Neurotoxicidade e toxicidade reprodutiva são áreas importantes para avaliação de risco, uma vez que os sistemas nervoso e reprodutivo são altamente sensíveis aos efeitos xenobióticos. Muitos agentes foram identificados como tóxicos para esses sistemas em humanos (Barlow e Sullivan 1982; OTA 1990). Muitos pesticidas são deliberadamente projetados para interromper a reprodução e a função neurológica em organismos-alvo, como insetos, por meio da interferência na bioquímica hormonal e na neurotransmissão.

É difícil identificar substâncias potencialmente tóxicas para esses sistemas por três razões inter-relacionadas: primeiro, eles estão entre os sistemas biológicos mais complexos em humanos, e os modelos animais de função reprodutiva e neurológica são geralmente considerados inadequados para representar eventos críticos como a cognição ou desenvolvimento embriofetal precoce; em segundo lugar, não há testes simples para identificar potenciais tóxicos reprodutivos ou neurológicos; e terceiro, esses sistemas contêm vários tipos de células e órgãos, de modo que nenhum conjunto único de mecanismos de toxicidade pode ser usado para inferir relações dose-resposta ou prever relações estrutura-atividade (SAR). Além disso, sabe-se que a sensibilidade dos sistemas nervoso e reprodutivo varia com a idade, e que exposições em períodos críticos podem ter efeitos muito mais graves do que em outros momentos.

Avaliação de risco de neurotoxicidade

A neurotoxicidade é um importante problema de saúde pública. Conforme mostrado na tabela 1, houve vários episódios de neurotoxicidade humana envolvendo milhares de trabalhadores e outras populações expostas por meio de liberações industriais, alimentos contaminados, água e outros vetores. Exposições ocupacionais a neurotoxinas como chumbo, mercúrio, inseticidas organofosforados e solventes clorados são comuns em todo o mundo (OTA 1990; Johnson 1978).

Tabela 1. Principais incidentes de neurotoxicidade selecionados

Fonte: OTA 1990.

Os produtos químicos podem afetar o sistema nervoso por meio de ações em qualquer um dos vários alvos celulares ou processos bioquímicos no sistema nervoso central ou periférico. Efeitos tóxicos em outros órgãos também podem afetar o sistema nervoso, como no exemplo da encefalopatia hepática. As manifestações de neurotoxicidade incluem efeitos na aprendizagem (incluindo memória, cognição e desempenho intelectual), processos somatossensoriais (incluindo sensação e propriocepção), função motora (incluindo equilíbrio, marcha e controle de movimentos finos), afeto (incluindo estado de personalidade e emocionalidade) e autonômica (controle nervoso da função endócrina e sistemas de órgãos internos). Os efeitos tóxicos de produtos químicos sobre o sistema nervoso geralmente variam em sensibilidade e expressão com a idade: durante o desenvolvimento, o sistema nervoso central pode ser especialmente suscetível a insultos tóxicos devido ao processo prolongado de diferenciação celular, migração e contato célula a célula que ocorre em humanos (OTA 1990). Além disso, o dano citotóxico ao sistema nervoso pode ser irreversível porque os neurônios não são substituídos após a embriogênese. Enquanto o sistema nervoso central (SNC) é um pouco protegido do contato com compostos absorvidos por meio de um sistema de células fortemente unidas (a barreira hematoencefálica, composta de células endoteliais capilares que revestem a vasculatura do cérebro), produtos químicos tóxicos podem obter acesso a o SNC por três mecanismos: solventes e compostos lipofílicos podem atravessar as membranas celulares; alguns compostos podem se ligar a proteínas transportadoras endógenas que servem para fornecer nutrientes e biomoléculas ao SNC; pequenas proteínas, se inaladas, podem ser diretamente captadas pelo nervo olfativo e transportadas para o cérebro.

Autoridades reguladoras dos EUA

A autoridade estatutária para regulamentar substâncias para neurotoxicidade é atribuída a quatro agências nos Estados Unidos: a Food and Drug Administration (FDA), a Environmental Protection Agency (EPA), a Occupational Safety and Health Administration (OSHA) e a Consumer Product Safety Commission (CPSC). Embora a OSHA geralmente regule as exposições ocupacionais a produtos químicos neurotóxicos (e outros), a EPA tem autoridade para regular as exposições ocupacionais e não ocupacionais a pesticidas sob a Lei Federal de Inseticidas, Fungicidas e Rodenticidas (FIFRA). A EPA também regulamenta novos produtos químicos antes da fabricação e comercialização, o que obriga a agência a considerar os riscos ocupacionais e não ocupacionais.

Identificação de perigo

Agentes que afetam adversamente a fisiologia, bioquímica ou integridade estrutural do sistema nervoso ou a função do sistema nervoso expressa comportamentalmente são definidos como riscos neurotóxicos (EPA 1993). A determinação da neurotoxicidade inerente é um processo difícil, devido à complexidade do sistema nervoso e às múltiplas expressões da neurotoxicidade. Alguns efeitos podem ser retardados no aparecimento, como a neurotoxicidade retardada de certos inseticidas organofosforados. Cuidado e julgamento são necessários para determinar o perigo neurotóxico, incluindo a consideração das condições de exposição, dose, duração e tempo.

A identificação de perigos é geralmente baseada em estudos toxicológicos de organismos intactos, nos quais as funções comportamentais, cognitivas, motoras e somatossensoriais são avaliadas com uma variedade de ferramentas investigativas, incluindo bioquímica, eletrofisiologia e morfologia (Tilson e Cabe 1978; Spencer e Schaumberg 1980). A importância da observação cuidadosa de todo o comportamento do organismo não pode ser subestimada. A identificação de perigos também requer a avaliação da toxicidade em diferentes estágios de desenvolvimento, incluindo o início da vida (intrauterino e neonatal precoce) e a senescência. Em humanos, a identificação de neurotoxicidade envolve avaliação clínica usando métodos de avaliação neurológica da função motora, fluência da fala, reflexos, função sensorial, eletrofisiologia, testes neuropsicológicos e, em alguns casos, técnicas avançadas de imagem cerebral e eletroencefalografia quantitativa. A OMS desenvolveu e validou uma bateria de testes centrais neurocomportamentais (NCTB), que contém testes de função motora, coordenação mão-olho, tempo de reação, memória imediata, atenção e humor. Esta bateria foi validada internacionalmente por um processo coordenado (Johnson 1978).

A identificação de perigos usando animais também depende de métodos observacionais cuidadosos. A US EPA desenvolveu uma bateria observacional funcional como um teste de primeiro nível projetado para detectar e quantificar os principais efeitos neurotóxicos evidentes (Moser 1990). Essa abordagem também está incorporada nos métodos de teste de toxicidade subcrônica e crônica da OCDE. Uma bateria típica inclui as seguintes medidas: postura; maneira de andar; mobilidade; excitação geral e reatividade; presença ou ausência de tremores, convulsões, lacrimejamento, piloereção, salivação, excesso de micção ou defecação, estereotipia, andar em círculos ou outros comportamentos bizarros. Os comportamentos provocados incluem resposta ao manuseio, beliscão da cauda ou cliques; equilíbrio, reflexo de endireitamento e força de preensão dos membros posteriores. Alguns testes representativos e agentes identificados com esses testes são mostrados na tabela 2.

Tabela 2. Exemplos de testes especializados para medir a neurotoxicidade

Fonte: EPA 1993.

Esses testes podem ser seguidos por avaliações mais complexas, geralmente reservadas para estudos mecanísticos, em vez de identificação de perigos. Os métodos in vitro para identificação de perigos de neurotoxicidade são limitados, pois não fornecem indicações de efeitos em funções complexas, como aprendizado, mas podem ser muito úteis na definição de locais-alvo de toxicidade e na melhoria da precisão dos estudos dose-resposta no local-alvo (ver WHO 1986 e EPA 1993 para discussões abrangentes de princípios e métodos para identificar potenciais neurotóxicos).

Avaliação dose-resposta

A relação entre toxicidade e dose pode ser baseada em dados humanos quando disponíveis ou em testes em animais, conforme descrito acima. Nos Estados Unidos, uma abordagem de incerteza ou fator de segurança é geralmente usada para neurotóxicos. Este processo envolve a determinação de um “nível de efeito adverso não observado” (NOAEL) ou “nível de efeito adverso observado mais baixo” (LOAEL) e, em seguida, dividindo esse número por fatores de incerteza ou segurança (geralmente múltiplos de 10) para permitir considerações como incompletude de dados, sensibilidade potencialmente maior de humanos e variabilidade da resposta humana devido à idade ou outros fatores do hospedeiro. O número resultante é denominado dose de referência (RfD) ou concentração de referência (RfC). O efeito que ocorre com a dose mais baixa nas espécies e gêneros animais mais sensíveis é geralmente usado para determinar o LOAEL ou NOAEL. A conversão da dose animal para a exposição humana é feita por métodos padrão de dosimetria entre espécies, levando em consideração as diferenças no tempo de vida e na duração da exposição.

O uso da abordagem do fator de incerteza assume que existe um limite ou dose abaixo da qual nenhum efeito adverso é induzido. Limites para neurotóxicos específicos podem ser difíceis de determinar experimentalmente; eles são baseados em suposições quanto ao mecanismo de ação que pode ou não ser válido para todos os neurotóxicos (Silbergeld 1990).

Avaliação da exposição

Nesta etapa, são avaliadas informações sobre fontes, vias, doses e tempos de exposição ao neurotóxico para populações humanas, subpopulações ou mesmo indivíduos. Essas informações podem ser derivadas do monitoramento de mídia ambiental ou amostragem humana, ou de estimativas baseadas em cenários padrão (como condições de trabalho e descrições de trabalho) ou modelos de destino e dispersão ambiental (consulte EPA 1992 para obter diretrizes gerais sobre métodos de avaliação de exposição). Em alguns casos limitados, marcadores biológicos podem ser usados ​​para validar inferências e estimativas de exposição; no entanto, existem relativamente poucos biomarcadores utilizáveis ​​de neurotóxicos.

caracterização de risco

A combinação de identificação do perigo, resposta à dose e avaliação da exposição é usada para desenvolver a caracterização do risco. Esse processo envolve suposições quanto à extrapolação de doses altas para baixas, extrapolação de animais para humanos e a adequação de suposições de limite e uso de fatores de incerteza.

Toxicologia reprodutiva—Métodos de avaliação de risco

Os riscos reprodutivos podem afetar vários pontos finais funcionais e alvos celulares em humanos, com consequências para a saúde do indivíduo afetado e das gerações futuras. Os riscos reprodutivos podem afetar o desenvolvimento do sistema reprodutivo em homens ou mulheres, comportamentos reprodutivos, função hormonal, hipotálamo e hipófise, gônadas e células germinativas, fertilidade, gravidez e a duração da função reprodutiva (OTA 1985). Além disso, substâncias químicas mutagênicas também podem afetar a função reprodutiva, danificando a integridade das células germinativas (Dixon 1985).

A natureza e a extensão dos efeitos adversos das exposições químicas sobre a função reprodutiva em populações humanas são amplamente desconhecidas. Relativamente poucas informações de vigilância estão disponíveis em parâmetros como fertilidade de homens ou mulheres, idade da menopausa em mulheres ou contagem de esperma em homens. No entanto, tanto homens quanto mulheres trabalham em indústrias onde podem ocorrer exposições a riscos reprodutivos (OTA 1985).

Esta seção não recapitula os elementos comuns à avaliação de risco de tóxicos neurotóxicos e reprodutivos, mas se concentra em questões específicas da avaliação de risco de tóxicos reprodutivos. Tal como acontece com os neurotóxicos, a autoridade para regulamentar produtos químicos para toxicidade reprodutiva é colocada por estatuto na EPA, OSHA, FDA e CPSC. Dessas agências, apenas a EPA tem um conjunto declarado de diretrizes para avaliação de risco de toxicidade reprodutiva. Além disso, o estado da Califórnia desenvolveu métodos para avaliação de risco de toxicidade reprodutiva em resposta a uma lei estadual, Proposição 65 (Pease et al. 1991).

Tóxicos reprodutivos, como os neurotóxicos, podem atuar afetando qualquer um de vários órgãos-alvo ou locais moleculares de ação. Sua avaliação tem complexidade adicional devido à necessidade de avaliar três organismos distintos separadamente e juntos – o macho, a fêmea e a prole (Mattison e Thomford 1989). Embora um ponto final importante da função reprodutiva seja a geração de uma criança saudável, a biologia reprodutiva também desempenha um papel na saúde dos organismos em desenvolvimento e maduros, independentemente de seu envolvimento na procriação. Por exemplo, a perda da função ovulatória por depleção natural ou remoção cirúrgica de oócitos tem efeitos substanciais sobre a saúde das mulheres, envolvendo alterações na pressão sanguínea, metabolismo lipídico e fisiologia óssea. Alterações na bioquímica hormonal podem afetar a suscetibilidade ao câncer.

Identificação de perigo

A identificação de um perigo reprodutivo pode ser feita com base em dados humanos ou animais. Em geral, os dados de humanos são relativamente escassos, devido à necessidade de vigilância cuidadosa para detectar alterações na função reprodutiva, como contagem ou qualidade de espermatozóides, frequência ovulatória e duração do ciclo ou idade na puberdade. A detecção de riscos reprodutivos por meio da coleta de informações sobre taxas de fertilidade ou dados sobre o resultado da gravidez pode ser confundida pela supressão intencional da fertilidade exercida por muitos casais por meio de medidas de planejamento familiar. O monitoramento cuidadoso de populações selecionadas indica que as taxas de falha reprodutiva (aborto espontâneo) podem ser muito altas, quando os biomarcadores de gravidez precoce são avaliados (Sweeney et al. 1988).

Protocolos de teste usando animais experimentais são amplamente usados ​​para identificar tóxicos reprodutivos. Na maioria desses projetos, conforme desenvolvidos nos Estados Unidos pela FDA e pela EPA e internacionalmente pelo programa de diretrizes de teste da OCDE, os efeitos de agentes suspeitos são detectados em termos de fertilidade após exposição masculina e/ou feminina; observação de comportamentos sexuais relacionados ao acasalamento; e exame histopatológico de gônadas e glândulas sexuais acessórias, como glândulas mamárias (EPA 1994). Freqüentemente, os estudos de toxicidade reprodutiva envolvem dosagens contínuas de animais por uma ou mais gerações, a fim de detectar efeitos no processo reprodutivo integrado, bem como estudar efeitos em órgãos específicos de reprodução. Estudos multigeracionais são recomendados porque permitem a detecção de efeitos que podem ser induzidos pela exposição durante o desenvolvimento do sistema reprodutivo in utero. Um protocolo de teste especial, a Avaliação Reprodutiva por Reprodução Contínua (RACB), foi desenvolvido nos Estados Unidos pelo Programa Nacional de Toxicologia. Este teste fornece dados sobre mudanças no espaçamento temporal das gestações (refletindo a função ovulatória), bem como o número e tamanho das ninhadas durante todo o período de teste. Quando estendido ao longo da vida da fêmea, pode fornecer informações sobre falhas reprodutivas precoces. As medidas de esperma podem ser adicionadas ao RACB para detectar alterações na função reprodutiva masculina. Um teste especial para detectar a perda pré ou pós-implantação é o teste letal dominante, projetado para detectar efeitos mutagênicos na espermatogênese masculina.

Testes in vitro também foram desenvolvidos como telas para toxicidade reprodutiva (e de desenvolvimento) (Heindel e Chapin 1993). Esses testes são geralmente usados ​​para complementar os resultados dos testes in vivo, fornecendo mais informações sobre o local-alvo e o mecanismo dos efeitos observados.

A Tabela 3 mostra os três tipos de endpoints na avaliação da toxicidade reprodutiva – mediada pelo casal, específica para mulheres e específica para homens. Os endpoints mediados por pares incluem aqueles detectáveis ​​em estudos multigeracionais e de organismo único. Eles geralmente incluem a avaliação da prole também. Deve-se notar que a medição da fertilidade em roedores é geralmente insensível, em comparação com tal medição em humanos, e que efeitos adversos na função reprodutiva podem ocorrer em doses mais baixas do que aquelas que afetam significativamente a fertilidade (EPA 1994). Os pontos finais específicos do sexo masculino podem incluir testes de letalidade dominante, bem como avaliação histopatológica de órgãos e esperma, medição de hormônios e marcadores de desenvolvimento sexual. A função do esperma também pode ser avaliada por métodos de fertilização in vitro para detectar as propriedades das células germinativas de penetração e capacitação; esses testes são valiosos porque são diretamente comparáveis ​​às avaliações in vitro realizadas em clínicas de fertilidade humana, mas não fornecem, por si só, informações sobre dose-resposta. Os endpoints específicos para mulheres incluem, além da histopatologia do órgão e das medições hormonais, a avaliação das sequelas da reprodução, incluindo a lactação e o crescimento da prole.

Tabela 3. Parâmetros em toxicologia reprodutiva

¹ Pontos finais que podem ser obtidos de forma relativamente não invasiva com humanos.

Fonte: EPA 1994.

Nos Estados Unidos, a identificação do perigo é concluída com uma avaliação qualitativa dos dados de toxicidade pelos quais os produtos químicos são julgados como tendo evidência suficiente ou insuficiente de perigo (EPA 1994). Evidências “suficientes” incluem dados epidemiológicos que fornecem evidências convincentes de uma relação causal (ou falta dela), com base em estudos de caso-controle ou coorte, ou séries de casos bem fundamentadas. Dados animais suficientes podem ser combinados com dados humanos limitados para apoiar a descoberta de um perigo reprodutivo: para serem suficientes, os estudos experimentais são geralmente necessários para utilizar as diretrizes de teste de duas gerações da EPA e devem incluir um mínimo de dados que demonstrem um efeito reprodutivo adverso em um estudo apropriado e bem conduzido em uma espécie de teste. Dados humanos limitados podem ou não estar disponíveis; não é necessário para efeitos de identificação de perigos. Para descartar um risco reprodutivo potencial, os dados do animal devem incluir uma gama adequada de parâmetros de mais de um estudo que não mostre nenhum efeito reprodutivo adverso em doses minimamente tóxicas para o animal (EPA 1994).

Avaliação dose-resposta

Assim como na avaliação de neurotóxicos, a demonstração de efeitos relacionados à dose é uma parte importante da avaliação de risco para tóxicos reprodutivos. Duas dificuldades particulares nas análises dose-resposta surgem devido à toxicocinética complicada durante a gravidez e à importância de distinguir a toxicidade reprodutiva específica da toxicidade geral para o organismo. Animais debilitados ou animais com toxicidade inespecífica substancial (como perda de peso) podem não ovular ou acasalar. A toxicidade materna pode afetar a viabilidade da gravidez ou apoiar a lactação. Esses efeitos, embora sejam evidências de toxicidade, não são específicos da reprodução (Kimmel et al. 1986). A avaliação da resposta à dose para um ponto final específico, como a fertilidade, deve ser feita no contexto de uma avaliação geral da reprodução e do desenvolvimento. As relações dose-resposta para diferentes efeitos podem diferir significativamente, mas interferem na detecção. Por exemplo, agentes que reduzem o tamanho da ninhada podem resultar em nenhum efeito sobre o peso da ninhada devido à redução da competição pela nutrição intrauterina.

Avaliação da exposição

Um componente importante da avaliação da exposição para a avaliação do risco reprodutivo está relacionado às informações sobre o momento e a duração das exposições. As medidas de exposição cumulativa podem ser insuficientemente precisas, dependendo do processo biológico afetado. Sabe-se que exposições em diferentes estágios de desenvolvimento em machos e fêmeas podem resultar em resultados diferentes tanto em humanos quanto em animais experimentais (Gray et al. 1988). A natureza temporal da espermatogênese e da ovulação também afeta o resultado. Os efeitos na espermatogênese podem ser reversíveis se as exposições cessarem; no entanto, a toxicidade do oócito não é reversível, uma vez que as fêmeas têm um conjunto fixo de células germinativas para a ovulação (Mattison e Thomford, 1989).

caracterização de risco

Tal como acontece com os neurotóxicos, a existência de um limite é geralmente assumida para tóxicos reprodutivos. No entanto, as ações de compostos mutagênicos em células germinativas podem ser consideradas uma exceção a essa suposição geral. Para outros parâmetros, um RfD ou RfC é calculado como com neurotóxicos pela determinação do NOAEL ou LOAEL e aplicação de fatores de incerteza apropriados. O efeito usado para determinar o NOAEL ou LOAEL é o ponto final reprodutivo adverso mais sensível das espécies de mamíferos mais apropriadas ou mais sensíveis (EPA 1994). Os fatores de incerteza incluem a consideração da variação interespécies e intraespécies, a capacidade de definir um verdadeiro NOAEL e a sensibilidade do ponto final detectado.

As caracterizações de risco também devem ser focadas em subpopulações específicas em risco, possivelmente especificando homens e mulheres, estado de gravidez e idade. Indivíduos especialmente sensíveis, como mulheres lactantes, mulheres com número reduzido de oócitos ou homens com contagem reduzida de esperma e adolescentes pré-púberes também podem ser considerados.

 

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A identificação de riscos cancerígenos para humanos tem sido o objetivo da Monografias da IARC sobre a avaliação de riscos cancerígenos para humanos desde 1971. Até o momento, 69 volumes de monografias foram publicados ou estão no prelo, com avaliações de carcinogenicidade de 836 agentes ou circunstâncias de exposição (ver Apêndice).

Essas avaliações qualitativas de risco carcinogênico para humanos são equivalentes à fase de identificação de perigo no esquema de avaliação de risco agora geralmente aceito, que envolve identificação de perigo, avaliação dose-resposta (incluindo extrapolação fora dos limites das observações), avaliação de exposição e caracterização de risco .

O objectivo da Monografias IARC O programa tem publicado avaliações qualitativas críticas sobre a carcinogenicidade para humanos de agentes (produtos químicos, grupos de produtos químicos, misturas complexas, fatores físicos ou biológicos) ou circunstâncias de exposição (exposições ocupacionais, hábitos culturais) por meio da cooperação internacional na forma de grupos de trabalho especializados . Os grupos de trabalho preparam monografias sobre uma série de agentes ou exposições individuais e cada volume é publicado e amplamente distribuído. Cada monografia consiste em uma breve descrição das propriedades físicas e químicas do agente; métodos para sua análise; uma descrição de como é produzido, quanto é produzido e como é usado; dados sobre ocorrência e exposição humana; resumos de relatos de casos e estudos epidemiológicos de câncer em humanos; resumos de testes experimentais de carcinogenicidade; uma breve descrição de outros dados biológicos relevantes, como toxicidade e efeitos genéticos, que possam indicar seu possível mecanismo de ação; e uma avaliação de sua carcinogenicidade. A primeira parte deste esquema geral é ajustada adequadamente ao lidar com agentes que não sejam produtos químicos ou misturas químicas.

Os princípios orientadores para a avaliação de carcinógenos foram elaborados por vários grupos ad hoc de especialistas e estão estabelecidos no Preâmbulo do Monografias (IARC 1994a).

Ferramentas para Identificação Qualitativa de Risco Carcinogênico (Perigo)

As associações são estabelecidas examinando os dados disponíveis de estudos de humanos expostos, os resultados de bioensaios em animais experimentais e estudos de exposição, metabolismo, toxicidade e efeitos genéticos em humanos e animais.

Estudos de câncer em humanos

Três tipos de estudos epidemiológicos contribuem para uma avaliação da carcinogenicidade: estudos de coorte, estudos de caso-controle e estudos de correlação (ou ecológicos). Relatos de casos de câncer também podem ser revisados.

Estudos de coorte e caso-controle relacionam exposições individuais em estudo à ocorrência de câncer em indivíduos e fornecem uma estimativa de risco relativo (razão entre a incidência nos expostos e a incidência nos não expostos) como principal medida de associação.

Em estudos de correlação, a unidade de investigação é geralmente populações inteiras (por exemplo, áreas geográficas específicas) e a frequência do câncer está relacionada a uma medida resumida da exposição da população ao agente. Como a exposição individual não está documentada, é menos fácil inferir uma relação causal a partir desses estudos do que a partir de estudos de coorte e de caso-controle. Relatos de casos geralmente surgem de uma suspeita, com base na experiência clínica, de que a coincidência de dois eventos - isto é, uma exposição particular e a ocorrência de um câncer - aconteceu com mais frequência do que seria esperado ao acaso. As incertezas que cercam a interpretação de relatos de caso e estudos de correlação os tornam inadequados, exceto em casos raros, para formar a única base para inferir uma relação causal.

Na interpretação de estudos epidemiológicos, é necessário levar em consideração os possíveis papéis de viés e confusão. Por viés entende-se a operação de fatores no desenho ou execução do estudo que levam erroneamente a uma associação mais forte ou mais fraca do que de fato existe entre a doença e um agente. Por confundimento entende-se uma situação em que a relação com a doença é feita para parecer mais forte ou mais fraca do que realmente é como resultado de uma associação entre o fator causal aparente e outro fator que está associado a um aumento ou diminuição na incidência de a doença.

Na avaliação dos estudos epidemiológicos, é mais provável que uma forte associação (ou seja, um grande risco relativo) indique causalidade do que uma associação fraca, embora se reconheça que riscos relativos de pequena magnitude não implicam falta de causalidade e podem ser importantes se a doença for comum. Associações que são replicadas em vários estudos com o mesmo desenho ou usando diferentes abordagens epidemiológicas ou sob diferentes circunstâncias de exposição têm maior probabilidade de representar uma relação causal do que observações isoladas de estudos únicos. Um aumento no risco de câncer com quantidades crescentes de exposição é considerado uma forte indicação de causalidade, embora a ausência de uma resposta graduada não seja necessariamente evidência contra uma relação causal. A demonstração de um declínio no risco após a cessação ou redução da exposição em indivíduos ou em populações inteiras também suporta uma interpretação causal dos achados.

Quando vários estudos epidemiológicos mostram pouca ou nenhuma indicação de associação entre uma exposição e câncer, pode-se julgar que, em conjunto, eles mostram evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade. A possibilidade de viés, confusão ou classificação incorreta da exposição ou resultado pode explicar os resultados observados deve ser considerada e excluída com razoável certeza. As evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade obtidas de vários estudos epidemiológicos podem ser aplicadas apenas ao(s) tipo(s) de câncer, níveis de dose e intervalos entre a primeira exposição e a observação da doença que foram estudados. Para alguns cânceres humanos, o período entre a primeira exposição e o desenvolvimento da doença clínica raramente é inferior a 20 anos; períodos latentes substancialmente mais curtos do que 30 anos não podem fornecer evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade.

A evidência relevante para a carcinogenicidade de estudos em humanos é classificada em uma das seguintes categorias:

Evidência suficiente de carcinogenicidade. Uma relação causal foi estabelecida entre a exposição ao agente, mistura ou circunstância de exposição e o câncer humano. Ou seja, foi observada uma relação positiva entre a exposição e o câncer em estudos nos quais o acaso, o viés e a confusão podem ser descartados com razoável confiança.

Evidência limitada de carcinogenicidade. Uma associação positiva foi observada entre exposição ao agente, mistura ou circunstância de exposição e câncer para o qual uma interpretação causal é considerada confiável, mas acaso, viés ou confusão não podem ser descartados com razoável confiança.

Evidência inadequada de carcinogenicidade. Os estudos disponíveis são de qualidade, consistência ou poder estatístico insuficientes para permitir uma conclusão sobre a presença ou ausência de uma associação causal, ou nenhum dado sobre câncer em humanos está disponível.

Evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade. Existem vários estudos adequados que cobrem toda a gama de níveis de exposição que os seres humanos podem encontrar, que são mutuamente consistentes em não mostrar uma associação positiva entre a exposição ao agente e o câncer estudado em qualquer nível de exposição observado. Uma conclusão de “evidência sugerindo falta de carcinogenicidade” é inevitavelmente limitada aos locais de câncer, condições e níveis de exposição e duração da observação coberta pelos estudos disponíveis.

A aplicabilidade de uma avaliação da carcinogenicidade de uma mistura, processo, ocupação ou indústria com base em evidências de estudos epidemiológicos depende do tempo e do local. A exposição, processo ou atividade específica considerada com maior probabilidade de ser responsável por qualquer excesso de risco deve ser procurada e a avaliação focada o mais estritamente possível. O longo período latente do câncer humano complica a interpretação de estudos epidemiológicos. Uma complicação adicional é o fato de que os seres humanos são expostos simultaneamente a uma variedade de produtos químicos, que podem interagir tanto para aumentar quanto para diminuir o risco de neoplasia.

Estudos de carcinogenicidade em animais experimentais

Estudos em que animais experimentais (geralmente camundongos e ratos) são expostos a carcinógenos potenciais e examinados em busca de evidências de câncer foram introduzidos há cerca de 50 anos com o objetivo de introduzir uma abordagem científica no estudo da carcinogênese química e evitar algumas das desvantagens de usando apenas dados epidemiológicos em humanos. No Monografias IARC todos os estudos disponíveis e publicados sobre carcinogenicidade em animais são resumidos e o grau de evidência de carcinogenicidade é então classificado em uma das seguintes categorias:

Evidência suficiente de carcinogenicidade. Foi estabelecida uma relação causal entre o agente ou mistura e um aumento da incidência de neoplasias malignas ou de uma combinação apropriada de neoplasias benignas e malignas em duas ou mais espécies de animais ou em dois ou mais estudos independentes em uma espécie realizados em momentos diferentes ou em diferentes laboratórios ou sob diferentes protocolos. Excepcionalmente, um único estudo em uma espécie pode ser considerado para fornecer evidência suficiente de carcinogenicidade quando as neoplasias malignas ocorrem em um grau incomum em relação à incidência, localização, tipo de tumor ou idade de início.

Evidência limitada de carcinogenicidade. Os dados sugerem um efeito carcinogênico, mas são limitados para fazer uma avaliação definitiva porque, por exemplo, (a) a evidência de carcinogenicidade é restrita a um único experimento; ou (b) existem algumas questões não resolvidas sobre a adequação do desenho, condução ou interpretação do estudo; ou (c) o agente ou mistura aumenta a incidência apenas de neoplasias benignas ou lesões de potencial neoplásico incerto, ou de certas neoplasias que podem ocorrer espontaneamente em altas incidências em certas cepas.

Evidência inadequada de carcinogenicidade. Os estudos não podem ser interpretados como mostrando a presença ou ausência de um efeito carcinogênico devido a grandes limitações qualitativas ou quantitativas, ou nenhum dado sobre câncer em animais experimentais está disponível.

Evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade. Estão disponíveis estudos adequados envolvendo pelo menos duas espécies que mostram que, dentro dos limites dos testes utilizados, o agente ou mistura não é cancerígeno. Uma conclusão de evidência sugerindo falta de carcinogenicidade é inevitavelmente limitada às espécies, locais de tumor e níveis de exposição estudados.

Outros dados relevantes para uma avaliação de carcinogenicidade

Dados sobre efeitos biológicos em humanos que são de particular relevância incluem considerações toxicológicas, cinéticas e metabólicas e evidências de ligação ao DNA, persistência de lesões de DNA ou danos genéticos em humanos expostos. Informações toxicológicas, como citotoxicidade e regeneração, ligação a receptores e efeitos hormonais e imunológicos, e dados de cinética e metabolismo em animais de experimentação são resumidos quando considerados relevantes para o possível mecanismo de ação carcinogênica do agente. Os resultados dos testes para efeitos genéticos e relacionados são resumidos para mamíferos inteiros, incluindo o homem, células de mamíferos cultivadas e sistemas não mamíferos. As relações estrutura-atividade são mencionadas quando relevantes.

Para o agente, mistura ou circunstância de exposição sendo avaliada, os dados disponíveis sobre pontos finais ou outros fenômenos relevantes para mecanismos de carcinogênese de estudos em humanos, animais experimentais e sistemas de teste de tecidos e células são resumidos dentro de uma ou mais das seguintes dimensões descritivas :

•  evidência de genotoxicidade (ou seja, mudanças estruturais no nível do gene): por exemplo, considerações estrutura-atividade, formação de aduto, mutagenicidade (efeito em genes específicos), mutação cromossômica ou aneuploidia
•  evidência de efeitos na expressão de genes relevantes (ou seja, alterações funcionais a nível intracelular): por exemplo, alterações na estrutura ou quantidade do produto de um proto-oncogene ou gene supressor de tumor, alterações na ativação metabólica, inativação ou DNA reparar
•  evidência de efeitos relevantes no comportamento celular (ou seja, alterações morfológicas ou comportamentais no nível celular ou tecidual): por exemplo, indução de mitogênese, proliferação celular compensatória, pré-neoplasia e hiperplasia, sobrevivência de células pré-malignas ou malignas (imortalidade, imunossupressão), efeitos no potencial metastático
•  evidências de relações de dose e tempo de efeitos carcinogênicos e interações entre agentes: por exemplo, estágio inicial versus estágio tardio, conforme inferido a partir de estudos epidemiológicos; iniciação, promoção, progressão ou conversão maligna, conforme definido em experimentos de carcinogenicidade animal; toxicocinética.

 

Essas dimensões não são mutuamente exclusivas e um agente pode se enquadrar em mais de uma. Assim, por exemplo, a ação de um agente na expressão de genes relevantes poderia ser resumida tanto na primeira quanto na segunda dimensão, mesmo que se soubesse com razoável certeza que esses efeitos resultaram de genotoxicidade.

Avaliações gerais

Finalmente, o conjunto de evidências é considerado como um todo, a fim de se chegar a uma avaliação global da carcinogenicidade para humanos de um agente, mistura ou circunstância de exposição. Uma avaliação pode ser feita para um grupo de produtos químicos quando dados de apoio indicam que outros compostos relacionados para os quais não há evidência direta de capacidade de induzir câncer em humanos ou animais também podem ser cancerígenos, uma declaração descrevendo a justificativa para esta conclusão é adicionada à narrativa da avaliação.

O agente, mistura ou circunstância de exposição é descrito de acordo com o texto de uma das seguintes categorias, e o grupo designado é dado. A categorização de um agente, mistura ou circunstância de exposição é uma questão de julgamento científico, refletindo a força da evidência derivada de estudos em humanos e em animais experimentais e de outros dados relevantes.

Grupo 1

O agente (mistura) é cancerígeno para humanos. A circunstância de exposição envolve exposições que são cancerígenas para os seres humanos.

Esta categoria é usada quando há evidência suficiente de carcinogenicidade em humanos. Excepcionalmente, um agente (mistura) pode ser colocado nesta categoria quando a evidência em humanos é menos do que suficiente, mas há evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais e forte evidência em humanos expostos de que o agente (mistura) age através de um mecanismo relevante de carcinogenicidade .

Grupo 2

Esta categoria inclui agentes, misturas e circunstâncias de exposição para as quais, em um extremo, o grau de evidência de carcinogenicidade em humanos é quase suficiente, assim como aqueles para os quais, no outro extremo, não existem dados humanos, mas para os quais existem evidência de carcinogenicidade em animais experimentais. Agentes, misturas e circunstâncias de exposição são atribuídos ao grupo 2A (provavelmente cancerígeno para humanos) ou ao grupo 2B (possivelmente cancerígeno para humanos) com base em evidências epidemiológicas e experimentais de carcinogenicidade e outros dados relevantes.

Grupo 2A. O agente (mistura) é provavelmente cancerígeno para humanos. A circunstância de exposição envolve exposições que são provavelmente cancerígenas para os seres humanos. Esta categoria é usada quando há evidência limitada de carcinogenicidade em humanos e evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais. Em alguns casos, um agente (mistura) pode ser classificado nesta categoria quando há evidência inadequada de carcinogenicidade em humanos e evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais e forte evidência de que a carcinogênese é mediada por um mecanismo que também opera em humanos. Excepcionalmente, um agente, mistura ou circunstância de exposição pode ser classificado nesta categoria apenas com base em evidências limitadas de carcinogenicidade em humanos.

Grupo 2B. O agente (mistura) é possivelmente cancerígeno para humanos. A circunstância de exposição envolve exposições que são possivelmente cancerígenas para os seres humanos. Esta categoria é usada para agentes, misturas e circunstâncias de exposição para as quais há evidência limitada de carcinogenicidade em humanos e evidência menos do que suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais. Também pode ser usado quando há evidências inadequadas de carcinogenicidade em humanos, mas há evidências suficientes de carcinogenicidade em animais experimentais. Em alguns casos, um agente, mistura ou circunstância de exposição para o qual há evidências inadequadas de carcinogenicidade em humanos, mas evidências limitadas de carcinogenicidade em animais experimentais, juntamente com evidências de apoio de outros dados relevantes, podem ser colocados neste grupo.

Grupo 3

O agente (mistura ou circunstância de exposição) não é classificável quanto à sua carcinogenicidade para humanos. Esta categoria é mais comumente usada para agentes, misturas e circunstâncias de exposição para as quais a evidência de carcinogenicidade é inadequada em humanos e inadequada ou limitada em animais experimentais.

Excepcionalmente, agentes (misturas) para os quais a evidência de carcinogenicidade é inadequada em humanos, mas suficiente em animais experimentais, podem ser colocados nesta categoria quando há fortes evidências de que o mecanismo de carcinogenicidade em animais experimentais não opera em humanos.

Grupo 4

O agente (mistura) provavelmente não é carcinogênico para humanos. Esta categoria é usada para agentes ou misturas para as quais há evidências sugerindo falta de carcinogenicidade em humanos e em animais de laboratório. Em alguns casos, agentes ou misturas para os quais há evidências inadequadas de carcinogenicidade em humanos, mas evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade em animais experimentais, consistente e fortemente apoiadas por uma ampla gama de outros dados relevantes, podem ser classificados neste grupo.

Os sistemas de classificação feitos por humanos não são suficientemente perfeitos para abranger todas as entidades complexas da biologia. Eles são, no entanto, úteis como princípios orientadores e podem ser modificados à medida que novos conhecimentos sobre a carcinogênese se tornam mais firmemente estabelecidos. Na categorização de um agente, mistura ou circunstância de exposição, é essencial confiar em julgamentos científicos formulados pelo grupo de especialistas.

Resultados até o momento

Até o momento, 69 volumes de Monografias IARC foram publicados ou estão no prelo, nos quais avaliações de carcinogenicidade para humanos foram feitas para 836 agentes ou circunstâncias de exposição. Setenta e quatro agentes ou exposições foram avaliados como carcinogênicos para humanos (Grupo 1), 56 como provavelmente carcinogênicos para humanos (Grupo 2A), 225 como possivelmente carcinogênicos para humanos (Grupo 2B) e um como provavelmente não carcinogênico para humanos (Grupo 4 ). Para 480 agentes ou exposições, os dados epidemiológicos e experimentais disponíveis não permitiram avaliar sua carcinogenicidade para humanos (Grupo 3).

Importância dos Dados Mecanísticos

O preâmbulo revisado, que apareceu pela primeira vez no volume 54 do Monografias IARC, permite a possibilidade de que um agente para o qual a evidência epidemiológica de câncer é menos do que suficiente possa ser colocado no Grupo 1 quando houver evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais e forte evidência em humanos expostos de que o agente age através de um mecanismo relevante de carcinogenicidade. Por outro lado, um agente para o qual há evidências inadequadas de carcinogenicidade em humanos, juntamente com evidências suficientes em animais experimentais e fortes evidências de que o mecanismo de carcinogênese não opera em humanos, pode ser colocado no Grupo 3 em vez do normalmente designado Grupo 2B - possivelmente carcinogênico para humanos - categoria.

O uso de tais dados em mecanismos foi discutido em três ocasiões recentes:

Embora seja geralmente aceito que a radiação solar é cancerígena para os seres humanos (Grupo 1), estudos epidemiológicos sobre câncer em humanos para radiação UVA e UVB de lâmpadas solares fornecem apenas evidências limitadas de carcinogenicidade. Substituições especiais de bases em tandem (GCTTT) foram observadas em genes de supressão tumoral p53 em tumores de células escamosas em locais expostos ao sol em humanos. Embora UVR possa induzir transições semelhantes em alguns sistemas experimentais e UVB, UVA e UVC sejam cancerígenos em animais experimentais, os dados mecanísticos disponíveis não foram considerados fortes o suficiente para permitir que o grupo de trabalho classificasse UVB, UVA e UVC acima do Grupo 2A (IARC 1992 ). Em um estudo publicado após a reunião (Kress et al. 1992), transições CCTTT em p53 foram demonstradas em tumores de pele induzidos por UVB em camundongos, o que pode sugerir que UVB também deve ser classificado como carcinogênico para humanos (Grupo 1).

O segundo caso em que se considerou a possibilidade de colocar um agente no Grupo 1 na ausência de evidências epidemiológicas suficientes foi o 4,4´-metileno-bis(2-cloroanilina) (MOCA). MOCA é cancerígeno em cães e roedores e é amplamente genotóxico. Ele se liga ao DNA por meio da reação com N-hidroxi MOCA e os mesmos adutos que são formados em tecidos-alvo para carcinogenicidade em animais foram encontrados em células uroteliais de um pequeno número de humanos expostos. Após longas discussões sobre a possibilidade de uma atualização, o grupo de trabalho finalmente fez uma avaliação geral do Grupo 2A, provavelmente cancerígeno para humanos (IARC 1993).

Durante uma avaliação recente do óxido de etileno (IARC 1994b), os estudos epidemiológicos disponíveis forneceram evidências limitadas de carcinogenicidade em humanos, e estudos em animais experimentais forneceram evidências suficientes de carcinogenicidade. Levando em consideração os outros dados relevantes de que (1) o óxido de etileno induz um aumento sensível, persistente e relacionado à dose na frequência de aberrações cromossômicas e trocas de cromátides irmãs em linfócitos periféricos e micronúcleos em células da medula óssea de trabalhadores expostos; (2) tem sido associada a malignidades do sistema linfático e hematopoiético em humanos e animais experimentais; (3) induz um aumento relacionado à dose na frequência de adutos de hemoglobina em humanos expostos e aumentos relacionados à dose no número de adutos no DNA e na hemoglobina em roedores expostos; (4) induz mutações gênicas e translocações hereditárias em células germinativas de roedores expostos; e (5) é um poderoso mutagênico e clastogênico em todos os níveis filogenéticos; o óxido de etileno foi classificado como cancerígeno para humanos (Grupo 1).

No caso em que o Preâmbulo permita a possibilidade de que um agente para o qual haja evidência suficiente de carcinogenicidade em animais possa ser colocado no Grupo 3 (em vez do Grupo 2B, no qual normalmente seria categorizado) quando houver forte evidência de que o mecanismo de carcinogenicidade em animais não opera em humanos, essa possibilidade ainda não foi utilizada por nenhum grupo de trabalho. Tal possibilidade poderia ter sido considerada no caso de d-limoneno se houvesse evidências suficientes de sua carcinogenicidade em animais, uma vez que existem dados que sugerem que α₂A produção de microglobulina no rim de rato macho está ligada aos tumores renais observados.

Entre os muitos produtos químicos nomeados como prioritários por um grupo de trabalho ad hoc em dezembro de 1993, alguns mecanismos de ação intrínsecos postulados comuns apareceram ou certas classes de agentes com base em suas propriedades biológicas foram identificadas. O grupo de trabalho recomendou que, antes de serem feitas avaliações de agentes como proliferadores de peroxissomos, fibras, poeiras e agentes tireostáticos dentro do Monografias programa, grupos ad hoc especiais devem ser convocados para discutir o estado da arte mais recente sobre seus mecanismos de ação específicos.

 

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Grupo 1—Cancerígeno para humanos (74)

Agentes e grupos de agentes

Aflatoxinas [1402-68-2] (1993)

4-Aminobifenil [92-67-1]

Arsênico [7440-38-2] e compostos de arsênico²

Amianto [1332-21-4]

Azatioprina [446-86-6]

Benzeno [71-43-2]

Benzidina [92-87-5]

Berílio [7440-41-7] e compostos de berílio (1993)³

Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine (Chlornaphazine)[494-03-1]

Bis(clorometil)éter [542-88-1] e éter clorometil metílico [107-30-2] (grau técnico)

Dimetanossulfonato de 1,4-butanodiol (Myleran) [55-98-1]

Cádmio [7440-43-9] e compostos de cádmio (1993)³

Clorambucil [305-03-3]

1-(2-Chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea (Methyl-CCNU; Semustine) [13909-09-6]

Compostos de cromo[VI] (1990)³

Ciclosporina [79217-60-0] (1990)

Cyclophosphamide [50-18-0] [6055-19-2]

Dietilestilboestrol [56-53-1]

Erionita [66733-21-9]

Óxido de etileno⁴ [75-21-8] (1994)

Helicobacter pylori (infecção com) (1994)

Vírus da hepatite B (infecção crônica com) (1993)

Vírus da hepatite C (infecção crônica com) (1993)

Papilomavírus humano tipo 16 (1995)

Papilomavírus humano tipo 18 (1995)

Vírus linfotrópico humano de células T tipo I (1996)

Melfalano [148-82-3]

8-Methoxypsoralen (Methoxsalen) [298-81-7] mais radiação ultravioleta A

MOPP e outras quimioterapias combinadas, incluindo agentes alquilantes

Gás mostarda (mostarda sulfurosa) [505-60-2]

2-Naftilamina [91-59-8]

Compostos de níquel (1990)³

Terapia de reposição de estrogênio

Estrogênios não esteróides²

Estrogênios, esteróides²

Opisthorchis Viverrini (infecção com) (1994)

Anticoncepcionais orais combinados⁵

Anticoncepcionais orais sequenciais

Radon [10043-92-2] e seus produtos de decaimento (1988)

Schistosoma haematobium (infecção com) (1994)

Sílica [14808-60-7] cristalina (inalada na forma de quartzo ou cristobalita de fontes ocupacionais)

Radiação solar (1992)

Talco contendo fibras asbestiformes

Tamoxifeno [10540-29-1]⁶

Tiotepa [52-24-4] (1990)

Treosulfan [299-75-2]

Cloreto de vinil [75-01-4]

Misturas

Bebidas alcoólicas (1988)

Misturas analgésicas contendo fenacetina

Betel quid com tabaco

Alcatrão de hulha [65996-93-2]

Alcatrões de hulha [8007-45-2]

Óleos minerais, não tratados e levemente tratados

Peixe salgado (estilo chinês) (1993)

Óleos de xisto [68308-34-9]

fuligem

Produtos de tabaco, sem fumaça

Fumo do tabaco

Poeira de madeira

Circunstâncias de exposição

produção de alumínio

Auramina, fabricação de

Fabrico e reparação de botas e calçado

Gaseificação de carvão

produção de coque

Fabricação de móveis e armários

Mineração de hematita (subterrânea) com exposição ao radônio

Fundição de ferro e aço

Fabricação de isopropanol (processo de ácido forte)

Magenta, fabricação de (1993)

Pintor (exposição profissional como a) (1989)

Indústria da borracha

Névoas de ácido inorgânico forte contendo ácido sulfúrico (exposição ocupacional a) (1992)

Grupo 2A—Provavelmente cancerígeno para humanos (56)

Agentes e grupos de agentes

Acrilamida [79-06-1] (1994)⁸

Acrilonitrila [107-13-1]

Adriamicina⁸ [23214-92-8]

Esteróides androgênicos (anabolizantes)

azacitidina⁸ [320-67-2] (1990)

Mercedes[a] antraceno⁸ [56-55-3]

Corantes à base de benzidina⁸

Benzo [a]pireno⁸ [50-32-8]

Biscloroetil nitrosouréia (BCNU) [154-93-8]

1,3-Butadiene [106-99-0] (1992)

Captafol [2425-06-1] (1991)

Cloranfenicol [56-75-7] (1990)

1-(2-Cloroetil)-3-ciclohexil-1-nitrosoureia⁸ (CCNU)[13010-47-4]

p-Cloro-o-toluidina [95-69-2] e seus sais ácidos fortes (1990)³

Clorozotocina⁸ [54749-90-5] (1990)

Cisplatina⁸ [15663-27-1]

Clonorchis sinensis (infecção com)⁸ (1994)

Dibenz[um, h] antraceno⁸ [53-70-3]

Sulfato de dietila [64-67-5] (1992)

Cloreto de dimetilcarbamoílo⁸ [79-44-7]

Sulfato de dimetila⁸ [77-78-1]

Epicloridrina⁸ [106-89-8]

Dibrometo de etileno⁸ [106-93-4]

N-Etil-N-nitrosoureia⁸ [759-73-9]

formaldeído [50-00-0])

IQ⁸ (2-Amino-3-metilimidazo[4,5-f]quinolina) [76180-96-6] (1993)

5-Metoxipsoraleno⁸ [484-20-8]

4,4´-metileno bis(2-cloroanilina) (MOCA)⁸ [101-14-4] (1993)

N-Metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina⁸ (MNNG) [70-25-7]

N-Metil-N-nitrosoureia⁸ [684-93-5]

Mostarda nitrogenada [51-75-2]

N-Nitrosodietilamina⁸ [55-18-5]

N-nitrosodimetilamina ⁸ [62-75-9]

Fenacetina [62-44-2]

Cloridrato de procarbazina⁸ [366-70-1]

Tetracloroetileno [127-18-4]

Tricloroetileno [79-01-6]

Estireno-7,8-óxido⁸ [96-09-3] (1994)

Tris(2,3-dibromopropil)fosfato⁸ [126-72-7]

Radiação ultravioleta A⁸ (1992)

Radiação ultravioleta B⁸ (1992)

Radiação ultravioleta C⁸ (1992)

Brometo de vinil6 [593-60-2]

Fluoreto de vinil [75-02-5]

Misturas

Creosotos [8001-58-9]

Escape do motor a diesel (1989)

companheiro quente (1991)

Inseticidas não arsênicos (exposições ocupacionais na pulverização e aplicação de) (1991)

Bifenis policlorados [1336-36-3]

Circunstâncias de exposição

Vidro artístico, recipientes de vidro e artigos prensados ​​(fabricação de) (1993)

Cabeleireiro ou barbeiro (exposição profissional como) (1993)

Refino de petróleo (exposições ocupacionais em) (1989)

Lâmpadas solares e espreguiçadeiras (uso de) (1992)

Grupo 2B—Possivelmente cancerígeno para humanos (225)

Agentes e grupos de agentes

A–α–C (2-Amino-9H-pirido[2,3-b] indol) [26148-68-5]

Acetaldeído [75-07-0]

Acetamida [60-35-5]

AF-2 [2-(2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide] [3688-53-7]

Aflatoxina M1 [6795-23-9] (1993)

p-Aminoazobenzeno [60-09-3]

o-Aminoazotolueno [97-56-3]

2-Amino-5-(5-nitro-2-furyl)-1,3,4-thiadiazole [712-68-5]

Amitrol [61-82-5]

o-Anisidina [90-04-0]

Trióxido de antimônio [1309-64-4] (1989)

Aramita [140-57-8]

Atrazina⁹ [1912-24-9] (1991)

Auramina [492-80-8] (grau técnico)

Azaserina [115-02-6]

Benzo [b]fluoranteno [205-99-2]

Benzo [j]fluoranteno [205-82-3]

Benzo [k]fluoranteno [207-08-9]

Violeta de benzila 4B [1694-09-3]

Bleomicinas [11056-06-7]

Samambaia

Bromodiclorometano [75-27-4] (1991)

Hidroxianisol butilado (BHA) [25013-16-5]

β-butirolactona [3068-88-0]

Ácido cafeico [331-39-5] (1993)

Extratos de negro de fumo

Tetracloreto de carbono [56-23-5]

Fibras cerâmicas

Clordano [57-74-9] (1991)

Clordecona (Kepone) [143-50-0]

Ácido clorêndico [115-28-6] (1990)

Toluenos α-clorados (cloreto de benzila, cloreto de benzal, benzotricloreto)

p-Cloroanilina [106-47-8] (1993)

Clorofórmio [67-66-3]

1-Chloro-2-methylpropene [513-37-1]

Clorofenóis

Herbicidas clorofenoxi

4-cloro-o-fenilenodiamina [95-83-0]

CI Ácido Vermelho 114 [6459-94-5] (1993)

CI Básico Vermelho 9 [569-61-9] (1993)

CI Direto Azul 15 [2429-74-5] (1993)

Vermelho cítrico nº 2 [6358-53-8]

Cobalto [7440-48-4] e compostos de cobalto³ (1991)

p-Cresidina [120-71-8]

Cicasina [14901-08-7]

Dacarbazina [4342-03-4]

Dantron (crisazina; 1,8-dihidroxiantraquinona) [117-10-2] (1990)

Daunomicina [20830-81-3]

DDT'-DDT, 50-29-3] (1991)

N,N´-Diacetilbenzidina [613-35-4]

2,4-Diaminoanisol [615-05-4]

Éter 4,4´-diaminodifenílico [101-80-4]

2,4-Diaminotolueno [95-80-7]

Dibenz[um, h]acridina [226-36-8]

Dibenz[uma,j]acridina [224-42-0]

7H-Dibenzo[CG]carbazol [194-59-2]

Dibenzo[a, e]pireno [192-65-4]

Dibenzo[um, h]pireno [189-64-0]

Dibenzo[a, eu]pireno [189-55-9]

Dibenzo[a, eu]pireno [191-30-0]

1,2-Dibromo-3-chloropropane [96-12-8]

p-Diclorobenzeno [106-46-7]

3,3'-diclorobenzidina [91-94-1]

3,3´-Dichloro-4,4´-diaminodiphenyl ether [28434-86-8]

1,2-dicloroetano [107-06-2]

Diclorometano (cloreto de metileno) [75-09-2]

1,3-Dicloropropeno [542-75-6] (grau técnico)

Diclorvos [62-73-7] (1991)

Diepoxibutano [1464-53-5]

Di(2-etilhexil)ftalato [117-81-7]

1,2-Dietilhidrazina [1615-80-1]

Éter de diglicidil resorcinol [101-90-6]

Dihidrosafrol [94-58-6]

Diisopropil sulfato [2973-10-6] (1992)

3,3´-Dimetoxibenzidina (o-dianisidina) [119-90-4]

p-Dimetilaminoazobenzeno [60-11-7]

trans-2-[(Dimethylamino)methylimino]-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazole [25962-77-0]

2,6-dimetilanilina (2,6-xilidina) [87-62-7] (1993)

3,3'-Dimetilbenzidina (o-tolidina) [119-93-7]

Dimetilformamida [68-12-2] (1989)

1,1-Dimetilhidrazina [57-14-7]

1,2-Dimetilhidrazina [540-73-8]

3,7-Dinitrofluoranteno [105735-71-5]

3,9-Dinitrofluoranteno [22506-53-2]

1,6-Dinitropyrene [42397-64-8] (1989)

1,8-Dinitropyrene [42397-65-9] (1989)

2,4-Dinitrotolueno [121-14-2]

2,6-Dinitrotolueno [606-20-2]

1,4-dioxano [123-91-1]

Dispersar Azul 1 [2475-45-8] (1990)

Acrilato de etila [140-88-5]

Etileno tioureia [96-45-7]

Etil metanossulfonato [62-50-0]

2-(2-Formylhydrazino)-4-(5-nitro-2-furyl)thiazole [3570-75-0]

lã de vidro (1988)

Glu-P-1 (2-amino-6-metildipirido[1,2-a:3',2'-d]imidazol)[67730-11-4]

Glu-P-2 (2-aminodipirido[1,2-a:3´,2´-d]imidazol) [67730-10-3]

Glicidaldeído [765-34-4]

Griseofulvina [126-07-8]

HC Azul No. 1 [2784-94-3] (1993)

Heptacloro [76-44-8] (1991)

Hexaclorobenzeno [118-74-1]

Hexaclorociclohexanos

Hexametilfosforamida [680-31-9]

Vírus da imunodeficiência humana tipo 2 (infecção por) (1996)

Papilomavírus humano: alguns tipos diferentes de 16, 18, 31 e 33 (1995)

Hidrazina [302-01-2]

Indeno[1,2,3-cd]pireno [193-39-5]

Complexo de ferro-dextrano [9004-66-4]

Isopreno [78-79-5] (1994)

Lasiocarpina [303-34-4]

Chumbo [7439-92-1] e compostos de chumbo, inorgânicos³

Magenta [632-99-5] (contendo CI Basic Red 9) (1993)

MeA-α-C (2-Amino-3-metil-9H-pirido[2,3-b] indol) [68006-83-7]

Acetato de medroxiprogesterona [71-58-9]

MeIQ (2-Amino-3,4-dimetilimidazo[4,5-f]quinolina)[77094-11-2] (1993)

MeIQx (2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline) [77500-04-0] (1993)

Merfalano [531-76-0]

2-Metilaziridina (propilenoimina) [75-55-8]

Acetato de metilazoximetanol [592-62-1]

5-Metilcriseno [3697-24-3]

4,4´-Methylene bis(2-methylaniline) [838-88-0]

4,4´-Metilenodianilina [101-77-9]

Compostos de metilmercúrio (1993)³

Metil metanossulfonato [66-27-3]

2-Metil-1-nitroantraquinona [129-15-7] (pureza incerta)

N-Metil-N-nitrosoretano [615-53-2]

Metiltiouracil [56-04-2]

Metronidazol [443-48-1]

Mirex [2385-85-5]

Mitomicina C [50-07-7]

Monocrotalina [315-22-0]

5-(Morpholinomethyl)-3-[(5-nitrofurfurylidene)amino]-2-oxazolidinone [3795-88-8]

Nafenopina [3771-19-5]

Níquel, metálico [7440-02-0] (1990)

Niridazol [61-57-4]

Ácido nitrilotriacético [139-13-9] e seus sais (1990)³

5-Nitroacenafteno [602-87-9]

2-Nitroanisole [91-23-6] (1996)

Nitrobenzeno [98-95-3] (1996)

6-Nitrochrysene [7496-02-8] (1989)

Nitrofen [1836-75-5], grau técnico

2-Nitrofluorene [607-57-8] (1989)

1-[(5-Nitrofurfurylidene)amino]-2-imidazolidinone [555-84-0]

N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide [531-82-8]

N-óxido de mostarda de nitrogênio [126-85-2]

2-Nitropropano [79-46-9]

1-Nitropyrene [5522-43-0] (1989)

4-Nitropyrene [57835-92-4] (1989)

N-Nitrosodi-n-butilamina [924-16-3]

N-Nitrosodietanolamina [1116-54-7]

N-Nitrosodi-n-propilamina [621-64-7]

3-(N-Nitrosometilamino)propionitrila [60153-49-3]

4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) [64091-91-4]

N-Nitrosometiletilamina [10595-95-6]

N-Nitrosometilvinilamina [4549-40-0]

N-Nitrosomorfolina [59-89-2]

N'-Nitrosonornicotina [16543-55-8]

N-Nitrosopiperidina [100-75-4]

N-Nitrosopirrolidina [930-55-2]

N-Nitrososarcosina [13256-22-9]

Ocratoxina A [303-47-9] (1993)

Laranja de óleo SS [2646-17-5]

Oxazepam [604-75-1] (1996)

Palygorskite (attapulgite) [12174-11-7] (fibras longas, >>5 micrômetros) (1997)

Panfuran S (contendo dihidroximetilfuratrizina [794-93-4])

Pentaclorofenol [87-86-5] (1991)

Cloridrato de fenazopiridina [136-40-3]

Fenobarbital [50-06-6]

Cloridrato de fenoxibenzamina [63-92-3]

Fenil glicidil éter [122-60-1] (1989)

Fenitoína [57-41-0]

PhIP (2-Amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina) [105650-23-5] (1993)

Ponceau MX [3761-53-3]

Ponceau 3R [3564-09-8]

Bromato de potássio [7758-01-2]

Progestágenos

1,3-propano sultona [1120-71-4]

β-Propiolactona [57-57-8]

Óxido de propileno [75-56-9] (1994)

Propiltiouracil [51-52-5]

Lã de Rocha (1988)

Sacarina [81-07-2]

Safrol [94-59-7]

Schistosoma japonicum (infecção com) (1994)

Lã de escória (1988)

Sódio o-fenilfenato [132-27-4]

Esterigmatocistina [10048-13-2]

Estreptozotocina [18883-66-4]

Estireno [100-42-5] (1994)

Sulfalato [95-06-7]

Tetranitrometano [509-14-8] (1996)

Tioacetamida [62-55-5]

4,4´-Tiodianilina [139-65-1]

Tiourea [62-56-6]

Diisocianatos de tolueno [26471-62-5]

o-Toluidina [95-53-4]

Triclorometina (cloridrato de trimustina) [817-09-4] (1990)

Trp-P-1 (3-Amino-1,4-dimetil-5H-pirido [4,3-b] indol) [62450-06-0]

Trp-P-2 (3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole) [62450-07-1]

Tripan azul [72-57-1]

Mostarda Uracil [66-75-1]

Uretano [51-79-6]

Acetato de vinil [108-05-4] (1995)

4-Vinylcyclohexene [100-40-3] (1994)

Diepóxido de 4-vinilciclohexeno [107-87-6] (1994)

Misturas

Betumes [8052-42-4], extratos de refinados a vapor e refinados ao ar

Carragenina [9000-07-1], degradada

Parafinas cloradas de comprimento médio de cadeia de carbono C12 e grau médio de cloração de aproximadamente 60% (1990)

Café (bexiga urinária)⁹ (1991)

Combustível diesel, marítimo (1989)

Escape do motor, gasolina (1989)

Óleos combustíveis, residuais (pesados) (1989)

Gasolina (1989)

Legumes em conserva (tradicional na Ásia) (1993)

Bifenis polibromados [Firemaster BP-6, 59536-65-1]

Toxafeno (canfenos policlorados) [8001-35-2]

Toxinas derivadas de Fusarium moniliforme (1993)

Fumos de soldagem (1990)

Circunstâncias de exposição

Carpintaria e marcenaria

Lavagem a seco (exposições ocupacionais em) (1995)

Processos de impressão (exposições ocupacionais em) (1996)

Indústria de transformação têxtil (trabalho em) (1990)

Grupo 3—Inclassificável quanto à carcinogenicidade para humanos (480)

Agentes e grupos de agentes

Laranja de acridina [494-38-2]

Cloreto de acriflavínio [8018-07-3]

Acroleína [107-02-8]

Ácido acrílico [79-10-7]

Fibras acrílicas

Copolímeros de acrilonitrila-butadieno-estireno

Actinomicina D [50-76-0]

Aldicarbe [116-06-3] (1991)

Aldrin [309-00-2]

Cloreto de alila [107-05-1]

Isotiocianato de alila [57-06-7]

Isovalerato de alila [2835-39-4]

Amaranto [915-67-3]

5-Aminoacenafteno [4657-93-6]

2-Aminoantraquinona [117-79-3]

p-Ácido aminobenzóico [150-13-0]

1-Amino-2-methylanthraquinone [82-28-0]

2-Amino-4-nitrophenol [99-57-0] (1993)

2-Amino-5-nitrophenol [121-88-0] (1993)

4-Amino-2-nitrophenol [119-34-6]

2-Amino-5-nitrothiazole [121-66-4]

Ácido 11-aminoundecanóico [2432-99-7]

Ampicilina [69-53-4] (1990)

Anestésicos voláteis

Angelicina [523-50-2] mais radiação ultravioleta A

Anilina [62-53-3]

p-Anisidina [104-94-9]

Antantreno [191-26-4]

Antraceno [120-12-7]

Ácido antranílico [118-92-3]

Trissulfeto de antimônio [1345-04-6] (1989)

Afolato [52-46-0]

p-Fibrilas de aramida [24938-64-5] (1997)

Aurotioglicose [12192-57-3]

Aziridina [151-56-4]

2-(1-Aziridinyl)ethanol [1072-52-2]

Aziridil benzoquinona [800-24-8]

Azobenzeno [103-33-3]

Mercedes[a]acridina [225-11-6]

Mercedes[c]acridina [225-51-4]

Benzo [ghi]fluoranteno [203-12-3]

Benzo [a]fluoreno [238-84-6]

Benzo [b]fluoreno [243-17-4]

Benzo [c]fluoreno [205-12-9]

Benzo [ghi] perileno [191-24-2]

Benzo [c]fenantreno [195-19-7]

Benzo [e]pireno [192-97-2]

p-Dioxima de benzoquinona [105-11-3]

Cloreto de benzoíla [98-88-4]

Peróxido de benzoíla [94-36-0]

Acetato de benzila [140-11-4]

Sulfureto de bis(1-aziridinil)morfolinofosfina [2168-68-5]

Bis(2-cloroetil)éter [111-44-4]

1,2-Bis(clorometoxi)etano [13483-18-6]

1,4-Bis(clorometoximetil)benzeno [56894-91-8]

Bis(2-chloro-1-methylethyl)ether [108-60-1]

Bis(2,3-epoxycyclopentyl)ether [2386-90-5] (1989)

Bisfenol A éter diglicidílico [1675-54-3] (1989)

Bissulfitos (1992)

Azul VRS [129-17-9]

Azul Brilhante FCF, sal dissódico [3844-45-9]

Bromocloroacetonitrila [83463-62-1] (1991)

Bromoetano [74-96-4] (1991)

Bromofórmio [75-25-2] (1991)

n-Acrilato de butila [141-32-2]

Hidroxitolueno butilado (BHT) [128-37-0]

Butil benzil ftalato [85-68-7]

γ-butirolactona [96-48-0]

Cafeína [58-08-2] (1991)

Cantaridina [56-25-7]

Capitão [133-06-2]

Carbaril [63-25-2]

Carbazol [86-74-8]

3-Carbetoxipsoraleno [20073-24-9]

Carmoisina [3567-69-9]

Carragenina [9000-07-1], nativa

Catecol [120-80-9]

Cloral [75-87-6] (1995)

Hidrato de cloral [302-17-0] (1995)

Clordimeform [6164-98-3]

Dibenzodioxinas cloradas (exceto TCDD)

Água potável clorada (1991)

Cloroacetonitrila [107-14-2] (1991)

Clorobenzilato [510-15-6]

Clorodibromometano [124-48-1] (1991)

Clorodifluorometano [75-45-6]

Cloroetano [75-00-3] (1991)

Clorofluorometano [593-70-4]

3-Chloro-2-methylpropene [563-47-3] (1995)

4-cloro-m-fenilenodiamina [5131-60-2]

Chloronitrobenzenes [88-73-3; 121-73-3; 100-00-5] (1996)

Cloropreno [126-99-8]

Cloroprofame [101-21-3]

Cloroquina [54-05-7]

Clorotalonil [1897-45-6]

2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane [75-88-7]

Colesterol [57-88-5]

Compostos de cromo[III] (1990)

Cromo [7440-47-3], metálico (1990)

Crisene [218-01-9]

Crisoidina [532-82-1]

CI Laranja Ácida 3 [6373-74-6] (1993)

Cimetidina [51481-61-9] (1990)

Antranilato de cinamil [87-29-6]

CI Pigmento Vermelho 3 [2425-85-6] (1993)

Citrinina [518-75-2]

Clofibrato [637-07-0]

Citrato de clomifeno [50-41-9]

Pó de carvão (1997)

Cobre 8-hidroxiquinolina [10380-28-6]

Coroneno [191-07-1]

Cumarina [91-64-5]

m-Cresidina [102-50-1]

Crotonaldeído [4170-30-3] (1995)

Ciclamatos [ciclamato de sódio, 139-05-9]

Cicloclorotina [12663-46-6]

Ciclohexanona [108-94-1] (1989)

Ciclopenta[cd]pireno [27208-37-3]

D & C Red No. 9 [5160-02-1] (1993)

Dapsona [80-08-0]

Óxido de decabromodifenil [1163-19-5] (1990)

Deltametrina [52918-63-5] (1991)

Diacetilaminoazotolueno [83-63-6]

Dialado [2303-16-4]

1,2-Diamino-4-nitrobenzene [99-56-9]

1,4-Diamino-2-nitrobenzene [5307-14-2] (1993)

2,5-Diaminotolueno [95-70-5]

Diazepam [439-14-5]

Diazometano [334-88-3]

Dibenz[a, c]antraceno [215-58-7]

Dibenz[uma,j]antraceno [224-41-9]

Dibenzo-p-dioxina (1997)

Dibenzo[a, e]fluoranteno [5385-75-1]

Dibenzo[h, primeiro]pentafeno [192-47-2]

Dibromoacetonitrila [3252-43-5] (1991)

Ácido dicloroacético [79-43-6] (1995)

Dicloroacetonitrila [3018-12-0] (1991)

Dicloroacetileno [7572-29-4]

o-Diclorobenzeno [95-50-1]

trans-1,4-diclorobuteno [110-57-6]

2,6-dicloro-para-fenilenodiamina [609-20-1]

1,2-dicloropropano [78-87-5]

Dicofol [115-32-2]

Dieldrin [60-57-1]

Di(2-etilhexil)adipato [103-23-1]

Dihidroximetilfuratrizina [794-93-4]

Dimetoxano [828-00-2]

3,3´-Dimethoxybenzidine-4,4´-diisocyanate [91-93-0]

p-Dimetilaminoazobenzenodiazo sulfonato de sódio[140-56-7]

4,4´-Dimetilangelicina [22975-76-4] mais radiação ultravioleta

4,5'-Dimetilangelicina [4063-41-6] mais ultravioleta A

N,N-dimetilanilina [121-69-7] (1993)

Fosfito de dimetil hidrogênio [868-85-9] (1990)

1,4-Dimetilfenantreno [22349-59-3]

1,3-Dinitropyrene [75321-20-9] (1989)

Dinitrosopentametilenotetramina [101-25-7]

2,4´-difenildiamina [492-17-1]

Dispersar Amarelo 3 [2832-40-8] (1990)

Dissulfiram [97-77-8]

Ditranol [1143-38-0]

Doxefazepam [40762-15-0] (1996)

Droloxifeno [82413-20-5] (1996)

Dulcina [150-69-6]

Endrin [72-20-8]

Eosina [15086-94-9]

1,2-Epoxybutane [106-88-7] (1989)

3,4-Epoxy-6-methylcyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclohexane carboxylate [141-37-7]

cisácido -9,10-epoxiesteárico [2443-39-2]

Estazolam [29975-16-4] (1996)

Etionamida [536-33-4]

Etileno [74-85-1] (1994)

Sulfeto de etileno [420-12-2]

2-Etilhexil acrilato [103-11-7] (1994)

Etil selenaco [5456-28-0]

Etil telurac [20941-65-5]

Eugenol [97-53-0]

Evans azul [314-13-6]

FCF Verde Rápido [2353-45-9]

Fenvalerato [51630-58-1] (1991)

Ferbam [14484-64-1]

Óxido férrico [1309-37-1]

Fluometurão [2164-17-2]

Fluoranteno [206-44-0]

Flúor [86-73-7]

Iluminação fluorescente (1992)

Fluoretos (inorgânicos, usados ​​na água potável)

5-Fluorouracila [51-21-8]

Furazolidona [67-45-8]

Furfural [98-01-1] (1995)

Furosemida (Frusemida) [54-31-9] (1990)

Genfibrozil [25812-30-0] (1996)

Filamentos de vidro (1988)

Oleato de glicidil [5431-33-4]

Estearato de glicidil [7460-84-6]

Verde Guiné B [4680-78-8]

Giromitrina [16568-02-8]

Hematita [1317-60-8]

HC Azul No. 2 [33229-34-4] (1993)

HC Vermelho nº 3 [2871-01-4] (1993)

HC Amarelo No. 4 [59820-43-8] (1993)

Vírus da hepatite D (1993)

Hexaclorobutadieno [87-68-3]

Hexacloroetano [67-72-1]

Hexaclorofeno [70-30-4]

Vírus linfotrópico humano de células T tipo II (1996)

Mesilato de hicantona [23255-93-8]

Hidralazina [86-54-4]

Ácido clorídrico [7647-01-0] (1992)

Hidroclorotiazida [58-93-5] (1990)

Peróxido de hidrogênio [7722-84-1]

Hidroquinona [123-31-9]

4-hidroxiazobenzeno [1689-82-3]

8-Hidroxiquinolina [148-24-3]

Hidroxisenquerque [26782-43-4]

Sais de hipoclorito (1991)

Complexo de ferro-dextrina [9004-51-7]

Complexo de ferro sorbitol-ácido cítrico [1338-16-5]

Isatidina [15503-86-3]

Hidrazida de ácido isonicotínico (isoniazida) [54-85-3]

Isofosfamida [3778-73-2]

Isopropanol [67-63-0]

óleos isopropílicos

Isosafrol [120-58-1]

Jacobino [6870-67-3]

Campferol [520-18-3]

Peróxido de lauroíla [105-74-8]

Chumbo, organo [75-74-1], [78-00-2]

Verde claro SF [5141-20-8]

d-Limoneno [5989-27-5] (1993)

Luteosquirina [21884-44-6]

Malatião [121-75-5]

Hidrazida maleica [123-33-1]

Malonaldeído [542-78-9]

Manebe [12427-38-2]

Dicloridrato de mannomustina [551-74-6]

Medfalano [13045-94-8]

Melamina [108-78-1]

6-Mercaptopurina [50-44-2]

Mercúrio [7439-97-6] e compostos inorgânicos de mercúrio (1993)

Metabissulfitos (1992)

Metotrexato [59-05-2]

Metoxicloro [72-43-5]

Acrilato de metila [96-33-3]

5-Metilangelicina [73459-03-7] mais radiação ultravioleta A

Brometo de metila [74-83-9]

Carbamato de metila [598-55-0]

Cloreto de metila [74-87-3]

1-Metilcriseno [3351-28-8]

2-Metilcriseno [3351-32-4]

3-Metilcriseno [3351-31-3]

4-Metilcriseno [3351-30-2]

6-Metilcriseno [1705-85-7]

N-Metil-N,4-dinitrosoanilina [99-80-9]

4,4´-Metilenobis(N,N-dimetil)benzenamina [101-61-1]

Diisocianato de 4,4´-Metilenodifenil [101-68-8]

2-Metilfluoranteno [33543-31-6]

3-Metilfluoranteno [1706-01-0]

Metilglioxal [78-98-8] (1991)

Iodeto de metila [74-88-4]

Metacrilato de metila [80-62-6] (1994)

N-Metilolacrilamida [90456-67-0] (1994)

Metil paration [298-00-0]

1-Metilfenantreno [832-69-9]

7-Metilpirido[3,4-c]psoraleno [85878-62-2]

Vermelho de metila [493-52-7]

Metil selenaco [144-34-3]

Fibras Modacrílicas

Monuron [150-68-5] (1991)

Morfolina [110-91-8] (1989)

Ambreta de almíscar [83-66-9] (1996)

Almíscar xileno [81-15-2] (1996)

1,5-Naftalenodiamina [2243-62-1]

Diisocianato de 1,5-naftaleno [3173-72-6]

1-Naftilamina [134-32-7]

1-Naftiltioureia (ANTU) [86-88-4]

Nitiazida [139-94-6]

5-Nitro-o-anisidina [99-59-2]

9-Nitroantraceno [602-60-8]

7-Nitrobenz[a]antraceno [20268-51-3] (1989

6-Nitrobenzo[a]pireno [63041-90-7] (1989)

4-Nitrobifenil [92-93-3]

3-Nitrofluoranteno [892-21-7]

Nitrofural (Nitrofurazona) [59-87-0] (1990)

Nitrofurantoína [67-20-9] (1990)

1-Nitronaphthalene [86-57-7] (1989)

2-Nitronaphthalene [581-89-5] (1989)

3-Nitroperylene [20589-63-3] (1989)

2-Nitropyrene [789-07-1] (1989)

N´-Nitrosoanabasina [37620-20-5]

N-Nitrosoanatabina [71267-22-6]

N-Nitrosodifenilamina [86-30-6]

p-Nitrosodifenilamina [156-10-5]

Ácido N-nitrosofólico [29291-35-8]

N-Nitrosoguvacina [55557-01-2]

N-Nitrosoguvacolina [55557-02-3]

N-Nitrosohidroxiprolina [30310-80-6]

3-(N-Nitrosometilamino)propionaldeído [85502-23-4]

4-(N-Nitrosomethylamino)-4-(3-pyridyl)-1-butanal (NNA) [64091-90-3]

N-Nitrosoprolina [7519-36-0]

5-Nitro-o-toluidina [99-55-8] (1990)

Nitrovina [804-36-4]

Náilon 6 [25038-54-4]

Mostarda de estradiol [22966-79-6]

Terapia de reposição de estrogênio-progesterona

Opisthorchis felineus (infecção com) (1994)

Laranja I [523-44-4]

Laranja G [1936-15-8]

Oxifenbutazona [129-20-4]

Palygorskite (attapulgite) [12174-11-7] (fibras curtas, <<5 micrômetros) (1997)

Paracetamol (acetaminofeno) [103-90-2] (1990)

Ácido parasórbico [10048-32-5]

Paratião [56-38-2]

Patulina [149-29-1]

Ácido penicílico [90-65-3]

Pentacloroetano [76-01-7]

Permetrina [52645-53-1] (1991)

Perileno [198-55-0]

Petasitenina [60102-37-6]

Fenantreno [85-01-8]

Sulfato de fenelzina [156-51-4]

Fenicarbazida [103-03-7]

Fenol [108-95-2] (1989)

Fenilbutazona [50-33-9]

m-Fenilenodiamina [108-45-2]

p-Fenilenodiamina [106-50-3]

N-Fenil-2-naftilamina [135-88-6]

o-Fenilfenol [90-43-7]

Picloram [1918-02-1] (1991)

Butóxido de piperonila [51-03-6]

Ácido poliacrílico [9003-01-4]

dibenzo- policloradop-dioxinas (exceto 2,3,7,8-tetra-clorodibenzo-p-dioxina) (1997)

Dibenzofuranos policlorados (1997)

Policloropreno [9010-98-4]

Polietileno [9002-88-4]

Polimetileno polifenil isocianato [9016-87-9]

Polimetil metacrilato [9011-14-7]

Polipropileno [9003-07-0]

Poliestireno [9003-53-6]

Politetrafluoretileno [9002-84-0]

Espumas de poliuretano [9009-54-5]

Acetato de polivinila [9003-20-7]

Álcool polivinílico [9002-89-5]

Cloreto de polivinila [9002-86-2]

Polivinilpirrolidona [9003-39-8]

Ponceau SX [4548-53-2]

Bis(2-hidroxietil)ditiocarbamato de potássio[23746-34-1]

Prazepan [2955-38-6] (1996)

Prednimustina [29069-24-7] (1990)

Prednisona [53-03-2]

sais de proflavina

Cloridrato de pronetalol [51-02-5]

Profam [122-42-9]

n-Carbamato de propil [627-12-3]

Propileno [115-07-1] (1994)

Ptaquilosídeo [87625-62-5]

Pireno [129-00-0]

Pirido[3,4-c]psoraleno [85878-62-2]

Pirimetamina [58-14-0]

Quercetina [117-39-5]

p-Quinona [106-51-4]

Quintozeno (Pentacloronitrobenzeno) [82-68-8]

Reserpina [50-55-5]

Resorcinol [108-46-3]

Retrorsina [480-54-6]

Rodamina B [81-88-9]

Rodamina 6G [989-38-8]

Riddelliina [23246-96-0]

Rifampicina [13292-46-1]

Ripazepam [26308-28-1] (1996)

Rugulosina [23537-16-8]

Óxido de ferro sacarado [8047-67-4]

Vermelho Escarlate [85-83-6]

Schistosoma mansoni (infecção com) (1994)

Selênio [7782-49-2] e compostos de selênio

Cloridrato de semicarbazida [563-41-7]

Senecifilina [480-81-9]

Senkirkine [2318-18-5]

Sepiolita [15501-74-3]

Ácido chiquímico [138-59-0]

Sílica [7631-86-9], amorfa

Simazina [122-34-9] (1991)

Clorito de sódio [7758-19-2] (1991)

Dietilditiocarbamato de sódio [148-18-5]

Espironolactona [52-01-7]

Copolímeros de estireno-acrilonitrila [9003-54-7]

Copolímeros de estireno-butadieno [9003-55-8]

Anidrido succínico [108-30-5]

Sudão I [842-07-9]

Sudão II [3118-97-6]

Sudão III [85-86-9]

Sudão Brown RR [6416-57-5]

Sudão Vermelho 7B [6368-72-5]

Sulfafurazol (Sulfisoxazol) [127-69-5]

Sulfametoxazol [723-46-6]

Sulfitos (1992)

Dióxido de enxofre [7446-09-5] (1992)

Amarelo Pôr do Sol FCF [2783-94-0]

Sinfitina [22571-95-5]

Talco [14807-96-6], sem fibras asbestiformes

Ácido tânico [1401-55-4] e taninos

Temazepam [846-50-4] (1996)

2,2´,5,5´-Tetrachlorobenzidine [15721-02-5]

1,1,1,2-Tetracloroetano [630-20-6]

1,1,2,2-Tetracloroetano [79-34-5]

Tetraclorvinfos [22248-79-9]

Tetrafluoretileno [116-14-3]

Sais de tetraquis(hidroximetil)fosfônio (1990)

Teobromina [83-67-0] (1991)

Teofilina [58-55-9] (1991)

Tiouracilo [141-90-2]

Tiram [137-26-8] (1991)

Dióxido de titânio [13463-67-7] (1989)

Tolueno [108-88-3] (1989)

Toremifeno [89778-26-7] (1996)

Toxinas derivadas de Fusário de gramíneas, F.culmorum eF. crookwellense (1993)

Toxinas derivadas de Fusarium sporotrichioides (1993)

Triclorfom [52-68-6]

Ácido tricloroacético [76-03-9] (1995)

Tricloroacetonitrila [545-06-2] (1991)

1,1,1-tricloroetano [71-55-6]

1,1,2-Trichloroethane [79-00-5] (1991)

Éter diglicílico de trietilenoglicol [1954-28-5]

Trifluralina [1582-09-8] (1991)

4,4´,6-Trimetilangelicina [90370-29-9] mais radiação ultravioleta

2,4,5-Trimetilanilina [137-17-7]

2,4,6-Trimetilanilina [88-05-1]

4,5´,8-Trimethylpsoralen [3902-71-4]

2,4,6-Trinitrotoluene [118-96-7] (1996)

Trifenileno [217-59-4]

Tris(aziridinil)-p-benzoquinona (triaziquona) [68-76-8]

Óxido de tris(1-aziridinil)fosfina [545-55-1]

2,4,6-Tris(1-aziridinyl)-s-triazine [51-18-3]

Tris(2-chloroethyl)phosphate [115-96-8] (1990)

1,2,3-Tris(clorometoxi)propano [38571-73-2]

Tris(2-methyl-1-aziridinyl)phosphine oxide [57-39-6]

Cuba Amarela 4 [128-66-5] (1990)

Sulfato de vinblastina [143-67-9]

Sulfato de vincristina [2068-78-2]

Acetato de vinil [108-05-4]

Copolímeros de cloreto de vinil-acetato de vinil [9003-22-9]

Cloreto de vinilideno [75-35-4]

Copolímeros de cloreto de vinilideno-cloreto de vinila [9011-06-7]

Fluoreto de vinilideno [75-38-7]

N-Vinil-2-pirrolidona [88-12-0]

Vinil tolueno [25013-15-4] (1994)

Wolastonita [13983-17-0]

Xileno [1330-20-7] (1989)

2,4-Xilidina [95-68-1]

2,5-Xilidina [95-78-3]

Amarelo AB [85-84-7]

OB Amarelo [131-79-3]

Zectran [315-18-4]

Zeólitas [1318-02-1] exceto erionita (clinoptilolita, filipsita, mordenita, zeólita japonesa não fibrosa, zeólitas sintéticas) (1997)

Zinebe [12122-67-7]

Ziram [137-30-4] (1991)

Misturas

Betel quid, sem tabaco

Betumes [8052-42-4], refinados a vapor, resíduos de craqueamento e refinados a ar

Petróleo bruto [8002-05-9] (1989)

Combustíveis diesel, destilados (leves) (1989)

Óleos combustíveis, destilados (leves) (1989)

Combustível de aviação (1989)

Companheiro (1990)

Óleos minerais altamente refinados

Solventes de petróleo (1989)

Tintas de impressão (1996)

Chá (1991)

Policloratos de terpeno (StrobaneR) [8001-50-1]

Circunstâncias de exposição

Vidro plano e vidro especial (fabricação de) (1993)

Produtos para coloração de cabelo (uso pessoal) (1993)

Fabricação de artigos de couro

Curtimento e processamento de couro

Indústrias madeireiras e serrarias (incluindo extração de madeira)

Fabricação de tintas (exposição ocupacional em) (1989)

Fabricação de celulose e papel

Grupo 4—Provavelmente não cancerígeno para humanos (1)

Caprolactama [105-60-2]

 

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Embora os princípios e métodos de avaliação de risco para produtos químicos não cancerígenos sejam semelhantes em diferentes partes do mundo, é surpreendente que as abordagens para avaliação de risco de produtos químicos cancerígenos variem muito. Não existem apenas diferenças marcantes entre os países, mas mesmo dentro de um país diferentes abordagens são aplicadas ou defendidas por várias agências reguladoras, comitês e cientistas no campo da avaliação de risco. A avaliação de risco para não-cancerígenos é bastante consistente e bem estabelecida, em parte por causa da longa história e melhor compreensão da natureza dos efeitos tóxicos em comparação com carcinógenos e um alto grau de consenso e confiança tanto dos cientistas quanto do público em geral nos métodos usados e seu resultado.

Para produtos químicos não cancerígenos, foram introduzidos fatores de segurança para compensar as incertezas nos dados toxicológicos (que são derivados principalmente de experimentos com animais) e em sua aplicabilidade a grandes populações humanas heterogêneas. Ao fazê-lo, os limites recomendados ou exigidos para exposições humanas seguras foram geralmente definidos em uma fração (a abordagem do fator de segurança ou incerteza) dos níveis de exposição em animais que poderiam ser claramente documentados como o nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) ou o nível mais baixo nível de efeitos adversos observados (LOAEL). Supunha-se então que, desde que a exposição humana não excedesse os limites recomendados, as propriedades perigosas das substâncias químicas não se manifestariam. Para muitos tipos de produtos químicos, essa prática, de forma um tanto refinada, continua até hoje na avaliação de risco toxicológico.

Durante o final dos anos 1960 e início dos anos 1970, os órgãos reguladores, começando nos Estados Unidos, foram confrontados com um problema cada vez mais importante para o qual muitos cientistas consideravam a abordagem do fator de segurança inadequada e até mesmo perigosa. Esse era o problema com os produtos químicos que, sob certas condições, demonstraram aumentar o risco de câncer em humanos ou em animais experimentais. Essas substâncias foram operacionalmente referidas como cancerígenas. Ainda há debate e controvérsia sobre a definição de carcinógeno, e há uma ampla gama de opiniões sobre técnicas para identificar e classificar carcinógenos e também sobre o processo de indução de câncer por produtos químicos.

A discussão inicial começou muito antes, quando cientistas, na década de 1940, descobriram que os carcinógenos químicos causavam danos por um mecanismo biológico totalmente diferente daqueles que produziam outras formas de toxicidade. Esses cientistas, usando princípios da biologia de cânceres induzidos por radiação, apresentaram o que é chamado de hipótese “sem limiar”, que foi considerada aplicável tanto à radiação quanto aos produtos químicos cancerígenos. Foi levantada a hipótese de que qualquer exposição a um carcinógeno que atinja seu alvo biológico crítico, especialmente o material genético, e interaja com ele, pode aumentar a probabilidade (o risco) de desenvolvimento de câncer.

Paralelamente à discussão científica em curso sobre os limiares, houve uma crescente preocupação pública sobre o papel adverso dos carcinógenos químicos e a necessidade urgente de proteger as pessoas de um conjunto de doenças chamadas coletivamente de câncer. O câncer, com seu caráter insidioso e longo período de latência, juntamente com dados mostrando que a incidência de câncer na população em geral estava aumentando, era considerado pelo público em geral e pelos políticos como uma questão de preocupação que justificava proteção ideal. Os reguladores enfrentaram o problema de situações em que um grande número de pessoas, às vezes quase toda a população, foi ou poderia ser exposto a níveis relativamente baixos de substâncias químicas (em produtos de consumo e medicamentos, no local de trabalho, bem como no ar, água , alimentos e solos) que foram identificados como cancerígenos em humanos ou animais experimentais sob condições de exposições relativamente intensas.

Esses funcionários reguladores foram confrontados com duas questões fundamentais que, na maioria dos casos, não puderam ser totalmente respondidas usando os métodos científicos disponíveis:

1.  Que risco para a saúde humana existe na faixa de exposição a produtos químicos abaixo da faixa de exposição relativamente intensa e estreita sob a qual um risco de câncer pode ser medido diretamente?
2.  O que se poderia dizer sobre os riscos à saúde humana quando os animais de experimentação eram os únicos sujeitos nos quais os riscos para o desenvolvimento de câncer haviam sido estabelecidos?

 

Os reguladores reconheceram a necessidade de suposições, às vezes baseadas cientificamente, mas muitas vezes também não apoiadas por evidências experimentais. Para obter consistência, foram adaptadas definições e conjuntos específicos de pressupostos que seriam aplicados genericamente a todos os carcinógenos.

A carcinogênese é um processo de vários estágios

Várias linhas de evidência suportam a conclusão de que a carcinogênese química é um processo de vários estágios conduzido por danos genéticos e mudanças epigenéticas, e esta teoria é amplamente aceita na comunidade científica em todo o mundo (Barrett 1993). Embora o processo de carcinogênese química seja frequentemente separado em três estágios – iniciação, promoção e progressão – o número de alterações genéticas relevantes não é conhecido.

A iniciação envolve a indução de uma célula alterada de forma irreversível e, para carcinógenos genotóxicos, é sempre equiparada a um evento mutacional. A mutagênese como um mecanismo de carcinogênese já foi levantada por Theodor Boveri em 1914, e muitas de suas suposições e previsões foram posteriormente comprovadas como verdadeiras. Como os efeitos mutagênicos irreversíveis e autorreplicantes podem ser causados ​​pela menor quantidade de um carcinógeno modificador do DNA, nenhum limite é assumido. A promoção é o processo pelo qual a célula iniciada se expande (clonalmente) por uma série de divisões e forma lesões (pré)neoplásicas. Existe um debate considerável sobre se durante esta fase de promoção as células iniciadas sofrem alterações genéticas adicionais.

Finalmente, no estágio de progressão, a “imortalidade” é obtida e tumores malignos completos podem se desenvolver influenciando a angiogênese, escapando da reação dos sistemas de controle do hospedeiro. É caracterizada por crescimento invasivo e frequentemente disseminação metastática do tumor. A progressão é acompanhada por alterações genéticas adicionais devido à instabilidade das células em proliferação e à seleção.

Portanto, existem três mecanismos gerais pelos quais uma substância pode influenciar o processo carcinogênico em várias etapas. Um produto químico pode induzir uma alteração genética relevante, promover ou facilitar a expansão clonal de uma célula iniciada ou estimular a progressão para malignidade por alterações somáticas e/ou genéticas.

Processo de Avaliação de Risco

Risco pode ser definida como a frequência prevista ou real de ocorrência de um efeito adverso em seres humanos ou no meio ambiente, a partir de uma determinada exposição a um perigo. A avaliação de risco é um método de organização sistemática da informação científica e suas incertezas anexas para descrição e qualificação dos riscos à saúde associados a substâncias, processos, ações ou eventos perigosos. Requer avaliação de informações relevantes e seleção dos modelos a serem usados ​​para fazer inferências a partir dessas informações. Além disso, requer reconhecimento explícito de incertezas e reconhecimento apropriado de que interpretações alternativas dos dados disponíveis podem ser cientificamente plausíveis. A terminologia atual usada na avaliação de risco foi proposta em 1984 pela Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos. A avaliação qualitativa do risco mudou para a caracterização/identificação do perigo e a avaliação quantitativa do risco foi dividida nos componentes dose-resposta, avaliação da exposição e caracterização do risco.

Na seção seguinte, esses componentes serão brevemente discutidos em vista de nosso conhecimento atual do processo de carcinogênese (química). Ficará claro que a incerteza dominante na avaliação de risco de carcinógenos é o padrão dose-resposta em níveis de dose baixos característicos da exposição ambiental.

Identificação de perigo

Esse processo identifica quais compostos têm potencial para causar câncer em humanos – em outras palavras, identifica suas propriedades genotóxicas intrínsecas. A combinação de informações de várias fontes e sobre diferentes propriedades serve de base para a classificação de compostos cancerígenos. Em geral, as seguintes informações serão usadas:

• dados epidemiológicos (por exemplo, cloreto de vinila, arsênico, amianto)
• dados de carcinogenicidade animal
• atividade genotóxica/formação de aduto de DNA
• mecanismos de ação
• atividade farmacocinética
• relações estrutura-atividade.

 

A classificação de produtos químicos em grupos com base na avaliação da adequação das evidências de carcinogênese em animais ou no homem, se houver dados epidemiológicos disponíveis, é um processo fundamental na identificação de perigos. Os esquemas mais conhecidos para categorizar substâncias químicas cancerígenas são os da IARC (1987), UE (1991) e EPA (1986). Uma visão geral de seus critérios de classificação (por exemplo, métodos de extrapolação de baixa dose) é fornecida na tabela 1.

Tabela 1. Comparação de procedimentos de extrapolação de baixa dose

 

Uma questão importante na classificação de carcinógenos, às vezes com consequências de longo alcance para sua regulação, é a distinção entre mecanismos de ação genotóxicos e não genotóxicos. A suposição padrão da Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA) para todas as substâncias que mostram atividade carcinogênica em experimentos com animais é que não existe limite (ou pelo menos nenhum pode ser demonstrado), portanto, há algum risco com qualquer exposição. Isso é comumente referido como a suposição de não-limiar para compostos genotóxicos (danos ao DNA). A UE e muitos de seus membros, como Reino Unido, Holanda e Dinamarca, fazem distinção entre carcinógenos genotóxicos e aqueles que se acredita produzirem tumores por mecanismos não genotóxicos. Para carcinógenos genotóxicos são seguidos procedimentos quantitativos de estimativa de dose-resposta que não assumem nenhum limite, embora os procedimentos possam diferir daqueles usados ​​pela EPA. Para substâncias não genotóxicas, assume-se que existe um limite, e são usados ​​procedimentos dose-resposta que assumem um limite. Neste último caso, a avaliação de risco é geralmente baseada em uma abordagem de fator de segurança, semelhante à abordagem para não cancerígenos.

É importante ter em mente que esses diferentes esquemas foram desenvolvidos para lidar com avaliações de risco em diferentes contextos e cenários. O esquema da IARC não foi produzido para fins regulatórios, embora tenha sido usado como base para o desenvolvimento de diretrizes regulatórias. O esquema da EPA foi projetado para servir como um ponto de decisão para inserir a avaliação de risco quantitativa, enquanto o esquema da UE é usado atualmente para atribuir um símbolo de perigo (classificação) e frases de risco ao rótulo do produto químico. Uma discussão mais extensa sobre este assunto é apresentada em uma revisão recente (Moolenaar 1994) cobrindo procedimentos usados ​​por oito agências governamentais e duas organizações independentes frequentemente citadas, a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) e a Conferência Americana de Pesquisas Governamentais. Higienistas Industriais (ACGIH).

Os esquemas de classificação geralmente não levam em consideração as extensas evidências negativas que podem estar disponíveis. Além disso, nos últimos anos, surgiu uma maior compreensão do mecanismo de ação dos carcinógenos. Acumulou-se evidência de que alguns mecanismos de carcinogenicidade são específicos da espécie e não são relevantes para o homem. Os exemplos a seguir ilustrarão esse importante fenômeno. Em primeiro lugar, foi recentemente demonstrado em estudos sobre a carcinogenicidade das partículas de diesel, que os ratos respondem com tumores pulmonares a uma carga pesada do pulmão com partículas. No entanto, o câncer de pulmão não é observado em mineradores de carvão com cargas pulmonares muito pesadas de partículas. Em segundo lugar, há a afirmação da não relevância de tumores renais no rato macho com base no fato de que o elemento-chave na resposta tumorgênica é o acúmulo no rim de α-2 microglobulina, uma proteína que não existe em humanos (Borghoff, Short e Swenberg 1990). Distúrbios da função da tireóide de roedores e proliferação de peroxissomos ou mitogênese no fígado de camundongos também devem ser mencionados a esse respeito.

Este conhecimento permite uma interpretação mais sofisticada dos resultados de um bioensaio de carcinogenicidade. Pesquisas para uma melhor compreensão dos mecanismos de ação da carcinogenicidade são incentivadas porque podem levar a uma classificação alterada e ao acréscimo de uma categoria na qual os produtos químicos são classificados como não carcinogênicos para humanos.

Avaliação da exposição

A avaliação da exposição é frequentemente considerada o componente da avaliação de risco com a menor incerteza inerente devido à capacidade de monitorar as exposições em alguns casos e à disponibilidade de modelos de exposição relativamente bem validados. No entanto, isso é apenas parcialmente verdadeiro, porque a maioria das avaliações de exposição não é realizada de maneira a aproveitar ao máximo a variedade de informações disponíveis. Por esse motivo, há muito espaço para melhorar as estimativas de distribuição de exposição. Isso vale tanto para avaliações de exposição externas quanto internas. Especialmente para carcinógenos, o uso de doses de tecido-alvo em vez de níveis de exposição externa na modelagem de relações dose-resposta levaria a previsões de risco mais relevantes, embora muitas suposições sobre valores padrão estejam envolvidas. Modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) para determinar a quantidade de metabólitos reativos que atingem o tecido-alvo são potencialmente de grande valia para estimar essas doses teciduais.

Caracterização de risco

Abordagens atuais

O nível de dose ou nível de exposição que causa um efeito em um estudo com animais e a dose provável que causa um efeito semelhante em humanos é uma consideração importante na caracterização de risco. Isso inclui avaliação de dose-resposta de dose alta a baixa e extrapolação interespécies. A extrapolação apresenta um problema lógico, ou seja, que os dados estão sendo extrapolados muitas ordens de grandeza abaixo dos níveis de exposição experimentais por modelos empíricos que não refletem os mecanismos subjacentes de carcinogenicidade. Isso viola um princípio básico no ajuste de modelos empíricos, ou seja, não extrapolar fora do alcance dos dados observáveis. Portanto, essa extrapolação empírica resulta em grandes incertezas, tanto do ponto de vista estatístico quanto do ponto de vista biológico. Atualmente, nenhum procedimento matemático é reconhecido como o mais apropriado para a extrapolação de baixas doses na carcinogênese. Os modelos matemáticos que têm sido usados ​​para descrever a relação entre a dose externa administrada, o tempo e a incidência do tumor são baseados na distribuição de tolerância ou em suposições mecanísticas e, às vezes, em ambos. Um resumo dos modelos citados com mais frequência (Kramer et al. 1995) está listado na tabela 2.

Tabela 2. Modelos frequentemente citados na caracterização do risco cancerígeno

¹ Modelos de tempo para tumor.

Esses modelos dose-resposta são geralmente aplicados a dados de incidência de tumores correspondentes a apenas um número limitado de doses experimentais. Isso se deve ao design padrão do bioensaio aplicado. Em vez de determinar a curva dose-resposta completa, um estudo de carcinogenicidade é geralmente limitado a três (ou duas) doses relativamente altas, usando a dose máxima tolerada (MTD) como dose mais alta. Essas altas doses são usadas para superar a baixa sensibilidade estatística inerente (10 a 15% sobre o fundo) de tais bioensaios, devido ao fato de que (por razões práticas e outras) um número relativamente pequeno de animais é usado. Como os dados para a região de baixa dose não estão disponíveis (isto é, não podem ser determinados experimentalmente), é necessária a extrapolação fora do intervalo de observação. Para quase todos os conjuntos de dados, a maioria dos modelos listados acima se ajusta igualmente bem na faixa de dose observada, devido ao número limitado de doses e animais. No entanto, na região de baixa dose, esses modelos divergem em várias ordens de grandeza, introduzindo assim grandes incertezas no risco estimado para esses baixos níveis de exposição.

Como a forma real da curva dose-resposta na faixa de baixa dose não pode ser gerada experimentalmente, a visão mecanicista do processo de carcinogenicidade é crucial para poder discriminar esse aspecto entre os vários modelos. Revisões abrangentes que discutem os vários aspectos dos diferentes modelos de extrapolação matemática são apresentadas em Kramer et al. (1995) e Park e Hawkins (1993).

Outras abordagens

Além da prática atual de modelagem matemática, várias abordagens alternativas foram propostas recentemente.

Modelos biologicamente motivados

Atualmente, os modelos de base biológica, como os modelos de Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK), são muito promissores, mas atualmente não são suficientemente avançados para uso rotineiro e requerem informações muito mais específicas do que atualmente são obtidas em bioensaios. Grandes estudos (4,000 ratos) como os feitos com N-nitrosoalquilaminas indicam o tamanho do estudo necessário para a coleta desses dados, embora ainda não seja possível extrapolar para doses baixas. Até que esses modelos sejam mais desenvolvidos, eles podem ser usados ​​apenas caso a caso.

Abordagem do fator de avaliação

O uso de modelos matemáticos para extrapolação abaixo da faixa de dose experimental é de fato equivalente a uma abordagem de fator de segurança com um fator de incerteza grande e mal definido. A alternativa mais simples seria aplicar um fator de avaliação ao “nível sem efeito” aparente, ou ao “nível mais baixo testado”. O nível usado para este fator de avaliação deve ser determinado caso a caso, considerando a natureza do produto químico e a população exposta.

Dose de referência (BMD)

A base desta abordagem é um modelo matemático ajustado aos dados experimentais dentro do intervalo observável para estimar ou interpolar uma dose correspondente a um nível de efeito definido, como um, cinco ou dez por cento de aumento na incidência de tumor (ED₀₁, E.D.₀₅, E.D.₁₀). Como um aumento de dez por cento é a menor alteração que estatisticamente pode ser determinada em um bioensaio padrão, o ED₁₀ é apropriado para dados de câncer. Usar um BMD que esteja dentro da faixa observável do experimento evita os problemas associados à extrapolação de dose. As estimativas da DMO ou seu limite inferior de confiança refletem as doses nas quais ocorreram alterações na incidência do tumor, mas são bastante insensíveis ao modelo matemático utilizado. Uma dose de referência pode ser usada na avaliação de risco como uma medida da potência do tumor e combinada com fatores de avaliação apropriados para definir níveis aceitáveis ​​para exposição humana.

Limite de regulação

Krewski et ai. (1990) revisaram o conceito de “limiar de regulação” para carcinógenos químicos. Com base nos dados obtidos do banco de dados de potência cancerígena (CPDB) para 585 experimentos, a dose correspondente a 10^-6 risco foi aproximadamente log-normalmente distribuído em torno de uma mediana de 70 a 90 ng/kg/d. A exposição a níveis de dosagem superiores a este intervalo seria considerada inaceitável. A dose foi estimada por extrapolação linear do TD₅₀ (a toxicidade indutora de dose é de 50% dos animais testados) e estava dentro de um fator de cinco a dez do valor obtido a partir do modelo multiestágio linearizado. Infelizmente, o DT₅₀ valores serão relacionados ao MTD, o que novamente lança dúvidas sobre a validade da medição. No entanto, o TD₅₀ frequentemente estará dentro ou muito próximo da faixa de dados experimentais.

Uma abordagem como o uso de um limite de regulação exigiria muito mais consideração de questões biológicas, analíticas e matemáticas e um banco de dados muito mais amplo antes que pudesse ser considerado. Uma investigação mais aprofundada sobre as potências de vários carcinógenos pode lançar mais luz sobre esta área.

Objetivos e futuro da avaliação de risco cancerígeno

Olhando para trás, para as expectativas originais sobre a regulamentação de carcinógenos (ambientais), ou seja, para alcançar uma grande redução do câncer, parece que os resultados atuais são decepcionantes. Ao longo dos anos, tornou-se aparente que o número de casos de câncer estimados como produzidos por carcinógenos reguláveis ​​era desconcertantemente pequeno. Considerando as altas expectativas que lançaram os esforços regulatórios na década de 1970, uma grande redução esperada na taxa de mortalidade por câncer não foi alcançada em termos dos efeitos estimados de carcinógenos ambientais, nem mesmo com procedimentos de avaliação quantitativa ultraconservadores. A principal característica dos procedimentos da EPA é que as extrapolações de baixa dose são feitas da mesma forma para cada produto químico, independentemente do mecanismo de formação do tumor em estudos experimentais. Deve-se notar, no entanto, que essa abordagem contrasta fortemente com as abordagens adotadas por outras agências governamentais. Conforme indicado acima, a UE e vários governos europeus - Dinamarca, França, Alemanha, Itália, Holanda, Suécia, Suíça, Reino Unido - distinguem entre carcinógenos genotóxicos e não genotóxicos e abordam a estimativa de risco de maneira diferente para as duas categorias. Em geral, os carcinógenos não genotóxicos são tratados como tóxicos limiares. Nenhum nível de efeito é determinado e fatores de incerteza são usados ​​para fornecer uma ampla margem de segurança. Determinar se um produto químico deve ou não ser considerado não genotóxico é uma questão de debate científico e requer um julgamento claro de especialistas.

A questão fundamental é: qual é a causa do câncer em humanos e qual é o papel dos carcinógenos ambientais nessa causa? Os aspectos hereditários do câncer em humanos são muito mais importantes do que se previa anteriormente. A chave para um avanço significativo na avaliação de risco de carcinógenos é uma melhor compreensão das causas e mecanismos do câncer. O campo da pesquisa do câncer está entrando em uma área muito excitante. A pesquisa molecular pode alterar radicalmente a forma como vemos o impacto dos carcinógenos ambientais e as abordagens para controlar e prevenir o câncer, tanto para o público em geral quanto para o local de trabalho. A avaliação de risco de carcinógenos precisa ser baseada em conceitos dos mecanismos de ação que estão, de fato, apenas surgindo. Um dos aspectos importantes é o mecanismo do câncer hereditário e a interação de carcinógenos com esse processo. Este conhecimento terá de ser incorporado na metodologia sistemática e consistente que já existe para a avaliação de risco de agentes cancerígenos.

 

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