Toxicidade reprodutiva masculina e feminina são tópicos de interesse crescente em consideração aos riscos à saúde ocupacional. Toxidade reprodutiva tem sido definida como a ocorrência de efeitos adversos no sistema reprodutivo que podem resultar da exposição a agentes ambientais. A toxicidade pode ser expressa como alterações nos órgãos reprodutivos e/ou no sistema endócrino relacionado. As manifestações de tal toxicidade podem incluir:

• alterações no comportamento sexual
• fertilidade reduzida
• resultados adversos da gravidez
• modificações de outras funções que dependem da integridade do sistema reprodutivo.

Os mecanismos subjacentes à toxicidade reprodutiva são complexos. Mais substâncias xenobióticas foram testadas e demonstraram ser tóxicas para o processo reprodutivo masculino do que para o feminino. No entanto, não se sabe se isso se deve a diferenças subjacentes na toxicidade ou à maior facilidade de estudar espermatozóides do que ovócitos.

Toxicidade no desenvolvimento

A toxicidade do desenvolvimento foi definida como a ocorrência de efeitos adversos no organismo em desenvolvimento que podem resultar da exposição antes da concepção (qualquer um dos pais), durante o desenvolvimento pré-natal ou pós-natal até o momento da maturação sexual. Efeitos adversos no desenvolvimento podem ser detectados em qualquer ponto da vida do organismo. As principais manifestações de toxicidade no desenvolvimento incluem:

• morte do organismo em desenvolvimento
• anormalidade estrutural
• crescimento alterado
• deficiência funcional.

Na discussão a seguir, toxicidade do desenvolvimento será usado como um termo abrangente para se referir a exposições à mãe, pai ou concepto que levam a um desenvolvimento anormal. O termo teratogênese será usado para se referir mais especificamente a exposições ao concepto que produzem uma malformação estrutural. Nossa discussão não incluirá os efeitos das exposições pós-natais no desenvolvimento.

Mutagênese

Além da toxicidade reprodutiva, a exposição a um dos pais antes da concepção tem o potencial de resultar em defeitos de desenvolvimento por meio de mutagênese, alterações no material genético que é passado de pai para filho. Tais mudanças podem ocorrer tanto no nível de genes individuais quanto no nível cromossômico. Alterações em genes individuais podem resultar na transmissão de mensagens genéticas alteradas, enquanto alterações no nível cromossômico podem resultar na transmissão de anormalidades no número ou estrutura cromossômica.

É interessante que algumas das evidências mais fortes de um papel para exposições pré-concepcionais em anormalidades do desenvolvimento venham de estudos de exposições paternas. Por exemplo, a síndrome de Prader-Willi, um defeito congênito caracterizado por hipotonicidade no período neonatal e, posteriormente, obesidade acentuada e problemas de comportamento, tem sido associada a exposições ocupacionais paternas a hidrocarbonetos. Outros estudos mostraram associações entre exposições paternas pré-concepcionais a agentes físicos e malformações congênitas e cânceres infantis. Por exemplo, a exposição ocupacional paterna à radiação ionizante tem sido associada a um risco aumentado de defeitos do tubo neural e risco aumentado de leucemia infantil, e vários estudos sugeriram associações entre a exposição ocupacional pré-concepcional paterna a campos eletromagnéticos e tumores cerebrais infantis (Gold e Sever 1994 ). Ao avaliar os riscos reprodutivos e de desenvolvimento das exposições no local de trabalho, deve-se prestar mais atenção aos possíveis efeitos entre os homens.

É bastante provável que alguns defeitos de etiologia desconhecida envolvam um componente genético que pode estar relacionado a exposições parentais. Devido às associações demonstradas entre a idade do pai e as taxas de mutação, é lógico acreditar que outros fatores e exposições paternas possam estar associados a mutações genéticas. A associação bem estabelecida entre idade materna e não disjunção cromossômica, resultando em anormalidades no número cromossômico, sugere um papel significativo para exposições maternas em anormalidades cromossômicas.

À medida que aumenta a nossa compreensão do genoma humano, é provável que seremos capazes de rastrear mais defeitos de desenvolvimento para alterações mutagênicas no DNA de genes únicos ou alterações estruturais em porções dos cromossomos.

Teratogênese

Os efeitos adversos no desenvolvimento humano da exposição do concepto a agentes químicos exógenos foram reconhecidos desde a descoberta da teratogenicidade da talidomida em 1961. Wilson (1973) desenvolveu seis “princípios gerais de teratologia” que são relevantes para esta discussão. Esses princípios são:

1. As manifestações finais do desenvolvimento anormal são morte, malformação, retardo de crescimento e distúrbio funcional.
2. A suscetibilidade do concepto a agentes teratogênicos varia com o estágio de desenvolvimento no momento da exposição.
3. Os agentes teratogênicos atuam de maneiras específicas (mecanismos) nas células e tecidos em desenvolvimento, iniciando a embriogênese anormal (patogênese).
4. Manifestações de desenvolvimento anormal aumentam em grau desde o nível sem efeito até o nível totalmente letal à medida que a dosagem aumenta.
5. O acesso de influências ambientais adversas aos tecidos em desenvolvimento depende da natureza do agente.
6. A suscetibilidade a um teratógeno depende do genótipo do concepto e da maneira como o genótipo interage com fatores ambientais.

Os primeiros quatro desses princípios serão discutidos em mais detalhes, assim como a combinação dos princípios 1, 2 e 4 (resultado, tempo de exposição e dose).

Espectro de resultados adversos associados à exposição

Existe um espectro de resultados adversos potencialmente associados à exposição. Estudos ocupacionais que se concentram em um único risco de resultado negligenciam outros efeitos reprodutivos importantes.

A Figura 1 lista alguns exemplos de resultados de desenvolvimento potencialmente associados à exposição a teratógenos ocupacionais. Os resultados de alguns estudos ocupacionais sugeriram que malformações congênitas e abortos espontâneos estão associados às mesmas exposições – por exemplo, gases anestésicos e solventes orgânicos.

O aborto espontâneo é um resultado importante a ser considerado, pois pode resultar de diferentes mecanismos através de vários processos patogênicos. Um aborto espontâneo pode ser o resultado de toxicidade para o embrião ou feto, alterações cromossômicas, efeitos de um único gene ou anormalidades morfológicas. É importante tentar diferenciar entre conceptos cariotipicamente normais e anormais em estudos de abortos espontâneos.

Figura 1. Anormalidades de desenvolvimento e resultados reprodutivos potencialmente associados a exposições ocupacionais.

Tempo de Exposição

O segundo princípio de Wilson relaciona a suscetibilidade ao desenvolvimento anormal com o tempo de exposição, ou seja, a idade gestacional do concepto. Este princípio foi bem estabelecido para a indução de malformações estruturais, e os períodos sensíveis para a organogênese são conhecidos para muitas estruturas. Considerando uma gama expandida de resultados, o período sensível durante o qual qualquer efeito pode ser induzido deve ser estendido ao longo da gestação.

Ao avaliar a toxicidade do desenvolvimento ocupacional, a exposição deve ser determinada e classificada para o período crítico apropriado – ou seja, idade(s) gestacional(is) – para cada resultado. Por exemplo, abortos espontâneos e malformações congênitas provavelmente estão relacionados à exposição no primeiro e segundo trimestre, enquanto o baixo peso ao nascer e distúrbios funcionais, como distúrbios convulsivos e retardo mental, provavelmente estão relacionados à exposição no segundo e terceiro trimestres.

Mecanismos Teratogênicos

O terceiro princípio é a importância de considerar os mecanismos potenciais que podem iniciar a embriogênese anormal. Vários mecanismos diferentes foram sugeridos que poderiam levar à teratogênese (Wilson 1977). Esses incluem:

• alterações mutacionais nas sequências de DNA
• anormalidades cromossômicas que levam a alterações estruturais ou quantitativas no DNA
• alteração ou inibição do metabolismo intracelular, por exemplo, bloqueios metabólicos e falta de coenzimas, precursores ou substratos para a biossíntese
• interrupção da síntese de DNA ou RNA
• interferência na mitose
• interferência na diferenciação celular
• falha nas interações célula a célula
• falha nas migrações celulares
• morte celular por efeitos citotóxicos diretos
• efeitos na permeabilidade da membrana celular e alterações osmolares
• ruptura física de células ou tecidos.

Ao considerar os mecanismos, os investigadores podem desenvolver agrupamentos de resultados biologicamente significativos. Isso também pode fornecer informações sobre potenciais teratógenos; por exemplo, as relações entre carcinogênese, mutagênese e teratogênese têm sido discutidas há algum tempo. Do ponto de vista da avaliação dos riscos reprodutivos ocupacionais, isso é de particular importância por dois motivos distintos: (1) substâncias que são cancerígenas ou mutagênicas têm uma probabilidade aumentada de serem teratogênicas, sugerindo que atenção especial deve ser dada aos efeitos reprodutivos de tais substâncias , e (2) os efeitos no ácido desoxirribonucleico (DNA), produzindo mutações somáticas, são considerados mecanismos tanto para a carcinogênese quanto para a teratogênese.

Dose e Resultado

O quarto princípio relativo à teratogênese é a relação do resultado com a dose. Este princípio está claramente estabelecido em muitos estudos com animais, e Selevan (1985) discutiu sua relevância potencial para a situação humana, observando a importância de múltiplos resultados reprodutivos dentro de faixas de dose específicas e sugerindo que uma relação dose-resposta pode ser refletida em um aumento taxa de um resultado particular com o aumento da dose e/ou uma mudança no espectro dos resultados observados.

Com relação à teratogênese e à dose, há grande preocupação com os distúrbios funcionais resultantes dos possíveis efeitos comportamentais da exposição pré-natal a agentes ambientais. A teratologia comportamental animal está se expandindo rapidamente, mas a teratologia ambiental comportamental humana está em um estágio relativamente inicial de desenvolvimento. Atualmente, existem limitações críticas na definição e determinação de resultados comportamentais apropriados para estudos epidemiológicos. Além disso, é possível que exposições de baixo nível a substâncias tóxicas para o desenvolvimento sejam importantes para alguns efeitos funcionais.

Múltiplos resultados e tempo de exposição e dose

De particular importância no que diz respeito à identificação de riscos de desenvolvimento no local de trabalho são os conceitos de resultados múltiplos e tempo de exposição e dose. Com base no que sabemos sobre a biologia do desenvolvimento, fica claro que existem relações entre resultados reprodutivos, como aborto espontâneo e retardo de crescimento intrauterino e malformações congênitas. Além disso, vários efeitos foram demonstrados para muitos tóxicos para o desenvolvimento (tabela 1).

Tabela 1. Exemplos de exposições associadas a múltiplos desfechos reprodutivos adversos

Relevantes para isso são questões de tempo de exposição e relações dose-resposta. Há muito se reconhece que o período embrionário durante o qual ocorre a organogênese (duas a oito semanas após a concepção) é o momento de maior sensibilidade à indução de malformações estruturais. O período fetal de oito semanas até o termo é o tempo de histogênese, com rápido aumento no número de células e diferenciação celular ocorrendo durante esse período. É então que as anormalidades funcionais e o retardo de crescimento são mais prováveis ​​de serem induzidos. É possível que possa haver relações entre a dose e a resposta durante este período, onde uma dose alta pode levar ao retardo do crescimento e uma dose mais baixa pode resultar em distúrbios funcionais ou comportamentais.

Toxicidade de desenvolvimento mediada por homens

Embora a toxicidade do desenvolvimento seja geralmente considerada como resultado da exposição da fêmea e do concepto - isto é, efeitos teratogênicos - há evidências crescentes de estudos em animais e humanos para efeitos de desenvolvimento mediados por homens. Os mecanismos propostos para tais efeitos incluem a transmissão de substâncias químicas do pai para o concepto via fluido seminal, contaminação indireta da mãe e do concepto por substâncias transportadas do local de trabalho para o ambiente doméstico por meio de contaminação pessoal e, como observado anteriormente, exposições pré-concepcionais paternas que resultam em alterações genéticas transmissíveis (mutações).

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