Quinta-feira, Março 10 2011 17: 45

A base biológica para avaliação de exposição

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A avaliação da exposição no local de trabalho preocupa-se com a identificação e avaliação dos agentes com os quais um trabalhador pode entrar em contato, e os índices de exposição podem ser construídos para refletir a quantidade de um agente presente no ambiente geral ou no ar inalado, bem como para refletir a quantidade de agente que é realmente inalado, engolido ou absorvido de outra forma (a ingestão). Outros índices incluem a quantidade de agente que é reabsorvida (captação) e a exposição no órgão-alvo. Dose é um termo farmacológico ou toxicológico usado para indicar a quantidade de uma substância administrada a um indivíduo. A taxa de dose é a quantidade administrada por unidade de tempo. A dose de uma exposição no local de trabalho é difícil de determinar em uma situação prática, uma vez que processos físicos e biológicos, como inalação, absorção e distribuição de um agente no corpo humano, fazem com que a exposição e a dose tenham relações complexas e não lineares. A incerteza sobre o nível real de exposição aos agentes também dificulta a quantificação das relações entre a exposição e os efeitos na saúde.

Para muitas exposições ocupacionais existe um janela de oportunidade durante o qual a exposição ou dose é mais relevante para o desenvolvimento de um determinado problema ou sintoma relacionado à saúde. Assim, a exposição biologicamente relevante, ou dose, seria aquela exposição que ocorre durante a janela de tempo relevante. Acredita-se que algumas exposições a carcinógenos ocupacionais tenham uma janela de tempo de exposição tão relevante. O câncer é uma doença com um longo período de latência e, portanto, pode ser que a exposição relacionada ao desenvolvimento final da doença tenha ocorrido muitos anos antes de o câncer realmente se manifestar. Esse fenômeno é contra-intuitivo, pois seria de esperar que a exposição cumulativa ao longo da vida profissional fosse o parâmetro relevante. A exposição no momento da manifestação da doença pode não ser de particular importância.

O padrão de exposição – exposição contínua, exposição intermitente e exposição com ou sem picos agudos – também pode ser relevante. A consideração dos padrões de exposição é importante tanto para estudos epidemiológicos como para medições ambientais que podem ser usadas para monitorar o cumprimento de padrões de saúde ou para controle ambiental como parte de programas de controle e prevenção. Por exemplo, se um efeito na saúde for causado por exposições de pico, esses níveis de pico devem ser monitorados para serem controlados. O monitoramento que fornece dados apenas sobre exposições médias de longo prazo não é útil, pois os valores máximos de excursão podem ser mascarados pela média e certamente não podem ser controlados à medida que ocorrem.

A exposição ou dose biologicamente relevante para um determinado endpoint muitas vezes não é conhecida porque os padrões de ingestão, absorção, distribuição e eliminação, ou os mecanismos de biotransformação, não são compreendidos com detalhes suficientes. Tanto a taxa na qual um agente entra e sai do corpo (a cinética) quanto os processos bioquímicos para o manuseio da substância (biotransformação) ajudarão a determinar as relações entre exposição, dose e efeito.

O monitoramento ambiental é a medição e avaliação de agentes no local de trabalho para avaliar a exposição ambiental e os riscos à saúde relacionados. Monitoramento biológico é a medição e avaliação de agentes do local de trabalho ou seus metabólitos em tecidos, secreções ou excretas para avaliar a exposição e avaliar os riscos à saúde. As vezes biomarcadores, como adutos de DNA, são usados ​​como medidas de exposição. Os biomarcadores também podem ser indicativos dos mecanismos do próprio processo da doença, mas este é um assunto complexo, que é abordado mais detalhadamente no capítulo Monitoramento Biológico e mais tarde na discussão aqui.

Uma simplificação do modelo básico na modelagem de exposição-resposta é a seguinte:

exposição absorção distribuição,

eliminação, transformaçãodose alvofisiopatologiaefeito

Dependendo do agente, as relações exposição-absorção e exposição-ingestão podem ser complexas. Para muitos gases, aproximações simples podem ser feitas com base na concentração do agente no ar durante uma jornada de trabalho e na quantidade de ar inalado. Para amostragem de poeira, os padrões de deposição também estão relacionados ao tamanho da partícula. As considerações de tamanho também podem levar a uma relação mais complexa. O capítulo Sistema respiratório fornece mais detalhes sobre o aspecto da toxicidade respiratória.

A avaliação da exposição e da dose são elementos da avaliação quantitativa do risco. Os métodos de avaliação de riscos à saúde geralmente formam a base sobre a qual os limites de exposição são estabelecidos para os níveis de emissão de agentes tóxicos no ar para padrões ambientais e ocupacionais. A análise de risco à saúde fornece uma estimativa da probabilidade (risco) de ocorrência de efeitos específicos à saúde ou uma estimativa do número de casos com esses efeitos à saúde. Por meio da análise de risco à saúde, pode-se obter uma concentração aceitável de um tóxico no ar, na água ou nos alimentos, dada uma a priori magnitude aceitável de risco escolhida. A análise quantitativa de risco encontrou uma aplicação na epidemiologia do câncer, o que explica a forte ênfase na avaliação retrospectiva da exposição. Mas as aplicações de estratégias de avaliação de exposição mais elaboradas podem ser encontradas tanto na avaliação de exposição retrospectiva quanto na avaliação de exposição prospectiva, e os princípios de avaliação de exposição encontraram aplicações em estudos focados em outros parâmetros também, como doença respiratória benigna (Wegman et al. 1992; Post e outros 1994). Duas direções de pesquisa predominam neste momento. Um usa estimativas de dose obtidas a partir de informações de monitoramento de exposição e o outro se baseia em biomarcadores como medidas de exposição.

Monitoramento de exposição e previsão de dose

Infelizmente, para muitas exposições, poucos dados quantitativos estão disponíveis para prever o risco de desenvolvimento de um determinado endpoint. Já em 1924, Haber postulou que a gravidade do efeito na saúde (H) é proporcional ao produto da concentração de exposição (X) e tempo de exposição (T):

A=X x T

A lei de Haber, como é chamada, formou a base para o desenvolvimento do conceito de que as medições de exposição média ponderada no tempo (TWA) - ou seja, medições feitas e calculadas a média durante um determinado período de tempo - seriam uma medida útil para a exposição. Essa suposição sobre a adequação da média ponderada no tempo tem sido questionada por muitos anos. Em 1952, Adams e colaboradores afirmaram que “não há base científica para o uso da média ponderada no tempo para integrar exposições variadas…” (in Atherly 1985). O problema é que muitas relações são mais complexas do que a relação que a lei de Haber representa. Existem muitos exemplos de agentes em que o efeito é mais fortemente determinado pela concentração do que pelo período de tempo. Por exemplo, evidências interessantes de estudos laboratoriais mostraram que, em ratos expostos ao tetracloreto de carbono, o padrão de exposição (contínua versus intermitente e com ou sem picos), bem como a dose, podem modificar o risco observado de ratos desenvolverem alterações nos níveis de enzimas hepáticas (Bogers et al. 1987). Outro exemplo são os bioaerossóis, como a enzima α-amilase, um melhorador de massa, que pode causar doenças alérgicas em pessoas que trabalham na indústria de panificação (Houba et al. 1996). Não se sabe se o risco de desenvolver tal doença é determinado principalmente pelo pico de exposição, exposição média ou nível cumulativo de exposição. (Wong 1987; Checkoway e Rice 1992). Informações sobre padrões temporais não estão disponíveis para a maioria dos agentes, especialmente para agentes que têm efeitos crônicos.

As primeiras tentativas de modelar os padrões de exposição e estimar a dose foram publicadas nas décadas de 1960 e 1970 por Roach (1966; 1977). Ele mostrou que a concentração de um agente atinge um valor de equilíbrio no receptor após uma exposição de duração infinita porque a eliminação contrabalança a absorção do agente. Em uma exposição de oito horas, um valor de 90% desse nível de equilíbrio pode ser alcançado se a meia-vida do agente no órgão-alvo for menor que aproximadamente duas horas e meia. Isso ilustra que, para agentes com meia-vida curta, a dose no órgão-alvo é determinada por uma exposição menor que um período de oito horas. A dose no órgão-alvo é função do produto do tempo de exposição e concentração para agentes com meia-vida longa. Uma abordagem semelhante, mas mais elaborada, foi aplicada por Rappaport (1985). Ele mostrou que a variabilidade intradiária na exposição tem uma influência limitada ao lidar com agentes com meias-vidas longas. Ele introduziu o termo amortecimento no receptor.

As informações apresentadas acima foram usadas principalmente para tirar conclusões sobre tempos médios apropriados para medições de exposição para fins de conformidade. Desde os artigos de Roach, é de conhecimento comum que, para irritantes, amostras aleatórias com tempos médios curtos devem ser coletadas, enquanto para agentes com meias-vidas longas, como o amianto, a média de exposição cumulativa de longo prazo deve ser aproximada. No entanto, deve-se perceber que a dicotomização em estratégias de amostragem aleatória e estratégias de exposição média de oito horas, conforme adotadas em muitos países para fins de conformidade, é uma tradução extremamente grosseira dos princípios biológicos discutidos acima.

Um exemplo de melhoria de uma estratégia de avaliação de exposição baseada em princípios farmacocinéticos em epidemiologia pode ser encontrado em um artigo de Wegman et al. (1992). Eles aplicaram uma estratégia interessante de avaliação de exposição usando dispositivos de monitoramento contínuo para medir os níveis de pico de exposição pessoal à poeira e relacionando-os a sintomas respiratórios reversíveis agudos que ocorrem a cada 15 minutos. Um problema conceitual nesse tipo de estudo, amplamente discutido em seu artigo, é a definição de um pico de exposição relevante para a saúde. A definição de um pico dependerá, novamente, de considerações biológicas. Rappaport (1991) apresenta dois requisitos para que as exposições de pico sejam de relevância etiológica no processo da doença: (1) o agente é eliminado rapidamente do corpo e (2) há uma taxa não linear de danos biológicos durante uma exposição de pico. Taxas não lineares de danos biológicos podem estar relacionadas a mudanças na absorção, que por sua vez estão relacionadas a níveis de exposição, suscetibilidade do hospedeiro, sinergia com outras exposições, envolvimento de outros mecanismos de doença em exposições mais altas ou níveis limiares para processos de doença.

Esses exemplos também mostram que as abordagens farmacocinéticas podem levar a outras coisas além das estimativas de dose. Os resultados da modelagem farmacocinética também podem ser usados ​​para explorar a relevância biológica dos índices de exposição existentes e para projetar novas estratégias de avaliação de exposição relevantes para a saúde.

A modelagem farmacocinética da exposição também pode gerar estimativas da dose real no órgão-alvo. Por exemplo, no caso do ozônio, um gás irritante agudo, foram desenvolvidos modelos que preveem a concentração tecidual nas vias aéreas em função da concentração média de ozônio no espaço aéreo do pulmão a uma certa distância da traquéia, o raio de as vias aéreas, a velocidade média do ar, a dispersão efetiva e o fluxo de ozônio do ar para a superfície do pulmão (Menzel 1987; Miller e Overton 1989). Esses modelos podem ser usados ​​para prever a dose de ozônio em uma determinada região das vias aéreas, dependendo das concentrações ambientais de ozônio e dos padrões respiratórios.

Na maioria dos casos, as estimativas da dose-alvo são baseadas em informações sobre o padrão de exposição ao longo do tempo, histórico de trabalho e informações farmacocinéticas sobre absorção, distribuição, eliminação e transformação do agente. Todo o processo pode ser descrito por um conjunto de equações que podem ser resolvidos matematicamente. Freqüentemente, informações sobre parâmetros farmacocinéticos não estão disponíveis para humanos, e estimativas de parâmetros baseadas em experimentos com animais devem ser usadas. Existem vários exemplos até agora do uso de modelagem farmacocinética de exposição para gerar estimativas de dose. As primeiras referências à modelagem de dados de exposição em estimativas de dose na literatura remontam ao artigo de Jahr (1974).

Embora as estimativas de dose geralmente não tenham sido validadas e tenham encontrado aplicação limitada em estudos epidemiológicos, espera-se que a nova geração de índices de exposição ou dose resulte em análises ótimas de exposição-resposta em estudos epidemiológicos (Smith 1985, 1987). Um problema ainda não abordado na modelagem farmacocinética é que existem grandes diferenças interespécies na cinética de agentes tóxicos e, portanto, os efeitos da variação intraindividual nos parâmetros farmacocinéticos são de interesse (Droz 1992).

Biomonitoramento e Biomarcadores de Exposição

O monitoramento biológico oferece uma estimativa da dose e, portanto, é frequentemente considerado superior ao monitoramento ambiental. No entanto, a variabilidade intraindividual dos índices de biomonitoramento pode ser considerável. Para obter uma estimativa aceitável da dose de um trabalhador, medições repetidas devem ser feitas e, às vezes, o esforço de medição pode se tornar maior do que no monitoramento ambiental.

Isso é ilustrado por um estudo interessante sobre trabalhadores que produzem barcos feitos de plástico reforçado com fibra de vidro (Rappaport et al. 1995). A variabilidade da exposição ao estireno foi avaliada medindo o estireno no ar repetidamente. O estireno no ar exalado dos trabalhadores expostos foi monitorado, bem como as trocas de cromátides irmãs (SCEs). Eles mostraram que um estudo epidemiológico usando estireno no ar como medida de exposição seria mais eficiente, em termos de número de medições necessárias, do que um estudo usando os outros índices de exposição. Para o estireno no ar, foram necessárias três repetições para estimar a exposição média de longo prazo com uma determinada precisão. Para o estireno no ar exalado foram necessárias quatro repetições por trabalhador, enquanto para os SCEs foram necessárias 20 repetições. A explicação para essa observação é a relação sinal-ruído, determinada pela variabilidade diária e entre trabalhadores na exposição, que foi mais favorável para o estireno no ar do que para os dois biomarcadores de exposição. Assim, embora a relevância biológica de um determinado substituto da exposição possa ser ótima, o desempenho em uma análise de resposta à exposição ainda pode ser ruim devido a uma relação sinal-ruído limitada, levando a erros de classificação.

Droz (1991) aplicou a modelagem farmacocinética para estudar as vantagens de estratégias de avaliação de exposição baseadas em amostragem de ar em comparação com estratégias de biomonitoramento dependentes da meia-vida do agente. Ele mostrou que o monitoramento biológico também é muito afetado pela variabilidade biológica, que não está relacionada à variabilidade do teste toxicológico. Ele sugeriu que não existe vantagem estatística em usar indicadores biológicos quando a meia-vida do agente considerado é menor que cerca de dez horas.

Embora se possa decidir medir a exposição ambiental em vez de um indicador biológico de um efeito devido à variabilidade da variável medida, argumentos adicionais podem ser encontrados para a escolha de um biomarcador, mesmo quando isso levaria a um maior esforço de medição, como quando uma exposição dérmica considerável está presente. Para agentes como pesticidas e alguns solventes orgânicos, a exposição dérmica pode ser de maior relevância que a exposição pelo ar. Um biomarcador de exposição incluiria esta via de exposição, enquanto a medição da exposição dérmica é complexa e os resultados não são facilmente interpretáveis ​​(Boleij et al. 1995). Os primeiros estudos entre trabalhadores agrícolas usando “pads” para avaliar a exposição dérmica mostraram distribuições notáveis ​​de pesticidas sobre a superfície do corpo, dependendo das tarefas do trabalhador. No entanto, como há pouca informação disponível sobre a absorção pela pele, os perfis de exposição ainda não podem ser usados ​​para estimar uma dose interna.

Os biomarcadores também podem ter vantagens consideráveis ​​na epidemiologia do câncer. Quando um biomarcador é um marcador precoce do efeito, seu uso pode resultar em redução do tempo de seguimento. Embora estudos de validação sejam necessários, biomarcadores de exposição ou suscetibilidade individual podem resultar em estudos epidemiológicos mais poderosos e estimativas de risco mais precisas.

Análise da janela de tempo

Paralelamente ao desenvolvimento da modelagem farmacocinética, os epidemiologistas exploraram novas abordagens na fase de análise de dados, como “análise de período de tempo”, para relacionar períodos de exposição relevantes a pontos finais e implementar efeitos de padrões temporais na exposição ou exposições de pico na epidemiologia do câncer ocupacional. (Checkoway e Rice 1992). Conceitualmente, esta técnica está relacionada à modelagem farmacocinética, uma vez que a relação entre exposição e resultado é otimizada colocando pesos em diferentes períodos de exposição, padrões de exposição e níveis de exposição. Na modelagem farmacocinética, acredita-se que esses pesos tenham um significado fisiológico e sejam estimados antecipadamente. Na análise temporal, os pesos são estimados a partir dos dados com base em critérios estatísticos. Exemplos dessa abordagem são dados por Hodgson e Jones (1990), que analisaram a relação entre exposição ao gás radônio e câncer de pulmão em uma coorte de mineradores de estanho do Reino Unido, e por Seixas, Robins e Becker (1993), que analisaram a relação entre poeira e exposição e saúde respiratória em uma coorte de mineiros de carvão dos EUA. Um estudo muito interessante que destaca a relevância da análise de janela de tempo é o de Peto et al. (1982).

Eles mostraram que as taxas de mortalidade por mesotelioma pareciam ser proporcionais a alguma função do tempo desde a primeira exposição e exposição cumulativa em uma coorte de trabalhadores de isolamento. O tempo desde a primeira exposição foi de particular relevância porque essa variável foi uma aproximação do tempo necessário para uma fibra migrar de seu local de deposição nos pulmões para a pleura. Este exemplo mostra como a cinética de deposição e migração determina a função de risco em grande medida. Um problema potencial com a análise de período de tempo é que ela requer informações detalhadas sobre períodos e níveis de exposição, o que dificulta sua aplicação em muitos estudos de resultados de doenças crônicas.

Observações finais

Em conclusão, os princípios subjacentes da modelagem farmacocinética e da análise temporal ou janela temporal são amplamente reconhecidos. O conhecimento nesta área tem sido usado principalmente para desenvolver estratégias de avaliação de exposição. O uso mais elaborado dessas abordagens, no entanto, requer um esforço de pesquisa considerável e deve ser desenvolvido. Portanto, o número de inscrições ainda é limitado. Aplicações relativamente simples, como o desenvolvimento de estratégias de avaliação de exposição mais otimizadas dependentes do endpoint, encontraram uso mais amplo. Uma questão importante no desenvolvimento de biomarcadores de exposição ou efeito é a validação desses índices. Muitas vezes, assume-se que um biomarcador mensurável pode prever o risco à saúde melhor do que os métodos tradicionais. No entanto, infelizmente, muito poucos estudos de validação substanciam essa suposição.

 

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