Leucemias

As leucemias constituem 3% de todos os cânceres em todo o mundo (Linet 1985). São um grupo de malignidades das células precursoras do sangue, classificadas de acordo com o tipo celular de origem, grau de diferenciação celular e comportamento clínico e epidemiológico. Os quatro tipos comuns são leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielocítica aguda (AML) e leucemia mielocítica crônica (CML). A LLA se desenvolve rapidamente, é a forma mais comum de leucemia na infância e se origina nos glóbulos brancos dos gânglios linfáticos. A LLC surge nos linfócitos da medula óssea, desenvolve-se muito lentamente e é mais comum em pessoas idosas. A LMA é a forma comum de leucemia aguda em adultos. Tipos raros de leucemia aguda incluem leucemias monocíticas, basofílicas, eosinofílicas, plasmáticas, eritro- e de células pilosas. Essas formas mais raras de leucemia aguda às vezes são agrupadas sob o título leucemia não linfocítica aguda (ANLL), devido em parte à crença de que eles surgem de uma célula-tronco comum. A maioria dos casos de LMC é caracterizada por uma anormalidade cromossômica específica, o cromossomo Filadélfia. O resultado final da CML geralmente é a transformação leucêmica em AML. A transformação para AML também pode ocorrer na policitemia vera e trombocitemia essencial, distúrbios neoplásicos com níveis elevados de glóbulos vermelhos ou plaquetas, bem como mielofibrose e displasia mieloide. Isso levou a caracterizar esses distúrbios como doenças mieloproliferativas relacionadas.

O quadro clínico varia de acordo com o tipo de leucemia. A maioria dos pacientes sofre de fadiga e mal-estar. Anomalias na contagem hematológica e células atípicas são sugestivas de leucemia e indicam um exame de medula óssea. Anemia, trombocitopenia, neutropenia, contagem elevada de leucócitos e número elevado de células blásticas são sinais típicos de leucemia aguda.

Incidência: A incidência global anual de leucemias ajustada à idade varia entre 2 e 12 por 100,000 em homens e entre 1 e 11 por 100,000 em mulheres em diferentes populações. Números altos são encontrados nas populações da América do Norte, Europa Ocidental e Israel, enquanto os baixos são relatados para populações asiáticas e africanas. A incidência varia de acordo com a idade e o tipo de leucemia. Há um aumento acentuado na incidência de leucemia com a idade, havendo também um pico na infância que ocorre por volta dos dois a quatro anos de idade. Diferentes subgrupos de leucemia exibem diferentes padrões de idade. A LLC é cerca de duas vezes mais frequente em homens do que em mulheres. Os números de incidência e mortalidade de leucemias em adultos tendem a permanecer relativamente estáveis ​​nas últimas décadas.

Os fatores de risco: fatores familiares no desenvolvimento de leucemia foram sugeridos, mas a evidência disso é inconclusiva. Certas condições imunológicas, algumas das quais hereditárias, parecem predispor à leucemia. A síndrome de Down é preditiva de leucemia aguda. Dois retrovírus oncogênicos (vírus da leucemia de células T humanas I e vírus linfotrópico T humano II) foram identificados como estando relacionados ao desenvolvimento de leucemias. Esses vírus são considerados carcinógenos em estágio inicial e, como tal, são causas insuficientes de leucemia (Keating, Estey e Kantarjian 1993).

A radiação ionizante e a exposição ao benzeno são causas ambientais e ocupacionais estabelecidas de leucemias. A incidência de LLC, no entanto, não foi associada à exposição à radiação. As leucemias induzidas por radiação e benzeno são reconhecidas como doenças ocupacionais em vários países.

Muito menos consistentemente, os excessos de leucemia foram relatados para os seguintes grupos de trabalhadores: motoristas; eletricistas; operadores de linhas telefônicas e engenheiros eletrônicos; agricultores; moinhos de farinha; jardineiros; mecânicos, soldadores e serralheiros; trabalhadores têxteis; trabalhadores da fábrica de papel; e trabalhadores da indústria petrolífera e distribuição de produtos petrolíferos. Alguns agentes particulares no ambiente ocupacional têm sido consistentemente associados ao aumento do risco de leucemia. Esses agentes incluem butadieno, campos eletromagnéticos, escapamento de motores, óxido de etileno, inseticidas e herbicidas, fluidos de usinagem, solventes orgânicos, derivados de petróleo (incluindo gasolina), estireno e vírus não identificados. Exposições paternas e maternas a esses agentes antes da concepção foram sugeridas como aumentando o risco de leucemia na prole, mas as evidências até o momento são insuficientes para estabelecer tal exposição como causadora.

Tratamento e prevenção: Até 75% dos casos masculinos de leucemia podem ser evitáveis ​​(International Agency for Research on Cancer 1990). Evitar a exposição à radiação e ao benzeno reduzirá o risco de leucemias, mas a redução potencial em todo o mundo não foi estimada. Os tratamentos das leucemias incluem quimioterapia (agentes únicos ou combinações), transplante de medula óssea e interferons. O transplante de medula óssea em LLA e LMA está associado a uma sobrevida livre de doença entre 25 e 60%. O prognóstico é ruim para pacientes que não atingem a remissão ou que recaem. Daqueles que recaem, cerca de 30% atingem uma segunda remissão. A principal causa de falha na remissão é a morte por infecção e hemorragia. A sobrevida da leucemia aguda não tratada é de 10% em 1 ano após o diagnóstico. A sobrevida média de pacientes com LLC antes do início do tratamento é de 6 anos. A duração da sobrevida depende do estágio da doença quando o diagnóstico é feito inicialmente.

Leucemias podem ocorrer após tratamento médico com radiação e certos agentes quimioterápicos de outra malignidade, como doença de Hodgkin, linfomas, mielomas e carcinomas de ovário e mama. A maioria desses casos secundários de leucemia são leucemias não linfocíticas agudas ou síndrome mielodisplásica, que é uma condição pré-leucêmica. Anormalidades cromossômicas parecem ser mais facilmente observadas em leucemias relacionadas ao tratamento e em leucemias associadas à exposição à radiação e ao benzeno. Essas leucemias agudas também compartilham uma tendência a resistir à terapia. Foi relatado que a ativação do oncogene ras ocorre com mais frequência em pacientes com LMA que trabalhavam em profissões consideradas de alto risco de exposição a leucemogênicos (Taylor et al. 1992).

Linfomas Malignos e Mieloma Múltiplo

Os linfomas malignos constituem um grupo heterogêneo de neoplasias que afetam principalmente tecidos e órgãos linfoides. Os linfomas malignos são divididos em dois tipos celulares principais: doença de Hodgkin (HD) (Classificação Internacional de Doenças, CID-9 201) e linfomas não-Hodgkin (NHL) (CID-9 200, 202). O mieloma múltiplo (MM) (CID-9 203) representa uma malignidade das células plasmáticas dentro da medula óssea e é geralmente responsável por menos de 1% de todas as malignidades (International Agency for Research on Cancer 1993). Em 1985, os linfomas malignos e mielomas múltiplos ocupavam o sétimo lugar entre todos os cânceres em todo o mundo. Eles representaram 4.2% de todos os novos casos de câncer estimados e totalizaram 316,000 novos casos (Parkin, Pisani e Ferlay 1993).

A mortalidade e a incidência de linfomas malignos não revelam um padrão consistente entre as categorias socioeconômicas em todo o mundo. A DH infantil tende a ser mais comum em países menos desenvolvidos, enquanto taxas relativamente altas têm sido observadas em adultos jovens em países de regiões mais desenvolvidas. Em alguns países, o LNH parece estar em excesso entre pessoas de grupos socioeconômicos mais elevados, enquanto em outros países esse gradiente claro não foi observado.

Exposições ocupacionais podem aumentar o risco de linfomas malignos, mas as evidências epidemiológicas ainda são inconclusivas. Amianto, benzeno, radiação ionizante, solventes de hidrocarbonetos clorados, pó de madeira e produtos químicos na fabricação de couro e pneus de borracha são exemplos de agentes que têm sido associados ao risco de linfomas malignos não especificados. NHL é mais comum entre os agricultores. Outros agentes ocupacionais suspeitos para DH, NHL e MM são mencionados abaixo.

doença de Hodgkin

A doença de Hodgkin é um linfoma maligno caracterizado pela presença de células gigantes multinucleadas (Reed-Sternberg). Linfonodos no mediastino e no pescoço estão envolvidos em cerca de 90% dos casos, mas a doença também pode ocorrer em outros locais. Os subtipos histológicos de DH diferem em seu comportamento clínico e epidemiológico. O sistema de classificação de Rye inclui quatro subtipos de DH: predominância linfocítica, esclerose nodular, celularidade mista e depleção linfocítica. O diagnóstico da DH é feito por biópsia e o tratamento é a radioterapia isolada ou em combinação com a quimioterapia.

O prognóstico dos pacientes em HD depende do estágio da doença no momento do diagnóstico. Cerca de 85 a 100% dos pacientes sem envolvimento maciço do mediastino sobrevivem por cerca de 8 anos desde o início do tratamento sem novas recidivas. Quando há envolvimento maciço do mediastino, cerca de 50% dos casos sofrem recidiva. A radioterapia e a quimioterapia podem envolver vários efeitos colaterais, como a leucemia mielocítica aguda secundária discutida anteriormente.

A incidência da DH não sofreu grandes mudanças ao longo do tempo, salvo algumas exceções, como nas populações dos países nórdicos, onde as taxas diminuíram (International Agency for Research on Cancer 1993).

Os dados disponíveis mostram que, na década de 1980, as populações da Costa Rica, Dinamarca e Finlândia tinham taxas médias de incidência anual de DH de 2.5 por 100,000 em homens e 1.5 por 100,000 em mulheres (padronizado para a população mundial); esses números renderam uma razão sexual de 1.7. As maiores taxas em homens foram registradas para as populações da Itália, Estados Unidos, Suíça e Irlanda, enquanto as maiores taxas femininas foram registradas nos Estados Unidos e Cuba. Baixas taxas de incidência foram relatadas no Japão e na China (International Agency for Research on Cancer 1992).

Suspeita-se que a infecção viral esteja envolvida na etiologia da DH. A mononucleose infecciosa, induzida pelo vírus Epstein-Barr, um vírus do herpes, demonstrou estar associada a um risco aumentado de DH. A doença de Hodgkin também pode se agrupar em famílias, e outras constelações espaço-temporais de casos foram observadas, mas a evidência de que existem fatores etiológicos comuns por trás de tais grupos é fraca.

A extensão em que os fatores ocupacionais podem levar ao aumento do risco de DH não foi estabelecida. Existem três agentes suspeitos predominantes – solventes orgânicos, herbicidas fenoxi e pó de madeira – mas as evidências epidemiológicas são limitadas e controversas.

Linfoma não-Hodgkin

Cerca de 98% dos NHLs são linfomas linfocíticos. Pelo menos quatro classificações diferentes de linfomas linfocíticos têm sido comumente usadas (Longo et al. 1993). Além disso, uma neoplasia maligna endêmica, o linfoma de Burkitt, é endêmica em certas áreas da África tropical e da Nova Guiné.

Trinta a cinquenta por cento dos NHLs são curáveis ​​com quimioterapia e/ou radioterapia. Transplantes de medula óssea podem ser necessários.

Incidência: Altas incidências anuais de NHL (mais de 12 por 100,000, padronizado para população padrão mundial) foram relatadas durante a década de 1980 para a população branca nos Estados Unidos, particularmente São Francisco e Nova York, bem como em alguns cantões suíços, em Canadá, em Trieste (Itália) e Porto Alegre (Brasil, masculino). A incidência de LNH é geralmente maior em homens do que em mulheres, sendo o excesso típico em homens 50 a 100% maior que em mulheres. Em Cuba e na população branca das Bermudas, no entanto, a incidência é ligeiramente maior em mulheres (International Agency for Research on Cancer 1992).

A incidência de NHL e as taxas de mortalidade têm aumentado em vários países do mundo (International Agency for Research on Cancer 1993). Em 1988, a incidência média anual em homens brancos nos Estados Unidos aumentou 152%. Parte do aumento se deve a mudanças nas práticas de diagnóstico dos médicos e parte devido ao aumento de condições imunossupressoras induzidas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV, associado à AIDS), outros vírus e quimioterapia imunossupressora. Esses fatores não explicam todo o aumento, e uma proporção considerável do aumento residual pode ser explicada por hábitos alimentares, exposições ambientais como tinturas de cabelo e possivelmente tendências familiares, bem como alguns fatores raros (Hartge e Devesa 1992).

Suspeita-se que determinantes ocupacionais desempenhem um papel no desenvolvimento do LNH. Atualmente, estima-se que 10% dos NHLs estejam relacionados a exposições ocupacionais nos Estados Unidos (Hartge e Devesa 1992), mas esse percentual varia de acordo com o período de tempo e a localização. As causas ocupacionais não estão bem estabelecidas. O risco excessivo de NHL tem sido associado a empregos em usinas de energia elétrica, agricultura, manuseio de grãos, metalurgia, refino de petróleo e marcenaria, e foi encontrado entre químicos. As exposições ocupacionais que foram associadas a um risco aumentado de LNH incluem óxido de etileno, clorofenóis, fertilizantes, herbicidas, inseticidas, tinturas de cabelo, solventes orgânicos e radiação ionizante. Vários achados positivos para exposição a herbicidas de ácido fenoxiacético foram relatados (Morrison et al. 1992). Alguns dos herbicidas envolvidos estavam contaminados com 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-para-dioxina (TCDD). No entanto, as evidências epidemiológicas para etiologias ocupacionais do NHL ainda são limitadas.

Mieloma múltiplo

O mieloma múltiplo (MM) envolve predominantemente osso (especialmente o crânio), medula óssea e rim. Representa a proliferação maligna de células derivadas de linfócitos B que sintetizam e secretam imunoglobulinas. O diagnóstico é feito por meio de radiologia, teste para proteinúria de Bence-Jones específica para MM, determinação de células plasmáticas anormais na medula óssea e imunoeletroforese. O MM é tratado com transplante de medula óssea, radioterapia, quimioterapia convencional ou poliquimioterapia e terapia imunológica. Os pacientes tratados com MM sobrevivem em média de 28 a 43 meses (Ludwig e Kuhrer 1994).

A incidência de MM aumenta acentuadamente com o aumento da idade. Altas taxas de incidência anual padronizadas por idade (5 a 10 por 100,000 em homens e 4 a 6 por 100,000 em mulheres) foram encontradas nas populações negras dos Estados Unidos, na Martinica e entre os maoris na Nova Zelândia. Muitas populações chinesas, indianas, japonesas e filipinas têm taxas baixas (menos de 10 por 100,000 pessoas-ano em homens e menos de 0.3 por 100,000 pessoas-ano em mulheres) (International Agency for Research on Cancer 1992). A taxa de mieloma múltiplo tem aumentado na Europa, Ásia, Oceania e nas populações negra e branca dos Estados Unidos desde a década de 1960, mas o aumento tendeu a se estabilizar em várias populações europeias (International Agency for Research on Câncer 1993).

Em todo o mundo há um excesso quase consistente entre os homens na incidência de MM. Este excesso é tipicamente da ordem de 30 a 80%.

Agrupamentos familiares e de outros casos de MM foram relatados, mas as evidências são inconclusivas quanto às causas de tais agrupamentos. O excesso de incidência entre a população negra dos Estados Unidos em contraste com a população branca aponta para a possibilidade de suscetibilidade diferencial do hospedeiro entre os grupos populacionais, que pode ser genético. Distúrbios imunológicos crônicos foram ocasionalmente associados ao risco de MM. Os dados sobre distribuição de classe social de MM são limitados e não confiáveis ​​para conclusões sobre quaisquer gradientes.

Fatores ocupacionais: Evidências epidemiológicas de um risco elevado de MM em trabalhadores expostos à gasolina e em refinarias sugerem uma etiologia benzênica (Infante 1993). Um excesso de mieloma múltiplo tem sido repetidamente observado em agricultores e trabalhadores agrícolas. Os agrotóxicos representam um grupo suspeito de agentes. A evidência de carcinogenicidade é, no entanto, insuficiente para herbicidas de ácido fenoxiacético (Morrison et al. 1992). Às vezes, as dioxinas são impurezas em alguns herbicidas de ácido fenoxiacético. Há um excesso significativo relatado de MM em mulheres que residem em uma zona contaminada com 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-para-dioxina após um acidente em uma fábrica perto de Seveso, Itália (Bertazzi et al. 1993). Os resultados de Seveso foram baseados em dois casos que ocorreram durante dez anos de acompanhamento, e mais observações são necessárias para confirmar a associação. Outra explicação possível para o aumento do risco em agricultores e trabalhadores agrícolas é a exposição a alguns vírus (Priester e Mason 1974).

Outras ocupações suspeitas e agentes ocupacionais que foram associados ao aumento do risco de MM incluem pintores, motoristas de caminhão, amianto, escapamento de motores, produtos para coloração de cabelo, radiação, estireno, cloreto de vinila e pó de madeira. A evidência para essas ocupações e agentes permanece inconclusiva.

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