O sistema linfo-hemopoiético consiste no sangue, na medula óssea, no baço, no timo, nos canais linfáticos e nos gânglios linfáticos. O sangue e a medula óssea juntos são referidos como o sistema hematopoiético. A medula óssea é o local de produção celular, substituindo continuamente os elementos celulares do sangue (eritrócitos, neutrófilos e plaquetas). A produção está sob rígido controle de um grupo de fatores de crescimento. Neutrófilos e plaquetas são usados enquanto desempenham suas funções fisiológicas, e os eritrócitos eventualmente se tornam senescentes e sobrevivem à sua utilidade. Para uma função bem-sucedida, os elementos celulares do sangue devem circular em números adequados e manter sua integridade estrutural e fisiológica. Os eritrócitos contêm hemoglobina, que permite a captação e entrega de oxigênio aos tecidos para sustentar o metabolismo celular. Os eritrócitos normalmente sobrevivem na circulação por 120 dias enquanto mantêm essa função. Os neutrófilos são encontrados no sangue a caminho dos tecidos para participar da resposta inflamatória a micróbios ou outros agentes. As plaquetas circulantes desempenham um papel fundamental na hemostasia.
A exigência de produção da medula óssea é prodigiosa. Diariamente, a medula repõe 3 bilhões de hemácias por quilo de peso corporal. Os neutrófilos têm uma meia-vida circulante de apenas 6 horas, e 1.6 bilhão de neutrófilos por quilograma de peso corporal devem ser produzidos a cada dia. Toda a população de plaquetas deve ser substituída a cada 9.9 dias. Devido à necessidade de produzir um grande número de células funcionais, a medula é notavelmente sensível a qualquer insulto infeccioso, químico, metabólico ou ambiental que prejudique a síntese de DNA ou interrompa a formação da maquinaria subcelular vital dos glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou plaquetas. Além disso, como as células sanguíneas são descendentes da medula, o sangue periférico serve como um espelho sensível e preciso da atividade da medula óssea. O sangue está prontamente disponível para análise por punção venosa, e o exame do sangue pode fornecer uma pista precoce de doença induzida pelo ambiente.
O sistema hematológico pode ser visto como um canal para substâncias que entram no corpo e como um sistema orgânico que pode ser afetado adversamente por exposições ocupacionais a agentes potencialmente nocivos. Amostras de sangue podem servir como um monitor biológico de exposição e fornecer uma maneira de avaliar os efeitos da exposição ocupacional no sistema linfo-hematopoiético e em outros órgãos do corpo.
Agentes ambientais podem interferir no sistema hematopoiético de várias maneiras, incluindo inibição da síntese de hemoglobina, inibição da produção ou função celular, leucemogênese e aumento da destruição de glóbulos vermelhos.
A anormalidade do número ou da função das células sanguíneas causada diretamente por riscos ocupacionais pode ser dividida naquelas para as quais o problema hematológico é o efeito mais importante para a saúde, como a anemia aplástica induzida por benzeno, e aquelas para as quais os efeitos no sangue são diretos, mas de menos significativo do que os efeitos em outros sistemas de órgãos, como anemia induzida por chumbo. Às vezes, os distúrbios hematológicos são um efeito secundário de um risco no local de trabalho. Por exemplo, a policitemia secundária pode ser o resultado de uma doença pulmonar ocupacional. A Tabela 1 lista os perigos que são razoavelmente bem aceitos como tendo um diretamente efeito sobre o sistema hematológico.
Tabela 1. Agentes selecionados implicados na metahemoglobinemia adquirida ambiental e ocupacionalmente
- Água de poço contaminada com nitrato
- Gases Nitrosos (em soldagem e silos)
- Tinturas de anilina
- Alimentos ricos em nitratos ou nitritos
- Naftalina (contendo naftaleno)
- Cloreto de potássio
- Nitrobenzenos
- Fenilenodiamina
- toluenodiamina
Exemplos de riscos no local de trabalho que afetam principalmente o sistema hematológico
Benzeno
O benzeno foi identificado como um veneno no local de trabalho produzindo anemia aplástica no final do século XIX (Goldstein 19). Há boas evidências de que não é o benzeno em si, mas sim um ou mais metabólitos do benzeno que é responsável por sua toxicidade hematológica, embora os metabólitos exatos e seus alvos subcelulares ainda não tenham sido claramente identificados (Snyder, Witz e Goldstein 1988).
Implícito no reconhecimento de que o metabolismo do benzeno desempenha um papel em sua toxicidade, bem como em pesquisas recentes sobre os processos metabólicos envolvidos no metabolismo de compostos como o benzeno, está a probabilidade de que haverá diferenças na sensibilidade humana ao benzeno, com base nas diferenças nas taxas metabólicas condicionadas por fatores ambientais ou genéticos. Há alguma evidência de uma tendência familiar para anemia aplástica induzida por benzeno, mas isso não foi claramente demonstrado. O citocromo P-450 (2E1) parece desempenhar um papel importante na formação de metabólitos hematotóxicos do benzeno, e há algumas sugestões de estudos recentes na China de que trabalhadores com atividades mais altas desse citocromo correm maior risco. Da mesma forma, foi sugerido que a talassemia menor e, presumivelmente, outros distúrbios nos quais há aumento da renovação da medula óssea, podem predispor uma pessoa à anemia aplástica induzida por benzeno (Yin et al. 1996). Embora existam indícios de algumas diferenças na suscetibilidade ao benzeno, a impressão geral da literatura é que, em contraste com uma variedade de outros agentes, como o cloranfenicol, para o qual existe uma ampla gama de sensibilidade, incluindo até mesmo reações idiossincráticas que produzem anemia aplástica em níveis relativamente triviais de exposição, há uma resposta praticamente universal à exposição ao benzeno, levando à toxicidade da medula óssea e, eventualmente, à anemia aplástica de maneira dose-dependente.
O efeito do benzeno na medula óssea é, portanto, análogo ao efeito produzido por agentes alquilantes quimioterápicos usados no tratamento da doença de Hodgkin e outros cânceres (Tucker et al. 1988). Com o aumento da dosagem, há um declínio progressivo na todos os dos elementos figurados do sangue, que às vezes se manifesta inicialmente como anemia, leucopenia ou trombocitopenia. Deve-se notar que seria muito inesperado observar uma pessoa com trombocitopenia que não fosse pelo menos acompanhada por um baixo nível normal de outros elementos sanguíneos formados. Além disso, não se espera que tal citopenia isolada seja grave. Em outras palavras, uma contagem isolada de glóbulos brancos de 2,000 por ml, onde a faixa normal é de 5,000 a 10,000, sugeriria fortemente que a causa da leucopenia não era o benzeno (Goldstein 1988).
A medula óssea tem capacidade de reserva substancial. Mesmo após um grau significativo de hipoplasia da medula óssea como parte de um regime quimioterapêutico, o hemograma geralmente volta ao normal. No entanto, os indivíduos que foram submetidos a esses tratamentos não podem responder produzindo uma contagem de glóbulos brancos tão alta quando expostos a um desafio à medula óssea, como a endotoxina, como podem os indivíduos que nunca foram tratados anteriormente com esses agentes quimioterapêuticos. É razoável inferir que existem níveis de dose de um agente como o benzeno que pode destruir as células precursoras da medula óssea e, assim, afetar a capacidade de reserva da medula óssea sem incorrer em danos suficientes para levar a um hemograma inferior ao intervalo laboratorial do normal. Como a vigilância médica de rotina pode não revelar anormalidades em um trabalhador que possa ter sofrido de fato a exposição, o foco na proteção do trabalhador deve ser preventivo e empregar princípios básicos de higiene ocupacional. Embora a extensão do desenvolvimento da toxicidade da medula óssea em relação à exposição ao benzeno no local de trabalho permaneça incerta, não parece que uma única exposição aguda ao benzeno seja susceptível de causar anemia aplástica. Essa observação pode refletir o fato de que as células precursoras da medula óssea correm risco apenas em certas fases do ciclo celular, talvez quando estão se dividindo, e nem todas as células estarão nessa fase durante uma única exposição aguda. A rapidez com que a citopenia se desenvolve depende em parte do tempo de vida circulante do tipo de célula. A cessação completa da produção de medula óssea levaria primeiro a uma leucopenia porque os glóbulos brancos, particularmente os granulocíticos, persistem em circulação por menos de um dia. Em seguida haveria uma diminuição das plaquetas, cujo tempo de sobrevida é de cerca de dez dias. Por fim, haveria uma diminuição dos glóbulos vermelhos, que sobrevivem por um total de 120 dias.
O benzeno não apenas destrói a célula-tronco pluripotencial, que é responsável pela produção de glóbulos vermelhos, plaquetas e glóbulos brancos granulocíticos, mas também causa uma rápida perda de linfócitos circulantes em animais de laboratório e em humanos. Isso sugere o potencial de o benzeno ter um efeito adverso no sistema imunológico em trabalhadores expostos, um efeito que ainda não foi claramente demonstrado (Rothman et al. 1996).
A exposição ao benzeno tem sido associada à anemia aplástica, que é frequentemente uma doença fatal. A morte geralmente é causada por infecção porque a redução dos glóbulos brancos, leucopenia, compromete o sistema de defesa do corpo, ou por hemorragia devido à redução das plaquetas necessárias para a coagulação normal. Um indivíduo exposto ao benzeno no ambiente de trabalho que desenvolve anemia aplástica grave deve ser considerado sentinela para efeitos semelhantes em colegas de trabalho. Estudos baseados na descoberta de um indivíduo sentinela frequentemente revelaram grupos de trabalhadores que exibem evidências óbvias de hematotoxicidade do benzeno. Na maioria das vezes, aqueles indivíduos que não sucumbem rapidamente à anemia aplástica geralmente se recuperam após a remoção da exposição ao benzeno. Em um estudo de acompanhamento de um grupo de trabalhadores que anteriormente apresentava pancitopenia significativa induzida por benzeno (diminuição de todos os tipos de células sanguíneas), houve apenas pequenas anormalidades hematológicas residuais dez anos depois (Hernberg et al. 1966). No entanto, alguns trabalhadores desses grupos, inicialmente com pancitopenia relativamente grave, progrediram em suas doenças desenvolvendo primeiro anemia aplástica, depois uma fase pré-leucêmica mielodisplásica e, finalmente, o desenvolvimento eventual de leucemia mielóide aguda (Laskin e Goldstein 1977). Tal progressão da doença não é inesperada, uma vez que indivíduos com anemia aplástica de qualquer causa parecem ter uma probabilidade maior do que a esperada de desenvolver leucemia mielóide aguda (De Planque et al. 1988).
Outras causas de anemia aplástica
Outros agentes no local de trabalho têm sido associados à anemia aplástica, sendo o mais notável a radiação. Os efeitos da radiação nas células-tronco da medula óssea têm sido empregados na terapia da leucemia. Da mesma forma, uma variedade de agentes alquilantes quimioterápicos produzem aplasia e representam um risco para os trabalhadores responsáveis pela produção ou administração desses compostos. Radiação, benzeno e agentes alquilantes parecem ter um nível limiar abaixo do qual a anemia aplástica não ocorrerá.
A proteção do trabalhador da produção torna-se mais problemática quando o agente tem um modo de ação idiossincrático no qual quantidades minúsculas podem produzir aplasia, como o cloranfenicol. O trinitrotolueno, que é facilmente absorvido pela pele, tem sido associado à anemia aplástica em plantas de munição. Uma variedade de outros produtos químicos foi relatada como associada à anemia aplástica, mas muitas vezes é difícil determinar a causalidade. Um exemplo é o pesticida lindano (hexacloreto de gama-benzeno). Surgiram relatos de casos, geralmente após níveis relativamente altos de exposição, nos quais o lindano está associado à aplasia. Esse achado está longe de ser universal em humanos, e não há relatos de toxicidade medular induzida por lindano em animais de laboratório tratados com grandes doses desse agente. A hipoplasia da medula óssea também tem sido associada à exposição a éteres de etileno glicol, vários pesticidas e arsênico (Flemming e Timmeny 1993).