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8. Sistema Renal-Urinário

Editor de Capítulo: George P. Hemstreet


 

Conteúdo

Tabelas e Figuras

Sistemas Renais-Urinários
George P. Hemstreet

Cânceres Renais-Urinários
Timo Partanen, Harri Vainio, Paolo Boffetta e Elisabete Weiderpass

Tabelas

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  1. Enzimas do metabolismo de drogas nos rins
  2. As causas mais comuns de hematúria, por idade e sexo
  3. Critérios para seleção de biomarcadores
  4. Biomarcadores potenciais ligados à lesão celular
  5. Insuficiência renal aguda e ocupação
  6. Segmentos do néfron afetados por substâncias tóxicas selecionadas
  7. Aplicações da citologia urinária

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Sábado, fevereiro 19 2011 02: 57

Sistemas Renais-Urinários

Os sistemas renal e urinário são compostos por uma série complexa de órgãos que, juntos, funcionam para filtrar os resíduos do sangue e fabricar, armazenar e eliminar a urina. Esses sistemas de órgãos são vitais para a homeostase por meio da manutenção do equilíbrio de fluidos, equilíbrio ácido-base e pressão sanguínea. Os órgãos primários do sistema renal-urinário são os dois rins e a bexiga urinária. No processo de filtragem de resíduos do sangue, os rins são potencialmente expostos a altas concentrações de substâncias tóxicas endógenas e exógenas. Assim, algumas células renais são expostas a concentrações mil vezes maiores do que no sangue.

Os problemas que resultam em dano ao rim podem ser pré-renais (afetam o suprimento de sangue para o rim), renais (afetam o próprio rim) ou pós-renais (afetam qualquer ponto ao longo do caminho que a urina percorre do rim até o fim da uretra ou pênis). Os problemas pós-renais são geralmente de natureza obstrutiva; um local comum de obstrução é a próstata, justaposicionada entre a bexiga e a uretra. Doenças pré-existentes da próstata, bexiga ou ureteres, particularmente infecção, obstrução ou corpos estranhos como cálculos, podem comprometer a função renal e aumentar a suscetibilidade a defeitos adquiridos ou genéticos.

Compreender a microanatomia e os mecanismos moleculares dos rins e da bexiga é importante para avaliar a suscetibilidade, monitorar e prevenir exposições ocupacionais. Os tóxicos parecem ter como alvo partes específicas do rim ou da bexiga e resultam na expressão de biomarcadores específicos diretamente relacionados ao segmento danificado. Historicamente, a predisposição ao adoecimento tem sido vista sob a perspectiva epidemiológica de identificação de um grupo de trabalhadores em situação de risco. Hoje, com uma melhor compreensão dos mecanismos fundamentais da doença, a avaliação de risco individual por meio do uso de biomarcadores de suscetibilidade, exposição, efeito e doença está no horizonte. Novas questões éticas surgem devido à pressão para desenvolver estratégias econômicas para proteger os trabalhadores dos riscos ocupacionais. A pressão surge, em parte, porque os testes genéticos estão ganhando aceitação para avaliar a predisposição a doenças e os biomarcadores de exposição e efeito podem servir como pontos finais intermediários nos quais a intervenção pode ser benéfica. O objetivo deste capítulo é fornecer uma revisão médica dos sistemas renal e urinário com base na qual as diretrizes para avaliar e reduzir o risco individual no local de trabalho podem ser estabelecidas, levando em consideração os aspectos éticos envolvidos.

Anatomia e Fisiopatologia do Rim

O rim humano é um órgão complexo que funciona para filtrar os resíduos do sangue através da produção de urina. Os dois rins também desempenham uma variedade de outras funções vitais, incluindo a manutenção da homeostase, regulação da pressão sanguínea, pressão osmótica e equilíbrio ácido-base. Os rins recebem 25% do débito cardíaco total de sangue, expondo-os potencialmente a toxinas endógenas e exógenas.

Os rins estão localizados em cada lado da coluna vertebral na parte inferior das costas. Cada um pesa cerca de 150 gramas e tem aproximadamente o tamanho de uma laranja. O rim consiste em três camadas: o córtex (camada externa), a medula e a pelve renal. O sangue flui para o córtex e a medula através da artéria renal e se ramifica em artérias cada vez menores. Cada uma das artérias termina em uma unidade de filtração do sangue chamada néfron. Um rim saudável contém aproximadamente 1.2 milhão de néfrons, estrategicamente posicionados no córtex e na medula.

Um néfron consiste no glomérulo (um grupo de minúsculos vasos sanguíneos) cercado pela cápsula de Bowman (uma membrana de duas camadas) que se abre em um túbulo contorcido. A porção fluida do sangue, o plasma, é forçada através do glomérulo para a cápsula de Bowman e então, como plasma filtrado, passa para o túbulo contorcido. Cerca de 99% da água e nutrientes essenciais que foram filtrados são reabsorvidos pelas células tubulares e passam para os capilares que circundam o túbulo contorcido. O sangue não filtrado que permanece no glomérulo também flui para os capilares e retorna pela veia renal ao coração.

Os néfrons aparecem como longos dutos em loop compostos por vários segmentos, cada um dos quais desempenha uma variedade de funções diferentes destinadas a manter os mecanismos homeostáticos do corpo. A Figura 1 mostra um néfron e sua orientação dentro do córtex renal e da medula. Cada segmento do néfron tem um suprimento sanguíneo diferencial que regula o gradiente iônico. Certos produtos químicos podem afetar diretamente segmentos específicos do néfron de forma aguda ou crônica, dependendo do tipo e da dose de exposição ao xenobiótico. Dependendo do segmento da microanatomia alvo, vários aspectos da função renal podem ser afetados.

Figura 1. Relações entre o suprimento vascular, o glomérulo e os componentes tubulares do néfron e a orientação desses componentes no córtex e na medula renal

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Os vasos sanguíneos para o rim fornecem apenas os elementos glomerulares e tubulares, entregando resíduos a serem filtrados e absorvendo nutrientes, proteínas e eletrólitos, além de fornecer oxigênio para a viabilidade do órgão. Noventa por cento do fluxo sanguíneo é para o córtex, com uma diminuição do gradiente para a medula. Esse fluxo sanguíneo diferencial e o posicionamento das unidades de néfrons são vitais para o mecanismo de contracorrente que concentra ainda mais a urina e as potenciais nefrotoxinas.

O glomérulo está posicionado entre as arteríolas aferentes e eferentes. As arteríolas eferentes formam uma teia de capilares ao redor de cada unidade de néfron, com exceção da justaposição do túbulo distal adjacente ao suprimento sanguíneo aferente do glomérulo. Os túbulos aferentes e eferentes enervados pelos nervos simpáticos respondem à estimulação autonômica e a mediadores hormonais, como vasopressão e hormônio antidiurético (ADH). Uma área chamada mácula densa, parte do aparelho justaglomerular, produz renina, um mediador da pressão sanguínea, em resposta às alterações osmóticas e à pressão sanguínea. A renina é convertida por enzimas hepáticas em um octapeptídeo, a angiotensina II, que regula o fluxo sanguíneo para os rins, preferencialmente visando as arteríolas aferentes e as células mesangiais do glomérulo.

O glomérulo permite que apenas certas proteínas de tamanho com carga definida passem durante a filtração. A filtração de plasma é controlada por um equilíbrio de pressão osmótica e hidrostática. Moléculas de açúcar especializadas, glicosaminoglicanos, fornecem carga aniônica negativa que inibe, por forças eletrostáticas, a filtração de materiais carregados negativamente. A camada de três células da membrana basal glomerular consiste em múltiplos processos pélvicos que aumentam a área de absorção e criam os poros através dos quais o filtrado passa. Danos à membrana basal especializada ou ao endotélio capilar podem permitir que a albumina, um tipo de proteína, seja derramada em quantidades maiores na urina. A presença de uma quantidade excessiva de albumina ou outras microproteínas na urina serve como um marcador de dano glomerular ou tubular.

O interstício renal é o espaço entre as unidades de néfrons e é mais proeminente na porção medular central do que no córtex externo. Dentro do interstício estão as células intersticiais que estão próximas aos vasos sanguíneos medulares e às células dos túbulos. Com o envelhecimento pode haver um aumento da proeminência das células intersticiais no córtex com fibrose e cicatrização associadas. As células intersticiais contêm gotículas lipídicas e podem estar envolvidas no controle da pressão arterial com a liberação de fatores relaxantes ou constritores vasculares. A doença crônica do interstício pode afetar o glomérulo e os túbulos ou, inversamente, a doença do glomérulo e dos túbulos pode afetar o interstício. Assim, na doença renal terminal, às vezes é difícil definir com precisão os mecanismos patológicos da insuficiência renal.

Os túbulos coletores proximais absorvem 80% do sódio, água e cloreto e 100% da uréia. Cada túbulo proximal tem três segmentos, sendo o último segmento (P-3) o mais vulnerável a exposições a xenobióticos (substâncias estranhas tóxicas). Quando as células proximais são danificadas por metais pesados, como o cromo, a capacidade de concentração do rim é prejudicada e a urina pode ser mais diluída. A toxicidade para o segmento P-3 resulta na liberação na urina de enzimas, como fosfatase alcalina intestinal, N-acetil-beta-D-glucosaminidase (NAG) ou proteína Tamm-Horsfall, que está associada à borda das células do túbulo proximal aumentando a área de absorção efetiva.

Diagnóstico e Teste de Nefrotoxicidade

A creatinina sérica é outra substância filtrada pelo glomérulo, mas minimamente absorvida pelos túbulos proximais. A lesão do glomérulo resulta na sua incapacidade de eliminar as toxinas produzidas pelo organismo e há acúmulo de creatinina sérica. Por ser um produto do metabolismo muscular e dependente da massa corporal do paciente, a creatinina sérica tem baixa sensibilidade e especificidade para medir a função renal, mas é usada com frequência por sua conveniência. Um teste mais sensível e específico é quantificar o filtrado medindo a depuração da creatinina (Cr); a depuração da creatinina urinária sérica é calculada pela fórmula geral CCr=UCr V/PCr, Onde UCrV é a quantidade de Cr excretada por unidade de tempo e PCr é a concentração plasmática de Cr. No entanto, a depuração da creatinina é mais complexa em termos de amostragem para o teste e, portanto, impraticável para testes ocupacionais. Os testes de eliminação de isótopos realizados por marcação radioativa de compostos como o orto-iodoipurato, que também são eliminados pelo rim, também são eficazes, mas não são práticos ou econômicos no ambiente de trabalho. A função diferencial de rins individuais pode ser determinada usando varreduras nucleares renais diferenciais ou cateterismo seletivo de ambos os rins pela passagem de um cateter da bexiga até o ureter até o rim. No entanto, esses métodos também não são prontamente empregados para testes em locais de trabalho em larga escala. Como a função renal pode ser reduzida em 70 a 80% antes de uma elevação detectável na creatinina sérica, e porque outros testes existentes são impraticáveis ​​ou caros, biomarcadores não invasivos são necessários para detectar exposições intermitentes agudas de baixa dose ao rim. Vários biomarcadores para detectar danos renais de baixa dose ou alterações precoces associadas à carcinogênese são discutidos na seção sobre biomarcadores.

Embora as células dos túbulos proximais absorvam 80% dos fluidos, o mecanismo de contracorrente e os ductos coletores distais ajustam a quantidade de fluidos absorvidos pela regulação do ADH. O ADH é liberado da glândula pituitária profundamente dentro do cérebro e responde a pressões osmóticas e volume de fluido. Compostos exógenos, como o lítio, podem danificar os ductos coletores distais e resultar em diabetes insipidus renal (passagem de urina diluída). Distúrbios genéticos hereditários também podem causar esse defeito. Os xenobióticos normalmente afetam ambos os rins, mas surgem complexidades de interpretação quando as exposições são difíceis de documentar ou quando há doença renal pré-existente. Consequentemente, exposições acidentais a altas doses serviram como marcadores para identificar compostos nefrotóxicos em muitos casos. A maioria das exposições ocupacionais ocorre em doses baixas e são mascaradas pela filtração de reserva e capacidade compensatória de reparo (hipertrofia) do rim. O desafio que permanece é detectar exposições de baixa dose clinicamente não detectadas pelos métodos atuais.

Anatomia e Fisiopatologia da Bexiga

A bexiga urinária é uma bolsa oca na qual a urina é armazenada; normalmente, ele se contrai sob demanda para esvaziamento controlado pela uretra. A bexiga está localizada na parte frontal inferior da cavidade pélvica. A bexiga é unida em ambos os lados aos dois rins por tubos peristálticos musculares, os ureteres, que transportam a urina dos rins para a bexiga. A pelve renal, os ureteres e a bexiga são revestidos por epitélio de transição. A camada externa do urotélio consiste em células guarda-chuva revestidas com uma camada de carboidrato, glicosaminoglicano (GAG). As células de transição se estendem até a membrana basal da bexiga. As células basais profundas são, portanto, protegidas pelas células guarda-chuva, mas se a camada protetora de GAG ​​for danificada, as células basais são suscetíveis a lesões por componentes urinários. A microanatomia do epitélio de transição permite que ele se expanda e contraia, e mesmo com a descamação normal das células guarda-chuva, a integridade protetora das células basais é mantida.

O sistema neurológico equilibrado que regula o armazenamento e o esvaziamento pode ser danificado durante o choque elétrico ou outro trauma, como lesão da medula espinhal, ocorrido no local de trabalho. Uma das principais causas de morte entre tetraplégicos é a perda da função da bexiga, resultando em dano renal crônico secundário a infecção e formação de cálculos. Infecção crônica por esvaziamento incompleto devido a causas neurogênicas ou obstrutivas, como fratura pélvica ou outro trauma na uretra e subsequente formação de estenose, é comum. Infecção bacteriana persistente ou formação de cálculos que resultam em condições inflamatórias e malignas crônicas da bexiga podem ser causadas por resistência reduzida (ou seja, suscetibilidade) a exposições exógenas no local de trabalho.

Moléculas associadas com dano e reparo dentro da bexiga servem como potenciais marcadores intermediários para condições tóxicas e malignas porque muitas alterações bioquímicas ocorrem durante as mudanças relacionadas ao desenvolvimento do câncer. Como o rim, as células da bexiga possuem sistemas enzimáticos ativos, como o citocromo P-450, que podem ativar ou inativar os xenobióticos. A atividade funcional das enzimas é determinada por herança genética e exibe polimorfismo genético. A urina anulada contém células esfoliadas do rim, ureteres, bexiga, próstata e uretra. Essas células fornecem alvos, por meio do uso de biomarcadores, para avaliar alterações na bexiga e patologia renal. Relembrar o comentário de Virchow de que todas as doenças começam nas células chama nossa atenção para a importância das células, que são o espelho molecular dos episódios de exposição.

Toxicologia Ambiental e Ocupacional

Um volume considerável de dados epidemiológicos apóia a relação causal das exposições ocupacionais no câncer de bexiga, mas as contribuições precisas das exposições no local de trabalho à insuficiência renal e ao câncer renal são difíceis de estimar. Em um relatório recente, estimou-se que até 10% das doenças renais em estágio terminal podem ser atribuídas a exposições no local de trabalho, mas os resultados são difíceis de validar devido à mudança de riscos químicos e ambientais, variações nos critérios de diagnóstico e o frequentemente longo período de latência entre a exposição e a doença. Estima-se que a função de dois terços dos néfrons de ambos os rins pode ser perdida antes que o dano renal seja clinicamente evidente. No entanto, há cada vez mais evidências de que o que antes se pensava serem causas socioeconômicas ou étnicas de nefrotoxicidade podem, na verdade, ser ambientais, acrescentando validade ao papel dos tóxicos no desenvolvimento da doença.

A nefrotoxicidade pode estar diretamente relacionada ao xenobiótico, ou o xenobiótico pode passar por uma ativação ou inativação em uma ou várias etapas no rim ou no fígado. A ativação de xenobióticos é regulada por conjuntos complexos de enzimas identificadas como Fase I, II e Auxiliar. Uma das enzimas da Fase I é o sistema oxidativo P-450 que atua pelas vias de redução ou hidrólise. As enzimas da Fase II catalisam a conjugação enquanto as enzimas auxiliares regulam o metabolismo de drogas (a Tabela 1 lista essas enzimas). Vários modelos animais forneceram informações sobre os mecanismos metabólicos, e estudos de fatias renais e microdissecção das unidades de néfrons renais em cultura de tecidos adicionam informações sobre os mecanismos patológicos. No entanto, espécies e variáveis ​​individuais são consideráveis ​​e, embora os mecanismos possam ser semelhantes, é necessário cautela ao extrapolar os resultados para humanos no local de trabalho. As principais questões agora são determinar quais xenobióticos são nefrotóxicos e/ou carcinogênicos, e para quais locais-alvo, e desenvolver métodos para identificar com mais precisão a toxicidade subclínica no sistema renal-urinário.

Tabela 1. Enzimas do metabolismo de drogas no rim1

ENZIMAS
fase I Fase II Auxiliar
Citocromo P-450 Esterase peróxidos de GSH
Monooxigenase contendo FAD microssomal N-Acetiltransferase GSSG redutase
Álcool e aldeído desidrogenases GSH S-transferase Superoxido dismutação
Epóxido hidrolase Tiol S-metil-transferase Catalase
Prostaglandina sintase UDP glucuronosiltransferase DT-diaforase
Monoamina oxidase Sulfotransferase Vias geradoras de NADPH

1 As enzimas da Fase I catalisam oxidação, redução ou hidrólise.

As enzimas da Fase II geralmente catalisam a conjugação.

As enzimas auxiliares funcionam de maneira secundária ou de suporte para facilitar o metabolismo do fármaco.

Fonte: Conselho Nacional de Pesquisa 1995.

 

Distúrbios Renais-Urinários Não Malignos

A glomerulonefrite é uma condição inflamatória reativa da membrana basal glomerular ou do endotélio capilar. As formas aguda e crônica da doença são causadas por uma variedade de condições infecciosas, autoimunes ou inflamatórias ou pela exposição a agentes tóxicos. A glomerulonefrite está associada à vasculite, seja sistêmica ou limitada ao rim. Danos crônicos secundários ao glomérulo também ocorrem durante um ciclo intenso de ataque de nefrotoxicidade ao interstício das células tubulares. Crescentes glomerulares epiteliais ou formas proliferativas são uma característica da glomerulonefrite em espécimes de biópsia renal. Sangue, cilindros de glóbulos vermelhos (RBC) ou proteína na urina e hipertensão são sintomas de glomerulonefrite. Uma alteração nas proteínas sanguíneas pode ocorrer com diminuição de certas frações do complemento sérico, um conjunto complexo de proteínas interativas envolvidas no sistema imunológico, defesas do hospedeiro e funções de coagulação. Evidências diretas e indiretas apóiam a importância dos xenobióticos como fator causal da glomerulonefrite.

O glomérulo protege os glóbulos vermelhos que transportam oxigênio de passar por seu filtro. Após a centrifugação, a urina normal contém apenas uma hemácia em 10 ml quando visualizada com microscopia de alta potência. Quando os eritrócitos vazam através do filtro glomerular e talvez se tornem individualmente dismórficos, formam-se cilindros eritrocitários que assumem a forma cilíndrica dos néfrons coletores.

Em apoio à importância das toxinas como fator etiológico na glomerulonefrite, estudos epidemiológicos revelam evidências crescentes de exposições tóxicas em pacientes submetidos a diálise ou diagnosticados com glomerulonefrite. A evidência de lesão glomerular por exposição aguda a hidrocarbonetos é rara, mas tem sido observada em estudos epidemiológicos, com odds ratio variando de 2.0 a 15.5. Um exemplo de toxicidade aguda é a doença de Goodpasture, que resulta da estimulação de hidrocarbonetos da produção de anticorpos para proteínas hepáticas e pulmonares que reagem de forma cruzada com a membrana basal. A exacerbação da síndrome nefrótica, grandes quantidades de proteína na urina, também foi observada em indivíduos reexpostos a solventes orgânicos, enquanto outros estudos revelam uma relação histórica com um espectro de distúrbios renais. Outros solventes como desengordurantes, tintas e colas estão implicados em formas mais crônicas da doença. O conhecimento dos mecanismos de excreção e reabsorção de solventes auxilia na identificação de biomarcadores porque mesmo um dano mínimo ao glomérulo resulta em aumento do vazamento de hemácias na urina. Embora os eritrócitos na urina sejam um sinal fundamental de lesão glomerular, é importante descartar outras causas de hematúria.

Nefrite intersticial e tubular. Como mencionado anteriormente, a etiologia da doença renal crônica terminal é frequentemente difícil de determinar. Pode ter origem principalmente glomerular, tubular ou intersticial e ocorrer devido a múltiplos episódios agudos ou processos crônicos de baixa dosagem. A nefrite intersticial crônica envolve fibrose e atrofia tubular. Em sua forma aguda, a doença se expressa por infiltrado inflamatório acentuado com acúmulo de líquido nos espaços intersticiais. A nefrite intersticial pode envolver principalmente o interstício, ou se manifestar como um evento secundário de lesão tubular crônica, ou pode resultar de causas pós-renais, como obstrução. A prostaglandina-A sintase, uma enzima, é encontrada principalmente no interstício e está associada ao retículo endoplasmático, uma parte da maquinaria protéica da célula. Certos xenobióticos, como benzidina e nitrofuranos, são co-substratos redutores da prostaglandina sintase e são tóxicos para o interstício tubular.

Lesões tubulares e intersticiais podem ocorrer devido à exposição ao cádmio, chumbo ou uma variedade de solventes orgânicos. A maioria das exposições são crônicas, de baixa dose e a toxicidade é mascarada pela reserva da função renal e pela capacidade do rim de recuperar algumas funções. A nefrite intersticial também pode resultar de lesão vascular causada, por exemplo, pela exposição crônica ao monóxido de carbono. As células dos túbulos proximais são as mais vulneráveis ​​a substâncias tóxicas no sangue devido à intensa exposição a toxinas que se filtram através do glomérulo, sistemas enzimáticos internos que ativam substâncias tóxicas e o transporte seletivo de substâncias tóxicas. O epitélio nos vários segmentos do túbulo proximal tem qualidades ligeiramente diferentes de enzimas peroxidase lisossomal e outros compostos da maquinaria genética. Assim, a exposição ao cromo pode resultar em lesões intersticiais e tubulares. Danos aos túbulos coletores podem ocorrer quando enzimas específicas ativam vários xenobióticos, como clorofórmio, acetaminofeno e p-aminofenol e antibióticos como a Loradina. Um resultado secundário do dano aos dutos coletores é a incapacidade do rim de acidificar a urina e o subseqüente desenvolvimento de um estado de ácido metabólico.

Diabetes insípido nefrogênico, a condição na qual a urina se torna diluída, pode ser genética ou adquirida. A forma genética envolve mutações dos receptores de ADH que se localizam na membrana basal lateral dos ductos coletores, na alça descendente de Henle. ADH ajusta a reabsorção de água e certos íons, como o potássio. O diabetes insipidus adquirido pode envolver as células tubulares ou o interstício associado, ambos os quais podem estar doentes devido a uma variedade de condições. O diabetes insipidus nefrogênico pode acompanhar a doença renal terminal devido ao envolvimento difuso do interstício. Consequentemente, o interstício é incapaz de manter um ambiente hipertônico para o movimento passivo de água dos ductos coletores tubulares. As condições que podem causar alterações intersticiais difusas são pielonefrite, anemia falciforme e uropatia obstrutiva. A possível associação dessas condições em relação à exposição ocupacional é uma maior suscetibilidade do rim aos xenobióticos. Foi identificado um número limitado de compostos nefrotóxicos que visam especialmente as células dos túbulos coletores. Frequência, noctúria (micção mais frequente à noite) e polidipsia (sede crônica) são sintomas de diabetes insípido nefrogênico. O movimento de fluidos através das células do ducto coletor resulta em canais que se formam em resposta ao ADH, afetando a função microtubular das células; conseqüentemente, drogas como a colchicina podem afetar o ADH. Duas drogas que parecem agir por mecanismos ligeiramente diferentes para corrigir o ADH são a hidroclorotiazida e a indometacina, um inibidor da prostaglandina sintase.

O diabetes insipidus induzido por lítio se correlaciona com a duração da terapia com lítio, nível sérico médio de lítio e dose total de carbonato de lítio. Curiosamente, o lítio se concentra nos dutos coletores e afeta o AMP cíclico, parte da via da bomba metabólica de energia. A exposição a outros compostos, como o metoxiflurano e a demeclociclina, esta última utilizada no tratamento da acne, também resulta em diabetes insípido nefrogênico por meio de uma via alternativa que torna as células epiteliais não responsivas ao ADH.

Hipertensão, ou pressão arterial elevada, a segunda causa mais comum de doença renal terminal, está associada a múltiplas vias etiológicas. A hipertensão pode ser causada por nefropatia diabética, nefropatia obstrutiva, glomerulonefrite, doença renal policística, pielonefrite e vasculite, e muitas dessas doenças estão associadas à exposição a compostos tóxicos. Um número limitado de exposições ocupacionais está diretamente associado à hipertensão. Um deles é o chumbo, que causa isquemia e lesão vascular renal. O mecanismo da hipertensão induzida pelo chumbo é provavelmente regulado pelo aparelho justaglomerular, pela liberação de renina e pela clivagem da renina pelas enzimas hepáticas em angiotensina II. Drogas implicadas na hipertensão incluem anfetaminas, estrogênios e contraceptivos orais, esteróides, cisplatina, álcool e antidepressivos tricíclicos. A hipertensão pode ser gradual no início ou aguda e de natureza maligna. A hipertensão maligna na qual a pressão diastólica é superior a 110 mm Hg está associada a náuseas, vômitos e cefaléia intensa e constitui uma emergência médica. Numerosos medicamentos estão disponíveis para o tratamento da hipertensão, mas o tratamento excessivo pode resultar em diminuição da perfusão renal e perda adicional da função renal. Sempre que possível, a retirada do nefrotóxico é o tratamento de escolha.

Diagnóstico diferencial de hematúria e proteinúria

Hematúria (hemácias na urina) e piúria (glóbulos brancos na urina) são sintomas primários de muitas doenças do sistema renal-urinário e, para fins categóricos, podem ser considerados biomarcadores celulares não específicos. Devido à sua importância, eles são discutidos separadamente aqui. Um desafio para o profissional ocupacional é determinar se a hematúria significa uma condição médica subjacente permanente que pode ser potencialmente fatal ou se é atribuível a exposições ocupacionais. A avaliação clínica da hematúria requer padronização e determinação se é de origem pré-renal, renal ou pós-renal.

A hematúria pode ser derivada de lesões no rim per se ou em qualquer lugar ao longo do caminho da micção. Os locais de origem incluem o rim, pelve renal coletora, ureteres, bexiga, próstata e uretra. Devido às doenças graves associadas à hematúria, um único episódio justifica uma avaliação médica ou urológica. Mais de um eritrócito por campo de grande aumento pode ser um sinal de doença, mas hematúria significativa pode ser perdida na análise microscópica na presença de urina hipotônica (diluída) que pode lisar eritrócitos. A pseudo-hematúria pode ser causada por beterraba, frutas vermelhas, corantes vegetais e uratos concentrados. A hematúria inicial sugere uma origem uretral, a hematúria terminal geralmente é de origem prostática e o sangue durante a micção vem da bexiga, rim ou ureter. A hematúria macroscópica está associada a tumores de bexiga em 21% dos casos, mas a hematúria microscópica é muito menos frequente (2.2 a 12.5%).

Encontrar células dismórficas quando a hematúria é avaliada quantitativamente sugere uma origem no trato superior, particularmente quando associada a cilindros de hemácias. Compreender a hematúria em relação à proteinúria fornece informações adicionais. O dispositivo de filtração glomerular exclui quase completamente as proteínas de peso molecular superior a 250,000 Daltons, enquanto as proteínas de baixo peso molecular são livremente filtradas e absorvidas normalmente pelas células tubulares. A presença de proteínas de alto peso molecular na urina sugere sangramento do trato inferior, enquanto proteínas de baixo peso molecular estão associadas a lesão tubular. A avaliação da proporção de α-microglobulina para albumina e α-macroglobulina para albumina ajuda a delinear glomerular de nefropatia intersticial tubular e sangramento do trato inferior potencialmente associado a neoplasia urotelial e outras causas pós-renais, como infecções do trato urinário.

Um problema especial de diagnóstico surge quando dois ou mais processos patológicos que causam os mesmos sintomas estão presentes simultaneamente. Por exemplo, a hematúria é observada tanto na neoplasia urotelial quanto nas infecções do trato urinário. Em um paciente com ambas as doenças, se a infecção for tratada e resolvida, o câncer permanecerá. Portanto, é importante identificar a verdadeira causa dos sintomas. A hematúria está presente em 13% das populações rastreadas; aproximadamente 20% dos indivíduos têm distúrbios renais ou da bexiga significativos e 10% deles desenvolverão malignidade geniturinária. Consequentemente, a hematúria é um importante biomarcador de doença que deve ser adequadamente avaliado.

A interpretação clínica da hematúria é aprimorada pelo conhecimento da idade e do sexo do paciente, conforme indicado na Tabela 2, que mostra as causas da hematúria em relação à idade e ao sexo do paciente. Outras causas de hematúria incluem trombose da veia renal, hipercalciúria e vasculite, bem como trauma, como corrida ou outros esportes, e eventos ou exposições ocupacionais. A avaliação clínica da hematúria requer um raio-x do rim, pielograma intravenoso (PIV), para descartar doenças do trato superior, incluindo cálculos renais e tumores, e uma cistoscopia (observação da bexiga através de um instrumento iluminado) para excluir bexiga, próstata ou urotelial cânceres. Causas vaginais sutis devem ser excluídas em mulheres. Independentemente da idade do paciente, uma avaliação clínica é indicada se ocorrer hematúria e, dependendo da etiologia identificada, avaliações sequenciais de acompanhamento podem ser indicadas.

Tabela 2. Causas mais comuns de hematúria, por idade e sexo

0-20 anos 40–60 anos (mulheres)
Glomerulonefrite aguda
Infecção urinária aguda
Anomalias congênitas do trato urinário com obstrução
Infecção urinária aguda
Pedras
Tumor de bexiga
20-40 anos 60+ anos (masculino)
Infecção urinária aguda
Pedras
Tumor de bexiga
A hiperplasia prostática benigna
Tumor de bexiga
Infecção urinária aguda
40–60 anos (homens) 60+ anos (mulheres)
Tumor de bexiga
Pedras
Infecção urinária aguda
Tumores de bexiga
Infecção urinária aguda

Fonte: Wyker 1991.

O uso de biomarcadores recentemente identificados em conjunto com citologia convencional para avaliação de hematúria ajuda a garantir que nenhuma malignidade oculta ou incipiente seja perdida (consulte a próxima seção sobre biomarcadores). Para o especialista ocupacional, é importante determinar se a hematúria é resultado de exposição tóxica ou malignidade oculta. O conhecimento da exposição e a idade do paciente são parâmetros críticos para tomar uma decisão informada sobre o manejo clínico. Um estudo recente demonstrou que, juntos, a hematúria e a análise de biomarcadores em células urinárias esfoliadas da bexiga foram os dois melhores marcadores para detectar lesões pré-malignas da bexiga. A hematúria é observada em todos os casos de lesão glomerular, em apenas 60% dos pacientes com câncer de bexiga e em apenas 15% dos pacientes com malignidades do próprio rim. Assim, a hematúria continua sendo um sintoma cardinal da doença renal e pós-renal, mas o diagnóstico final pode ser complexo.

Testes de nefrotoxicidade: biomarcadores

Historicamente, o monitoramento de toxinas no ambiente de trabalho tem sido o principal método de identificação de riscos. No entanto, nem todos os tóxicos são conhecidos e, portanto, não podem ser monitorados. Além disso, a suscetibilidade é um fator que determina se os xenobióticos afetarão os indivíduos.

Figura 2. Categorias de biomarcadores.

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Os biomarcadores fornecem novas oportunidades para definir o risco individual. Para fins descritivos e para fornecer uma estrutura para interpretação, os biomarcadores foram classificados de acordo com o esquema representado na Figura 2. Como em outras doenças, os biomarcadores de nefrotoxicidade e toxicidade geniturinária podem estar relacionados à suscetibilidade, exposição, efeito ou doença. Os biomarcadores podem ser genotípicos ou fenotípicos e podem ser funcionais, celulares ou solúveis na urina, sangue ou outros fluidos corporais. Exemplos de marcadores solúveis são proteínas, enzimas, citocinas e fatores de crescimento. Os biomarcadores podem ser testados como gene, mensagem ou produto proteico. Esses sistemas variáveis ​​aumentam a complexidade da avaliação e seleção de biomarcadores. Uma vantagem de testar a proteína é que ela é a molécula funcional. O gene pode não ser transcrito e a quantidade de mensagem pode não corresponder ao produto proteico. Uma lista de critérios para seleção de biomarcadores é mostrada na Tabela 3.

Tabela 3. Critérios para seleção de biomarcadores

Utilidade clínica Considerações do ensaio
Biomarcador forte Estabilidade do reagente
Sensibilidade Custo do reagente
Especificidade Requisitos de fixação
Valor preditivo negativo Reprodutibilidade do ensaio
Valor preditivo positivo Parâmetros sensatos da máquina
papel funcional Contribuição para o perfil do biomarcador
Sequência na oncogênese Adaptabilidade à automação

Fonte: Hemstreet et al. 1996.

O compromisso científico internacional de mapear o genoma humano, possibilitado pelos avanços da biologia molecular, estabeleceu as bases para a identificação de biomarcadores de suscetibilidade. A maioria dos casos de doenças humanas, especialmente aquelas resultantes da exposição ambiental a substâncias tóxicas, envolve uma constelação de genes que refletem uma diversidade genética acentuada (polimorfismo genético). Um exemplo de tal produto gênico, como mencionado anteriormente, é o sistema de enzima oxidativa P-450 que pode metabolizar xenobióticos no fígado, rim ou bexiga. Os fatores de suscetibilidade também podem controlar o mecanismo básico de reparo do DNA, influenciar a suscetibilidade de várias vias de sinalização importantes para a tumorigênese (ou seja, fatores de crescimento) ou estar relacionados a condições hereditárias que predispõem à doença. Um exemplo importante de um fator de suscetibilidade herdado é o fenótipo de acetilação lenta ou rápida que regula a acetilação e a inativação de certas aminas aromáticas conhecidas por causar câncer de bexiga. Biomarcadores de suscetibilidade podem incluir não apenas genes que regulam a ativação de xenobióticos, mas também proto-oncogenes e supressores-oncogenes. O controle do crescimento de células tumorais envolve uma série de sistemas complexos e interativos. Estes incluem um equilíbrio de oncogenes positivos (proto) e oncogenes negativos (supressores). Os proto-oncogenes controlam o crescimento e desenvolvimento celular normal, enquanto os oncogenes supressores controlam a divisão e diferenciação celular normal. Outros genes podem contribuir para condições pré-existentes, como propensão à insuficiência renal desencadeada por condições subjacentes, como doença renal policística.

Um biomarcador de exposição pode ser o próprio xenobiótico, o metabólito metabólico ou marcadores como adutos de DNA. Em alguns casos, o biomarcador pode estar ligado a uma proteína. Os biomarcadores de exposição também podem ser biomarcadores de efeito, se o efeito for transitório. Se um biomarcador de efeito persistir, ele pode se tornar um biomarcador de doença. Biomarcadores úteis de efeito têm alta associação com um tóxico e são indicativos de exposição. Para a detecção de doenças, a expressão do biomarcador em sequência próxima ao início da doença terá a maior especificidade. A sensibilidade e especificidade esperadas de um biomarcador dependem do risco versus benefício da intervenção. Por exemplo, um biomarcador como a F-actina, um marcador de diferenciação de proteínas do citoesqueleto, que parece alterado na carcinogênese inicial pode ter uma especificidade pobre para a detecção de estados pré-cancerígenos porque nem todos os indivíduos com um marcador anormal irão progredir para a doença. Pode, no entanto, ser útil para selecionar indivíduos e monitorá-los durante a quimioprevenção, desde que a terapia seja atóxica. Compreender o período de tempo e a ligação funcional entre biomarcadores individuais é extremamente importante para a avaliação de risco individual e para compreender os mecanismos de carcinogênese e nefrotoxicidade.

Biomarcadores de nefrotoxicidade

Os biomarcadores de nefrotoxicidade podem estar relacionados com a etiologia da insuficiência renal (ou seja, pré-renal, renal ou pós-renal) e os mecanismos envolvidos na patogénese do processo. Este processo inclui dano celular e reparação. A lesão tóxica pode afetar as células, glomérulo, interstício ou túbulos com liberação de biomarcadores correspondentes. Os xenobióticos podem afetar mais de um compartimento ou podem causar alterações nos biomarcadores devido à interdependência das células dentro do compartimento. Alterações inflamatórias, processos autoimunes e processos imunológicos promovem ainda mais a liberação de biomarcadores. Os xenobióticos podem atingir um compartimento em algumas circunstâncias e outro em diferentes condições. Um exemplo é o mercúrio que é agudamente nefrotóxico para o túbulo proximal enquanto cronicamente afeta as arteríolas. A resposta à lesão pode ser dividida em várias categorias principais, incluindo hipertrofia, proliferação, degeneração (necrose e apoptose ou morte celular programada) e alterações de membrana.

A maioria dos fatores de suscetibilidade está relacionada à doença renal não associada a xenobióticos. No entanto, 10% dos casos de insuficiência renal são atribuídos a exposições ambientais a compostos tóxicos ou indução iatrogênica por vários compostos, como antibióticos, ou procedimentos como a administração de contraste de raios-x renal a um diabético. No local de trabalho, a identificação de insuficiência renal subclínica antes de potencial estresse nefrotóxico adicional tem potencial utilidade prática. Se um composto for suspeito de ser xenobiótico e resultar em um efeito específico na via causal da doença, a intervenção para reverter o efeito é uma possibilidade. Assim, os biomarcadores de efeito eliminam muitos dos problemas de cálculo da exposição e definição da suscetibilidade individual. A análise estatística de biomarcadores de efeito em relação aos biomarcadores de suscetibilidade e exposição deve melhorar a especificidade do marcador. Quanto mais específico for o biomarcador de efeito, menor será a necessidade de um grande tamanho de amostra para identificar cientificamente toxinas potenciais.

Os biomarcadores de efeito são a classe mais importante de marcadores e vinculam a exposição à suscetibilidade e à doença. Abordamos anteriormente a combinação de biomarcadores celulares e solúveis para diferenciar entre hematúria originada no trato superior ou no trato inferior. Uma lista de biomarcadores solúveis potencialmente relacionados à nefrotoxicidade celular é apresentada na Tabela 4. Até o momento, nenhum deles isoladamente ou como múltiplos painéis de biomarcadores detecta toxicidade subclínica com sensibilidade adequada. Alguns problemas com o uso de biomarcadores solúveis são falta de especificidade, instabilidade enzimática, efeito de diluição da urina, variações na função renal e interações de proteínas não específicas que podem ofuscar a especificidade da análise.

Tabela 4. Potenciais biomarcadores ligados à lesão celular

Fatores imunológicos:

-Anticorpos humorais e fragmentos de anticorpos; componentes da cascata do complemento e fatores de coagulação

- Linfócitos celulares, fagócitos mononucleares e outros efetores derivados da medula (esinófilos, basófilos, neutrófilos e plaquetas)

Linfocinas

Principais antígenos de histocompatibilidade

Fatores de crescimento e citocinas: fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento transformador (TGF), fator de necrose tumoral, interleucina-1, etc.

Mediadores lipídicos: prostaglandinas

Endotelina

Componentes da matriz extracelular:

-Colágenos

-Procolágeno

-Laminina

-Fibronectina


Moléculas de adesão

Espécies reativas de oxigênio e nitrogênio

Fatores de transcrição e proto-oncogenes: c-myc, c-fos, c-jun, c-Haras, c-Ki-ras e Egr-1


Tromboxanos, leucotrienos e fator ativador de plaquetas

Proteínas de choque térmico

Fonte: Finn, Hemstreet et al. no Conselho Nacional de Pesquisa de 1995.

 

Um fator de crescimento solúvel com aplicação clínica potencial é o fator de crescimento epidérmico urinário (EGF), que pode ser excretado pelo rim e também está alterado em pacientes com carcinoma de células transicionais da bexiga. A quantificação de enzimas urinárias foi investigada, mas a utilidade disso foi limitada pela incapacidade de determinar a origem da enzima e falta de reprodutibilidade do ensaio. O uso de enzimas urinárias e sua ampla aceitação tem sido lento devido aos critérios restritivos mencionados anteriormente. As enzimas avaliadas incluem alaminopeptidase, NAG e fosfatase alcalina intestinal. O NAG é talvez o marcador mais amplamente aceito para monitorar a lesão celular do túbulo proximal devido à sua localização no segmento S3 do túbulo. Como a célula exata de origem e a causa patológica da atividade enzimática urinária são desconhecidas, a interpretação dos resultados é difícil. Além disso, medicamentos, procedimentos diagnósticos e doenças coexistentes, como infarto do miocárdio, podem obscurecer a interpretação.

Uma abordagem alternativa é usar biomarcadores de anticorpos monoclonais para identificar e quantificar células tubulares na urina de várias áreas do segmento do néfron. A utilidade desta abordagem dependerá da manutenção da integridade da célula para quantificação. Isso requer fixação apropriada e manuseio da amostra. Estão agora disponíveis anticorpos monoclonais que têm como alvo células específicas do túbulo e distinguem, por exemplo, células do túbulo proximal das células do túbulo distal ou células do túbulo contorcido. A microscopia de transmissão não pode resolver efetivamente as diferenças entre leucócitos e vários tipos de células tubulares, em contraste com a microscopia eletrônica, que tem sido eficaz na detecção da rejeição de transplantes. Técnicas como análise quantitativa de imagens de fluorescência de alta velocidade de células tubulares coradas com anticorpos monoclonais devem resolver esse problema. Num futuro próximo, deve ser possível detectar a nefrotoxicidade subclínica com um alto grau de certeza à medida que a exposição ocorre.

Biomarcadores de doenças malignas

Os cânceres sólidos surgem em muitos casos de um campo de células bioquimicamente alteradas que podem ou não ser histológica ou citologicamente alteradas. Tecnologias como a análise quantitativa de imagens de fluorescência capazes de detectar biomarcadores associados a condições pré-malignas com certeza fornecem o horizonte para a quimioprevenção direcionada. Alterações bioquímicas podem ocorrer em um processo variado ou ordenado. Fenotipicamente, essas alterações são expressas por uma progressão morfológica gradual de atipia para displasia e, finalmente, para malignidade evidente. Conhecimento do “papel funcional” de um biomarcador e “quando na sequência da tumorigénese se expressa” auxilia na definição de sua utilidade para identificar doenças pré-malignas, para fazer um diagnóstico precoce e para desenvolver um painel de biomarcadores para prever a recorrência e progressão do tumor. Um paradigma para avaliação de biomarcadores está evoluindo e requer a identificação de perfis únicos e múltiplos de biomarcadores.

O câncer de bexiga parece se desenvolver ao longo de duas vias distintas: uma via de baixo grau aparentemente associada a alterações no cromossomo 9 e uma segunda via associada ao gene supressor P-53 geneticamente alterado no cromossomo 17. Claramente, múltiplos fatores genéticos estão relacionados ao desenvolvimento do câncer, e definir os fatores genéticos em cada indivíduo é uma tarefa difícil, principalmente quando a via genética deve estar ligada a uma complexidade de talvez múltiplas exposições. Em estudos epidemiológicos, as exposições em intervalos prolongados têm sido difíceis de reconstruir. Baterias de marcadores fenotípicos e genotípicos estão sendo identificadas para definir indivíduos em risco em coortes ocupacionais. Um perfil de biomarcadores fenotípicos e sua relação com o câncer de bexiga é mostrado na Figura 3, que ilustra que a G-actina, uma proteína precursora da proteína F-actina do citoesqueleto, é um marcador de diferenciação precoce e pode ser seguido por alterações sequenciais de outros intermediários marcadores de ponto final, como M344, DD23 e ploidia de DNA. Os painéis de biomarcadores mais fortes para detectar doenças pré-malignas e câncer evidente, e para prognóstico, ainda precisam ser determinados. À medida que os critérios bioquímicos sensíveis à máquina são definidos, pode ser possível detectar o risco de doença em pontos prescritos no continuum da doença.

Figura 3. Quatro biomarcadores, G-actina, P-300, DD23 e DNA, em relação à progressão tumoral e resposta ao tratamento cirúrgico e quimioprevenção.

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Diagnóstico e manejo da doença renal-urinária relacionada ao trabalho

Doença renal preexistente

As mudanças nos sistemas de prestação de cuidados de saúde em todo o mundo colocam em foco questões de segurabilidade e proteção dos trabalhadores contra exposição adicional. Doença renal preexistente significativa manifesta-se por aumento da creatinina sérica, glicosúria (açúcar na urina), proteinúria, hematúria e urina diluída. É necessário descartar imediatamente causas subjacentes sistêmicas, como diabetes e hipertensão, e, dependendo da idade do paciente, outras etiologias congênitas, como cistos múltiplos no rim, devem ser investigadas. Assim, a urinálise, tanto com vareta reagente quanto com avaliações microscópicas, para detecção de alterações bioquímicas e celulares, é útil ao médico do trabalho. Testes de creatinina sérica e depuração de creatinina são indicados se hematúria significativa, piúria ou proteinúria sugerirem patologia subjacente.

Múltiplos fatores são importantes para avaliar o risco de progressão de doença crônica ou insuficiência renal aguda. A primeira é a limitação inerente ou adquirida do rim para resistir à exposição a xenobióticos. A resposta do rim ao nefrotóxico, como aumento na quantidade de tóxico absorvido ou alterações no metabolismo renal, pode ser influenciada por uma condição pré-existente. De particular importância é uma diminuição na função desintoxicante nos muito jovens ou nos muito velhos. Em um estudo, a suscetibilidade à exposição ocupacional foi altamente correlacionada com a história familiar de doença renal, significando a importância da predisposição hereditária. Condições subjacentes, como diabetes e hipertensão, aumentam a suscetibilidade. Condições raras, como lúpus eritematoso e vasculite, podem ser fatores adicionais de suscetibilidade. Na maioria dos casos, o aumento da suscetibilidade é multifatorial e freqüentemente envolve uma bateria de insultos que ocorrem isoladamente ou simultaneamente. Assim, o médico do trabalho deve conhecer a história familiar do paciente de doença renal e condições pré-existentes que afetem a função renal, bem como qualquer doença vascular ou cardíaca, principalmente em trabalhadores mais velhos.

A insuficiência renal aguda

A insuficiência renal aguda pode surgir de causas pré-renais, renais ou pós-renais. A condição geralmente é causada por um insulto agudo, resultando em perda rápida e progressiva da função renal. Quando o nefrotóxico ou o fator causal precipitante é removido, há um retorno progressivo da função renal com declínio gradual da creatinina sérica e melhora da capacidade de concentração renal. Uma lista de causas ocupacionais de insuficiência renal aguda é apresentada na Tabela 5. A insuficiência renal aguda decorrente da exposição a altas doses de xenobióticos tem sido útil para sinalizar causas etiológicas potenciais que também podem contribuir para formas mais crônicas de doença renal progressiva. Insuficiência renal aguda por obstrução da via de saída causada por doença benigna ou malignidade é relativamente rara, mas causas cirúrgicas podem contribuir com mais frequência. A ultrassonografia do trato superior delineia o problema de obstrução, qualquer que seja o fator contribuinte. A insuficiência renal associada a drogas ou substâncias tóxicas ocupacionais resulta em uma taxa de mortalidade de aproximadamente 37%; o restante dos indivíduos afetados melhora em vários graus.

Tabela 5. Principais causas de insuficiência renal aguda de origem ocupacional

Isquemia renal necrose tubular Hemoglobinúria, mioglobinúria
Choque traumático
Choque anafilático
Intoxicação aguda por monóxido de carbono
Insolação
Mercúrio
crômio
Arsênico
Ácido oxálico
Tartaratos
Etilenoglicol
Tetracloreto de carbono
tetracloroetano
Arsino
Síndrome de esmagamento
Atingido por um raio

Fonte: Crepet 1983. See More

A insuficiência renal aguda pode ser atribuída a uma variedade de causas pré-renais que têm como tema subjacente a isquemia renal resultante de uma diminuição prolongada da perfusão renal. Insuficiência cardíaca e obstrução da artéria renal são dois exemplos. A necrose tubular pode ser causada por um número cada vez maior de nefrotóxicos presentes no local de trabalho. Herbicidas e pesticidas têm sido implicados em uma série de estudos. Em um relatório recente, o envenenamento por cicuta resultou na deposição de miosina e actina a partir da quebra das células musculares nos túbulos e uma diminuição aguda da função renal. Endosulfan, um inseticida, e acetato de trifenilestanho (TPTA), um organoestanho, ambos foram inicialmente classificados como neurotoxinas, mas recentemente foram relatados como associados à necrose tubular. Relatos anedóticos de casos adicionais colocam em perspectiva a necessidade de encontrar biomarcadores para identificar substâncias tóxicas subclínicas mais sutis que podem ainda não ter resultado em exposições tóxicas a altas doses.

Os sinais e sintomas de insuficiência renal aguda são: ausência de produção de urina (anúria); oligúria (diminuição da produção de urina); diminuição da capacidade de concentração renal; e/ou aumento do potássio sérico que pode parar o coração em um estado relaxado (parada diastólica). O tratamento envolve suporte clínico e, sempre que possível, afastamento da exposição ao tóxico. O aumento do potássio sérico ou a retenção excessiva de líquidos são os dois principais indicadores para hemodiálise ou diálise peritoneal, com a escolha dependente da estabilidade cardiovascular do paciente e do acesso vascular para hemodiálise. O nefrologista, um médico especialista em rins, é fundamental na estratégia de manejo desses pacientes, que também podem exigir cuidados de um especialista em cirurgia urológica.

O tratamento a longo prazo de pacientes após insuficiência renal depende em grande parte do grau de recuperação e reabilitação e do estado geral de saúde do paciente. É desejável retornar ao trabalho limitado e evitar condições que estressem a condição subjacente. Pacientes com hematúria persistente ou piúria requerem monitoramento cuidadoso, possivelmente com biomarcadores, por 2 anos após a recuperação.

doença renal crônica

A doença renal crônica ou em estágio terminal é mais frequentemente o resultado de um processo subclínico crônico e contínuo que envolve uma multiplicidade de fatores, a maioria dos quais mal compreendidos. Glomerulonefrite, causas cardiovasculares e hipertensão são os principais fatores contribuintes. Outros fatores incluem diabetes e nefrotóxicos. Os pacientes apresentam elevações progressivas no nitrogênio ureico sérico, creatinina, potássio sérico e oligúria (diminuição da produção de urina). São necessários biomarcadores ou painéis de biomarcadores aprimorados para identificar com mais precisão a nefrotoxicidade subclínica. Para o profissional ocupacional, os métodos de avaliação precisam ser não invasivos, altamente específicos e reprodutíveis. Até o momento, nenhum biomarcador atendeu a esses critérios para se tornar prático em grande escala clínica.

A doença renal crônica pode resultar de uma variedade de nefrotóxicos, cuja patogênese é mais bem compreendida para alguns do que para outros. Uma lista de nefrotóxicos e locais de toxicidade é apresentada na Tabela 6. Conforme mencionado, as toxinas podem atingir o glomérulo, segmentos dos túbulos ou células intersticiais. Os sintomas de exposição a xenobióticos podem incluir hematúria, piúria, glicosúria, aminoácidos na urina, micção frequente e diminuição da produção de urina. Os mecanismos precisos de dano renal para muitos nefrotóxicos não foram definidos, mas a identificação de biomarcadores específicos de nefrotoxicidade deve ajudar a resolver esse problema. Embora alguma proteção do rim seja proporcionada pela prevenção da vasoconstrição, a lesão tubular persiste na maioria dos casos. Por exemplo, a toxicidade do chumbo é principalmente de origem vascular, enquanto o cromo em baixas doses afeta as células dos túbulos proximais. Esses compostos parecem afetar a maquinaria metabólica da célula. Múltiplas formas de mercúrio têm sido implicadas na nefrotoxicidade elementar aguda. O cádmio, em contraste com o mercúrio e como muitos outros nefrotóxicos ocupacionais, atinge primeiro as células dos túbulos proximais.

Tabela 6. Segmentos do néfron afetados por substâncias tóxicas selecionadas

Túbulo proximal

Antibióticos

-Cefalosporinas

Aminoglicosídeos

Antineoplásicos

-Nitrosoureias

-Cisplatina e análogos

Agentes de contraste radiográfico

hidrocarbonetos halogenados

-Clorotrifluoroetileno

-Hexafluropropeno

-Hexaclorobutadieno

-Tricloroetileno

-Clorofórmio

-Tetracloreto de carbono

Ácido maleico

Citrinina

Metais

-Mercúrio

-Nitrato de Uranila

-Cádmio

-Crómio

Glomérulo

Complexos imunes

Antibióticos aminoglicosídeos

Puromicina aminonucleosídeo

Adriamicina

Penicilamina
 

Túbulo distal/duto coletor

-Lítio

-Tetraciclinas

-Anfotericina

-Fluoreto

-Metoxiflurano

 

 

Papa, mingau

-Aspirina

-Fenacetina

-Paracetamol

-Anti-inflamatórios não esteróides

-2-Bromoetilamina

 Fonte: Tarloff e Goldstein 1994. 

 

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Sábado, fevereiro 19 2011 03: 51

Cânceres Renais-Urinários

Cancêr de rins

Epidemiologia

Historicamente, o câncer renal tem sido usado para significar todas as malignidades do sistema renal (carcinoma de células renais (CCR), CID-9 189.0; pelve renal, CID-9 189.1; e ureter, CID-9 189.2) ou apenas RCC. Essa categorização gerou alguma confusão nos estudos epidemiológicos, resultando na necessidade de examinar os dados relatados anteriormente. O CCR compreende 75 a 80% do total, sendo o restante principalmente carcinomas de células transicionais da pelve renal e ureter. A separação desses dois tipos de câncer é apropriada, uma vez que a patogênese do CCR e do carcinoma de células transicionais é bastante diferente, e os fatores de risco epidemiológicos são distintos, assim como os sinais e sintomas das duas doenças. Esta seção se concentra no RCC.

O principal fator de risco identificado para o câncer renal é o tabagismo, seguido por fatores de risco ocupacionais e ambientais suspeitos, mas mal definidos. Estima-se que a eliminação do tabagismo diminuiria a incidência de câncer renal em 30 a 40% nos países industrializados, mas os determinantes ocupacionais do CCR não estão bem estabelecidos. O risco atribuível à população devido a exposições ocupacionais foi estimado entre zero, com base na carcinogênese reconhecida, e 21%, com base em um estudo de caso-controle multicêntrico multicêntrico na área de Montreal, no Canadá. Biomarcadores precoces de efeito em associação com biomarcadores de exposição devem ajudar a esclarecer importantes fatores de risco. Estudos epidemiológicos demonstraram que várias ocupações e indústrias acarretam um risco aumentado de câncer renal. No entanto, com a possível exceção de agentes usados ​​na lavagem a seco e exposições no refino de petróleo, as evidências disponíveis não são consistentes. A análise estatística dos dados de exposição epidemiológica em relação aos biomarcadores de suscetibilidade e efeito esclarecerá causas etiológicas adicionais.

Vários estudos epidemiológicos associaram indústrias específicas, ocupações e exposições ocupacionais com riscos aumentados de carcinoma de células renais. O padrão que emerge desses estudos não é totalmente consistente. Refino de petróleo, impressão, lavagem a seco e direção de caminhões são exemplos de trabalhos associados ao risco excessivo de câncer renal. Os agricultores geralmente apresentam risco reduzido de RCC, mas um estudo dinamarquês relacionou a exposição a longo prazo a inseticidas e herbicidas com quase quatro vezes o excesso de risco de CCR. Esse achado requer confirmação em dados independentes, incluindo a especificação da possível natureza causal da associação. Outros produtos suspeitos de estarem associados ao RCC incluem: vários derivados de hidrocarbonetos e solventes; produtos de refino de petróleo; derivados de petróleo, alcatrão e piche; escape de gasolina; combustível de avião; emissões de motores a jato e diesel; compostos de arsênico; cádmio; compostos de crómio (VI); compostos inorgânicos de chumbo; e amianto. Estudos epidemiológicos associaram a exposição ocupacional ao vapor de gasolina com risco de câncer renal, alguns de forma dose-resposta, um fenômeno observado no rato macho para exposição ao vapor de gasolina sem chumbo. Essas descobertas ganham algum peso potencial, dada a ampla exposição humana a vapores de gasolina em postos de gasolina e o recente aumento na incidência de câncer renal. A gasolina é uma mistura complexa de hidrocarbonetos e aditivos, incluindo o benzeno, que é um conhecido carcinógeno humano.

O risco de câncer renal não está consistentemente relacionado com a classe social, embora o aumento do risco tenha sido ocasionalmente associado a um nível socioeconômico mais elevado. No entanto, em algumas populações foi observado um gradiente reverso e, em outras, nenhum padrão claro emergiu. Possivelmente essas variações podem estar relacionadas ao estilo de vida. Estudos com migrantes mostram modificação no risco de CCR em relação ao nível da população do país anfitrião, sugerindo que fatores ambientais são importantes no desenvolvimento dessa malignidade.

Com exceção do nefroblastoma (tumor de Wilms), que é um câncer infantil, o câncer renal geralmente ocorre após os 40 anos de idade. Estima-se que 127,000 novos casos de câncer renal (incluindo RCC e carcinoma de células transicionais (CCT) da pelve renal e ureter), correspondendo a 1.7% da incidência mundial total de câncer, ocorreram globalmente em 1985. A incidência de câncer renal varia entre as populações . Altas taxas foram relatadas para homens e mulheres na América do Norte, Europa, Austrália e Nova Zelândia; baixas taxas na Melanésia, África central e oriental e sudeste e leste da Ásia. A incidência de câncer renal tem aumentado na maioria dos países ocidentais, mas estagnou em alguns. A incidência padronizada por idade de câncer renal em 1985 foi maior na América do Norte e oeste, norte e leste da Europa, e menor na África, Ásia (exceto em homens japoneses) e Pacífico. O câncer de rim é mais frequente em homens do que em mulheres e está entre os dez tipos de câncer mais frequentes em vários países.

O carcinoma de células transicionais (CCT) da pelve renal está associado a agentes etiológicos semelhantes ao câncer de bexiga, incluindo infecção crônica, cálculos e analgésicos contendo fenacetina. A nefropatia balcânica, uma nefropatia lentamente progressiva, crônica e fatal prevalente nos países balcânicos, está associada a altas taxas de tumores da pelve renal e ureter. As causas da nefropatia dos Balcãs são desconhecidas. A exposição excessiva à ocratoxina A, que é considerada possivelmente cancerígena para humanos, foi associada ao desenvolvimento de nefropatia dos Bálcãs, mas o papel de outros agentes nefrotóxicos não pode ser excluído. A ocratoxina A é uma toxina produzida por fungos que pode ser encontrada em muitos alimentos, principalmente cereais e produtos suínos.

Rastreamento e diagnóstico do câncer renal

O padrão de sinais e sintomas do CCR varia entre os pacientes, mesmo até o estágio em que a metástase aparece. Devido à localização dos rins e à mobilidade dos órgãos contíguos à massa em expansão, esses tumores são frequentemente muito grandes no momento da detecção clínica. Embora a hematúria seja o principal sintoma do CCR, o sangramento ocorre tardiamente em comparação com os tumores de células transicionais devido à localização intra-renal do CCR. O CCR tem sido considerado o “sonho do médico”, mas a “maldição do cirurgião” devido à interessante constelação de sintomas relacionados às síndromes paraneoplásicas. Substâncias que aumentam a contagem de glóbulos vermelhos, cálcio e fatores que simulam função anormal da glândula adrenal foram relatadas, e massa abdominal, perda de peso, fadiga, dor, anemia, função hepática anormal e hipertensão foram todos observados. A tomografia axial computadorizada (TCA) do abdome e a ultrassonografia estão sendo solicitadas pelos médicos com maior frequência e, consequentemente, estima-se que 20% dos CCRs sejam diagnosticados por acaso como resultado da avaliação de outros problemas médicos.

A avaliação clínica de um caso de CCR consiste em um exame físico para identificar uma massa no flanco, que ocorre em 10% dos pacientes. Uma radiografia renal com contraste pode delinear uma massa renal e a natureza sólida ou cística geralmente é esclarecida por ultrassom ou tomografia computadorizada. Os tumores são altamente vascularizados e têm uma aparência característica quando a artéria é injetada com material de contraste radiopaco. A arteriografia é realizada para embolizar o tumor se for muito grande ou para definir o suprimento de sangue arterial se uma nefrectomia parcial for antecipada. A aspiração com agulha fina pode ser usada para coletar amostras de CCR suspeito.

Tumores de CCR localizados são removidos cirurgicamente com linfonodos regionais e, cirurgicamente, a ligadura precoce da artéria e veia é importante. Sintomaticamente, o paciente pode melhorar com a remoção de tumores grandes ou hemorrágicos que metastatizaram, mas isso não melhora a sobrevida. Para tumores metastáticos, o controle da dor localizada pode ser obtido com radioterapia, mas o tratamento de escolha para a doença metastática são os modificadores da resposta biológica (interleucina-2 ou α-interferon), embora a quimioterapia seja ocasionalmente usada sozinha ou em combinação com outras terapias.

Marcadores como o gene do câncer no cromossomo 3 observado em famílias de câncer e na doença de von Hippel-Lindau podem servir como biomarcadores de suscetibilidade. Embora antígenos marcadores tumorais tenham sido relatados para RCC, atualmente não há como detectá-los de forma confiável na urina ou no sangue com sensibilidade e especificidade adequadas. A baixa prevalência desta doença na população geral requer um teste de alta especificidade e sensibilidade para a detecção precoce da doença. Coortes ocupacionais em risco poderiam potencialmente ser rastreadas com ultrassom. A avaliação desse tumor continua sendo um desafio para o cientista básico, epidemiologista molecular e clínico.

Câncer de bexiga

Epidemiologia

Mais de 90% dos cânceres de bexiga na Europa e na América do Norte são carcinomas de células transicionais (CCT). O carcinoma de células escamosas e o adenocarcinoma representam 5 e 1%, respectivamente, dos cânceres de bexiga nessas regiões. A distribuição dos tipos histopatológicos no câncer de bexiga é notavelmente diferente em regiões como o Oriente Médio e a África, onde o câncer de bexiga está associado à infecção esquistossomótica. Por exemplo, no Egito, onde a esquistossomose é endêmica e o câncer de bexiga é o principal problema oncogênico, o tipo mais comum é o carcinoma de células escamosas, mas a incidência de CCT está aumentando com o aumento da prevalência do tabagismo. A discussão que se segue centra-se no TCC.

O cancro da bexiga continua a ser uma doença de importância significativa. Correspondia a cerca de 3.5% de todas as neoplasias malignas no mundo em 1980. Em 1985, o câncer de bexiga era estimado em 11º lugar na escala global, sendo o oitavo câncer mais frequente entre os homens, com um total esperado de 243,000 novos casos. Há um pico de incidência na sétima década de vida e, em todo o mundo, a proporção entre homens e mulheres é de cerca de três para um. A incidência tem aumentado em quase todas as populações da Europa, particularmente nos homens. Na Dinamarca, onde as taxas de incidência anual estão entre as mais altas do mundo, em 45 por 100,000 em homens e 12 por 100,000 em mulheres, a tendência recente tem sido um aumento adicional de 8 a 9% a cada 5 anos. Na Ásia, as taxas muito altas entre os chineses em Hong Kong diminuíram constantemente, mas em ambos os sexos a incidência de câncer de bexiga ainda é muito maior do que em outras partes da Ásia e mais de duas vezes maior do que entre os chineses em Xangai ou Cingapura. As taxas de câncer de bexiga entre os chineses no Havaí também são altas.

O tabagismo é o fator etiológico mais importante no câncer de bexiga, e as exposições ocupacionais ocupam o segundo lugar. Estima-se que o tabaco seja responsável por um terço de todos os casos de câncer de bexiga fora das regiões onde a infecção esquistossomótica é prevalente. O número de casos de câncer de bexiga atribuídos em 1985 ao tabagismo foi estimado em mais de 75,000 em todo o mundo e pode representar 50% do câncer de bexiga nas populações ocidentais. O fato de que todos os indivíduos que fumam quantidades semelhantes não desenvolvem câncer de bexiga na mesma proporção sugere que fatores genéticos são importantes no controle da suscetibilidade. Duas aminas aromáticas, 4-aminobifenil e 2-naftilamina, são carcinógenos associados ao tabagismo; estes são encontrados em concentrações mais altas no “tabaco preto” (curado ao ar) do que no “tabaco misturado” (curado em estufa). O fumo passivo aumenta os adutos no sangue e uma dose-resposta de formação de adutos foi correlacionada com o aumento do risco de câncer de bexiga. Níveis mais altos de formação de adutos foram observados em fumantes de cigarros que são acetiladores lentos em comparação com acetiladores rápidos, o que sugere que o estado de acetilação herdado geneticamente pode ser um importante biomarcador de suscetibilidade. A menor incidência de câncer de bexiga em raças negras em comparação com raças brancas pode ser atribuída à conjugação de intermediários metabólicos cancerígenos por sulfotransferases que produzem eletrófilos. Sulfatos fenólicos desintoxicados podem proteger o urotélio. Foi relatado que a atividade da sulfotransferase hepática para N-hidroxiarilaminas é maior em negros do que em brancos. Isso pode resultar em uma diminuição na quantidade de N-hidroximetabólitos livres para funcionar como carcinógenos.

O câncer de bexiga ocupacional é um dos cânceres ocupacionais mais antigos conhecidos e melhor documentados. O primeiro caso identificado de câncer de bexiga ocupacional apareceu cerca de 20 anos após o início da indústria de corantes sintéticos na Alemanha. Numerosas outras ocupações foram identificadas nos últimos 25 anos como riscos ocupacionais de câncer de bexiga. As exposições ocupacionais podem contribuir para até 20% dos cânceres de bexiga. Os trabalhadores expostos ocupacionalmente incluem aqueles que trabalham com alcatrão de hulha, gaseificação de carvão e produção de borracha, alumínio, auramina e magenta, bem como os que trabalham como cabeleireiros e barbeiros. Foi demonstrado que as aminas aromáticas causam câncer de bexiga em trabalhadores em muitos países. Destacam-se nesta classe de produtos químicos a 2-naftilamina, benzidina, 4-nitrobifenil e 3,3r´-diclorobenzidina. Duas outras aminas aromáticas, 4,4'-metileno dianilina (MDA) e 4,4'-metileno-bis-2-cloroanilina (MOCA) estão entre os carcinógenos da bexiga mais amplamente usados. Outros carcinógenos associados a exposições industriais são amplamente indeterminados; no entanto, as aminas aromáticas estão frequentemente presentes no local de trabalho.

Rastreamento e diagnóstico do câncer de bexiga

O rastreamento do câncer de bexiga continua recebendo atenção na busca pelo diagnóstico do câncer de bexiga antes que se torne sintomático e, presumivelmente, menos passível de tratamento curativo. A citologia da urina miccional e a urinálise para hematúria foram consideradas testes de triagem candidatos. Uma questão fundamental para a triagem é como identificar os grupos de alto risco e, em seguida, os indivíduos dentro desses grupos. Estudos epidemiológicos identificam grupos de risco, enquanto biomarcadores potencialmente identificam indivíduos dentro de grupos. Em geral, a triagem ocupacional para câncer de bexiga com teste de hematúria e citologia de Papanicolaou tem sido ineficaz.

A detecção aprimorada do câncer de bexiga pode ser possível usando o teste hemostick de 14 dias descrito por Messing e colaboradores. Um teste positivo foi observado pelo menos uma vez em 84% dos 31 pacientes com câncer de bexiga pelo menos 2 meses antes do diagnóstico cistoscópico da doença. Este teste sofre de uma taxa de falso-positivo de 16 a 20%, com metade desses pacientes sem doença urológica. O baixo custo pode tornar este teste útil em uma triagem de dois níveis em combinação com biomarcadores e citologia (Waples e Messing 1992).

Em um estudo recente, o anticorpo monoclonal DD23 usando análise quantitativa de imagens de fluorescência detectou câncer de bexiga em células uroepiteliais esfoliadas. Uma sensibilidade de 85% e especificidade de 95% foram alcançadas em uma mistura de carcinomas de células transicionais de baixo e alto grau, incluindo tumores TaT1. O antígeno associado ao tumor M344 em conjunto com a ploidia do DNA apresentou uma sensibilidade de aproximadamente 90%.

Estudos recentes indicam que a combinação de biomarcadores com testes de hematúria pode ser a melhor abordagem. Uma lista das aplicações da citologia urinária de fluorescência quantitativa em combinação com biomarcadores está resumida na Tabela 1. As alterações celulares precoces genéticas, bioquímicas e morfológicas associadas a condições pré-malignas sustentam o conceito de que os indivíduos em risco podem ser identificados anos antes do desenvolvimento malignidade. Biomarcadores de suscetibilidade em combinação com biomarcadores de efeito prometem detectar indivíduos em risco com uma precisão ainda maior. Esses avanços são possibilitados por novas tecnologias capazes de quantificar alterações moleculares fenotípicas e genotípicas no nível de uma única célula, identificando assim os indivíduos em risco. A avaliação de risco individual facilita o monitoramento estratificado e econômico de grupos selecionados para quimioprevenção direcionada.


Tabela 1. Aplicações da citologia urinária

Detecção de CIS1 e câncer de bexiga

Monitoramento da terapia cirúrgica:

Monitoramento da bexiga após TURBT2
Monitoramento do trato urinário superior
Monitoramento do remanescente uretral
Monitoramento do desvio urinário

Monitoramento da terapia intravesical

Seleção de terapia intravesical

Monitorando o efeito da terapia a laser

Avaliação de pacientes com hematúria

Estabelecimento da necessidade de cistoscopia

Triagem de populações de alto risco:
Grupos de exposição ocupacional
Grupos de abuso de drogas em risco de câncer de bexiga

Critérios de decisão para:
Cistectomia
Ressecção ureteral segmentar versus nefroureterectomia

Outras indicações:
Detecção de fístula vesicoentérica
Tumores extraurológicos que invadem o trato urinário
Definindo agentes quimiopreventivos eficazes
Monitoramento de quimioterapia eficaz

1 CIS, carcinoma in situ.

2 TURBT, ressecção transuretral para tumor de bexiga.
Fonte: Hemstreet et al. 1996.


 

Os sinais e sintomas do câncer de bexiga são semelhantes aos da infecção do trato urinário e podem incluir dor ao urinar, micção frequente e sangue e células pus na urina. Como os sintomas de uma infecção do trato urinário podem anunciar um tumor de bexiga, especialmente quando associados a hematúria macroscópica em pacientes idosos, é necessária a confirmação da presença de bactérias e uma atenção aguçada por parte do médico examinador. Qualquer paciente tratado para uma infecção do trato urinário que não se resolva imediatamente deve ser encaminhado a um especialista em urologia para uma avaliação mais aprofundada.

A avaliação diagnóstica do câncer de bexiga primeiro requer um pielograma intravenoso (PIV) para excluir doença do trato superior na pelve renal ou ureteres. A confirmação do câncer de bexiga requer a observação da bexiga com uma luz (cistoscópio) com múltiplas biópsias realizadas com um instrumento iluminado através da uretra para determinar se o tumor é não invasivo (ou seja, papilar ou CIS) ou invasivo. Biópsias aleatórias da bexiga e da uretra prostática ajudam a definir a cancerização de campo e as alterações de efeito de campo. Pacientes com doença não invasiva requerem monitoramento rigoroso, pois correm o risco de recorrências subsequentes, embora a progressão de estágio e grau seja incomum. Os pacientes que apresentam câncer de bexiga que já é de alto grau ou invasivo na lâmina própria têm risco igualmente alto de recorrência, mas a progressão do estágio é muito mais provável. Assim, eles geralmente recebem instilação intravesical de agentes imuno ou quimioterápicos após a ressecção transuretral. Pacientes com tumores que invadem a muscular própria ou além têm muito mais probabilidade de já ter metástase e raramente podem ser tratados por meios conservadores. No entanto, mesmo quando tratados por cistectomia total (a terapia padrão para câncer de bexiga com invasão muscular), 20 a 60% eventualmente sucumbem à doença, quase sempre devido a metástases. Quando a metástase regional ou distal está presente ao diagnóstico, as taxas de sobrevida em 5 anos caem para 35 e 9%, respectivamente, apesar do tratamento agressivo. A quimioterapia sistêmica para câncer de bexiga metastático está melhorando, com taxas de resposta completa relatadas em 30%. Estudos recentes sugerem que a quimioterapia antes da cistectomia pode melhorar a sobrevida em pacientes selecionados.

O estadiamento do câncer de bexiga é preditivo do potencial biológico de progressão, metástase ou recorrência em 70% dos casos. O estadiamento do câncer de bexiga geralmente requer tomografia computadorizada para descartar metástase hepática, cintilografia óssea com radioisótopo para excluir disseminação para o osso e radiografia de tórax ou tomografia computadorizada para excluir metástase pulmonar. Uma busca continua por biomarcadores no tumor e no campo do câncer de bexiga que irão prever quais tumores irão metastatizar ou recorrer. A acessibilidade das células da bexiga esfoliadas em amostras anuladas mostra-se promissora para o uso de biomarcadores para monitorar a recorrência e para a prevenção do câncer.

 

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Conteúdo

Referências do Sistema Renal-Urinário

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Crepet, M. 1983. In ILO Encyclopaedia of Occupational Health and Safety. Genebra: Escritório Internacional do Trabalho (OIT).

Hemstreet, G, R Bonner, R Hurst e G O'Dowd. 1996. Citologia do câncer de bexiga. In Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology, editado por NJ Vogelzang, Wu Shipley, PT Scardino e DS Coffey. Baltimore: Williams & Wilkins.

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Schulte, PA, K Ringen, GP Hemstreet e E Ward. 1987. Exposição: câncer ocupacional do trato urinário. In: Câncer Ocupacional e Carcinogênese. Filadélfia: Hanley & Belfus.

Tarloff, JB e RS Goldstein. 1994. Mecanismos bioquímicos de toxicidade renal. Em Introdução à Toxicologia Bioquímica, editado por E Hodgson e PE Levi. E. Norwalk, Connecticut: Appleton e Lange.

Waples, M e EM Messing. 1992. O manejo do estágio T1, carcinoma de células transicionais de grau 3 da bexiga. Em Avanços em Urologia. St. Louis: Mosby.

Wyker, A. 1991. Considerações de diagnóstico padrão. Em Adult and Pediatric Urology, editado por JY Gillenwater et al. (3ª ed. 1996). St. Louis: Mosby.