xenobióticos. Em alguns casos, em poucos dias, a atividade enzimática pode aumentar várias vezes. A indução é frequentemente balanceada de modo que as reações da Fase 1 e da Fase 2 sejam aumentadas simultaneamente. Isso pode levar a uma biotransformação mais rápida e pode explicar a tolerância. Em contraste, a indução desequilibrada pode aumentar a toxicidade.

Inibição de biotransformação pode ocorrer se dois xenobióticos forem metabolizados pela mesma enzima. Os dois substratos têm que competir e geralmente um dos substratos é o preferido. Nesse caso, o segundo substrato não é metabolizado ou apenas metabolizado lentamente. Tal como acontece com a indução, a inibição pode aumentar, bem como diminuir a toxicidade.

ativação de oxigênio pode ser desencadeada por metabólitos de certos xenobióticos. Eles podem se auto-oxidar sob a produção de espécies de oxigênio ativado. Essas espécies derivadas de oxigênio, que incluem superóxido, peróxido de hidrogênio e o radical hidroxila, podem danificar o DNA, lipídios e proteínas nas células. A ativação do oxigênio também está envolvida em processos inflamatórios.

Variabilidade genética entre indivíduos é visto em muitos genes que codificam para as enzimas da Fase 1 e Fase 2. A variabilidade genética pode explicar por que certos indivíduos são mais suscetíveis aos efeitos tóxicos dos xenobióticos do que outros.

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