A espermatogênese e a espermiogênese são os processos celulares que produzem células sexuais masculinas maduras. Esses processos ocorrem dentro dos túbulos seminíferos dos testículos do homem sexualmente maduro, conforme mostrado na Figura 1. Os túbulos seminíferos humanos têm 30 a 70 cm de comprimento e 150 a 300 mm de diâmetro (Zaneveld 1978). As espermatogônias (células-tronco) estão posicionadas ao longo da membrana basal dos túbulos seminíferos e são as células básicas para a produção de espermatozoides.

Figura 1. O sistema reprodutor masculino

O esperma amadurece através de uma série de divisões celulares nas quais as espermatogônias proliferam e se tornam espermatócitos primários. Os espermatócitos primários em repouso migram através das junções apertadas formadas pelas células de Sertoli para o lado luminal desta barreira testicular. No momento em que os espermatócitos atingem a barreira da membrana no testículo, a síntese de DNA, o material genético no núcleo da célula, está essencialmente completa. Quando os espermatócitos primários realmente encontram o lúmen do túbulo seminífero, eles sofrem um tipo especial de divisão celular que ocorre apenas nas células germinativas e é conhecida como meiose. A divisão celular meiótica resulta na divisão dos pares de cromossomos no núcleo, de modo que cada célula germinativa resultante contém apenas uma única cópia de cada filamento de cromossomo, em vez de um par correspondente.

Durante a meiose, os cromossomos mudam de forma, condensando-se e tornando-se filamentosos. A certa altura, a membrana nuclear que os envolve se rompe e os fusos microtubulares se ligam aos pares cromossômicos, fazendo com que se separem. Isso completa a primeira divisão meiótica e dois espermatócitos secundários haploides são formados. Os espermatócitos secundários então sofrem uma segunda divisão meiótica para formar números iguais de espermátides contendo cromossomos X e Y.

A transformação morfológica das espermátides em espermatozoides é chamada de espermiogênese. Quando a espermiogênese está completa, cada espermatozoide é liberado pela célula de Sertoli no lúmen do túbulo seminífero por um processo conhecido como espermiação. Os espermatozóides migram ao longo do túbulo para a rete testis e para a cabeça do epidídimo. Os espermatozóides que saem dos túbulos seminíferos são imaturos: incapazes de fertilizar um óvulo e incapazes de nadar. Os espermatozóides liberados no lúmen dos túbulos seminíferos são suspensos em fluido produzido principalmente pelas células de Sertoli. Os espermatozóides concentrados suspensos neste fluido fluem continuamente dos túbulos seminíferos, através de ligeiras alterações no meio iônico dentro da rete testis, através dos vasos eferentes e para o epidídimo. O epidídimo é um único tubo altamente enrolado (cinco a seis metros de comprimento) no qual os espermatozoides passam de 12 a 21 dias.

Dentro do epidídimo, os espermatozóides adquirem progressivamente motilidade e capacidade de fertilização. Isso pode ser devido à natureza mutável do fluido em suspensão no epidídimo. Isto é, à medida que as células amadurecem, o epidídimo absorve componentes do fluido, incluindo secreções das células de Sertoli (por exemplo, proteína de ligação ao andrógeno), aumentando assim a concentração de espermatozóides. O epidídimo também contribui com suas próprias secreções para o fluido em suspensão, incluindo os produtos químicos glicerilfosforilcolina (GPC) e carnitina.

A morfologia do esperma continua a se transformar no epidídimo. A gota citoplasmática é derramada e o núcleo do esperma se condensa ainda mais. Enquanto o epidídimo é o principal reservatório de armazenamento de esperma até a ejaculação, cerca de 30% do esperma em uma ejaculação foi armazenado no ducto deferente. A ejaculação frequente acelera a passagem do esperma através do epidídimo e pode aumentar o número de espermatozóides imaturos (inférteis) no ejaculado (Zaneveld 1978).

Ejaculação

Uma vez dentro do ducto deferente, os espermatozóides são transportados pelas contrações musculares da ejaculação, e não pelo fluxo de fluido. Durante a ejaculação, os fluidos são expelidos à força das glândulas sexuais acessórias, dando origem ao plasma seminal. Essas glândulas não expelem suas secreções ao mesmo tempo. Em vez disso, a glândula bulbouretral (de Cowper) primeiro expulsa um fluido claro, seguido pelas secreções prostáticas, os fluidos concentrados em espermatozoides dos epidídimos e da ampola dos ductos deferentes e, finalmente, a maior fração, principalmente das vesículas seminais. Assim, o plasma seminal não é um fluido homogêneo.

Ações tóxicas na espermatogênese e espermiogênese

Os tóxicos podem interromper a espermatogênese em vários pontos. Os mais prejudiciais, por causa da irreversibilidade, são os tóxicos que matam ou alteram geneticamente (além dos mecanismos de reparo) as espermatogônias ou células de Sertoli. Estudos em animais têm sido úteis para determinar o estágio em que um tóxico ataca o processo espermatogênico. Esses estudos empregam exposição de curto prazo a um tóxico antes da amostragem para determinar o efeito. Conhecendo a duração de cada estágio espermatogênico, pode-se extrapolar para estimar o estágio afetado.

A análise bioquímica do plasma seminal fornece informações sobre a função das glândulas sexuais acessórias. Os produtos químicos que são secretados principalmente por cada uma das glândulas sexuais acessórias são tipicamente selecionados para servir como um marcador para cada respectiva glândula. Por exemplo, o epidídimo é representado pelo GPC, as vesículas seminais pela frutose e a próstata pelo zinco. Observe que esse tipo de análise fornece apenas informações brutas sobre a função glandular e pouca ou nenhuma informação sobre os outros constituintes secretores. Medir o pH e a osmolalidade do sêmen fornece informações gerais adicionais sobre a natureza do plasma seminal.

O plasma seminal pode ser analisado quanto à presença de um tóxico ou seu metabólito. Metais pesados ​​foram detectados no plasma seminal usando espectrofotometria de absorção atômica, enquanto hidrocarbonetos halogenados foram medidos no fluido seminal por cromatografia gasosa após extração ou filtração limitadora de proteínas (Stachel et al. 1989; Zikarge 1986).

A viabilidade e motilidade dos espermatozóides no plasma seminal é tipicamente um reflexo da qualidade do plasma seminal. Alterações na viabilidade do esperma, conforme medido por exclusão de coloração ou por inchaço hiposmótico, ou alterações nos parâmetros de motilidade do esperma sugeririam efeitos tóxicos pós-testiculares.

As análises do sêmen também podem indicar se a produção de células espermáticas foi afetada por um tóxico. A contagem e a morfologia dos espermatozoides fornecem índices da integridade da espermatogênese e da espermiogênese. Assim, o número de espermatozóides no ejaculado está diretamente correlacionado com o número de células germinativas por grama de testículo (Zukerman et al. 1978), enquanto a morfologia anormal é provavelmente resultado de espermiogênese anormal. Espermas mortos ou espermatozóides imóveis geralmente refletem os efeitos de eventos pós-testiculares. Assim, o tipo ou momento de um efeito tóxico pode indicar o alvo do tóxico. Por exemplo, a exposição de ratos machos ao 2-metoxietanol resultou em redução da fertilidade após quatro semanas (Chapin et al. 1985). Esta evidência, corroborada pelo exame histológico, indica que o alvo da toxicidade é o espermatócito (Chapin et al. 1984). Embora não seja ético expor humanos intencionalmente a tóxicos reprodutivos suspeitos, análises de sêmen de ejaculados em série de homens inadvertidamente expostos por um curto período de tempo a tóxicos potenciais podem fornecer informações úteis semelhantes.

A exposição ocupacional ao 1,2-dibromocloropropano (DBCP) reduziu a concentração de espermatozoides nos ejaculados de uma média de 79 milhões de células/ml em homens não expostos para 46 milhões de células/ml em trabalhadores expostos (Whorton et al. 1979). Ao remover os trabalhadores da exposição, aqueles com contagens reduzidas de espermatozóides tiveram uma recuperação parcial, enquanto os homens que haviam sido azoospérmicos permaneceram estéreis. A biópsia testicular revelou que o alvo do DBCP era a espermatogônia. Isso substancia a gravidade do efeito quando as células-tronco são alvo de substâncias tóxicas. Não houve indicações de que a exposição de homens ao DBCP estivesse associada a resultados adversos da gravidez (Potashnik e Abeliovich 1985). Outro exemplo de um tóxico direcionado à espermatogênese/espermiogênese foi o estudo de trabalhadores expostos ao dibrometo de etileno (EDB). Eles tinham mais espermatozoides com cabeças afiladas e menos espermatozóides por ejaculação do que os controles (Ratcliffe et al. 1987).

Danos genéticos são difíceis de detectar no esperma humano. Vários estudos em animais usando o ensaio letal dominante (Ehling et al. 1978) indicam que a exposição paterna pode produzir um resultado adverso na gravidez. Estudos epidemiológicos de grandes populações demonstraram maior frequência de abortos espontâneos em mulheres cujos maridos trabalhavam como mecânicos de veículos motorizados (McDonald et al. 1989). Tais estudos indicam a necessidade de métodos para detectar danos genéticos no esperma humano. Tais métodos estão sendo desenvolvidos por diversos laboratórios. Esses métodos incluem sondas de DNA para discernir mutações genéticas (Hecht 1987), cariótipo cromossômico espermático (Martin 1983) e avaliação da estabilidade do DNA por citometria de fluxo (Evenson 1986).

Figura 2. Exposições associadas positivamente a efeitos adversos na qualidade do sêmen

A Figura 2 lista as exposições conhecidas por afetar a qualidade do esperma e a Tabela 1 fornece um resumo dos resultados de estudos epidemiológicos dos efeitos paternos nos resultados reprodutivos.

Tabela 1. Estudos epidemiológicos dos efeitos paternos no resultado da gravidez

¹ – sem associação significativa; (+) associação marginalmente significativa; + associação significativa.
Fonte: Adaptado de Taskinen 1993.

Sistema Neuroendócrino

O funcionamento geral do sistema reprodutivo é controlado pelo sistema nervoso e pelos hormônios produzidos pelas glândulas (o sistema endócrino). O eixo neuroendócrino reprodutivo do homem envolve principalmente o sistema nervoso central (SNC), a glândula pituitária anterior e os testículos. As entradas do SNC e da periferia são integradas pelo hipotálamo, que regula diretamente a secreção de gonadotrofina pela hipófise anterior. As gonadotrofinas, por sua vez, atuam principalmente nas células de Leydig no interstício e nas células de Sertoli e germinativas nos túbulos seminíferos para regular a espermatogênese e a produção de hormônios pelos testículos.

Eixo hipotalâmico-hipofisário

O hipotálamo secreta o neuro-hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) na vasculatura portal hipofisária para transporte para a glândula pituitária anterior. A secreção pulsátil desse decapeptídeo causa a liberação concomitante do hormônio luteinizante (LH) e, com menor sincronia e um quinto da potência, a liberação do hormônio folículo estimulante (FSH) (Bardin 1986). Existem evidências substanciais para apoiar a presença de um hormônio liberador de FSH separado, embora nenhum ainda tenha sido isolado (Savy-Moore e Schwartz 1980; Culler e Negro-Vilar 1986). Esses hormônios são secretados pela glândula pituitária anterior. O LH atua diretamente sobre as células de Leydig para estimular a síntese e liberação de testosterona, enquanto o FSH estimula a aromatização da testosterona em estradiol pela célula de Sertoli. A estimulação gonadotrópica causa a liberação desses hormônios esteróides na veia espermática.

A secreção de gonadotrofinas é, por sua vez, verificada pela testosterona e estradiol por meio de mecanismos de feedback negativo. A testosterona atua principalmente sobre o hipotálamo para regular a secreção de GnRH e, assim, reduz a frequência de pulso, principalmente, da liberação de LH. O estradiol, por outro lado, atua na glândula pituitária para reduzir a magnitude da liberação de gonadotrofinas. Por meio desses ciclos de feedback endócrino, a função testicular em geral e a secreção de testosterona especificamente são mantidas em um estado relativamente estável.

Eixo pituitário-testicular

LH e FSH são geralmente vistos como necessários para a espermatogênese normal. Presumivelmente, o efeito do LH é secundário à indução de altas concentrações intratesticulares de testosterona. Portanto, o FSH da hipófise e a testosterona das células de Leydig agem sobre as células de Sertoli dentro do epitélio dos túbulos seminíferos para iniciar a espermatogênese. A produção de espermatozoides persiste, embora quantitativamente reduzida, após a remoção do LH (e presumivelmente das altas concentrações intratesticulares de testosterona) ou do FSH. O FSH é necessário para iniciar a espermatogênese na puberdade e, em menor grau, para reiniciar a espermatogênese que foi interrompida (Matsumoto 1989; Sharpe 1989).

O sinergismo hormonal que serve para manter a espermatogênese pode envolver o recrutamento pelo FSH de espermatogônias diferenciadas para entrar na meiose, enquanto a testosterona pode controlar estágios subsequentes específicos da espermatogênese. O FSH e a testosterona também podem atuar sobre a célula de Sertoli para estimular a produção de um ou mais fatores parácrinos que podem afetar o número de células de Leydig e a produção de testosterona por essas células (Sharpe 1989). O FSH e a testosterona estimulam a síntese de proteínas pelas células de Sertoli, incluindo a síntese da proteína de ligação ao andrógeno (ABP), enquanto o FSH sozinho estimula a síntese de aromatase e inibina. ABP é secretada principalmente no fluido tubular seminífero e é transportada para a porção proximal da cabeça do epidídimo, possivelmente servindo como um carreador local de andrógenos (Bardin 1986). A aromatase catalisa a conversão de testosterona em estradiol nas células de Sertoli e em outros tecidos periféricos.

A inibina é uma glicoproteína que consiste em duas subunidades dissimilares ligadas por dissulfeto, a e b. Embora a inibina iniba preferencialmente a liberação de FSH, ela também pode atenuar a liberação de LH na presença de estimulação de GnRH (Kotsugi et al. 1988). FSH e LH estimulam a liberação de inibina com potência aproximadamente igual (McLachlan et al. 1988). Curiosamente, a inibina é secretada no sangue da veia espermática como pulsos que são sincronizados com os da testosterona (Winters 1990). Isso provavelmente não reflete as ações diretas do LH ou da testosterona na atividade das células de Sertoli, mas sim os efeitos de outros produtos das células de Leydig secretados nos espaços intersticiais ou na circulação.

A prolactina, que também é secretada pela glândula pituitária anterior, atua sinergicamente com LH e testosterona para promover a função reprodutiva masculina. A prolactina se liga a receptores específicos na célula de Leydig e aumenta a quantidade de complexo receptor de andrógeno dentro do núcleo de tecidos responsivos a andrógenos (Baker et al. 1977). A hiperprolactinemia está associada a reduções do tamanho testicular e da próstata, volume do sêmen e concentrações circulantes de LH e testosterona (Segal et al. 1979). A hiperprolactinemia também tem sido associada à impotência, aparentemente independente da alteração da secreção de testosterona (Thorner et al. 1977).

Ao medir metabólitos de hormônios esteróides na urina, deve-se levar em consideração o potencial de que a exposição em estudo possa alterar o metabolismo dos metabólitos excretados. Isso é especialmente pertinente, uma vez que a maioria dos metabólitos é formada pelo fígado, um alvo de muitos tóxicos. O chumbo, por exemplo, reduziu a quantidade de esteróides sulfatados excretados na urina (Apostoli et al. 1989). Os níveis sanguíneos de ambas as gonadotrofinas tornam-se elevados durante o sono à medida que o homem entra na puberdade, enquanto os níveis de testosterona mantêm esse padrão diurno durante a idade adulta nos homens (Plant 1988). Assim, amostras de sangue, urina ou saliva devem ser coletadas aproximadamente na mesma hora do dia para evitar variações devido a padrões secretores diurnos.

Os efeitos evidentes da exposição tóxica visando o sistema neuroendócrino reprodutivo são mais prováveis ​​de serem revelados através de manifestações biológicas alteradas dos andrógenos. As manifestações significativamente reguladas por andrógenos no homem adulto que podem ser detectadas durante um exame físico básico incluem: (1) retenção de nitrogênio e desenvolvimento muscular; (2) manutenção da genitália externa e dos órgãos sexuais acessórios; (3) manutenção da laringe aumentada e cordas vocais espessas causando a voz masculina; (4) barba, crescimento de pêlos axilares e pubianos e recessão e calvície de pêlos temporais; (5) libido e desempenho sexual; (6) proteínas específicas de órgãos em tecidos (por exemplo, fígado, rins, glândulas salivares); e (7) comportamento agressivo (Bardin 1986). Modificações em qualquer uma dessas características podem indicar que a produção de andrógenos foi afetada.

Exemplos de efeitos tóxicos

O chumbo é um exemplo clássico de um tóxico que afeta diretamente o sistema neuroendócrino. As concentrações séricas de LH foram elevadas em homens expostos ao chumbo por menos de um ano. Este efeito não progrediu em homens expostos por mais de cinco anos. Os níveis séricos de FSH não foram afetados. Por outro lado, os níveis séricos de ABP foram elevados e os de testosterona total reduzidos em homens expostos ao chumbo por mais de cinco anos. Os níveis séricos de testosterona livre foram significativamente reduzidos após a exposição ao chumbo por três a cinco anos (Rodamilans et al. 1988). Em contraste, as concentrações séricas de LH, FSH, testosterona total, prolactina e 17-cetosteróides neutros totais não foram alteradas em trabalhadores com níveis circulantes mais baixos de chumbo, embora a frequência de distribuição da contagem de espermatozóides tenha sido alterada (Assennato et al. 1986) .

A exposição de pintores de estaleiros ao 2-etoxietanol também reduziu a contagem de espermatozóides sem uma alteração concomitante nas concentrações séricas de LH, FSH ou testosterona (Welch et al. 1988). Assim, os tóxicos podem afetar a produção de hormônios e as medidas de esperma de forma independente.

Trabalhadores do sexo masculino envolvidos na fabricação do nematocida DBCP experimentaram níveis séricos elevados de LH e FSH e reduziram a contagem de esperma e a fertilidade. Esses efeitos são aparentemente sequelas das ações do DBCP sobre as células de Leydig para alterar a produção ou ação do andrógeno (Mattison et al. 1990).

Vários compostos podem exercer toxicidade em virtude da semelhança estrutural com os hormônios esteroides reprodutivos. Assim, pela ligação ao respectivo receptor endócrino, os tóxicos podem atuar como agonistas ou antagonistas para interromper as respostas biológicas. Clordecona (Kepone), um inseticida que se liga aos receptores de estrogênio, reduz a contagem e motilidade dos espermatozóides, interrompe a maturação dos espermatozóides e reduz a libido. Embora seja tentador sugerir que esses efeitos resultam da interferência da clordecona nas ações do estrogênio no nível neuroendócrino ou testicular, os níveis séricos de testosterona, LH e FSH não se mostraram alterados nesses estudos de maneira semelhante aos efeitos da terapia com estradiol . O DDT e seus metabólitos também exibem propriedades esteróides e pode-se esperar que alterem a função reprodutiva masculina ao interferir nas funções hormonais esteróides. Xenobióticos, como bifenilos policlorados, bifenilos polibromados e pesticidas organoclorados, também podem interferir nas funções reprodutivas masculinas ao exercer atividade agonista/antagonista estrogênica (Mattison et al. 1990).

Função Sexual

A função sexual humana refere-se às atividades integradas dos testículos e das glândulas sexuais secundárias, dos sistemas de controle endócrino e dos componentes comportamentais e psicológicos da reprodução (libido) baseados no sistema nervoso central. Ereção, ejaculação e orgasmo são três eventos distintos, independentes, fisiológicos e psicodinâmicos que normalmente ocorrem concomitantemente nos homens.

Poucos dados confiáveis ​​estão disponíveis sobre os efeitos da exposição ocupacional na função sexual devido aos problemas descritos acima. Foi demonstrado que as drogas afetam cada um dos três estágios da função sexual masculina (Fabro 1985), indicando o potencial de exposições ocupacionais para exercer efeitos semelhantes. Antidepressivos, antagonistas da testosterona e estimulantes da liberação de prolactina reduzem efetivamente a libido nos homens. Drogas anti-hipertensivas que atuam no sistema nervoso simpático induzem impotência em alguns homens, mas surpreendentemente, priapismo em outros. A fenoxibenzamina, um antagonista adrenoceptivo, tem sido usada clinicamente para bloquear a emissão seminal, mas não o orgasmo (Shilon, Paz e Homonnai, 1984). Drogas antidepressivas anticolinérgicas permitem a emissão seminal enquanto bloqueiam a ejeção seminal e o orgasmo, o que resulta em plasma seminal vazando da uretra em vez de ser ejetado.

Drogas recreativas também afetam a função sexual (Fabro 1985). O etanol pode reduzir a impotência enquanto aumenta a libido. Cocaína, heroína e altas doses de canabinóides reduzem a libido. Os opiáceos também atrasam ou prejudicam a ejaculação.

A vasta e variada gama de produtos farmacêuticos que demonstraram afetar o sistema reprodutor masculino fornece suporte para a noção de que os produtos químicos encontrados no local de trabalho também podem ser tóxicos reprodutivos. Métodos de pesquisa que sejam confiáveis ​​e práticos para condições de estudo de campo são necessários para avaliar esta importante área da toxicologia reprodutiva.

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Figura 1. O sistema reprodutor feminino.

O sistema reprodutor feminino é controlado por componentes do sistema nervoso central, incluindo o hipotálamo e a hipófise. Consiste nos ovários, nas trompas de Falópio, no útero e na vagina (Figura 1). Os ovários, as gônadas femininas, são a fonte dos ovócitos e também sintetizam e secretam estrogênios e progestagênios, os principais hormônios sexuais femininos. As trompas de falópio transportam os oócitos e os espermatozóides do útero. O útero é um órgão muscular em forma de pêra, cuja parte superior se comunica através das trompas de Falópio com a cavidade abdominal, enquanto a parte inferior é contígua através do estreito canal do colo do útero com a vagina, que passa para o exterior. A Tabela 1 resume compostos, manifestações clínicas, local e mecanismos de ação de potenciais tóxicos reprodutivos.

Tabela 1. Potenciais tóxicos reprodutivos femininos

Fonte: De Plowchalk, Meadows e Mattison 1992. Sugere-se que esses compostos sejam tóxicos reprodutivos de ação direta com base principalmente em testes de toxicidade em animais experimentais.

O Hipotálamo e a Hipófise

O hipotálamo está localizado no diencéfalo, que fica no topo do tronco cerebral e é cercado pelos hemisférios cerebrais. O hipotálamo é o principal intermediário entre os sistemas nervoso e endócrino, os dois principais sistemas de controle do corpo. O hipotálamo regula a glândula pituitária e a produção hormonal.

Os mecanismos pelos quais um produto químico pode interromper a função reprodutiva do hipotálamo geralmente incluem qualquer evento que possa modificar a liberação pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH). Isso pode envolver uma alteração na frequência ou na amplitude dos pulsos de GnRH. Os processos suscetíveis à lesão química são aqueles envolvidos na síntese e secreção de GnRH – mais especificamente, transcrição ou tradução, empacotamento ou transporte axonal e mecanismos secretores. Esses processos representam locais onde os compostos quimicamente reativos de ação direta podem interferir na síntese hipotalâmica ou na liberação de GnRH. Uma frequência ou amplitude alterada dos pulsos de GnRH pode resultar de interrupções nas vias estimulatórias ou inibitórias que regulam a liberação de GnRH. Investigações sobre a regulação do gerador de pulsos de GnRH mostraram que catecolaminas, dopamina, serotonina, ácido γ-aminobutírico e endorfinas têm algum potencial para alterar a liberação de GnRH. Portanto, xenobióticos que sejam agonistas ou antagonistas desses compostos poderiam modificar a liberação de GnRH, interferindo na comunicação com a hipófise.

A prolactina, o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH) são três hormônios proteicos secretados pela hipófise anterior que são essenciais para a reprodução. Estes desempenham um papel crítico na manutenção do ciclo ovariano, governando o recrutamento e maturação dos folículos, esteroidogênese, finalização da maturação dos óvulos, ovulação e luteinização.

O controle preciso e afinado do sistema reprodutivo é realizado pela hipófise anterior em resposta a sinais de retroalimentação positivos e negativos das gônadas. A liberação adequada de FSH e LH durante o ciclo ovariano controla o desenvolvimento folicular normal, e a ausência desses hormônios é seguida por amenorreia e atrofia gonadal. As gonadotrofinas desempenham um papel crítico no início de mudanças na morfologia dos folículos ovarianos e em seus microambientes esteróides por meio da estimulação da produção de esteróides e da indução de populações de receptores. A liberação oportuna e adequada dessas gonadotrofinas também é essencial para eventos ovulatórios e uma fase lútea funcional. Como as gonadotrofinas são essenciais para a função ovariana, síntese, armazenamento ou secreção alterados podem prejudicar seriamente a capacidade reprodutiva. A interferência com a expressão gênica - seja na transcrição ou tradução, eventos pós-traducionais ou empacotamento ou mecanismos secretores - pode modificar o nível de gonadotrofinas que atingem as gônadas. Substâncias químicas que atuam por meio de similaridade estrutural ou homeostase endócrina alterada podem produzir efeitos por interferência nos mecanismos normais de feedback. Os agonistas e antagonistas dos receptores de esteróides podem iniciar uma liberação inadequada de gonadotrofinas da hipófise, induzindo assim enzimas metabolizadoras de esteróides, reduzindo a meia-vida dos esteróides e subsequentemente o nível circulante de esteróides que atingem a hipófise.

O ovário

O ovário em primatas é responsável pelo controle da reprodução através de seus principais produtos, ovócitos e hormônios esteroides e proteicos. A foliculogênese, que envolve mecanismos regulatórios intra e extraovarianos, é o processo pelo qual os oócitos e os hormônios são produzidos. O próprio ovário possui três subunidades funcionais: o folículo, o oócito e o corpo lúteo. Durante o ciclo menstrual normal, esses componentes, sob a influência do FSH e LH, funcionam em conjunto para produzir um óvulo viável para fertilização e um ambiente adequado para implantação e subsequente gestação.

Durante o período pré-ovulatório do ciclo menstrual, o recrutamento e o desenvolvimento folicular ocorrem sob a influência do FSH e LH. O último estimula a produção de andrógenos pelas células da teca, enquanto o primeiro estimula a aromatização de andrógenos em estrogênios pelas células da granulosa e a produção de inibina, um hormônio protéico. A inibina atua na hipófise anterior para diminuir a liberação de FSH. Isso evita o excesso de estimulação do desenvolvimento folicular e permite o desenvolvimento contínuo do folículo dominante – o folículo destinado a ovular. A produção de estrogênio aumenta, estimulando tanto o pico de LH (resultando na ovulação) quanto as alterações celulares e secretoras na vagina, colo do útero, útero e oviduto que aumentam a viabilidade e o transporte dos espermatozóides.

Na fase pós-ovulatória, as células da teca e da granulosa que permanecem na cavidade folicular do óvulo ovulado, formam o corpo lúteo e secretam progesterona. Esse hormônio estimula o útero a fornecer um ambiente adequado para a implantação do embrião se ocorrer a fertilização. Ao contrário da gônada masculina, a gônada feminina tem um número finito de células germinativas no nascimento e, portanto, é exclusivamente sensível a tóxicos reprodutivos. Essa exposição da mulher pode levar à diminuição da fecundidade, aumento do desperdício da gravidez, menopausa precoce ou infertilidade.

Como unidade reprodutiva básica do ovário, o folículo mantém o delicado ambiente hormonal necessário para sustentar o crescimento e a maturação de um ovócito. Como observado anteriormente, esse processo complexo é conhecido como foliculogênese e envolve regulação intra e extraovariana. Numerosas alterações morfológicas e bioquímicas ocorrem à medida que um folículo primordial progride para um folículo pré-ovulatório (que contém um ovócito em desenvolvimento), e cada estágio de crescimento folicular exibe padrões únicos de sensibilidade à gonadotrofina, produção de esteróides e vias de feedback. Essas características sugerem que vários locais estão disponíveis para interação xenobiótica. Além disso, existem diferentes populações foliculares dentro do ovário, o que complica ainda mais a situação ao permitir toxicidade folicular diferencial. Isso cria uma situação em que os padrões de infertilidade induzidos por um agente químico dependeriam do tipo de folículo afetado. Por exemplo, a toxicidade aos folículos primordiais não produziria sinais imediatos de infertilidade, mas acabaria encurtando o tempo reprodutivo. Por outro lado, a toxicidade aos folículos antrais ou pré-ovulatórios resultaria em perda imediata da função reprodutiva. O complexo folicular é composto por três componentes básicos: células da granulosa, células da teca e o oócito. Cada um desses componentes tem características que podem torná-lo exclusivamente suscetível a danos químicos.

Vários investigadores exploraram a metodologia para triagem de xenobióticos quanto à toxicidade das células da granulosa, medindo os efeitos na produção de progesterona pelas células da granulosa em cultura. A supressão do estradiol da produção de progesterona pelas células da granulosa tem sido utilizada para verificar a capacidade de resposta das células da granulosa. O pesticida p,p'-DDT e seu isômero o,p'-DDT produzem supressão da produção de progesterona aparentemente com potências iguais às do estradiol. Em contraste, os pesticidas malation, aration e dieldrin e o fungicida hexaclorobenzeno não têm efeito. Uma análise mais detalhada das respostas isoladas das células da granulosa aos xenobióticos é necessária para definir a utilidade deste sistema de ensaio. A atratividade de sistemas isolados como esse é a economia e a facilidade de uso; entretanto, é importante lembrar que as células da granulosa representam apenas um componente do sistema reprodutivo.

As células da teca fornecem precursores para esteroides sintetizados pelas células da granulosa. Acredita-se que as células da teca sejam recrutadas das células do estroma ovariano durante a formação e crescimento do folículo. O recrutamento pode envolver proliferação celular estromal, bem como migração para regiões ao redor do folículo. Os xenobióticos que prejudicam a proliferação, migração e comunicação celular terão impacto na função celular tecal. Os xenobióticos que alteram a produção tecal de andrógenos também podem prejudicar a função folicular. Por exemplo, os androgênios metabolizados em estrogênios pelas células da granulosa são fornecidos pelas células da teca. Espera-se que alterações na produção de andrógenos nas células da teca, sejam elas aumentadas ou diminuídas, tenham um efeito significativo na função folicular. Por exemplo, acredita-se que a produção excessiva de andrógenos pelas células da teca levará à atresia folicular. Além disso, a produção prejudicada de andrógenos pelas células da teca pode levar à diminuição da produção de estrogênio pelas células da granulosa. Qualquer uma das circunstâncias terá um impacto claro no desempenho reprodutivo. Atualmente, pouco se sabe sobre a vulnerabilidade das células tecais aos xenobióticos.

Embora haja uma acuidade de informação definindo a vulnerabilidade das células ovarianas aos xenobióticos, existem dados que demonstram claramente que os oócitos podem ser danificados ou destruídos por tais agentes. Agentes alquilantes destroem oócitos em humanos e animais experimentais. O chumbo produz toxicidade ovariana. O mercúrio e o cádmio também produzem dano ovariano que pode ser mediado pela toxicidade do oócito.

Fertilização para Implantação

Gametogênese, liberação e união de células germinativas masculinas e femininas são eventos preliminares que levam a um zigoto. Os espermatozóides depositados na vagina devem entrar no colo do útero e se mover através do útero e na trompa de falópio para encontrar o óvulo. a penetração do óvulo pelo esperma e a fusão de seus respectivos DNAs compreendem o processo de fertilização. Após a fertilização, a divisão celular é iniciada e continua durante os próximos três ou quatro dias, formando uma massa sólida de células chamada mórula. As células da mórula continuam a se dividir e, quando o embrião em desenvolvimento chega ao útero, é uma bola oca chamada blastocisto.

Após a fertilização, o embrião em desenvolvimento migra através da trompa de Falópio para o útero. O blastocisto entra no útero e se implanta no endométrio aproximadamente sete dias após a ovulação. Neste momento, o endométrio está na fase pós-ovulatória. A implantação permite que o blastocisto absorva nutrientes ou substâncias tóxicas das glândulas e vasos sanguíneos do endométrio.

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O emprego remunerado entre as mulheres está crescendo em todo o mundo. Por exemplo, quase 70% das mulheres nos Estados Unidos trabalham fora de casa durante a idade reprodutiva predominante (de 20 a 34 anos). Além disso, desde a década de 1940 tem havido uma tendência quase linear na produção de produtos químicos orgânicos sintéticos, criando um ambiente mais perigoso para a trabalhadora grávida e seus filhos.

Em última análise, o sucesso reprodutivo de um casal depende de um delicado equilíbrio físico-químico entre o pai, a mãe e o feto. As alterações metabólicas que ocorrem durante a gravidez podem aumentar a exposição a substâncias tóxicas perigosas tanto para o trabalhador quanto para o feto. Essas alterações metabólicas incluem aumento da absorção pulmonar, aumento do débito cardíaco, retardo do esvaziamento gástrico, aumento da motilidade intestinal e aumento da gordura corporal. Conforme mostrado na figura 1, a exposição do concetus pode produzir efeitos variados, dependendo da fase de desenvolvimento - embriogênese precoce ou tardia ou período fetal.

Figura 1. Consequências da exposição materna a tóxicos na prole.

O tempo de transporte de um óvulo fertilizado antes da implantação é entre dois e seis dias. Durante esse estágio inicial, o embrião pode ser exposto a compostos químicos que penetram nos fluidos uterinos. A absorção de compostos xenófobos pode ser acompanhada por alterações degenerativas, alteração no perfil da proteína blastocística ou falha no implante. O insulto durante este período provavelmente levará a um aborto espontâneo. Com base em dados experimentais, acredita-se que o embrião seja bastante resistente ao insulto teratogênico neste estágio inicial porque as células não iniciaram a sequência complexa de diferenciação química.

O período da embriogênese posterior é caracterizado pela diferenciação, mobilização e organização de células e tecidos em rudimentos de órgãos. A patogênese precoce pode induzir morte celular, falha na interação celular, biossíntese reduzida, movimento morfogênico prejudicado, ruptura mecânica, aderências ou edema (Paul 1993). Os fatores mediadores que determinam a suscetibilidade incluem via e nível de exposição, padrão de exposição e genótipo fetal e materno. Fatores extrínsecos, como deficiências nutricionais ou efeitos aditivos, sinérgicos ou antagônicos associados a múltiplas exposições, podem afetar ainda mais a resposta. Respostas indesejáveis ​​durante a embriogênese tardia podem culminar em aborto espontâneo, defeitos estruturais graves, perda fetal, retardo de crescimento ou anormalidades do desenvolvimento.

O período fetal se estende desde a embriogênese até o nascimento e é definido como começando em 54 a 60 dias de gestação, com o concetus tendo um comprimento de coroa de 33 mm. A distinção entre o período embrionário e fetal é um tanto arbitrária. O período fetal é caracterizado desenvolvimentalmente pelo crescimento, histogênese e maturação funcional. A toxicidade pode se manifestar por uma redução no tamanho e número de células. O cérebro ainda é sensível a lesões; a mielinização é incompleta até depois do nascimento. Retardo do crescimento, defeitos funcionais, interrupção da gravidez, efeitos comportamentais, carcinogênese translacental ou morte podem resultar de toxicidade durante o período fetal. Este artigo discute os efeitos biológicos, sociológicos e epidemiológicos das exposições ambientais/ocupacionais maternas.

Perda Embrionária/Fetal

Os estágios de desenvolvimento do zigoto, definidos em dias a partir da ovulação (DOV), procedem do estágio de blastocisto nos dias 15 a 20 (um a seis DOV), com implantação ocorrendo no dia 20 ou 21 (seis ou sete DOV), até o período embrionário dos dias 21 a 62 (sete a 48 VD) e o período fetal do dia 63 (49+ VD) até o período designado de viabilidade, variando de 140 a 195 dias. As estimativas da probabilidade de interrupção da gravidez em um desses estágios dependem tanto da definição de perda fetal quanto do método usado para mensurar o evento. Existe uma variabilidade considerável na definição de perda fetal precoce versus tardia, variando do final da semana 20 à semana 28. As definições de morte fetal e infantil recomendadas pela Organização Mundial da Saúde (1977) estão listadas na tabela 1. Nos Estados Unidos a idade gestacional que define o limite inferior para natimortos agora é amplamente aceita como 20 semanas.

Tabela 1. Definição de perda fetal e óbito infantil

Fonte: Organização Mundial da Saúde 1977.

Como a maioria dos fetos abortados precocemente tem anomalias cromossômicas, foi sugerido que, para fins de pesquisa, uma distinção mais precisa deveria ser feita – entre perda fetal precoce, antes de 12 semanas de gestação, e perda fetal posterior (Källén 1988). Ao examinar perdas fetais tardias, também pode ser apropriado incluir mortes neonatais precoces, pois a causa pode ser semelhante. A OMS define morte neonatal precoce como a morte de uma criança com sete dias ou menos e morte neonatal tardia como ocorrendo entre sete e 29 dias. Em estudos realizados em países em desenvolvimento, é importante distinguir entre mortes pré-parto e intraparto. Devido a partos problemáticos, as mortes intraparto representam uma grande parte dos natimortos em países menos desenvolvidos.

Em uma revisão de Kline, Stein e Susser (1989) de nove estudos retrospectivos ou transversais, as taxas de perda fetal antes de 20 semanas de gestação variaram de 5.5 a 12.6%. Quando a definição foi ampliada para incluir perdas até 28 semanas de gestação, a taxa de perda fetal variou entre 6.2 e 19.6%. As taxas de perda fetal entre gestações clinicamente reconhecidas em quatro estudos prospectivos, no entanto, tiveram uma faixa relativamente estreita de 11.7 a 14.6% para o período gestacional de u a 28 semanas. Essa taxa mais baixa, observada em projetos prospectivos versus retrospectivos ou transversais, pode ser atribuída a diferenças nas definições subjacentes, relatórios incorretos de abortos induzidos como espontâneos ou classificação incorreta de menstruações atrasadas ou abundantes como perda fetal.

Quando abortos ocultos ou perdas “químicas” precoces identificadas por um nível elevado de gonadotrofinas coriônicas humanas (hCG) são incluídos, a taxa total de abortos espontâneos salta dramaticamente. Em um estudo usando métodos de hCG, a incidência de perda subclínica pós-implantação de óvulos fertilizados foi de 22% (Wilcox et al. 1988). Nestes estudos, o hCG urinário foi medido com ensaio imunorradiométrico usando um anticorpo de detecção. O ensaio originalmente usado por Wilcox empregou um agora extinto anticorpo policlonal de coelho de alta afinidade. Estudos mais recentes usaram um anticorpo monoclonal inesgotável que requer menos de 5 ml de urina para replicar amostras. O fator limitante para o uso desses ensaios em estudos de campo ocupacional não é apenas o custo e os recursos necessários para coordenar a coleta, armazenamento e análise de amostras de urina, mas também a grande população necessária. Em um estudo sobre perdas gestacionais precoces em trabalhadoras expostas a terminais de exibição de vídeo (VDTs), aproximadamente 7,000 mulheres foram rastreadas para adquirir uma população utilizável de 700 mulheres. Essa necessidade de dez vezes o tamanho da população para obter uma amostra adequada decorre da redução do número de mulheres disponíveis devido à inelegibilidade por idade, esterilidade e inscrição exclusivamente de mulheres que não usam contraceptivos ou formas relativamente ineficazes de contracepção .

Estudos ocupacionais mais convencionais usaram dados gravados ou de questionários para identificar abortos espontâneos. As fontes de dados gravadas incluem estatísticas vitais e registros hospitalares, de médicos particulares e de clínicas ambulatoriais. O uso de sistemas de registro identifica apenas um subconjunto de todas as perdas fetais, principalmente aquelas que ocorrem após o início do pré-natal, geralmente após dois a três períodos perdidos. Os dados do questionário são coletados por correio ou em entrevistas pessoais ou por telefone. Ao entrevistar mulheres para obter histórias reprodutivas, é possível obter uma documentação mais completa de todas as perdas reconhecidas. As perguntas que geralmente são incluídas nas histórias reprodutivas incluem todos os resultados da gravidez; cuidados pré-natais; história familiar de resultados adversos da gravidez; história conjugal; Estado nutricional; peso da re-gravidez; altura; ganho de peso; uso de cigarro, álcool e medicamentos prescritos e não prescritos; estado de saúde da mãe durante e antes da gravidez; e exposições em casa e no local de trabalho a agentes físicos e químicos, como vibração, radiação, metais, solventes e pesticidas. Dados de entrevistas sobre abortos espontâneos podem ser uma fonte válida de informação, especialmente se a análise incluir aqueles de oito semanas de gestação ou mais e aqueles que ocorreram nos últimos 10 anos.

Os principais fatores físicos, genéticos, sociais e ambientais associados ao aborto espontâneo estão resumidos na tabela 2. Para garantir que a relação exposição-efeito observada não se deva a uma relação de confusão com outro fator de risco, é importante identificar os fatores de risco que podem estar associados ao desfecho de interesse. As condições associadas à perda fetal incluem sífilis, rubéola, infecções genitais por micolasma, herpes simples, infecções uterinas e hiperpirexia geral. Um dos fatores de risco mais importantes para o aborto espontâneo clinicamente reconhecido é uma história de gravidez que terminou em perda fetal. Maior gravidade está associada a maior risco, mas isso pode não ser independente de uma história de aborto espontâneo. Existem interpretações conflitantes da gravidez como fator de risco por causa de sua associação com a idade materna, história reprodutiva e heterogeneidade das mulheres em diferentes níveis de gravidez. As taxas de aborto espontâneo são maiores para mulheres com menos de 16 anos e mais de 36 anos. Depois de ajustar para gravidez e história de perda de gravidez, as mulheres com mais de 40 anos demonstraram ter o dobro do risco de perda fetal do que as mulheres mais jovens. O risco aumentado para mulheres mais velhas tem sido associado a um aumento de anomalias cromossômicas, particularmente trissomia. os possíveis efeitos mediados por homens associados à perda fetal foram recentemente revisados ​​(Savitz, Sonnerfeld e Olshaw 1994). Uma relação mais forte foi demonstrada com a exposição paterna a mercúrio e gases anestésicos, bem como uma relação sugestiva, mas inconsistente, com exposição a chumbo, fabricação de borracha, solventes selecionados e alguns pesticidas.

Tabela 2. Fatores associados ao pequeno para idade gestacional e perda fetal

O status do emprego pode ser um fator de risco independentemente de um perigo físico ou químico específico e pode atuar como um fator de confusão na avaliação da exposição ocupacional e aborto espontâneo. Alguns investigadores sugerem que as mulheres que permanecem no mercado de trabalho têm maior probabilidade de ter um histórico adverso de gravidez e, como resultado, podem continuar trabalhando; outros acreditam que esse grupo é uma subpopulação inerentemente mais apta devido a rendas mais altas e melhor assistência pré-natal.

Anomalias congênitas

Durante os primeiros 60 dias após a concepção, o bebê em desenvolvimento pode ser mais sensível aos tóxicos xenobióticos do que em qualquer outro estágio do ciclo de vida. Historicamente, terata e malformações congênitas referem-se a defeitos estruturais reenviados ao nascimento que podem ser macroscópicos ou microscópicos, internos ou externos, hereditários ou não hereditários, únicos ou múltiplos. A anomalia congênita, no entanto, é mais amplamente definida como incluindo comportamento, função e bioquímica anormais. As malformações podem ser únicas ou múltiplas; defeitos cromossômicos geralmente produzem defeitos múltiplos, enquanto alterações em um único gene ou exposição a agentes ambientais podem causar defeitos únicos ou uma síndrome.

A incidência de malformações depende do estado do feto - nascido vivo, aborto espontâneo, natimorto. No geral, a taxa de anormalidade em abortos espontâneos é de aproximadamente 19%, um aumento de dez vezes em relação ao observado em nascidos vivos (Sheard, Fantel e Fitsimmons 1989). Uma taxa de 32% de anomalias foi encontrada entre fetos natimortos com peso superior a 500 g. A incidência de defeitos graves em nascidos vivos é de cerca de 2.24% (Nelson e Holmes 1989). A prevalência de defeitos menores varia entre 3 e 15% (média de cerca de 10%). As anomalias de nascimento estão associadas a fatores genéticos (10.1%), herança multifatorial (23%), fatores uterinos (2.5%), gemelaridade (0.4%) ou teratógenos (3.2%). As causas dos defeitos remanescentes são desconhecidas. As taxas de malformação são aproximadamente 41% maiores para os meninos do que para as meninas e isso é explicado pela taxa significativamente maior de anomalias dos órgãos genitais masculinos.

Um desafio no estudo das malformações é decidir como agrupar os defeitos para análise. As anomalias podem ser classificadas por vários parâmetros, incluindo gravidade (maior, menor), patogênese (deformação, interrupção), associada versus isolada, anatômica por sistema de órgãos e etiológica (por exemplo, defeitos cromossômicos, de um único gene ou induzidos por teratógenos). Frequentemente, todas as malformações são combinadas ou a combinação é baseada na categorização maior ou menor. Uma malformação maior pode ser definida como aquela que resulta em morte, requer cirurgia ou tratamento médico ou constitui uma deficiência física ou psicológica substancial. A justificativa para combinar anomalias em grandes grupos é que a maioria surge, aproximadamente no mesmo período de tempo, durante a organogênese. Assim, ao manter tamanhos amostrais maiores, o número total de casos é aumentado com um aumento concomitante no poder estatístico. Se, no entanto, o efeito da exposição for específico para um determinado tipo de malformação (por exemplo, sistema nervoso central), tal agrupamento pode mascarar o efeito. Alternativamente, as malformações podem ser agrupadas por sistema orgânico. Embora esse método possa ser uma melhoria, certos defeitos podem dominar a classe, como deformidades em varo dos pés no sistema músculo-esquelético. Dada uma amostra suficientemente grande, a abordagem ideal é dividir os defeitos em grupos embriologicamente ou patogenicamente homogêneos (Källén 1988). Considerações devem ser feitas para a exclusão ou inclusão de certas malformações, como aquelas que provavelmente são causadas por defeitos cromossômicos, condições autossômicas dominantes ou mau posicionamento no útero. Em última análise, ao analisar anomalias congênitas, deve-se manter um equilíbrio entre manter a precisão e comprometer o poder estatístico.

Vários tóxicos ambientais e ocupacionais têm sido associados a anomalias congênitas na prole. Uma das associações mais fortes é o consumo materno de alimentos contaminados com metilmercúrio causando anormalidades morfológicas, do sistema nervoso central e neurocomportamentais. No Japão, o conjunto de casos foi relacionado ao consumo de peixes e mariscos contaminados com mercúrio proveniente do efluente de uma fábrica química. A prole mais severamente afetada desenvolveu paralisia cerebral. A ingestão materna de bifenilos policlorados (CBs) de óleo de arroz contaminado deu origem a bebês com vários distúrbios, incluindo retardo de crescimento, pigmentação marrom escura da pele, erupção precoce dos dentes, hiperplasia gengival, sutura sagital larga, edema facial e exoftalmoses. Ocupações que envolvem exposições a misturas têm sido associadas a uma variedade de resultados adversos. Os descendentes de mulheres que trabalham na indústria de ul e aer, em trabalhos de laboratório ou em empregos que envolvam “conversões” ou refinamento de aer, também apresentam risco aumentado de defeitos do sistema nervoso central, cardíacos e fendas orais. As mulheres que trabalham em trabalhos industriais ou de construção com exposições não especificadas tiveram um aumento de 50% nos defeitos do sistema nervoso central, e as mulheres que trabalham em transporte e comunicação tiveram duas vezes o risco de ter um filho com fissura oral. Os veterinários representam um grupo único de profissionais de saúde expostos a gases anestésicos, radiação, traumas causados ​​por coices de animais, inseticidas e doenças zoonóticas. Embora nenhuma diferença tenha sido encontrada na taxa de abortos espontâneos ou no peso ao nascer da prole entre veterinárias e advogadas, houve um excesso significativo de defeitos congênitos entre os veterinários (Schenker et al. 1990). Listas de teratógenos conhecidos, possíveis e improváveis ​​estão disponíveis, bem como bancos de dados de computador e linhas de risco para obter informações atuais sobre teratógenos potenciais (Paul 1993). Avaliar anomalias congênitas em uma coorte ocupacional é particularmente difícil, no entanto, devido ao grande tamanho da amostra necessário para poder estatístico e nossa capacidade limitada de identificar exposições específicas que ocorrem durante uma janela de tempo estreita, principalmente nos primeiros 55 dias de gestação.

Pequeno para idade gestacional

Entre os muitos fatores ligados à sobrevivência infantil, o subdesenvolvimento físico associado ao baixo peso ao nascer (BPN) representa um dos maiores riscos. O ganho de peso significativo do feto não começa até o segundo trimestre. O concetus pesa 1 g com oito semanas, 14 g com 12 semanas e atinge 1.1 kg com 28 semanas. Um adicional de 1.1 kg é ganho a cada seis semanas até o termo. O recém-nascido normal pesa aproximadamente 3,200 g a termo. O peso do recém-nascido depende de sua taxa de crescimento e de sua idade gestacional no momento do parto. Um bebê com crescimento retardado é considerado pequeno para a idade gestacional (PIG). Se um bebê nascer antes do termo, terá um peso reduzido, mas não necessariamente terá retardo de crescimento. Os fatores associados ao parto prematuro são discutidos em outro lugar, e o foco dessa discussão é o recém-nascido com retardo de crescimento. Os termos SGA e LBW serão usados ​​indistintamente. Uma criança com baixo peso ao nascer é definida como uma criança com peso inferior a 2,500 g, muito baixo peso ao nascer é definida como inferior a 1,500 g e extremamente baixo peso ao nascer é inferior a 1,000 g (OMS 1969).

Ao examinar as causas de crescimento reduzido, é importante distinguir entre retardo de crescimento assimétrico e simétrico. O retardo de crescimento assimétrico, ou seja, onde o peso é mais afetado do que a estrutura esquelética, está associado principalmente a um fator de risco que opera durante o final da gravidez. Por outro lado, o retardo de crescimento simétrico pode estar mais provavelmente associado a uma etiologia que ocorre durante todo o período da gestação (Kline, Stein e Susser, 1989). A diferença nas taxas entre retardo de crescimento assimétrico e simétrico é especialmente aparente quando se comparam países desenvolvidos e em desenvolvimento. A taxa de retardo de crescimento nos países em desenvolvimento é de 10 a 43% e é basicamente simétrica, sendo o fator de risco mais importante a má nutrição. Nos países desenvolvidos, o retardo do crescimento fetal é geralmente muito menor, de 3 a 8%, e geralmente é assimétrico com uma etiologia multifatorial. Portanto, em todo o mundo, a proporção de bebês com baixo peso ao nascer definidos como crescimento intrauterino retardado, em vez de prematuros, varia drasticamente. Na Suécia e nos Estados Unidos, a proporção é de aproximadamente 45%, enquanto em países em desenvolvimento, como a Índia, a proporção varia entre aproximadamente 79 e 96% (Villar e Belizan 1982).

Estudos da fome holandesa mostraram que a fome confinada ao terceiro trimestre deprimia o crescimento fetal em um padrão assimétrico, com o peso ao nascer sendo afetado principalmente e a circunferência da cabeça menos afetada (Stein, Susser e Saenger 1975). A assimetria de crescimento também foi observada em estudos de exposições ambientais. Em um estudo com 202 gestantes residentes em bairros com alto risco de exposição ao chumbo, amostras de sangue materno pré-natal foram coletadas entre a sexta e a 28ª semana de gestação (Bornschein, Grote e Mitchell 1989). Os níveis de chumbo no sangue foram associados a uma diminuição do peso e comprimento ao nascer, mas não da circunferência da cabeça, após o ajuste para outros fatores de risco relevantes, incluindo duração da gestação, status socioeconômico e uso de álcool ou cigarros. A descoberta de chumbo no sangue materno como um fator no comprimento ao nascer foi observada inteiramente em bebês caucasianos. O comprimento ao nascer de bebês caucasianos diminuiu aproximadamente 2.5 cm por unidade logarítmica de chumbo no sangue materno. Deve-se ter cuidado na seleção da variável de resultado. Se apenas o peso ao nascer tivesse sido selecionado para estudo, a descoberta dos efeitos do chumbo em outros parâmetros de crescimento poderia ter sido perdida. Além disso, se caucasianos e afro-americanos tivessem sido agrupados na análise acima, os efeitos diferenciais sobre os caucasianos, talvez devido a diferenças genéticas no armazenamento e na capacidade de ligação do chumbo, podem ter sido perdidos. Um efeito de confusão significativo também foi observado entre o chumbo no sangue pré-natal e a idade materna e o peso ao nascer da prole após o ajuste para outras covariáveis. Os resultados indicam que para uma mulher de 30 anos com um nível estimado de chumbo no sangue de cerca de 20 mg/dl, a prole pesava aproximadamente 2,500 g em comparação com aproximadamente 3,000 g para uma jovem de 20 anos com níveis de chumbo semelhantes. Os investigadores especularam que essa diferença observada pode indicar que as mulheres mais velhas são mais sensíveis ao insulto adicional da exposição ao chumbo ou que as mulheres mais velhas podem ter uma carga total de chumbo maior devido a um número maior de anos de exposição ou níveis ambientais mais altos de chumbo quando eram crianças. Outro fator pode ser o aumento da pressão arterial. No entanto, a lição importante é que o exame cuidadoso de subpopulações de alto risco por idade, raça, status econômico, hábitos de vida diários, sexo da prole e outras diferenças genéticas pode ser necessário para descobrir os efeitos mais sutis das exposições sobre o crescimento fetal. e o desenvolvimento.

Os fatores de risco associados ao baixo peso ao nascer estão resumidos na Tabela 5. A classe social, medida por renda ou escolaridade, persiste como fator de risco em situações nas quais não há diferenças étnicas. Outros fatores que podem estar operando sob classe social ou raça podem incluir tabagismo, trabalho físico, cuidados pré-natais e nutrição. As mulheres entre 25 e 29 anos têm menos probabilidade de ter filhos com retardo de crescimento. O tabagismo materno aumenta o risco de filhos com baixo peso ao nascer em cerca de 200% para fumantes inveterados. As condições médicas maternas associadas ao BPN incluem anormalidades placentárias, doença cardíaca, pneumonia viral, doença hepática, re-eclamsia, eclamsia, hipertensão crônica, ganho de peso e hieremese. Uma história gestacional adversa de perda fetal, parto prematuro ou recém-nascido de baixo peso aumenta de duas a quatro vezes o risco de um bebê pré-termo com baixo peso ao nascer. Um intervalo entre nascimentos de menos de um ano triplica o risco de ter uma criança com baixo peso ao nascer. As anomalias cromossômicas associadas ao crescimento anormal incluem a síndrome de Down, a trissomia do cromossomo 18 e a maioria das síndromes de malformação.

Fumar cigarros é um dos principais comportamentos mais diretamente relacionados com filhos com baixo peso. Foi demonstrado que o tabagismo materno durante a gravidez aumenta o risco de uma criança com baixo peso ao nascer em duas a três vezes e causa um déficit de peso total entre 150 e 400 g. A nicotina e o monóxido de carbono são considerados os agentes causadores mais prováveis, uma vez que ambos são transferidos rápida e referencialmente através da placenta. A nicotina é um poderoso vasoconstritor, e diferenças significativas no tamanho dos vasos umbilicais de mães fumantes foram demonstradas. Os níveis de monóxido de carbono na fumaça do cigarro variam de 20,000 a 60,000 m210. O monóxido de carbono tem uma afinidade pela hemoglobina XNUMX vezes maior que a do oxigênio e, devido à menor tensão arterial de oxigênio, o feto fica especialmente comprometido. Outros sugeriram que esses efeitos não são devidos ao fumo, mas atribuíveis às características dos fumantes. Certamente ocupações com potencial exposição ao monóxido de carbono, como aquelas associadas a ul e aer, altos-fornos, acetileno, cervejarias, negro de fumo, fornos de coque, garagens, sintetizadores de produtos químicos orgânicos e refinarias de petróleo devem ser consideradas possíveis ocupações de alto risco para funcionárias grávidas.

O etanol também é um agente amplamente utilizado e pesquisado associado ao retardo do crescimento fetal (assim como a anomalias congênitas). Em um estudo prospectivo de 9,236 nascimentos, descobriu-se que o consumo materno de álcool de mais de 1.6 onças por dia estava associado a um aumento de natimortos e bebês com retardo de crescimento (Kaminski, Rumeau e Schwartz 1978). Menor comprimento infantil e circunferência da cabeça também estão relacionados à ingestão materna de álcool.

Ao avaliar os possíveis efeitos das exposições sobre o peso ao nascer, algumas questões problemáticas devem ser consideradas. o parto prematuro deve ser considerado como um possível resultado mediador e os efeitos potenciais na idade gestacional considerados. Além disso, gestações com maior duração gestacional também têm maior oportunidade de exposição. Se um número suficiente de mulheres trabalhar no final da gravidez, a exposição cumulativa mais longa pode estar associada às idades gestacionais mais antigas e aos bebês mais pesados ​​puramente como um artefato. Há vários procedimentos que podem ser usados ​​para superar esse problema, incluindo uma variante do modelo de regressão de tabela de vida de Cox, que tem a capacidade de lidar com covariáveis ​​dependentes do tempo.

Outro problema centra-se em como definir baixo peso ao nascer. Muitas vezes os estudos definem o menor peso ao nascer como uma variável dicotômica, inferior a 2,500 g. A exposição, no entanto, deve ter um efeito muito poderoso para produzir uma queda drástica no peso da criança. O peso ao nascer definido como variável contínua e analisado em modelo de regressão múltipla é mais sensível para detectar efeitos sutis. A relativa escassez de achados significativos na literatura em relação a exposições ocupacionais e bebês PIG pode, na arte, ser causada por ignorar essas questões de projeto e análise.

Conclusões

Estudos de resultados adversos da gravidez devem caracterizar as exposições durante uma janela de tempo bastante estreita. Se a mulher foi transferida para outro emprego ou dispensada do trabalho durante um período crítico, como a organogênese, a relação exposição-efeito pode ser severamente alterada. Portanto, o investigador tem um alto padrão de identificação da exposição da mulher durante um pequeno período crítico de tempo em comparação com outros estudos de doenças crônicas, onde erros de alguns meses ou mesmo anos podem ter impacto mínimo.

Retardo do crescimento uterino, anomalia congênita e abortos espontâneos são frequentemente avaliados em estudos de exposição ocupacional. Há mais de uma abordagem disponível para avaliar cada resultado. Esses pontos finais são de importância para a saúde pública devido aos custos psicológicos e financeiros. Geralmente, observa-se falta de segurança nas relações exposição-resultado, por exemplo, com exposição a chumbo, gases anestésicos e solventes. Devido ao potencial de falta de segurança na relação exposição-efeito, estudos devem ser planejados para avaliar vários pontos finais associados a uma variedade de possíveis mecanismos.

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A conciliação entre trabalho e maternidade é uma importante questão de saúde pública nos países industrializados, onde mais de 50% das mulheres em idade reprodutiva trabalham fora de casa. Mulheres trabalhadoras, sindicatos, empregadores, políticos e médicos estão todos procurando maneiras de prevenir resultados reprodutivos desfavoráveis ​​induzidos pelo trabalho. As mulheres querem continuar trabalhando durante a gravidez e podem até considerar o conselho de seu médico sobre modificações no estilo de vida durante a gravidez como superprotetor e desnecessariamente restritivo.

Consequências fisiológicas da gravidez

Neste ponto, seria útil rever algumas das consequências fisiológicas da gravidez que podem interferir no trabalho.

A mulher grávida sofre profundas alterações que lhe permitem adaptar-se às necessidades do feto. A maioria dessas mudanças envolve a modificação de funções fisiológicas que são sensíveis a mudanças de postura ou atividade física – o sistema circulatório, o sistema respiratório e o equilíbrio hídrico. Como resultado, gestantes fisicamente ativas podem apresentar reações fisiológicas e fisiopatológicas únicas.

As principais modificações fisiológicas, anatômicas e funcionais sofridas pelas mulheres grávidas são (Mamelle et al. 1982):

1. Aumento da demanda periférica de oxigênio, levando à modificação dos sistemas respiratório e circulatório. O volume corrente começa a aumentar no terceiro mês e pode atingir 40% dos valores de re-gravidez no final da gravidez. O aumento resultante na troca gasosa pode aumentar o risco de inalação de voláteis tóxicos, enquanto a hiperventilação relacionada ao aumento do volume corrente pode causar falta de ar ao esforço.
2. O débito cardíaco aumenta desde o início da gravidez, como resultado do aumento do volume sanguíneo. Isso reduz a capacidade de adaptação do coração ao esforço e também aumenta a pressão venosa nos membros inferiores, dificultando a permanência em pé por longos períodos.
3. Modificações anatômicas durante a gravidez, incluindo exagero da lordose dorsolombar, alargamento do polígono de sustentação e aumento do volume abdominal, afetam as atividades estáticas.
4. Uma variedade de outras modificações funcionais ocorre durante a gravidez. Náuseas e vômitos resultam em fadiga; a sonolência diurna resulta em desatenção; mudanças de humor e sentimentos de ansiedade podem levar a conflitos interpessoais.
5. Finalmente, é interessante notar que as necessidades diárias de energia durante a gravidez são equivalentes às necessidades de duas a quatro horas de trabalho.

Devido a essas mudanças profundas, as exposições ocupacionais podem ter consequências especiais em mulheres grávidas e podem resultar em resultados desfavoráveis ​​da gravidez.

Estudos epidemiológicos das condições de trabalho e parto prematuro

Embora existam muitos desfechos desfavoráveis ​​da gravidez, revisamos aqui os dados sobre parto prematuro, definido como o nascimento de uma criança antes da 37ª semana de gestação. o parto prematuro está associado ao baixo peso ao nascer e a complicações significativas para o recém-nascido. Continua sendo uma grande preocupação de saúde pública e é uma reocupação contínua entre os obstetras.

Quando começamos a pesquisa neste campo em meados da década de 1980, havia uma proteção legislativa relativamente forte da saúde das mulheres grávidas na França, com a licença-maternidade pré-natal obrigatória para começar seis semanas antes da data prevista. Embora a taxa de parto prematuro tenha caído de 10 para 7% desde então, parece ter se estabilizado. Como a prevenção médica aparentemente atingiu o limite de seus poderes, investigamos os fatores de risco passíveis de intervenção social. Nossas hipóteses foram as seguintes:

• O trabalho per se é um fator de risco para o parto prematuro?
• Certas ocupações estão associadas a um risco aumentado de parto prematuro?
• Certas condições de trabalho constituem um perigo para a gestante e o feto?
• Existem medidas sociais preventivas que podem ajudar a reduzir o risco de parto prematuro?

Nosso primeiro estudo, realizado em 1977-78 em duas maternidades de hospital, examinou 3,400 mulheres, das quais 1,900 trabalharam durante a gravidez e 1,500 permaneceram em casa (Mamelle, Laumon e Lazar 1984). As mulheres foram entrevistadas imediatamente após o parto e solicitadas a descrever seu estilo de vida em casa e no trabalho durante a gravidez com a maior precisão possível.

Obtivemos os seguintes resultados:

Trabalho em si

O simples fato de trabalhar fora não pode ser considerado fator de risco para parto prematuro, pois as mulheres que ficaram em casa apresentaram taxa de prematuridade maior do que as mulheres que trabalhavam fora (7.2 versus 5.8%).

Condições de trabalho

Uma semana de trabalho excessivamente longa parece ser um fator de risco, pois houve aumento regular da taxa de parto prematuro com o número de horas de trabalho. Trabalhadores do setor de varejo, assistentes sociais médicos, trabalhadores especializados e pessoal de serviço estavam em maior risco de parto prematuro do que trabalhadores de escritório, professores, gerentes, trabalhadores qualificados ou supervisores. As taxas de prematuridade nos dois grupos foram de 8.3 e 3.8%, respectivamente.

Tabela 1. Fontes identificadas de fadiga ocupacional

Fonte: Mamelle, Laumon e Lazar 1984.

A análise de tarefas permitiu a identificação de cinco fontes de fadiga ocupacional: postura, trabalho com máquinas industriais, carga física, carga mental e ambiente de trabalho. Cada uma dessas fontes de fadiga ocupacional constitui um fator de risco para parto prematuro (ver tabelas 1 e 2).

Tabela 2. Riscos relativos (RR) e índices de fadiga para parto prematuro

Fonte: Mamelle, Laumon e Lazar 1984.

A exposição a múltiplas fontes de fadiga pode resultar em resultados desfavoráveis ​​da gravidez, conforme evidenciado pelo aumento significativo da taxa de parto prematuro com aumento do número de fontes de fadiga (tabela 3). Assim, 20% das mulheres tiveram exposição concomitante a pelo menos três fontes de fadiga e experimentaram uma taxa de parto prematuro duas vezes maior do que outras mulheres. Fadiga ocupacional e semanas de trabalho excessivamente longas exercem efeitos cumulativos, de modo que as mulheres que experimentam fadiga intensa durante longas semanas de trabalho apresentam uma taxa ainda maior de prematuridade. as taxas de parto prematuro aumentam ainda mais se a mulher também tiver um fator de risco médico. A detecção de fadiga ocupacional é, portanto, ainda mais importante do que a detecção de fatores de risco médicos.

Tabela 3. Risco relativo de prematuridade segundo número de índices de fadiga ocupacional

Fonte: Mamelle, Laumon e Lazar 1984

Estudos europeus e norte-americanos confirmaram nossos resultados, e nossa escala de fadiga tem se mostrado reprodutível em outras pesquisas e países.

Em um estudo de acompanhamento de caso-controle realizado na França alguns anos depois nas mesmas maternidades (Mamelle e Munoz 1987), apenas dois dos cinco índices de fadiga previamente definidos foram significativamente relacionados ao parto prematuro. Refira-se, no entanto, que as mulheres tiveram maior oportunidade de se sentar e foram afastadas de tarefas fisicamente exigentes em resultado das medidas preventivas implementadas nos locais de trabalho durante este período. A escala de fadiga, no entanto, permaneceu um preditor de parto prematuro neste segundo estudo.

Em um estudo em Montreal, Quebec (McDonald et al. 1988), 22,000 mulheres grávidas foram entrevistadas retrospectivamente sobre suas condições de trabalho. Longas semanas de trabalho, trabalho em turnos alternados e carregamento de cargas pesadas demonstraram exercer efeitos significativos. Os outros fatores estudados não parecem estar relacionados ao parto prematuro, embora pareça haver uma associação significativa entre parto prematuro e uma escala de fadiga baseada no número total de fontes de fadiga.

Com exceção do trabalho com máquinas industriais, nenhuma associação significativa entre condições de trabalho e parto prematuro foi encontrada em um estudo retrospectivo francês de uma amostra representativa de 5,000 mulheres grávidas (Saurel-Cubizolles e Kaminski 1987). No entanto, uma escala de fadiga inspirada na nossa foi significativamente associada ao parto prematuro.

Nos Estados Unidos, Homer, Beredford e James (1990), em estudo de coorte histórica, confirmaram a associação entre carga de trabalho físico e risco aumentado de parto prematuro. Teitelman e colaboradores (1990), em estudo prospectivo com 1,200 gestantes, cujo trabalho foi classificado como sedentário, ativo ou em pé, com base na descrição do trabalho, demonstraram associação entre trabalho em pé e parto prematuro.

Barbara Luke e colaboradores (no prelo) conduziram um estudo retrospectivo de enfermeiras americanas que trabalharam durante a gravidez. Utilizando nossa escala de risco ocupacional, ela obteve resultados semelhantes aos nossos, ou seja, associação entre parto prematuro e longas semanas de trabalho, trabalho em pé, carga de trabalho pesada e ambiente de trabalho desfavorável. Além disso, o risco de parto prematuro foi significativamente maior entre as mulheres com exposição concomitante a três ou quatro fontes de fadiga. Deve-se notar que este estudo incluiu mais da metade de todas as enfermeiras nos Estados Unidos.

No entanto, resultados contraditórios foram relatados. Isso pode ser devido a pequenos tamanhos de amostra (Berkowitz 1981), diferentes definições de prematuramente (Launer et al. 1990) e classificação das condições de trabalho com base na descrição do trabalho em vez da análise real da estação de trabalho (Klebanoff, Shiono e Carey 1990). Em alguns casos, as estações de trabalho foram caracterizadas apenas em bases teóricas – pelo médico do trabalho, por exemplo, e não pelas próprias mulheres (peoples-Shes et al. 1991). Sentimos que é importante levar em consideração a fadiga subjetiva – ou seja, a fadiga como é descrita e experimentada pelas mulheres – nos estudos.

Por fim, é possível que os resultados negativos estejam relacionados à implementação de medidas preventivas. Este foi o caso do estudo prospectivo de Ahlborg, Bodin e Hogstedt (1990), no qual 3,900 mulheres suecas ativas preencheram um questionário autoaplicável em sua primeira consulta pré-natal. O único fator de risco relatado para parto prematuro foi carregar cargas com peso superior a 12 kg mais de 50 vezes por semana, e mesmo assim o risco relativo de 1.7 não foi significativo. O próprio Ahlborg aponta que medidas preventivas na forma de licença-maternidade de auxílio e o direito de realizar um trabalho menos cansativo durante os dois meses anteriores à data de vencimento foram implementadas para mulheres grávidas em trabalhos cansativos. As licenças-maternidade foram cinco vezes mais frequentes entre as mulheres que descreveram seu trabalho como cansativo e que envolvia o transporte de cargas pesadas. Ahlborg conclui que o risco de parto prematuro pode ter sido minimizado por essas medidas preventivas.

Intervenções preventivas: exemplos franceses

Os resultados dos estudos etiológicos são convincentes o suficiente para que intervenções preventivas sejam aplicadas e avaliadas? A primeira questão que deve ser respondida é se existe uma justificativa de saúde pública para a aplicação de medidas preventivas sociais destinadas a reduzir a taxa de parto prematuro.

Usando dados de nossos estudos anteriores, estimamos a proporção de partos prematuros causados ​​por fatores ocupacionais. Assumindo uma taxa de parto prematuro de 10% em populações expostas a fadiga intensa e uma taxa de 4.5% em populações não expostas, estimamos que 21% dos partos prematuros são causados ​​por fatores ocupacionais. Reduzir a fadiga ocupacional poderia, portanto, resultar na eliminação de um quinto de todos os nascimentos prematuros em mulheres trabalhadoras francesas. Esta é uma ampla justificativa para a implementação de medidas sociais preventivas.

Que medidas preventivas podem ser aplicadas? Os resultados de todos os estudos levam à conclusão de que a jornada de trabalho pode ser reduzida, a fadiga pode ser diminuída por meio da modificação do posto de trabalho, as pausas de trabalho podem ser permitidas e a licença pré-natal pode ser prolongada. Três alternativas de custo equivalente estão disponíveis:

• redução da jornada de trabalho para 30 horas a partir da 20ª semana de gestação
• prescrever uma pausa no trabalho de uma semana por mês a partir da 20ª semana de gestação
• início da licença pré-natal na 28ª semana de gestação.

É relevante lembrar aqui que a legislação francesa prevê as seguintes medidas preventivas para mulheres grávidas:

• emprego garantido após o parto
• redução da jornada de trabalho em 30 a 60 minutos, aplicada por meio de convenções coletivas
• modificação da estação de trabalho em casos de incompatibilidade com a gravidez
• pausas de trabalho durante a gravidez, prescritas pelos médicos assistentes
• licença maternidade pré-natal seis semanas antes da data prevista, com mais duas semanas disponíveis em caso de complicações
• licença de maternidade pós-natal de dez semanas.

Um estudo observacional prospectivo de um ano com 23,000 mulheres empregadas em 50 empresas na região de Rhône-Ales, na França (Bertucat, Mamelle e Munoz, 1987), examinou o efeito de condições de trabalho cansativas no parto prematuro. Durante o período do estudo, 1,150 bebês nasceram na população estudada. Analisamos as modificações das condições de trabalho para acomodar a gravidez e a relação dessas modificações com o parto prematuro (Mamelle, Bertucat e Munoz 1989), e observamos que:

• A modificação da estação de trabalho foi reformada para apenas 8% das mulheres.
• 33% das mulheres cumpriram o seu turno normal, tendo as restantes reduzido a jornada de trabalho de 30 a 60 minutos.
• 50% das mulheres tiveram pelo menos uma folga no trabalho, além da licença pré-natal; fadiga foi a causa em um terço dos casos.
• 90% das mulheres pararam de trabalhar antes do início da licença legal de maternidade e obtiveram pelo menos as duas semanas de licença permitidas em caso de complicações na gravidez; a fadiga foi a causa em metade dos casos.
• Ao todo, dado o período legal de licença pré-natal de seis semanas antes do vencimento (com duas semanas adicionais disponíveis em alguns casos), a duração real da licença pré-natal foi de 12 semanas nessa população de mulheres sujeitas a condições de trabalho cansativas.

Essas modificações de trabalho têm algum efeito sobre o resultado da gravidez? A modificação do posto de trabalho e a redução discreta da jornada de trabalho (30 a 60 min) foram associadas a reduções não significativas do risco de parto prematuro. Acreditamos que novas reduções da semana de trabalho teriam um efeito maior (tabela 4).

Tabela 4. Riscos relativos de prematuridade associados a modificações nas condições de trabalho

¹ Em uma amostra reduzida de 778 mulheres sem patologia obstétrica anterior ou atual.

Fonte: Mamelle, Bertucat e Munoz 1989.

Para analisar a relação entre licença pré-natal, folgas e parto prematuro, é necessário discriminar entre folgas preventivas e curativas. Isso requer a restrição da análise a mulheres com gestações sem complicações. Nossa análise desse subgrupo revelou uma redução da taxa de parto prematuro entre as mulheres que fizeram pausas no trabalho durante a gravidez, mas não naquelas que tiveram licença pré-natal prolongada (Tabela 9).

Este estudo observacional demonstrou que as mulheres que trabalham em condições cansativas fazem mais pausas durante a gravidez do que as outras mulheres, e que essas pausas, principalmente quando motivadas por fadiga intensa, estão associadas à redução do risco de parto prematuro (Mamelle, Bertucat e Muñoz 1989).

Escolha de estratégias preventivas na França

Como epidemiologistas, gostaríamos de ver essas observações verificadas por estudos preventivos experimentais. Devemos, no entanto, nos perguntar o que é mais razoável: esperar por tais estudos ou recomendar medidas sociais para prevenir o parto prematuro agora?

O Governo francês decidiu recentemente incluir um “guia de trabalho e gravidez”, idêntico à nossa escala de fadiga, no registo médico de cada grávida. As mulheres podem, assim, calcular sua pontuação de fadiga por si mesmas. Se as condições de trabalho forem árduas, podem solicitar ao médico do trabalho ou ao responsável pela segurança do trabalho de sua empresa que implementem modificações visando aliviar sua carga de trabalho. Em caso de recusa, podem solicitar ao seu médico assistente que lhe prescreva semanas de repouso durante a gravidez, podendo mesmo prolongar a licença de maternidade pré-natal.

O desafio agora é identificar estratégias preventivas bem adaptadas à legislação e às condições sociais de cada país. Isso requer uma abordagem de economia da saúde para a avaliação e comparação de estratégias preventivas. Antes que qualquer medida preventiva possa ser considerada de aplicação geral, muitos fatores devem ser levados em consideração. Isso inclui eficácia, é claro, mas também baixo custo para o sistema de seguridade social, criação de empregos resultante, referências para mulheres e aceitação por empregadores e sindicatos.

Esse tipo de problema pode ser resolvido usando métodos multicritério, como o método Electra. Esses métodos permitem tanto a classificação de estratégias preventivas com base em cada uma de uma série de critérios quanto a ponderação dos critérios com base em considerações políticas. Desta forma, pode ser dada especial importância ao baixo custo para o sistema de segurança social ou à capacidade de escolha das mulheres, por exemplo (Mamelle et al. 1986). Embora as estratégias recomendadas por esses métodos variem de acordo com os tomadores de decisão e as opções políticas, a eficácia é sempre mantida do ponto de vista da saúde pública.

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