Domingo, janeiro 16 2011 19: 30

A Abordagem dos Estados Unidos para Avaliação de Risco de Tóxicos Reprodutivos e Agentes Neurotóxicos

Classifique este artigo
(Voto 1)

Neurotoxicidade e toxicidade reprodutiva são áreas importantes para avaliação de risco, uma vez que os sistemas nervoso e reprodutivo são altamente sensíveis aos efeitos xenobióticos. Muitos agentes foram identificados como tóxicos para esses sistemas em humanos (Barlow e Sullivan 1982; OTA 1990). Muitos pesticidas são deliberadamente projetados para interromper a reprodução e a função neurológica em organismos-alvo, como insetos, por meio da interferência na bioquímica hormonal e na neurotransmissão.

É difícil identificar substâncias potencialmente tóxicas para esses sistemas por três razões inter-relacionadas: primeiro, eles estão entre os sistemas biológicos mais complexos em humanos, e os modelos animais de função reprodutiva e neurológica são geralmente considerados inadequados para representar eventos críticos como a cognição ou desenvolvimento embriofetal precoce; em segundo lugar, não há testes simples para identificar potenciais tóxicos reprodutivos ou neurológicos; e terceiro, esses sistemas contêm vários tipos de células e órgãos, de modo que nenhum conjunto único de mecanismos de toxicidade pode ser usado para inferir relações dose-resposta ou prever relações estrutura-atividade (SAR). Além disso, sabe-se que a sensibilidade dos sistemas nervoso e reprodutivo varia com a idade, e que exposições em períodos críticos podem ter efeitos muito mais graves do que em outros momentos.

Avaliação de risco de neurotoxicidade

A neurotoxicidade é um importante problema de saúde pública. Conforme mostrado na tabela 1, houve vários episódios de neurotoxicidade humana envolvendo milhares de trabalhadores e outras populações expostas por meio de liberações industriais, alimentos contaminados, água e outros vetores. Exposições ocupacionais a neurotoxinas como chumbo, mercúrio, inseticidas organofosforados e solventes clorados são comuns em todo o mundo (OTA 1990; Johnson 1978).

Tabela 1. Principais incidentes de neurotoxicidade selecionados

Ano(s) Localização Substância Comentários
400 BC Roma Conduzir Hipócrates reconhece a toxicidade do chumbo na indústria de mineração.
1930s Estados Unidos (Sudeste) TOCP Composto frequentemente adicionado a óleos lubrificantes contamina “Ginger Jake”, uma bebida alcoólica; mais de 5,000 paralisados, 20,000 a 100,000 afetados.
1930s Europa Apiol (com TOCP) A droga indutora de aborto contendo TOCP causa 60 casos de neuropatia.
1932 Estados Unidos (Califórnia) tálio A cevada misturada com sulfato de tálio, usado como raticida, é roubada e usada para fazer tortilhas; 13 familiares internados com sintomas neurológicos; 6 mortes.
1937 África do Sul TOCP 60 sul-africanos desenvolveram paralisia após usar óleo de cozinha contaminado.
1946 - Chumbo tetraetila Mais de 25 indivíduos sofrem efeitos neurológicos após a limpeza de tanques de gasolina.
1950s Japão (Minimata) Mercúrio Centenas ingerem peixes e mariscos contaminados com mercúrio de fábrica química; 121 envenenados, 46 mortes, muitas crianças com sérios danos ao sistema nervoso.
1950s França Organoestanho A contaminação de Stalinon com trietilestanho resulta em mais de 100 mortes.
1950s Marrocos Manganês 150 mineiros sofrem de intoxicação crônica por manganês, envolvendo graves problemas neurocomportamentais.
1950s-1970s Estados Unidos AETT Componente de fragrâncias consideradas neurotóxicas; retirado do mercado em 1978; efeitos na saúde humana desconhecidos.
1956 - endrin 49 pessoas adoeceram após comer alimentos de panificação preparados com farinha contaminada com o inseticida endrin; convulsões resultam em alguns casos.
1956 Peru HCB O hexaclorobenzeno, um fungicida para grãos de sementes, causa intoxicação de 3,000 a 4,000; taxa de mortalidade de 10 por cento.
1956-1977 Japão clioquinol Droga usada para tratar a diarreia do viajante que causa neuropatia; cerca de 10,000 afetados ao longo de duas décadas.
1959 Marrocos TOCP Óleo de cozinha contaminado com óleo lubrificante afeta cerca de 10,000 pessoas.
1960 Iraque Mercúrio Mercúrio usado como fungicida para tratar grãos de sementes usados ​​em pães; mais de 1,000 pessoas afetadas.
1964 Japão Mercúrio O metilmercúrio afeta 646 pessoas.
1968 Japão PCBs Bifenis policlorados vazaram no óleo de arroz; 1,665 pessoas afetadas.
1969 Japão n-hexano 93 casos de neuropatia ocorrem após a exposição ao n-hexano, usado para fazer sandálias de vinil.
1971 Estados Unidos Hexaclorofeno Depois de anos dando banho em bebês com 3% de hexaclorofeno, o desinfetante é considerado tóxico para o sistema nervoso e outros sistemas.
1971 Iraque Mercúrio O mercúrio usado como fungicida para tratar sementes de grãos é usado no pão; mais de 5,000 envenenamentos graves, 450 mortes hospitalares, efeitos em muitos bebês expostos no período pré-natal não documentados.
1973 Estados Unidos (Ohio) MIBK Funcionários da fábrica de tecidos expostos a solventes; mais de 80 trabalhadores sofrem de neuropatia, 180 têm efeitos menos graves.
1974-1975 Estados Unidos (Hopewell, VA) Clordecona (Kepone) Funcionários de fábrica de produtos químicos expostos a inseticida; mais de 20 sofrem de problemas neurológicos graves, mais de 40 têm problemas menos graves.
1976 Estados Unidos (Texas) Leptofos (Phosvel) Pelo menos 9 funcionários sofrem graves problemas neurológicos após exposição a inseticida durante o processo de fabricação.
1977 Estados Unidos (Califórnia) Dicloropropeno (Telone II) 24 indivíduos hospitalizados após exposição ao pesticida Telone após acidente de trânsito.
1979-1980 Estados Unidos (Lancaster, Texas) BHMH (Lucel-7) Sete funcionários de uma fábrica de banheiras de plástico apresentam sérios problemas neurológicos após a exposição ao BHMH.
1980s Estados Unidos MPTP Impureza na síntese de drogas ilícitas causa sintomas idênticos aos da doença de Parkinson.
1981 Espanha óleo tóxico contaminado 20,000 pessoas envenenadas por substância tóxica em óleo, resultando em mais de 500 mortes; muitos sofrem de neuropatia grave.
1985 Estados Unidos e Canadá Aldicarbe Mais de 1,000 indivíduos na Califórnia e em outros estados ocidentais e na Colúmbia Britânica apresentam problemas neuromusculares e cardíacos após a ingestão de melões contaminados com o pesticida aldicarbe.
1987 Localização: Canadá Ácido domóico A ingestão de mexilhões contaminados com ácido domóico provoca 129 doenças e 2 mortes; os sintomas incluem perda de memória, desorientação e convulsões.

Fonte: OTA 1990.

Os produtos químicos podem afetar o sistema nervoso por meio de ações em qualquer um dos vários alvos celulares ou processos bioquímicos no sistema nervoso central ou periférico. Efeitos tóxicos em outros órgãos também podem afetar o sistema nervoso, como no exemplo da encefalopatia hepática. As manifestações de neurotoxicidade incluem efeitos na aprendizagem (incluindo memória, cognição e desempenho intelectual), processos somatossensoriais (incluindo sensação e propriocepção), função motora (incluindo equilíbrio, marcha e controle de movimentos finos), afeto (incluindo estado de personalidade e emocionalidade) e autonômica (controle nervoso da função endócrina e sistemas de órgãos internos). Os efeitos tóxicos de produtos químicos sobre o sistema nervoso geralmente variam em sensibilidade e expressão com a idade: durante o desenvolvimento, o sistema nervoso central pode ser especialmente suscetível a insultos tóxicos devido ao processo prolongado de diferenciação celular, migração e contato célula a célula que ocorre em humanos (OTA 1990). Além disso, o dano citotóxico ao sistema nervoso pode ser irreversível porque os neurônios não são substituídos após a embriogênese. Enquanto o sistema nervoso central (SNC) é um pouco protegido do contato com compostos absorvidos por meio de um sistema de células fortemente unidas (a barreira hematoencefálica, composta de células endoteliais capilares que revestem a vasculatura do cérebro), produtos químicos tóxicos podem obter acesso a o SNC por três mecanismos: solventes e compostos lipofílicos podem atravessar as membranas celulares; alguns compostos podem se ligar a proteínas transportadoras endógenas que servem para fornecer nutrientes e biomoléculas ao SNC; pequenas proteínas, se inaladas, podem ser diretamente captadas pelo nervo olfativo e transportadas para o cérebro.

Autoridades reguladoras dos EUA

A autoridade estatutária para regulamentar substâncias para neurotoxicidade é atribuída a quatro agências nos Estados Unidos: a Food and Drug Administration (FDA), a Environmental Protection Agency (EPA), a Occupational Safety and Health Administration (OSHA) e a Consumer Product Safety Commission (CPSC). Embora a OSHA geralmente regule as exposições ocupacionais a produtos químicos neurotóxicos (e outros), a EPA tem autoridade para regular as exposições ocupacionais e não ocupacionais a pesticidas sob a Lei Federal de Inseticidas, Fungicidas e Rodenticidas (FIFRA). A EPA também regulamenta novos produtos químicos antes da fabricação e comercialização, o que obriga a agência a considerar os riscos ocupacionais e não ocupacionais.

Identificação de perigo

Agentes que afetam adversamente a fisiologia, bioquímica ou integridade estrutural do sistema nervoso ou a função do sistema nervoso expressa comportamentalmente são definidos como riscos neurotóxicos (EPA 1993). A determinação da neurotoxicidade inerente é um processo difícil, devido à complexidade do sistema nervoso e às múltiplas expressões da neurotoxicidade. Alguns efeitos podem ser retardados no aparecimento, como a neurotoxicidade retardada de certos inseticidas organofosforados. Cuidado e julgamento são necessários para determinar o perigo neurotóxico, incluindo a consideração das condições de exposição, dose, duração e tempo.

A identificação de perigos é geralmente baseada em estudos toxicológicos de organismos intactos, nos quais as funções comportamentais, cognitivas, motoras e somatossensoriais são avaliadas com uma variedade de ferramentas investigativas, incluindo bioquímica, eletrofisiologia e morfologia (Tilson e Cabe 1978; Spencer e Schaumberg 1980). A importância da observação cuidadosa de todo o comportamento do organismo não pode ser subestimada. A identificação de perigos também requer a avaliação da toxicidade em diferentes estágios de desenvolvimento, incluindo o início da vida (intrauterino e neonatal precoce) e a senescência. Em humanos, a identificação de neurotoxicidade envolve avaliação clínica usando métodos de avaliação neurológica da função motora, fluência da fala, reflexos, função sensorial, eletrofisiologia, testes neuropsicológicos e, em alguns casos, técnicas avançadas de imagem cerebral e eletroencefalografia quantitativa. A OMS desenvolveu e validou uma bateria de testes centrais neurocomportamentais (NCTB), que contém testes de função motora, coordenação mão-olho, tempo de reação, memória imediata, atenção e humor. Esta bateria foi validada internacionalmente por um processo coordenado (Johnson 1978).

A identificação de perigos usando animais também depende de métodos observacionais cuidadosos. A US EPA desenvolveu uma bateria observacional funcional como um teste de primeiro nível projetado para detectar e quantificar os principais efeitos neurotóxicos evidentes (Moser 1990). Essa abordagem também está incorporada nos métodos de teste de toxicidade subcrônica e crônica da OCDE. Uma bateria típica inclui as seguintes medidas: postura; maneira de andar; mobilidade; excitação geral e reatividade; presença ou ausência de tremores, convulsões, lacrimejamento, piloereção, salivação, excesso de micção ou defecação, estereotipia, andar em círculos ou outros comportamentos bizarros. Os comportamentos provocados incluem resposta ao manuseio, beliscão da cauda ou cliques; equilíbrio, reflexo de endireitamento e força de preensão dos membros posteriores. Alguns testes representativos e agentes identificados com esses testes são mostrados na tabela 2.

Tabela 2. Exemplos de testes especializados para medir a neurotoxicidade

função Procedimento Agentes representativos
Neuromuscular
Fraqueza Força de preensão; resistência de natação; suspensão da haste; função motora discriminativa; disposição dos membros posteriores n-hexano, metilbutilcetona, carbaril
Incoordenação Rotorod, medidas de marcha 3-Acetilpiridina, Etanol
Tremor Escala de classificação, análise espectral Clordecona, Piretroides Tipo I, DDT
Mioclonia, espasmos Escala de classificação, análise espectral DDT, piretróides tipo II
Sensorial
Auditivo Condicionamento discriminante, modificação reflexa Tolueno, Trimetilestanho
Toxicidade visual condicionamento discriminante Metil mercúrio
Toxicidade somatossensorial condicionamento discriminante Acrilamida
Sensibilidade à dor Condicionamento discriminante (btração); bateria observacional funcional Paratião
Toxicidade olfativa condicionamento discriminante metilbrometo de 3-metilindole
Aprendizagem, memória
habituação Reflexo assustador Diisopropilfluorofosfato (DFP)
Condicionamento clássico Membrana nictitante, aversão ao sabor condicionada, evitação passiva, condicionamento olfativo Alumínio, Carbaril, Trimetilestanho, IDPN, Trimetilestanho (neonatal)
Condicionamento operante ou instrumental Evitação unidirecional, Evitação bidirecional, Evitação do labirinto em Y, Labirinto aquático de Biol, Labirinto aquático de Morris, Labirinto de braço radial, Combinação atrasada com a amostra, Aquisição repetida, Aprendizagem de discriminação visual Clordecona, Chumbo (neonatal), Hipervitaminose A, Estireno, DFP, Trimetilestanho, DFP. Carbaril, Chumbo

Fonte: EPA 1993.

Esses testes podem ser seguidos por avaliações mais complexas, geralmente reservadas para estudos mecanísticos, em vez de identificação de perigos. Os métodos in vitro para identificação de perigos de neurotoxicidade são limitados, pois não fornecem indicações de efeitos em funções complexas, como aprendizado, mas podem ser muito úteis na definição de locais-alvo de toxicidade e na melhoria da precisão dos estudos dose-resposta no local-alvo (ver WHO 1986 e EPA 1993 para discussões abrangentes de princípios e métodos para identificar potenciais neurotóxicos).

Avaliação dose-resposta

A relação entre toxicidade e dose pode ser baseada em dados humanos quando disponíveis ou em testes em animais, conforme descrito acima. Nos Estados Unidos, uma abordagem de incerteza ou fator de segurança é geralmente usada para neurotóxicos. Este processo envolve a determinação de um “nível de efeito adverso não observado” (NOAEL) ou “nível de efeito adverso observado mais baixo” (LOAEL) e, em seguida, dividindo esse número por fatores de incerteza ou segurança (geralmente múltiplos de 10) para permitir considerações como incompletude de dados, sensibilidade potencialmente maior de humanos e variabilidade da resposta humana devido à idade ou outros fatores do hospedeiro. O número resultante é denominado dose de referência (RfD) ou concentração de referência (RfC). O efeito que ocorre com a dose mais baixa nas espécies e gêneros animais mais sensíveis é geralmente usado para determinar o LOAEL ou NOAEL. A conversão da dose animal para a exposição humana é feita por métodos padrão de dosimetria entre espécies, levando em consideração as diferenças no tempo de vida e na duração da exposição.

O uso da abordagem do fator de incerteza assume que existe um limite ou dose abaixo da qual nenhum efeito adverso é induzido. Limites para neurotóxicos específicos podem ser difíceis de determinar experimentalmente; eles são baseados em suposições quanto ao mecanismo de ação que pode ou não ser válido para todos os neurotóxicos (Silbergeld 1990).

Avaliação da exposição

Nesta etapa, são avaliadas informações sobre fontes, vias, doses e tempos de exposição ao neurotóxico para populações humanas, subpopulações ou mesmo indivíduos. Essas informações podem ser derivadas do monitoramento de mídia ambiental ou amostragem humana, ou de estimativas baseadas em cenários padrão (como condições de trabalho e descrições de trabalho) ou modelos de destino e dispersão ambiental (consulte EPA 1992 para obter diretrizes gerais sobre métodos de avaliação de exposição). Em alguns casos limitados, marcadores biológicos podem ser usados ​​para validar inferências e estimativas de exposição; no entanto, existem relativamente poucos biomarcadores utilizáveis ​​de neurotóxicos.

caracterização de risco

A combinação de identificação do perigo, resposta à dose e avaliação da exposição é usada para desenvolver a caracterização do risco. Esse processo envolve suposições quanto à extrapolação de doses altas para baixas, extrapolação de animais para humanos e a adequação de suposições de limite e uso de fatores de incerteza.

Toxicologia reprodutiva—Métodos de avaliação de risco

Os riscos reprodutivos podem afetar vários pontos finais funcionais e alvos celulares em humanos, com consequências para a saúde do indivíduo afetado e das gerações futuras. Os riscos reprodutivos podem afetar o desenvolvimento do sistema reprodutivo em homens ou mulheres, comportamentos reprodutivos, função hormonal, hipotálamo e hipófise, gônadas e células germinativas, fertilidade, gravidez e a duração da função reprodutiva (OTA 1985). Além disso, substâncias químicas mutagênicas também podem afetar a função reprodutiva, danificando a integridade das células germinativas (Dixon 1985).

A natureza e a extensão dos efeitos adversos das exposições químicas sobre a função reprodutiva em populações humanas são amplamente desconhecidas. Relativamente poucas informações de vigilância estão disponíveis em parâmetros como fertilidade de homens ou mulheres, idade da menopausa em mulheres ou contagem de esperma em homens. No entanto, tanto homens quanto mulheres trabalham em indústrias onde podem ocorrer exposições a riscos reprodutivos (OTA 1985).

Esta seção não recapitula os elementos comuns à avaliação de risco de tóxicos neurotóxicos e reprodutivos, mas se concentra em questões específicas da avaliação de risco de tóxicos reprodutivos. Tal como acontece com os neurotóxicos, a autoridade para regulamentar produtos químicos para toxicidade reprodutiva é colocada por estatuto na EPA, OSHA, FDA e CPSC. Dessas agências, apenas a EPA tem um conjunto declarado de diretrizes para avaliação de risco de toxicidade reprodutiva. Além disso, o estado da Califórnia desenvolveu métodos para avaliação de risco de toxicidade reprodutiva em resposta a uma lei estadual, Proposição 65 (Pease et al. 1991).

Tóxicos reprodutivos, como os neurotóxicos, podem atuar afetando qualquer um de vários órgãos-alvo ou locais moleculares de ação. Sua avaliação tem complexidade adicional devido à necessidade de avaliar três organismos distintos separadamente e juntos – o macho, a fêmea e a prole (Mattison e Thomford 1989). Embora um ponto final importante da função reprodutiva seja a geração de uma criança saudável, a biologia reprodutiva também desempenha um papel na saúde dos organismos em desenvolvimento e maduros, independentemente de seu envolvimento na procriação. Por exemplo, a perda da função ovulatória por depleção natural ou remoção cirúrgica de oócitos tem efeitos substanciais sobre a saúde das mulheres, envolvendo alterações na pressão sanguínea, metabolismo lipídico e fisiologia óssea. Alterações na bioquímica hormonal podem afetar a suscetibilidade ao câncer.

Identificação de perigo

A identificação de um perigo reprodutivo pode ser feita com base em dados humanos ou animais. Em geral, os dados de humanos são relativamente escassos, devido à necessidade de vigilância cuidadosa para detectar alterações na função reprodutiva, como contagem ou qualidade de espermatozóides, frequência ovulatória e duração do ciclo ou idade na puberdade. A detecção de riscos reprodutivos por meio da coleta de informações sobre taxas de fertilidade ou dados sobre o resultado da gravidez pode ser confundida pela supressão intencional da fertilidade exercida por muitos casais por meio de medidas de planejamento familiar. O monitoramento cuidadoso de populações selecionadas indica que as taxas de falha reprodutiva (aborto espontâneo) podem ser muito altas, quando os biomarcadores de gravidez precoce são avaliados (Sweeney et al. 1988).

Protocolos de teste usando animais experimentais são amplamente usados ​​para identificar tóxicos reprodutivos. Na maioria desses projetos, conforme desenvolvidos nos Estados Unidos pela FDA e pela EPA e internacionalmente pelo programa de diretrizes de teste da OCDE, os efeitos de agentes suspeitos são detectados em termos de fertilidade após exposição masculina e/ou feminina; observação de comportamentos sexuais relacionados ao acasalamento; e exame histopatológico de gônadas e glândulas sexuais acessórias, como glândulas mamárias (EPA 1994). Freqüentemente, os estudos de toxicidade reprodutiva envolvem dosagens contínuas de animais por uma ou mais gerações, a fim de detectar efeitos no processo reprodutivo integrado, bem como estudar efeitos em órgãos específicos de reprodução. Estudos multigeracionais são recomendados porque permitem a detecção de efeitos que podem ser induzidos pela exposição durante o desenvolvimento do sistema reprodutivo in utero. Um protocolo de teste especial, a Avaliação Reprodutiva por Reprodução Contínua (RACB), foi desenvolvido nos Estados Unidos pelo Programa Nacional de Toxicologia. Este teste fornece dados sobre mudanças no espaçamento temporal das gestações (refletindo a função ovulatória), bem como o número e tamanho das ninhadas durante todo o período de teste. Quando estendido ao longo da vida da fêmea, pode fornecer informações sobre falhas reprodutivas precoces. As medidas de esperma podem ser adicionadas ao RACB para detectar alterações na função reprodutiva masculina. Um teste especial para detectar a perda pré ou pós-implantação é o teste letal dominante, projetado para detectar efeitos mutagênicos na espermatogênese masculina.

Testes in vitro também foram desenvolvidos como telas para toxicidade reprodutiva (e de desenvolvimento) (Heindel e Chapin 1993). Esses testes são geralmente usados ​​para complementar os resultados dos testes in vivo, fornecendo mais informações sobre o local-alvo e o mecanismo dos efeitos observados.

A Tabela 3 mostra os três tipos de endpoints na avaliação da toxicidade reprodutiva – mediada pelo casal, específica para mulheres e específica para homens. Os endpoints mediados por pares incluem aqueles detectáveis ​​em estudos multigeracionais e de organismo único. Eles geralmente incluem a avaliação da prole também. Deve-se notar que a medição da fertilidade em roedores é geralmente insensível, em comparação com tal medição em humanos, e que efeitos adversos na função reprodutiva podem ocorrer em doses mais baixas do que aquelas que afetam significativamente a fertilidade (EPA 1994). Os pontos finais específicos do sexo masculino podem incluir testes de letalidade dominante, bem como avaliação histopatológica de órgãos e esperma, medição de hormônios e marcadores de desenvolvimento sexual. A função do esperma também pode ser avaliada por métodos de fertilização in vitro para detectar as propriedades das células germinativas de penetração e capacitação; esses testes são valiosos porque são diretamente comparáveis ​​às avaliações in vitro realizadas em clínicas de fertilidade humana, mas não fornecem, por si só, informações sobre dose-resposta. Os endpoints específicos para mulheres incluem, além da histopatologia do órgão e das medições hormonais, a avaliação das sequelas da reprodução, incluindo a lactação e o crescimento da prole.

Tabela 3. Parâmetros em toxicologia reprodutiva

  Endpoints mediados por pares
Estudos multigeracionais Outros endpoints reprodutivos
Taxa de acasalamento, tempo para acasalamento (tempo para a gravidez1)
taxa de gravidez1
Taxa de entrega1
Duração da gestação1
Tamanho da ninhada (total e viva)
Número de descendentes vivos e mortos (taxa de mortalidade fetal1)
Sexo da prole1
Peso ao nascer1
peso pós-natal1
Sobrevivência da prole1
Malformações e variações externas1
Reprodução da prole1
taxa de ovulação

taxa de fertilização
Perda pré-implantação
número de implantação
Perda pós-implantação1
Malformações e variações internas1
Desenvolvimento estrutural e funcional pós-natal1
  Endpoints específicos do sexo masculino
Pesos dos órgãos

Exame visual e histopatologia

avaliação de esperma1

Níveis hormonais1

Developmental
Testículos, epidídimos, vesículas seminais, próstata, hipófise
Testículos, epidídimos, vesículas seminais, próstata, hipófise
Número (contagem) e qualidade (morfologia, motilidade) do esperma
Hormônio luteinizante, hormônio folículo estimulante, testosterona, estrogênio, prolactina
descida do testículo1, separação prepucial, produção de esperma1, distância anogenital, normalidade da genitália externa1
  Endpoints específicos para mulheres
Peso corporal
Pesos dos órgãos
Exame visual e histopatologia

Estro (menstrual1) normalidade do ciclo
Níveis hormonais1
Lactação1
Desenvolvimento


Senescência (menopausa1)

Ovário, útero, vagina, hipófise
Ovário, útero, vagina, hipófise, oviduto, glândula mamária
Citologia esfregaço vaginal
LH, FSH, estrogênio, progesterona, prolactina
Crescimento da prole
Normalidade da genitália externa1, abertura vaginal, citologia de esfregaço vaginal, comportamento de início do estro (menstruação1)
Citologia de esfregaço vaginal, histologia ovariana

1 Pontos finais que podem ser obtidos de forma relativamente não invasiva com humanos.

Fonte: EPA 1994.

Nos Estados Unidos, a identificação do perigo é concluída com uma avaliação qualitativa dos dados de toxicidade pelos quais os produtos químicos são julgados como tendo evidência suficiente ou insuficiente de perigo (EPA 1994). Evidências “suficientes” incluem dados epidemiológicos que fornecem evidências convincentes de uma relação causal (ou falta dela), com base em estudos de caso-controle ou coorte, ou séries de casos bem fundamentadas. Dados animais suficientes podem ser combinados com dados humanos limitados para apoiar a descoberta de um perigo reprodutivo: para serem suficientes, os estudos experimentais são geralmente necessários para utilizar as diretrizes de teste de duas gerações da EPA e devem incluir um mínimo de dados que demonstrem um efeito reprodutivo adverso em um estudo apropriado e bem conduzido em uma espécie de teste. Dados humanos limitados podem ou não estar disponíveis; não é necessário para efeitos de identificação de perigos. Para descartar um risco reprodutivo potencial, os dados do animal devem incluir uma gama adequada de parâmetros de mais de um estudo que não mostre nenhum efeito reprodutivo adverso em doses minimamente tóxicas para o animal (EPA 1994).

Avaliação dose-resposta

Assim como na avaliação de neurotóxicos, a demonstração de efeitos relacionados à dose é uma parte importante da avaliação de risco para tóxicos reprodutivos. Duas dificuldades particulares nas análises dose-resposta surgem devido à toxicocinética complicada durante a gravidez e à importância de distinguir a toxicidade reprodutiva específica da toxicidade geral para o organismo. Animais debilitados ou animais com toxicidade inespecífica substancial (como perda de peso) podem não ovular ou acasalar. A toxicidade materna pode afetar a viabilidade da gravidez ou apoiar a lactação. Esses efeitos, embora sejam evidências de toxicidade, não são específicos da reprodução (Kimmel et al. 1986). A avaliação da resposta à dose para um ponto final específico, como a fertilidade, deve ser feita no contexto de uma avaliação geral da reprodução e do desenvolvimento. As relações dose-resposta para diferentes efeitos podem diferir significativamente, mas interferem na detecção. Por exemplo, agentes que reduzem o tamanho da ninhada podem resultar em nenhum efeito sobre o peso da ninhada devido à redução da competição pela nutrição intrauterina.

Avaliação da exposição

Um componente importante da avaliação da exposição para a avaliação do risco reprodutivo está relacionado às informações sobre o momento e a duração das exposições. As medidas de exposição cumulativa podem ser insuficientemente precisas, dependendo do processo biológico afetado. Sabe-se que exposições em diferentes estágios de desenvolvimento em machos e fêmeas podem resultar em resultados diferentes tanto em humanos quanto em animais experimentais (Gray et al. 1988). A natureza temporal da espermatogênese e da ovulação também afeta o resultado. Os efeitos na espermatogênese podem ser reversíveis se as exposições cessarem; no entanto, a toxicidade do oócito não é reversível, uma vez que as fêmeas têm um conjunto fixo de células germinativas para a ovulação (Mattison e Thomford, 1989).

caracterização de risco

Tal como acontece com os neurotóxicos, a existência de um limite é geralmente assumida para tóxicos reprodutivos. No entanto, as ações de compostos mutagênicos em células germinativas podem ser consideradas uma exceção a essa suposição geral. Para outros parâmetros, um RfD ou RfC é calculado como com neurotóxicos pela determinação do NOAEL ou LOAEL e aplicação de fatores de incerteza apropriados. O efeito usado para determinar o NOAEL ou LOAEL é o ponto final reprodutivo adverso mais sensível das espécies de mamíferos mais apropriadas ou mais sensíveis (EPA 1994). Os fatores de incerteza incluem a consideração da variação interespécies e intraespécies, a capacidade de definir um verdadeiro NOAEL e a sensibilidade do ponto final detectado.

As caracterizações de risco também devem ser focadas em subpopulações específicas em risco, possivelmente especificando homens e mulheres, estado de gravidez e idade. Indivíduos especialmente sensíveis, como mulheres lactantes, mulheres com número reduzido de oócitos ou homens com contagem reduzida de esperma e adolescentes pré-púberes também podem ser considerados.

 

Voltar

Leia 8163 vezes Última modificação em terça-feira, 26 de julho de 2022 19:37

" ISENÇÃO DE RESPONSABILIDADE: A OIT não se responsabiliza pelo conteúdo apresentado neste portal da Web em qualquer idioma que não seja o inglês, que é o idioma usado para a produção inicial e revisão por pares do conteúdo original. Algumas estatísticas não foram atualizadas desde a produção da 4ª edição da Enciclopédia (1998)."

Conteúdo

Referências de toxicologia

Andersen, KE e HI Maibach. 1985. Testes preditivos de alergia de contato em porquinhos-da-índia. Indivíduo. 14 em Problemas Atuais em Dermatologia. Basileia: Karger.

Ashby, J e RW Tennant. 1991. Relações definitivas entre estrutura química, carcinogenicidade e mutagenicidade para 301 produtos químicos testados pelo US NTP. Mut Res 257: 229-306.

Barlow, S e F Sullivan. 1982. Perigos Reprodutivos de Produtos Químicos Industriais. Londres: Academic Press.

Barreto, JC. 1993a. Mecanismos de ação de carcinógenos humanos conhecidos. No Mecanismos de Carcinogênese na Identificação de Riscos, editado por H Vainio, PN Magee, DB McGregor e AJ McMichael. Lyon: Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC).

—. 1993b. Mecanismos de carcinogênese em várias etapas e avaliação de risco cancerígeno. Saúde Ambiental Persp 100: 9-20.

Bernstein, ME. 1984. Agentes que afetam o sistema reprodutor masculino: Efeitos da estrutura na atividade. Rev de Metab drogas 15: 941-996.

Beutler, E. 1992. A biologia molecular de variantes de G6PD e outros defeitos de glóbulos vermelhos. Annu Rev Med 43: 47-59.

Flor, AD. 1981. Diretrizes para estudos reprodutivos em populações humanas expostas. White Plains, Nova York: Fundação March of Dimes.

Borghoff, S, B Short e J Swenberg. 1990. Mecanismos bioquímicos e patobiologia da nefropatia por a-2-globulina. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 349.

Burchell, B, DW Nebert, DR Nelson, KW Bock, T Iyanagi, PLM Jansen, D Lancet, GJ Mulder, JR Chowdhury, G Siest, TR Tephly e PI Mackenzie. 1991. A superfamília do gene UPD-glucuronosiltransferase: nomenclatura sugerida com base na divergência evolutiva. DNA Celular Biol 10: 487-494.

Burleson, G, A Munson e J Dean. 1995. Métodos modernos em imunotoxicologia. Nova York: Wiley.

Capecchi, M. 1994. Substituição de genes direcionados. Sci Am 270: 52-59.

Carney, EW. 1994. Uma perspectiva integrada sobre a toxicidade do etilenoglicol no desenvolvimento. Rep Toxicol 8: 99-113.

Dean, JH, MI Luster, AE Munson e I Kimber. 1994. Imunotoxicologia e Imunofarmacologia. Nova York: Raven Press.

Descotes, J. 1986. Imunotoxicologia de Drogas e Produtos Químicos. Amsterdã: Elsevier.

Devary, Y, C Rosette, JA DiDonato e M Karin. 1993. Ativação de NFkB por luz ultravioleta não dependente de um sinal nuclear. Ciência 261: 1442-1445.

Dixon, R.L. 1985. Toxicologia reprodutiva. Nova York: Raven Press.

DUFUS, JH. 1993. Glossário para químicos de termos usados ​​em toxicologia. Química de aplicação pura 65: 2003-2122.

Elsenhans, B, K Schuemann e W Forth. 1991. Metais tóxicos: Interações com metais essenciais. No Nutrição, Toxicidade e Câncer, editado por IR Rowland. Boca-Raton: CRC Press.

Agência de Proteção Ambiental (EPA). 1992. Diretrizes para avaliação de exposição. Registro Federal 57: 22888-22938.

—. 1993. Princípios de avaliação de risco de neurotoxicidade. Registro Federal 58: 41556-41598.

—. 1994. Diretrizes para Avaliação de Toxicidade Reprodutiva. Washington, DC: US ​​EPA: Escritório de Pesquisa e Desenvolvimento.

Fergusson, J.E. 1990. Os Elementos Pesados. Indivíduo. 15 em Química, Impacto Ambiental e Efeitos na Saúde. Oxford: Pérgamo.

Gehring, PJ, PG Watanabe e GE Blau. 1976. Estudos farmacocinéticos na avaliação do perigo toxicológico e ambiental de produtos químicos. Avaliação de Segurança de Novos Conceitos 1(Parte 1, Capítulo 8):195-270.

Goldstein, JA e SMF de Morais. 1994. Bioquímica e biologia molecular do ser humano CYP2C subfamília. Farmacogenética 4: 285-299.

González, FJ. 1992. Citocromos humanos P450: Problemas e perspectivas. Tendências Pharmacol Sci 13: 346-352.

Gonzalez, FJ, CL Crespi e HV Gelboin. 1991. CDNA-expressed humano cytochrome P450: Uma nova era em toxicologia molecular e avaliação de risco humano. Mut Res 247: 113-127.

González, FJ e DW Nebert. 1990. Evolução da superfamília do gene P450: “guerra” animal-planta, impulso molecular e diferenças genéticas humanas na oxidação de drogas. Tendências Genet 6: 182-186.

Grant, DM. 1993. Genética molecular das N-acetiltransferases. Farmacogenética 3: 45-50.

Gray, LE, J Ostby, R Sigmon, J Ferrel, R Linder, R Cooper, J Goldman e J Laskey. 1988. O desenvolvimento de um protocolo para avaliar os efeitos reprodutivos de tóxicos no rato. Rep Toxicol 2: 281-287.

Guengerich, FP. 1989. Polimorfismo do citocromo P450 em humanos. Tendências Pharmacol Sci 10: 107-109.

—. 1993. Enzimas do citocromo P450. Sou ciência 81: 440-447.

Hansch, C e A Leo. 1979. Constantes Substituintes para Análise de Correlação em Química e Biologia. Nova York: Wiley.

Hansch, C e L Zhang. 1993. Relações quantitativas de estrutura-atividade do citocromo P450. Rev de Metab drogas 25: 1-48.

Hayes AW. 1988. Princípios e Métodos de Toxicologia. 2ª ed. Nova York: Raven Press.

Heindell, JJ e RE Chapin. 1993. Métodos em Toxicologia: Toxicologia reprodutiva masculina e feminina. Vol. 1 e 2. San Diego, Califórnia: Academic Press.

Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC). 1992. Radiação solar e ultravioleta. Lyon: IARC.

—. 1993. Exposições ocupacionais de cabeleireiros e barbeiros e uso pessoal de corantes capilares: algumas tinturas capilares, corantes cosméticos, corantes industriais e aminas aromáticas. Lyon: IARC.

—. 1994a. Preâmbulo. Lyon: IARC.

—. 1994b. Alguns produtos químicos industriais. Lyon: IARC.

Comissão Internacional de Proteção Radiológica (ICRP). 1965. Princípios de Monitoramento Ambiental Relacionados ao Manuseio de Materiais Radioativos. Relatório do Comitê IV da Comissão Internacional de Proteção Radiológica. Oxford: Pérgamo.

Programa Internacional de Segurança Química (IPCS). 1991. Princípios e métodos para a avaliação da nefrotoxicidade associada à exposição a produtos químicos, EHC 119. Genebra: OMS.

—. 1996. Princípios e Métodos de Avaliação Imunotoxicidade direta associada à exposição a produtos químicos, EHC 180. Genebra: OMS.

Johanson, G e PH Naslund. 1988. Programação em planilhas - uma nova abordagem na modelagem baseada na fisiologia da toxicocinética de solventes. Letras Toxicológicas 41: 115-127.

Johnson, B.L. 1978. Prevenção de Doenças Neurotóxicas em Populações Trabalhadoras. Nova York: Wiley.

Jones, JC, JM Ward, U Mohr e RD Hunt. 1990. Sistema Hemopoiético, Monografia ILSI, Berlim: Springer Verlag.

Kalow, W. 1962. Farmacogenética: Hereditariedade e Resposta a Drogas. Filadélfia: WB Saunders.

—. 1992. Farmacogenética do Metabolismo de Fármacos. Nova York: Pergamon.

Kammüller, ME, N Bloksma e W Seinen. 1989. Autoimunidade e Toxicologia. Desregulação imune induzida por drogas e produtos químicos. Amsterdã: Elsevier Sciences.

Kawajiri, K, J Watanabe e SI Hayashi. 1994. Polimorfismo genético de P450 e câncer humano. No Citocromo P450: Bioquímica, Biofísica e Biologia Molecular, editado por MC Lechner. Paris: John Libbey Eurotext.

Kehrer, JP. 1993. Radicais livres como mediadores de lesões e doenças teciduais. Crítico Rev Toxicol 23: 21-48.

Kellerman, G, CR Shaw e M Luyten-Kellerman. 1973. Indutibilidade da aril hidrocarboneto hidroxilase e carcinoma bronocogênico. New Engl J Med 289: 934-937.

Khera, KS. 1991. Alterações induzidas quimicamente homeostase materna e histologia do concepto: seu significado etiológico em anomalias fetais de ratos. Teratologia 44: 259-297.

Kimmel, CA, GL Kimmel e V Frankos. 1986. Workshop do Interagency Regulatory Liaison Group sobre avaliação de risco de toxicidade reprodutiva. Saúde Ambiental Persp 66: 193-221.

Klaassen, CD, MO Amdur e J Doull (eds.). 1991. Toxicologia de Casarett e Doull. Nova York: Pergamon Press.

Kramer, HJ, EJHM Jansen, MJ Zeilmaker, HJ van Kranen e ED Kroese. 1995. Métodos quantitativos em toxicologia para avaliação dose-resposta humana. RIVM-relatório nr. 659101004.

Kress, S, C Sutter, PT Strickland, H Mukhtar, J Schweizer e M Schwarz. 1992. Padrão mutacional específico de carcinógeno no gene p53 em carcinomas de células escamosas induzidos por radiação ultravioleta B da pele de camundongos. Câncer Res 52: 6400-6403.

Krewski, D, D Gaylor, M Szyazkowicz. 1991. Uma abordagem sem modelo para extrapolação de baixa dose. Env H Pessoas 90: 270-285.

Lawton, MP, T Cresteil, AA Elfarra, E Hodgson, J Ozols, RM Philpot, AE Rettie, DE Williams, JR Cashman, CT Dolphin, RN Hines, T Kimura, IR Phillips, LL Poulsen, EA Shephare e DM Ziegler. 1994. Uma nomenclatura para a família de genes de monooxigenase contendo flavina de mamífero baseada em identidades de sequência de aminoácidos. Arch Biochem Biophys 308: 254-257.

Lewalter, J e U Korallus. 1985. Conjugados de proteínas sanguíneas e acetilação de aminas aromáticas. Novas descobertas em monitoramento biológico. Int Arch Occup Ambiente Saúde 56: 179-196.

Majno, G e I Joris. 1995. Apoptose, oncose e necrose: uma visão geral da morte celular. Sou J Pathol 146: 3-15.

Mattison, DR e PJ Thomford. 1989. O mecanismo de ação dos tóxicos reprodutivos. Patol tóxico 17: 364-376.

Meyer, UA. 1994. Polimorfismos do citocromo P450 CYP2D6 como fator de risco na carcinogênese. No Citocromo P450: Bioquímica, Biofísica e Biologia Molecular, editado por MC Lechner. Paris: John Libbey Eurotext.

Moller, H, H Vainio e E Heseltine. 1994. Estimativa quantitativa e previsão de risco na Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer. Câncer Res 54:3625-3627.

Moolenaar, RJ. 1994. Suposições padrão na avaliação de risco cancerígeno usadas por agências reguladoras. Regul Toxicol Farmacol 20: 135-141.

Moser, VC. 1990. Abordagens de triagem para neurotoxicidade: Uma bateria observacional funcional. J Am Coll Toxicol 1: 85-93.

Conselho Nacional de Pesquisa (NRC). 1983. Avaliação de Riscos no Governo Federal: Gerenciando o Processo. Washington, DC: NAS Press.

—. 1989. Marcadores Biológicos na Toxicidade Reprodutiva. Washington, DC: NAS Press.

—. 1992. Marcadores Biológicos em Imunotoxicologia. Subcomitê de Toxicologia. Washington, DC: NAS Press.

NEBERTO, DW. 1988. Genes que codificam enzimas metabolizadoras de drogas: Possível papel na doença humana. No Variação fenotípica em populações, editado por AD Woodhead, MA Bender e RC Leonard. Nova York: Plenum Publishing.

—. 1994. Enzimas metabolizadoras de drogas na transcrição modulada por ligando. Biochem Pharmacol 47: 25-37.

Nebert, DW e WW Weber. 1990. Farmacogenética. No Princípios de Ação de Drogas. A Base da Farmacologia, editado por WB Pratt e PW Taylor. Nova York: Churchill-Livingstone.

Nebert, DW e DR Nelson. 1991. Nomenclatura do gene P450 baseada na evolução. No Métodos de Enzimologia. Citocromo P450, editado por MR Waterman e EF Johnson. Orlando, Flórida: Academic Press.

Nebert, DW e RA McKinnon. 1994. Citocromo P450: Evolução e diversidade funcional. Prog LivDis 12: 63-97.

Nebert, DW, M Adesnik, MJ Coon, RW Estabrook, FJ Gonzalez, FP Guengerich, IC Gunsalus, EF Johnson, B Kemper, W Levin, IR Phillips, R Sato e MR Waterman. 1987. A superfamília do gene P450: nomenclatura recomendada. DNA Celular Biol 6: 1-11.

Nebert, DW, DR Nelson, MJ Coon, RW Estabrook, R Feyereisen, Y Fujii-Kuriyama, FJ Gonzalez, FP Guengerich, IC Gunsalas, EF Johnson, JC Loper, R Sato, MR Waterman e DJ Waxman. 1991. A superfamília P450: atualização sobre novas sequências, mapeamento de genes e nomenclatura recomendada. DNA Celular Biol 10: 1-14.

Nebert, DW, DD Petersen e A Puga. 1991. Polimorfismo do locus AH humano e câncer: indutibilidade de CYP1A1 e outros genes por produtos de combustão e dioxina. Farmacogenética 1: 68-78.

Nebert, DW, A Puga e V Vasiliou. 1993. Papel do receptor Ah e da bateria de genes induzida por dioxina [Ah] na toxicidade, câncer e transdução de sinal. Ann NY Acad Sci 685: 624-640.

Nelson, DR, T Kamataki, DJ Waxman, FP Guengerich, RW Estabrook, R Feyereisen, FJ Gonzalez, MJ Coon, IC Gunsalus, O Gotoh, DW Nebert e K Okuda. 1993. A superfamília P450: atualização sobre novas sequências, mapeamento de genes, números de acesso, primeiros nomes triviais de enzimas e nomenclatura. DNA Celular Biol 12: 1-51.

Nicholson, DW, A All, NA Thornberry, JP Vaillancourt, CK Ding, M Gallant, Y Gareau, PR Griffin, M Labelle, YA Lazebnik, NA Munday, SM Raju, ME Smulson, TT Yamin, VL Yu e DK Miller. 1995. Identificação e inibição da protease ICE/CED-3 necessária para a apoptose de mamíferos. Natureza 376: 37-43.

Nolan, RJ, WT Stott e PG Watanabe. 1995. Dados toxicológicos na avaliação de segurança química. Indivíduo. 2 em Patty's Higiene Industrial e Toxicologia, editado por LJ Cralley, LV Cralley e JS Bus. Nova York: John Wiley & Sons.

NORDBERG, GF. 1976. Efeito e Relações Dose-Resposta de Metais Tóxicos. Amsterdã: Elsevier.

Escritório de Avaliação de Tecnologia (OTA). 1985. Riscos Reprodutivos no Local de Trabalho. Documento nº OTA-BA-266. Washington, DC: Escritório de Imprensa do Governo.

—. 1990. Neurotoxicidade: identificando e controlando venenos do sistema nervoso. Documento nº OTA-BA-436. Washington, DC: Escritório de Imprensa do Governo.

Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE). 1993. Projeto conjunto US EPA/EC sobre a avaliação de relações (quantitativas) de atividades de estrutura. Paris: OCDE.

Parque, CN e NC Hawkins. 1993. Revisão de tecnologia; uma visão geral da avaliação de risco de câncer. Métodos tóxicos 3: 63-86.

Pease, W, J Vandenberg e WK Hooper. 1991. Comparando abordagens alternativas para estabelecer níveis regulatórios para tóxicos reprodutivos: DBCP como um estudo de caso. Saúde Ambiental Persp 91: 141-155.

Prpi ƒ -Maji ƒ , D, S Telisman e S Kezi ƒ . 6.5. Estudo in vitro sobre a interação de chumbo e álcool e a inibição da desidratase do ácido delta-aminolevulínico eritrocitário no homem. Scand J Work Environment Health 10: 235-238.

Reitz, RH, RJ Nolan e AM Schumann. 1987. Desenvolvimento de modelos farmacocinéticos multiespécies e multirotas para cloreto de metileno e 1,1,1-tricloroetano. No Farmacocinética e Avaliação de Risco, Água Potável e Saúde. Washington, DC: Imprensa da Academia Nacional.

Roitt, I, J Brostoff e D Male. 1989. Imunologia. Londres: Gower Medical Publishing.

Sato, A. 1991. O efeito de fatores ambientais no comportamento farmacocinético de vapores de solventes orgânicos. Ann Ocupa Hyg 35: 525-541.

Silbergeld, E.K. 1990. Desenvolvendo métodos formais de avaliação de risco para neurotóxicos: Uma avaliação do estado da arte. No Avanços em Toxicologia Neurocomportamental, editado por BL Johnson, WK Anger, A Durao e C Xintaras. Chelsea, Michigan: Lewis.

Spencer, PS e HH Schaumberg. 1980. Neurotoxicologia Experimental e Clínica. Baltimore: Williams & Wilkins.

Sweeney, AM, MR Meyer, JH Aarons, JL Mills e RE LePorte. 1988. Avaliação de métodos para a identificação prospectiva de perdas fetais precoces em estudos de epidemiologia ambiental. Am J Epidemiol 127: 843-850.

Taylor, BA, HJ Heiniger e H Meier. 1973. Análise genética da resistência ao dano testicular induzido por cádmio em camundongos. Proc Soc Exp Biol Med 143: 629-633.

Telišman, S. 1995. Interações de metais e metalóides essenciais e/ou tóxicos em relação às diferenças interindividuais na suscetibilidade a vários tóxicos e doenças crônicas no homem. Arh rig rada toksikol 46: 459-476.

Telišman, S, A Pinent e D Prpi ƒ -Maji ƒ . 6.5. A interferência do chumbo no metabolismo do zinco e a interação chumbo e zinco em humanos como uma possível explicação da aparente suscetibilidade individual ao chumbo. No Metais Pesados ​​no Meio Ambiente, editado por RJ Allan e JO Nriagu. Edimburgo: CEP Consultants.

Telišman, S, D Prpi ƒ -Maji ƒ , e S Kezi ƒ . 6.5. Estudo in vivo sobre a interação de chumbo e álcool e a inibição da desidratase do ácido delta-aminolevulínico eritrocitário no homem. Scand J Work Environment Health 10: 239-244.

Tilson, HA e PA Cabe. 1978. Estratégias para a avaliação das consequências neurocomportamentais de fatores ambientais. Saúde Ambiental Persp 26: 287-299.

Trump, BF e AU Arstila. 1971. Lesão celular e morte celular. No Princípios de Patobiologia, editado por MF LaVia e RB Hill Jr. Nova York: Oxford Univ. Imprensa.

Trump, BF e IK Berezesky. 1992. O papel do Ca2 citosólico + na lesão celular, necrose e apoptose. Curr Opin Cell Biol 4: 227-232.

—. 1995. Lesão celular mediada por cálcio e morte celular. FASEB J 9: 219-228.

Trump, BF, IK Berezesky e A Osornio-Vargas. 1981. Morte celular e o processo da doença. O papel do cálcio celular. No Morte Celular em Biologia e Patologia, editado por ID Bowen e RA Lockshin. Londres: Chapman & Hall.

Vos, JG, M Younes e E Smith. 1995. Hipersensibilidade alérgica induzida por produtos químicos: recomendações para prevenção publicadas em nome do Escritório Regional da Organização Mundial da Saúde para a Europa. Boca Raton, Flórida: CRC Press.

Weber, WW. 1987. Os Genes Acetiladores e a Resposta a Drogas. Nova York: Oxford Univ. Imprensa.

Organização Mundial da Saúde (OMS). 1980. Limites recomendados com base na saúde para exposição ocupacional a metais pesados. Série de Relatórios Técnicos, No. 647. Genebra: OMS.

—. 1986. Princípios e Métodos para a Avaliação da Neurotoxicidade Associada à Exposição a Produtos Químicos. Critério de Saúde Ambiental, No.60. Genebra: OMS.

—. 1987. Diretrizes de qualidade do ar para a Europa. Série Europeia, No. 23. Copenhague: Publicações Regionais da OMS.

—. 1989. Glossário de termos sobre segurança química para uso em publicações IPCS. Genebra: OMS.

—. 1993. A derivação de valores de orientação para limites de exposição baseados em saúde. Critérios de Saúde Ambiental, rascunho não editado. Genebra: OMS.

Wyllie, AH, JFR Kerr e AR Currie. 1980. Morte celular: O significado da apoptose. Int Rev Cytol 68: 251-306.

@REFS LABEL = Outras leituras relevantes

Alberto, R. 1994. Avaliação de risco cancerígeno na Agência de Proteção Ambiental dos EUA. Crit. Rev. toxicol 24: 75-85.

Alberts, B, D Bray, J Lewis, M Raff, K Roberts e JD Watson. 1988. Biologia molecular da célula. Nova York: Garland Publishing.

Arianos, EJ. 1964. Farmacologia Molecular. Vol.1. Nova York: Academic Press.

Ariens, EJ, E Mutschler e AM Simonis. 1978. Allgemeine Toxicologie [Toxicologia Geral]. Estugarda: Georg Thieme Verlag.

Ashby, J e RW Tennant. 1994. Previsão de carcinogenicidade de roedores para 44 produtos químicos: Resultados. Mutagênese 9: 7-15.

Ashford, NA, CJ Spadafor, DB Hattis e CC Caldart. 1990. Vigilância do Trabalhador para Exposição e Doença. Baltimore: Johns Hopkins Univ. Imprensa.

Balabuha, NS e GE Fradkin. 1958. Nakoplenie radioaktivnih elementov v organizme I ih vivedenie [Acúmulo de elementos radioativos no organismo e sua excreção]. Moscou: Medgiz.

Balls, M, J Bridges e J Southee. 1991. Animais e Alternativas em Toxicologia Situação Atual e Perspectivas Futuras. Nottingham, Reino Unido: Fundo para Substituição de Animais em Experimentos Médicos.

Berlin, A, J Dean, MH Draper, EMB Smith e F Spreafico. 1987. Imunotoxicologia. Dordrecht: Martinus Nijhoff.

Boyhous, A. 1974. Respiração. Nova York: Grune & Stratton.

Brandau, R e BH Lippold. 1982. Absorção dérmica e transdérmica. Estugarda: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.

Brusick, DJ. 1994. Métodos de Avaliação de Risco Genético. Boca Raton: Editores Lewis.

Burrell, R. 1993. Toxicidade imunológica humana. Mol Aspects Med 14: 1-81.

Castell, JV e MJ Gómez-Lechón. 1992. Alternativas In Vitro à Farmacotoxicologia Animal. Madri, Espanha: Farmaindustria.

Chapman, G. 1967. Fluidos corporais e suas funções. Londres: Edward Arnold.

Comitê de Marcadores Biológicos do Conselho Nacional de Pesquisa. 1987. Marcadores biológicos na pesquisa de saúde ambiental. Saúde Ambiental Persp 74: 3-9.

Cralley, LJ, LV Cralley e JS Bus (eds.). 1978. Patty's Higiene Industrial e Toxicologia. Nova York: Witey.

Dayan, AD, RF Hertel, E Heseltine, G Kazantis, EM Smith e MT Van der Venne. 1990. Imunotoxidade de Metais e Imunotoxicologia. Nova York: Plenum Press.

Djuric, D. 1987. Molecular-cell Aspects of Occupational Exposure to Toxic Chemicals. No Parte 1 Toxicocinética. Genebra: OMS.

DUFUS, JH. 1980. Toxicologia Ambiental. Londres: Edward Arnold.

ECOTOC. 1986. Relação Estrutura-Atividade em Toxicologia e Ecotoxicologia, Monografia No. 8. Bruxelas: ECOTOC.

Forth, W, D Henschler e W Rummel. 1983. Farmacologia e Toxicologia. Mannheim: Bibliographische Institut.

Frazier, JM. 1990. Critérios científicos para validação de testes de toxicidade in vitro. Monografia Ambiental da OCDE, no. 36. Paris: OCDE.

—. 1992. Toxicidade In Vitro—Aplicações à Avaliação de Segurança. Nova York: Marcel Dekker.

Gad, SC. 1994. Toxicologia In Vitro. Nova York: Raven Press.

Gadaskina, ID. 1970. Zhiroraya tkan I yadi [Tecidos gordurosos e tóxicos]. No Aktualnie Vaprosi promishlenoi toksikolgii [Problemas reais em toxicologia ocupacional], editado por NV Lazarev. Leningrado: Ministério da Saúde RSFSR.

GAYLOR, DW. 1983. O uso de fatores de segurança para controlar o risco. J Toxicol Saúde Ambiental 11: 329-336.

Gibson, GG, R Hubbard e DV Parke. 1983. Imunotoxicologia. Londres: Academic Press.

Goldberg, AM. 1983-1995. Alternativas em Toxicologia. vol. 1-12. Nova York: Mary Ann Liebert.

Grandjean, P. 1992. Suscetibilidade individual à toxicidade. Letras Toxicológicas 64/65: 43-51.

Hanke, J e JK Piotrowski. 1984. Biochemyczne podstawy toksikologii [Base Bioquímica da Toxicologia]. Varsóvia: PZWL.

Hatch, T e P Gross. 1954. Deposição Pulmonar e Retenção de Aerossóis Inalados. Nova York: Academic Press.

Conselho de Saúde dos Países Baixos: Comitê de Avaliação da Carcinogenicidade de Substâncias Químicas. 1994. Avaliação de risco de produtos químicos cancerígenos na Holanda. Regul Toxicol Farmacol 19: 14-30.

Holland, WC, RL Klein e AH Briggs. 1967. Farmacologia Molekulaere.

Huff, JE. 1993. Produtos químicos e câncer em humanos: Primeira evidência em animais experimentais. Saúde Ambiental Persp 100: 201-210.

Klaassen, CD e DL Eaton. 1991. Princípios de toxicologia. Indivíduo. 2 em Toxicologia de Casarett e Doull, editado por CD Klaassen, MO Amdur e J Doull. Nova York: Pergamon Press.

Kossover, EM. 1962. Bioquímica Molecular. Nova Iorque: McGraw-Hill.

KUNDIEV, YI. 1975.Vssavanie pesticidav cherez kozsu I profilaktika otravlenii [Absorção de pesticidas através da pele e prevenção de intoxicação]. Kiev: Zdoróvia.

Kustov, VV, LA Tiunov e JA Vasiljev. 1975. Komvinovanie deistvie promishlenih yadov [Efeitos combinados de tóxicos industriais]. Moscou: Medicina.

Lauwerys, R. 1982. Toxicologia industrial e intoxicações profissionais. Paris: Mason.

Li, AP e RH Heflich. 1991. Toxicologia Genética. Boca Ratón: CRC Press.

Loewey, AG e P Siekewitz. 1969. Estrutura e funções celulares. Nova York: Holt, Reinhart e Winston.

Loomis, TA. 1976. Fundamentos de Toxicologia. Filadélfia: Lea & Febiger.

Mendelsohn, ML e RJ Albertini. 1990. Mutação e Meio Ambiente, Partes AE. Nova York: Wiley Liss.

Metzler, DE. 1977. Bioquímica. Nova York: Academic Press.

Miller, K, JL Turk e S Nicklin. 1992. Princípios e Práticas de Imunotoxicologia. Oxford: Blackwells Scientific.

Ministério do Comércio Internacional e Indústria. 1981. Manual de Substâncias Químicas Existentes. Tóquio: Chemical Daily Press.

—. 1987. Pedido de Aprovação de Produtos Químicos pela Lei de Controle de Substâncias Químicas. (em japonês e em inglês). Tóquio: Kagaku Kogyo Nippo Press.

Montagna, W. 1956. A estrutura e função da pele. Nova York: Academic Press.

Moolenaar, RJ. 1994. Avaliação de risco cancerígeno: comparação internacional. Regul Toxicol Pharmacol 20: 302-336.

Conselho Nacional de Pesquisa. 1989. Marcadores Biológicos na Toxicidade Reprodutiva. Washington, DC: NAS Press.

Neuman, WG e M. Neuman. 1958. A dinâmica química dos minerais ósseos. Chicago: The Univ. da Chicago Press.

Newcombe, DS, NR Rose e JC Bloom. 1992. Imunotoxicologia Clínica. Nova York: Raven Press.

Pacheco, H. 1973. A farmacologia molecular. Paris: Presse Universitária.

Piotrowski, JK. 1971. A Aplicação da Cinética Metabólica e Excretora a Problemas de Toxicologia Industrial. Washington, DC: Departamento de Saúde, Educação e Bem-Estar dos EUA.

—. 1983. Interações bioquímicas de metais pesados: Metalotioneína. No Efeitos na Saúde da Exposição Combinada a Produtos Químicos. Copenhague: Escritório Regional da OMS para a Europa.

Anais da Conferência Arnold O. Beckman/IFCC de Biomarcadores de Toxicologia Ambiental de Exposição Química. 1994. Clin Chem 40(7B).

Russel, WMS e RL Burch. 1959. Os Princípios da Técnica Experimental Humanitária. Londres: Methuen & Co. Reimpresso por Universities Federation for Animal Welfare, 1993.

Rycroft, RJG, T Menné, PJ Frosch e C Benezra. 1992. Tratado de Dermatite de Contato. Berlim: Springer-Verlag.

Schubert, J. 1951. Estimativa de radioelementos em indivíduos expostos. Nucleônica 8: 13-28.

Shelby, MD e E Zeiger. 1990. Atividade de carcinógenos humanos nos testes de citogenética de medula óssea de roedores e Salmonella. Mut Res 234: 257-261.

Stone, R. 1995. Uma abordagem molecular ao risco de câncer. Ciência 268: 356-357.

Teisinger, J. 1984. Teste de exposição na Industrietoxikologie [Testes de exposição em toxicologia industrial]. Berlim: VEB Verlag Volk und Gesundheit.

Congresso dos EUA. 1990. Monitoramento e Triagem Genética no Trabalho, OTA-BA-455. Washington, DC: US ​​Government Printing Office.

VEB. 1981. Kleine Enzyklopaedie: Leben [Vida]. Leipzig: VEB Bibliographische Institut.

Weil, E. 1975. Elementos de toxicologia industrial [Elementos de Toxicologia Industrial]. Paris: Masson et Cie.

Organização Mundial da Saúde (OMS). 1975. Métodos usados ​​na URSS para estabelecer níveis seguros de substâncias tóxicas. Genebra: OMS.

1978. Princípios e Métodos para Avaliação da Toxicidade de Produtos Químicos, Parte 1. Critérios de Saúde Ambiental, no.6. Genebra: OMS.

—. 1981. Exposição Combinada a Produtos Químicos, Documento Provisório nº 11. Copenhague: Escritório Regional da OMS para a Europa.

—. 1986. Princípios de Estudos Toxicocinéticos. Critérios de Saúde Ambiental, nº. 57. Genebra: OMS.

Yoftrey, JM e FC Courtice. 1956. Linfáticos, Linfáticos e Tecido Linfóide. Cambridge: Universidade de Harvard. Imprensa.

Zakutinsky, DI. 1959. Voprosi toksikologii radioaktivnih veshchestv [Problemas de Toxicologia de Materiais Radioativos]. Moscou: Medgiz.

Zurlo, J, D Rudacille e AM Goldberg. 1993. Animais e Alternativas em Testes: História, Ciência e Ética. Nova York: Mary Ann Liebert.