Quinta-feira, fevereiro 17 2011 23: 29

Síndromes clínicas associadas à neurotoxicidade

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As síndromes neurotóxicas, provocadas por substâncias que afetam adversamente o tecido nervoso, constituem um dos dez principais distúrbios ocupacionais nos Estados Unidos. Os efeitos neurotóxicos constituem a base para o estabelecimento de critérios de limite de exposição para aproximadamente 40% dos agentes considerados perigosos pelo Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional dos Estados Unidos (NIOSH).

Uma neurotoxina é qualquer substância capaz de interferir na função normal do tecido nervoso, causando dano celular irreversível e/ou resultando em morte celular. Dependendo de suas propriedades particulares, uma determinada neurotoxina atacará locais selecionados ou elementos celulares específicos do sistema nervoso. Esses compostos, que são apolares, têm maior lipossolubilidade e, portanto, têm maior acesso ao tecido nervoso do que produtos químicos altamente polares e menos lipossolúveis. O tipo e o tamanho das células e os vários sistemas de neurotransmissores afetados em diferentes regiões do cérebro, os mecanismos de desintoxicação protetores inatos, bem como a integridade das membranas celulares e organelas intracelulares, todos influenciam as respostas neurotóxicas.

Os neurônios (a unidade celular funcional do sistema nervoso) têm uma alta taxa metabólica e correm maior risco de danos neurotóxicos, seguidos por oligodendrócitos, astrócitos, micróglia e células do endotélio capilar. Alterações na estrutura da membrana celular prejudicam a excitabilidade e impedem a transmissão do impulso. Os efeitos tóxicos alteram a forma da proteína, o conteúdo do fluido e a capacidade de troca iônica das membranas, levando ao inchaço dos neurônios, astrócitos e danos às delicadas células que revestem os capilares sanguíneos. A interrupção dos mecanismos de neurotransmissores bloqueia o acesso aos receptores pós-sinápticos, produz falsos efeitos de neurotransmissores e altera a síntese, armazenamento, liberação, recaptação ou inativação enzimática de neurotransmissores naturais. Assim, as manifestações clínicas da neurotoxicidade são determinadas por uma série de fatores diferentes: as características físicas da substância neurotóxica, a dose de exposição a ela, a vulnerabilidade do alvo celular, a capacidade do organismo de metabolizar e excretar a toxina e pela capacidades reparativas das estruturas e mecanismos afetados. A Tabela 1 lista várias exposições químicas e suas síndromes neurotóxicas.

Tabela 1. Exposições químicas e síndromes neurotóxicas associadas

Neurotoxina

Fontes de exposição

Diagnóstico clínico

Locus de patologia1

Metais

Arsênico

Pesticidas; pigmentos; tinta anti-incrustante; indústria de galvanoplastia; frutos do mar; fundições; semicondutores

Aguda: encefalopatia

Crônica: neuropatia periférica

Desconhecido (um)

Axônio (c)

Conduzir

Solda; munição de chumbo; uísque ilícito; inseticidas; oficina mecânica; fabricação de baterias de armazenamento; fundições, fundições; tinta à base de chumbo; canos de chumbo

Aguda: encefalopatia

Crônica: encefalopatia e neuropatia periférica

Vasos sanguíneos (a)

Axônio (c)

Manganês

Ferro, siderurgia; operações de soldagem; operações de acabamento de metais; fertilizantes; fabricantes de fogos de artifício, fósforos; fabricantes de baterias secas

Aguda: encefalopatia

Crônica: parkinsonismo

Desconhecido (um)

Neurônios dos gânglios da base (c)

Mercúrio

Instrumentos científicos; equipamento elétrico; amálgamas; indústria de galvanoplastia; fotografia; feltro fazendo

Aguda: dor de cabeça, náusea, início de tremor

Crônica: ataxia, neuropatia periférica, encefalopatia

Desconhecido (um)

Axônio (c)

Desconhecido (c)

Estanho

Indústria de conservas; solda; componentes eletrônicos; plásticos polivinílicos; fungicidas

Aguda: defeitos de memória, convulsões, desorientação

Crônica: encefalomielopatia

Neurônios do sistema límbico (a e c)

Mielina (c)

solventes

Dissulfeto de carbono

Fabricantes de rayon de viscose; conservantes; têxteis; cimento de borracha; vernizes; indústria de galvanoplastia

Aguda: encefalopatia

Crônica: neuropatia periférica, parkinsonismo

Desconhecido (um)

Axônio (c)

Desconhecido

n-hexano,

metil butil cetona

Tintas; lacas; vernizes; compostos de limpeza de metais; tintas de secagem rápida; removedores de tinta; colas, adesivos

Aguda: narcose

Crônica: neuropatia periférica, desconhecida (a) Axônio (c),

 

Percloroetileno

Removedores de tinta; desengordurantes; agentes de extração; indústria de limpeza a seco; industria têxtil

Aguda: narcose

Crônica: neuropatia periférica, encefalopatia

Desconhecido (um)

Axônio (c)

Desconhecido

Tolueno

Solventes de borracha; agentes de limpeza; colas; fabricantes de benzeno; gasolina, combustíveis de aviação; tintas, diluentes para tintas; lacas

Aguda: narcose

Crônica: ataxia, encefalopatia

Desconhecido (um)

Cerebelo (c)

Desconhecido

Tricloroetileno

Desengordurantes; indústria de pintura; vernizes; removedores de manchas; processo de descafeinação; indústria de limpeza a seco; solventes de borracha

Aguda: narcose

Crônica: encefalopatia, neuropatia craniana

Desconhecido (um)

Desconhecido (c)

Axônio (c)

 Inseticidas

 Organofosforados

 Fabricação e aplicação na indústria agrícola

 Aguda: intoxicação colinérgica

 Crônica: ataxia, paralisia, neuropatia periférica

 Acetilcolinesterase (a)

 Longos tratos da medula espinhal (c)

 Axônio (c)

 Carbamatos

 Pós de pulga de fabricação e aplicação da indústria agrícola

 Aguda: intoxicação colinérgica Crônica: tremor, neuropatia periférica

 Acetilcolinesterase (a)

 Sistema dopaminérgico (c)

 1 (a), aguda; (c), crônica.

Fonte: Modificado de Feldman 1990, com permissão do editor.

 

Estabelecer o diagnóstico de uma síndrome neurotóxica e diferenciá-la de doenças neurológicas de etiologia não neurotóxica requer uma compreensão da patogênese dos sintomas neurológicos e dos sinais e sintomas observados; uma consciência de que determinadas substâncias são capazes de afetar o tecido nervoso; documentação da exposição; evidência da presença de neurotoxina e/ou metabólitos em tecidos de um indivíduo afetado; e delineamento cuidadoso de uma relação de tempo entre a exposição e o aparecimento de sintomas com subsequente diminuição dos sintomas após o término da exposição.

A prova de que uma determinada substância atingiu um nível de dose tóxica geralmente não existe após o aparecimento dos sintomas. A menos que o monitoramento ambiental esteja em andamento, um alto índice de suspeição é necessário para reconhecer casos de lesão neurotoxicológica. A identificação de sintomas atribuíveis ao sistema nervoso central e/ou periférico pode ajudar o clínico a focar certas substâncias, que têm maior predileção por uma parte ou outra do sistema nervoso, como possíveis culpadas. Convulsões, fraqueza, tremores/contrações musculares, anorexia (perda de peso), distúrbios do equilíbrio, depressão do sistema nervoso central, narcose (estado de estupor ou inconsciência), distúrbios visuais, distúrbios do sono, ataxia (incapacidade de coordenar movimentos musculares voluntários), fadiga e distúrbios táteis são sintomas comumente relatados após a exposição a certos produtos químicos. Constelações de sintomas formam síndromes associadas à exposição a neurotóxicos.

Síndromes Comportamentais

Distúrbios com características predominantemente comportamentais variando de psicose aguda, depressão e apatia crônica têm sido descritos em alguns trabalhadores. É fundamental diferenciar o comprometimento da memória associado a outras doenças neurológicas, como mal de Alzheimer, arteriosclerose ou presença de tumor cerebral, dos déficits cognitivos associados à exposição tóxica a solventes orgânicos, metais ou inseticidas. Distúrbios transitórios da consciência ou crises epilépticas com ou sem envolvimento motor associado devem ser identificados como um diagnóstico primário separado de distúrbios semelhantes da consciência relacionados a efeitos neurotóxicos. Síndromes tóxicas subjetivas e comportamentais, como cefaléia, vertigem, fadiga e alteração da personalidade, manifestam-se como encefalopatia leve com embriaguez e podem indicar a presença de exposição a monóxido de carbono, dióxido de carbono, chumbo, zinco, nitratos ou solventes orgânicos mistos. Testes neuropsicológicos padronizados são necessários para documentar elementos de comprometimento cognitivo em pacientes com suspeita de encefalopatia tóxica, e estes devem ser diferenciados das síndromes demenciais causadas por outras patologias. Os testes específicos utilizados nas baterias de testes diagnósticos devem incluir uma ampla amostragem de testes de função cognitiva que irão gerar previsões sobre o funcionamento e a vida diária do paciente, bem como testes que tenham demonstrado anteriormente serem sensíveis aos efeitos de neurotoxinas conhecidas. Essas baterias padronizadas devem incluir testes que foram validados em pacientes com tipos específicos de danos cerebrais e déficits estruturais, para separar claramente essas condições dos efeitos neurotóxicos. Além disso, os testes devem incluir medidas de controle interno para detectar a influência da motivação, hipocondria, depressão e dificuldades de aprendizagem, e devem conter uma linguagem que leve em consideração os efeitos culturais e educacionais.

Existe um continuum de comprometimento leve a grave do sistema nervoso central experimentado por pacientes expostos a substâncias tóxicas:

    • Síndrome afetiva orgânica (Efeito Tipo I), em que predominam os transtornos de humor leves como queixa principal do paciente, com características mais compatíveis com os transtornos afetivos orgânicos do tipo depressivo. Esta síndrome parece ser reversível após a cessação da exposição ao agente agressor.
    • Encefalopatia tóxica crônica leve, em que, além dos distúrbios do humor, o comprometimento do sistema nervoso central é mais proeminente. Os pacientes apresentam evidências de distúrbios da memória e da função psicomotora que podem ser confirmados por testes neuropsicológicos. Além disso, características de deficiência visual espacial e formação de conceitos abstratos podem ser vistas. As atividades da vida diária e o desempenho no trabalho são prejudicados.
    • Mudança sustentada de personalidade ou humor (Efeito Tipo IIA) or comprometimento da função intelectual (Tipo II) pode ser visto. Na encefalopatia tóxica crônica leve, o curso é insidioso. As características podem persistir após o término da exposição e desaparecer gradualmente, enquanto em alguns indivíduos pode ser observado comprometimento funcional persistente. Se a exposição continuar, a encefalopatia pode progredir para um estágio mais grave.
    • In encefalopatia tóxica crônica grave (efeito tipo III) observam-se demências com deterioração global da memória e outros problemas cognitivos. Os efeitos clínicos da encefalopatia tóxica não são específicos de um determinado agente. A encefalopatia crônica associada ao tolueno, chumbo e arsênico não é diferente daquela de outras etiologias tóxicas. A presença de outros achados associados, no entanto (distúrbios visuais com álcool metílico), pode ajudar a diferenciar as síndromes de acordo com etiologias químicas específicas.

           

          Trabalhadores expostos a solventes por longos períodos de tempo podem apresentar distúrbios da função do sistema nervoso central que são permanentes. Uma vez que foi relatado um excesso de sintomas subjetivos, incluindo dor de cabeça, fadiga, perda de memória, perda de apetite e dores no peito difusas, muitas vezes é difícil confirmar esse efeito em qualquer caso individual. Um estudo epidemiológico comparando pintores de casas expostos a solventes com trabalhadores industriais não expostos mostrou, por exemplo, que os pintores tiveram pontuações médias significativamente mais baixas em testes psicológicos que medem a capacidade intelectual e a coordenação psicomotora do que os sujeitos de referência. Os pintores também tiveram desempenhos significativamente inferiores ao esperado em testes de memória e tempo de reação. Diferenças entre trabalhadores expostos por vários anos a combustível de aviação e trabalhadores não expostos, em testes que exigem muita atenção e alta velocidade motora sensorial, também foram aparentes. Prejuízos no desempenho psicológico e mudanças de personalidade também foram relatados entre os pintores de automóveis. Estes incluíram memória visual e verbal, redução da reatividade emocional e baixo desempenho em testes de inteligência verbal.

          Mais recentemente, uma controversa síndrome neurotóxica, sensibilidade química múltipla, foi descrito. Esses pacientes desenvolvem uma variedade de características envolvendo múltiplos sistemas de órgãos quando são expostos a níveis baixos de vários produtos químicos encontrados no local de trabalho e no ambiente. Os distúrbios do humor são caracterizados por depressão, fadiga, irritabilidade e falta de concentração. Esses sintomas reaparecem na exposição a estímulos previsíveis, por eliciação por produtos químicos de diversas classes estruturais e toxicológicas, e em níveis muito mais baixos do que aqueles que causam respostas adversas na população em geral. Muitos dos sintomas de sensibilidade química múltipla são compartilhados por indivíduos que apresentam apenas uma forma leve de perturbação do humor, dor de cabeça, fadiga, irritabilidade e esquecimento quando estão em um prédio com pouca ventilação e com liberação de gases de substâncias voláteis de materiais de construção sintéticos e tapetes. Os sintomas desaparecem quando eles saem desses ambientes.

          Distúrbios da consciência, convulsões e coma

          Quando o cérebro é privado de oxigênio - por exemplo, na presença de monóxido de carbono, dióxido de carbono, metano ou agentes que bloqueiam a respiração dos tecidos, como ácido cianídrico, ou aqueles que causam impregnação maciça do nervo, como certos solventes orgânicos - distúrbios de consciência pode resultar. A perda de consciência pode ser precedida por convulsões em trabalhadores expostos a substâncias anticolinesterásicas, como inseticidas organofosforados. Convulsões também podem ocorrer com encefalopatia por chumbo associada a edema cerebral. Manifestações de toxicidade aguda após envenenamento por organofosforados têm manifestações do sistema nervoso autônomo que precedem a ocorrência de tontura, dor de cabeça, visão turva, miose, dor no peito, aumento das secreções brônquicas e convulsões. Esses efeitos parassimpáticos são explicados pela ação inibitória dessas substâncias tóxicas sobre a atividade da colinesterase.

          Distúrbios do movimento

          Lentidão de movimento, aumento do tônus ​​muscular e anormalidades posturais foram observados em trabalhadores expostos a manganês, monóxido de carbono, dissulfeto de carbono e à toxicidade de um subproduto da meperidina, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 -tetrahidropiridina (MPTP). Às vezes, os indivíduos podem parecer ter a doença de Parkinson. Parkinsonismo secundário à exposição a tóxicos apresenta características de outros distúrbios nervosos, como coreia e atetose. O tremor típico de “rolar pílulas” não é observado nesses casos e, geralmente, os casos não respondem bem ao medicamento levodopa. A discinesia (comprometimento do poder de movimento voluntário) pode ser um sintoma comum de envenenamento por bromometano. Podem ser observados movimentos espasmódicos dos dedos, face, músculos peribucais e pescoço, bem como espasmos das extremidades. O tremor é comum após envenenamento por mercúrio. Tremor mais óbvio associado à ataxia (falta de coordenação da ação muscular) é observado em indivíduos após a inalação de tolueno.

          Opsoclonia é um movimento ocular anormal que é espasmódico em todas as direções. Isso é frequentemente observado na encefalite do tronco cerebral, mas também pode ser uma característica após a exposição à clordecona. A anormalidade consiste em rajadas irregulares de espasmos abruptos, involuntários, rápidos e simultâneos de ambos os olhos de maneira conjugada, possivelmente multidirecional em indivíduos gravemente afetados.

          Dor de cabeça

          Queixas comuns de dor de cabeça após a exposição a vários vapores metálicos, como zinco e outros vapores de solventes, podem resultar de vasodilatação (alargamento dos vasos sanguíneos), bem como edema cerebral (inchaço). A experiência de dor é comum a essas condições, bem como condições de monóxido de carbono, hipóxia (baixo oxigênio) ou dióxido de carbono. Acredita-se que a “síndrome do edifício doente” cause dores de cabeça devido ao excesso de dióxido de carbono presente em uma área mal ventilada.

          Neuropatia periférica

          Fibras nervosas periféricas que servem funções motoras começam em neurônios motores no corno ventral da medula espinhal. Os axônios motores estendem-se perifericamente aos músculos que inervam. Uma fibra nervosa sensorial tem seu corpo celular nervoso no gânglio da raiz dorsal ou na substância cinzenta dorsal da medula espinhal. Tendo recebido informações da periferia detectadas em receptores distais, os impulsos nervosos são conduzidos centralmente para os corpos das células nervosas, onde se conectam com as vias da medula espinhal que transmitem informações ao tronco cerebral e aos hemisférios cerebrais. Algumas fibras sensoriais têm conexões imediatas com fibras motoras dentro da medula espinhal, fornecendo uma base para atividade reflexa e respostas motoras rápidas a sensações nocivas. Essas relações sensório-motoras existem em todas as partes do corpo; os nervos cranianos são os equivalentes dos nervos periféricos que surgem no tronco cerebral, em vez dos neurônios da medula espinhal. Fibras nervosas sensoriais e motoras viajam juntas em feixes e são chamadas de nervos periféricos.

          Os efeitos tóxicos das fibras nervosas periféricas podem ser divididos naqueles que afetam principalmente os axônios (axonopatias), aqueles que estão envolvidos na perda sensório-motora distal e aqueles que afetam principalmente a bainha de mielina e as células de Schwann. As axonopatias são evidentes nos estágios iniciais nas extremidades inferiores, onde os axônios são os mais longos e mais distantes do corpo da célula nervosa. A desmielinização aleatória ocorre em segmentos entre os nodos de Ranvier. Se ocorrer dano axonal suficiente, segue-se a desmielinização secundária; desde que os axônios sejam preservados, pode ocorrer regeneração das células de Schwann e remielinização. Um padrão observado comumente em neuropatias tóxicas é a axonopatia distal com desmielinização segmentar secundária. A perda de mielina reduz a velocidade de condução dos impulsos nervosos. Assim, o início gradual de formigamento intermitente e dormência progredindo para falta de sensibilidade e sensações desagradáveis, fraqueza muscular e atrofia resulta de danos às fibras motoras e sensoriais. Reflexos tendinosos reduzidos ou ausentes e padrões anatomicamente consistentes de perda sensorial, envolvendo mais os membros inferiores do que os superiores, são características da neuropatia periférica.

          Fraquezas motoras podem ser observadas nas extremidades distais e progredir para marcha instável e incapacidade de agarrar objetos. As porções distais das extremidades estão envolvidas em maior extensão, mas casos graves também podem produzir fraqueza muscular proximal ou atrofia. Os grupos musculares extensores estão envolvidos antes dos flexores. Às vezes, os sintomas podem progredir por algumas semanas, mesmo após a remoção da exposição. A deterioração da função nervosa pode persistir por várias semanas após a remoção da exposição.

          Dependendo do tipo e gravidade da neuropatia, um exame eletrofisiológico dos nervos periféricos é útil para documentar o comprometimento da função. Pode-se observar diminuição da velocidade de condução, amplitudes reduzidas de potenciais de ação sensoriais ou motores ou latências prolongadas. A diminuição das velocidades de condução motora ou sensorial geralmente está associada à desmielinização das fibras nervosas. A preservação dos valores normais da velocidade de condução na presença de atrofia muscular sugere neuropatia axonal. Exceções ocorrem quando há perda progressiva de fibras nervosas motoras e sensitivas na neuropatia axonal que afeta a velocidade máxima de condução como resultado da queda das fibras nervosas de condução mais rápida de diâmetro maior. Fibras regeneradoras ocorrem em estágios iniciais de recuperação em axonopatias, nas quais a condução é lentificada, principalmente nos segmentos distais. O estudo eletrofisiológico de pacientes com neuropatias tóxicas deve incluir medições da velocidade de condução motora e sensitiva nas extremidades superiores e inferiores. Atenção especial deve ser dada às características de condução principalmente sensorial do nervo sural na perna. Isso é de grande valia quando o nervo sural é então utilizado para biópsia, fornecendo correlação anatômica entre a histologia das fibras nervosas desencadeadas e as características de condução. Um estudo eletrofisiológico diferencial das capacidades de condução dos segmentos proximais versus segmentos distais de um nervo é útil para identificar uma axonopatia tóxica distal ou para localizar um bloqueio neuropático da condução, provavelmente devido à desmielinização.

          Compreender a fisiopatologia de uma suspeita de polineuropatia neurotóxica é de grande valia. Por exemplo, em pacientes com neuropatia causada por n-hexano e metilbutil cetona, as velocidades de condução nervosa motora são reduzidas, mas em alguns casos, os valores podem cair dentro da faixa normal se apenas as fibras de disparo mais rápido forem estimuladas e usadas como resultado medido . Como os solventes hexacarbonados neurotóxicos causam degeneração axonal, surgem alterações secundárias na mielina e explicam a redução geral da velocidade de condução, apesar do valor dentro da faixa normal produzido pelas fibras condutoras preservadas.

          As técnicas eletrofisiológicas incluem testes especiais além dos estudos de velocidade de condução direta, amplitude e latência. Potenciais evocados somatossensoriais, potenciais evocados auditivos e potenciais evocados visuais são formas de estudar as características dos sistemas de condução sensorial, bem como de nervos cranianos específicos. Os circuitos aferentes-eferentes podem ser testados usando testes de reflexo de piscada envolvendo as respostas do 5º nervo craniano ao 7º músculo inervado craniano; Os reflexos H envolvem vias reflexas motoras segmentares. A estimulação de vibração seleciona fibras maiores de envolvimentos de fibras menores. Técnicas eletrônicas bem controladas estão disponíveis para medir o limiar necessário para eliciar uma resposta e, em seguida, determinar a velocidade de propagação dessa resposta, bem como a amplitude da contração muscular ou a amplitude e o padrão de um potencial de ação sensorial evocado. . Todos os resultados fisiológicos devem ser avaliados à luz do quadro clínico e com a compreensão do processo fisiopatológico subjacente.

          Conclusão

          A diferenciação de uma síndrome neurotóxica de uma doença neurológica primária representa um desafio formidável para os médicos no ambiente ocupacional. Obter uma boa história, manter um alto grau de suspeição e um acompanhamento adequado de um indivíduo, bem como de grupos de indivíduos, é necessário e gratificante. O reconhecimento precoce de doenças relacionadas a agentes tóxicos em seu ambiente ou a uma determinada exposição ocupacional é fundamental, pois o diagnóstico adequado pode levar o indivíduo a afastar-se precocemente dos perigos da exposição contínua a uma substância tóxica, prevenindo possíveis danos neurológicos irreversíveis. Além disso, o reconhecimento dos primeiros casos afetados em um determinado ambiente pode resultar em mudanças que protegerão outras pessoas que ainda não foram afetadas.

           

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          Leia 9056 vezes Última modificação em sábado, 23 de julho de 2022 19:30

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