Figura 1. O sistema reprodutor feminino.

O sistema reprodutor feminino é controlado por componentes do sistema nervoso central, incluindo o hipotálamo e a hipófise. Consiste nos ovários, nas trompas de Falópio, no útero e na vagina (Figura 1). Os ovários, as gônadas femininas, são a fonte dos ovócitos e também sintetizam e secretam estrogênios e progestagênios, os principais hormônios sexuais femininos. As trompas de falópio transportam os oócitos e os espermatozóides do útero. O útero é um órgão muscular em forma de pêra, cuja parte superior se comunica através das trompas de Falópio com a cavidade abdominal, enquanto a parte inferior é contígua através do estreito canal do colo do útero com a vagina, que passa para o exterior. A Tabela 1 resume compostos, manifestações clínicas, local e mecanismos de ação de potenciais tóxicos reprodutivos.

Tabela 1. Potenciais tóxicos reprodutivos femininos

Fonte: De Plowchalk, Meadows e Mattison 1992. Sugere-se que esses compostos sejam tóxicos reprodutivos de ação direta com base principalmente em testes de toxicidade em animais experimentais.

O Hipotálamo e a Hipófise

O hipotálamo está localizado no diencéfalo, que fica no topo do tronco cerebral e é cercado pelos hemisférios cerebrais. O hipotálamo é o principal intermediário entre os sistemas nervoso e endócrino, os dois principais sistemas de controle do corpo. O hipotálamo regula a glândula pituitária e a produção hormonal.

Os mecanismos pelos quais um produto químico pode interromper a função reprodutiva do hipotálamo geralmente incluem qualquer evento que possa modificar a liberação pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH). Isso pode envolver uma alteração na frequência ou na amplitude dos pulsos de GnRH. Os processos suscetíveis à lesão química são aqueles envolvidos na síntese e secreção de GnRH – mais especificamente, transcrição ou tradução, empacotamento ou transporte axonal e mecanismos secretores. Esses processos representam locais onde os compostos quimicamente reativos de ação direta podem interferir na síntese hipotalâmica ou na liberação de GnRH. Uma frequência ou amplitude alterada dos pulsos de GnRH pode resultar de interrupções nas vias estimulatórias ou inibitórias que regulam a liberação de GnRH. Investigações sobre a regulação do gerador de pulsos de GnRH mostraram que catecolaminas, dopamina, serotonina, ácido γ-aminobutírico e endorfinas têm algum potencial para alterar a liberação de GnRH. Portanto, xenobióticos que sejam agonistas ou antagonistas desses compostos poderiam modificar a liberação de GnRH, interferindo na comunicação com a hipófise.

A prolactina, o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH) são três hormônios proteicos secretados pela hipófise anterior que são essenciais para a reprodução. Estes desempenham um papel crítico na manutenção do ciclo ovariano, governando o recrutamento e maturação dos folículos, esteroidogênese, finalização da maturação dos óvulos, ovulação e luteinização.

O controle preciso e afinado do sistema reprodutivo é realizado pela hipófise anterior em resposta a sinais de retroalimentação positivos e negativos das gônadas. A liberação adequada de FSH e LH durante o ciclo ovariano controla o desenvolvimento folicular normal, e a ausência desses hormônios é seguida por amenorreia e atrofia gonadal. As gonadotrofinas desempenham um papel crítico no início de mudanças na morfologia dos folículos ovarianos e em seus microambientes esteróides por meio da estimulação da produção de esteróides e da indução de populações de receptores. A liberação oportuna e adequada dessas gonadotrofinas também é essencial para eventos ovulatórios e uma fase lútea funcional. Como as gonadotrofinas são essenciais para a função ovariana, síntese, armazenamento ou secreção alterados podem prejudicar seriamente a capacidade reprodutiva. A interferência com a expressão gênica - seja na transcrição ou tradução, eventos pós-traducionais ou empacotamento ou mecanismos secretores - pode modificar o nível de gonadotrofinas que atingem as gônadas. Substâncias químicas que atuam por meio de similaridade estrutural ou homeostase endócrina alterada podem produzir efeitos por interferência nos mecanismos normais de feedback. Os agonistas e antagonistas dos receptores de esteróides podem iniciar uma liberação inadequada de gonadotrofinas da hipófise, induzindo assim enzimas metabolizadoras de esteróides, reduzindo a meia-vida dos esteróides e subsequentemente o nível circulante de esteróides que atingem a hipófise.

O ovário

O ovário em primatas é responsável pelo controle da reprodução através de seus principais produtos, ovócitos e hormônios esteroides e proteicos. A foliculogênese, que envolve mecanismos regulatórios intra e extraovarianos, é o processo pelo qual os oócitos e os hormônios são produzidos. O próprio ovário possui três subunidades funcionais: o folículo, o oócito e o corpo lúteo. Durante o ciclo menstrual normal, esses componentes, sob a influência do FSH e LH, funcionam em conjunto para produzir um óvulo viável para fertilização e um ambiente adequado para implantação e subsequente gestação.

Durante o período pré-ovulatório do ciclo menstrual, o recrutamento e o desenvolvimento folicular ocorrem sob a influência do FSH e LH. O último estimula a produção de andrógenos pelas células da teca, enquanto o primeiro estimula a aromatização de andrógenos em estrogênios pelas células da granulosa e a produção de inibina, um hormônio protéico. A inibina atua na hipófise anterior para diminuir a liberação de FSH. Isso evita o excesso de estimulação do desenvolvimento folicular e permite o desenvolvimento contínuo do folículo dominante – o folículo destinado a ovular. A produção de estrogênio aumenta, estimulando tanto o pico de LH (resultando na ovulação) quanto as alterações celulares e secretoras na vagina, colo do útero, útero e oviduto que aumentam a viabilidade e o transporte dos espermatozóides.

Na fase pós-ovulatória, as células da teca e da granulosa que permanecem na cavidade folicular do óvulo ovulado, formam o corpo lúteo e secretam progesterona. Esse hormônio estimula o útero a fornecer um ambiente adequado para a implantação do embrião se ocorrer a fertilização. Ao contrário da gônada masculina, a gônada feminina tem um número finito de células germinativas no nascimento e, portanto, é exclusivamente sensível a tóxicos reprodutivos. Essa exposição da mulher pode levar à diminuição da fecundidade, aumento do desperdício da gravidez, menopausa precoce ou infertilidade.

Como unidade reprodutiva básica do ovário, o folículo mantém o delicado ambiente hormonal necessário para sustentar o crescimento e a maturação de um ovócito. Como observado anteriormente, esse processo complexo é conhecido como foliculogênese e envolve regulação intra e extraovariana. Numerosas alterações morfológicas e bioquímicas ocorrem à medida que um folículo primordial progride para um folículo pré-ovulatório (que contém um ovócito em desenvolvimento), e cada estágio de crescimento folicular exibe padrões únicos de sensibilidade à gonadotrofina, produção de esteróides e vias de feedback. Essas características sugerem que vários locais estão disponíveis para interação xenobiótica. Além disso, existem diferentes populações foliculares dentro do ovário, o que complica ainda mais a situação ao permitir toxicidade folicular diferencial. Isso cria uma situação em que os padrões de infertilidade induzidos por um agente químico dependeriam do tipo de folículo afetado. Por exemplo, a toxicidade aos folículos primordiais não produziria sinais imediatos de infertilidade, mas acabaria encurtando o tempo reprodutivo. Por outro lado, a toxicidade aos folículos antrais ou pré-ovulatórios resultaria em perda imediata da função reprodutiva. O complexo folicular é composto por três componentes básicos: células da granulosa, células da teca e o oócito. Cada um desses componentes tem características que podem torná-lo exclusivamente suscetível a danos químicos.

Vários investigadores exploraram a metodologia para triagem de xenobióticos quanto à toxicidade das células da granulosa, medindo os efeitos na produção de progesterona pelas células da granulosa em cultura. A supressão do estradiol da produção de progesterona pelas células da granulosa tem sido utilizada para verificar a capacidade de resposta das células da granulosa. O pesticida p,p'-DDT e seu isômero o,p'-DDT produzem supressão da produção de progesterona aparentemente com potências iguais às do estradiol. Em contraste, os pesticidas malation, aration e dieldrin e o fungicida hexaclorobenzeno não têm efeito. Uma análise mais detalhada das respostas isoladas das células da granulosa aos xenobióticos é necessária para definir a utilidade deste sistema de ensaio. A atratividade de sistemas isolados como esse é a economia e a facilidade de uso; entretanto, é importante lembrar que as células da granulosa representam apenas um componente do sistema reprodutivo.

As células da teca fornecem precursores para esteroides sintetizados pelas células da granulosa. Acredita-se que as células da teca sejam recrutadas das células do estroma ovariano durante a formação e crescimento do folículo. O recrutamento pode envolver proliferação celular estromal, bem como migração para regiões ao redor do folículo. Os xenobióticos que prejudicam a proliferação, migração e comunicação celular terão impacto na função celular tecal. Os xenobióticos que alteram a produção tecal de andrógenos também podem prejudicar a função folicular. Por exemplo, os androgênios metabolizados em estrogênios pelas células da granulosa são fornecidos pelas células da teca. Espera-se que alterações na produção de andrógenos nas células da teca, sejam elas aumentadas ou diminuídas, tenham um efeito significativo na função folicular. Por exemplo, acredita-se que a produção excessiva de andrógenos pelas células da teca levará à atresia folicular. Além disso, a produção prejudicada de andrógenos pelas células da teca pode levar à diminuição da produção de estrogênio pelas células da granulosa. Qualquer uma das circunstâncias terá um impacto claro no desempenho reprodutivo. Atualmente, pouco se sabe sobre a vulnerabilidade das células tecais aos xenobióticos.

Embora haja uma acuidade de informação definindo a vulnerabilidade das células ovarianas aos xenobióticos, existem dados que demonstram claramente que os oócitos podem ser danificados ou destruídos por tais agentes. Agentes alquilantes destroem oócitos em humanos e animais experimentais. O chumbo produz toxicidade ovariana. O mercúrio e o cádmio também produzem dano ovariano que pode ser mediado pela toxicidade do oócito.

Fertilização para Implantação

Gametogênese, liberação e união de células germinativas masculinas e femininas são eventos preliminares que levam a um zigoto. Os espermatozóides depositados na vagina devem entrar no colo do útero e se mover através do útero e na trompa de falópio para encontrar o óvulo. a penetração do óvulo pelo esperma e a fusão de seus respectivos DNAs compreendem o processo de fertilização. Após a fertilização, a divisão celular é iniciada e continua durante os próximos três ou quatro dias, formando uma massa sólida de células chamada mórula. As células da mórula continuam a se dividir e, quando o embrião em desenvolvimento chega ao útero, é uma bola oca chamada blastocisto.

Após a fertilização, o embrião em desenvolvimento migra através da trompa de Falópio para o útero. O blastocisto entra no útero e se implanta no endométrio aproximadamente sete dias após a ovulação. Neste momento, o endométrio está na fase pós-ovulatória. A implantação permite que o blastocisto absorva nutrientes ou substâncias tóxicas das glândulas e vasos sanguíneos do endométrio.

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