Contexto
Os estrogênios usados na indústria farmacêutica geralmente podem ser classificados como naturais ou sintéticos e como esteróides ou não esteróides. Todos os estrogênios esteróides, tanto naturais (por exemplo, estrona) quanto sintéticos (por exemplo, etinilestradiol e moestranol) têm uma estrutura multi-anéis típica, conforme ilustrado na figura 6. Dietilestilbestrol (DES) e dienoestrol são exemplos de estrogênios não-esteróides. Os principais usos de compostos estrogênicos são em comprimidos contraceptivos orais e comprimidos destinados à terapia de reposição de estrogênio. Os compostos puros (de origem natural ou sintetizados) não são mais fabricados nos Estados Unidos, mas importados.
Figura 1. Exemplos de estrutura de estrogênio esteroidal e não esteroidal
Processos de fabricação
A descrição a seguir é uma descrição generalizada e composta do processo de fabricação usado em muitas empresas farmacêuticas dos EUA. Processos de produtos específicos podem não seguir exatamente o fluxo descrito abaixo; algumas etapas podem estar ausentes em alguns processos e, em outros casos, podem estar presentes etapas adicionais não descritas aqui.
Tal como acontece com a maioria dos medicamentos de produtos secos, os produtos farmacêuticos feitos de compostos estrogênicos são fabricados em uma operação de lote passo a passo (figura 2). As etapas de fabricação começam com a montagem e pré-pesagem dos ingredientes ativos e excipientes (ingredientes inativos) em uma sala isolada sob ventilação local exaustora. Quando necessário, os ingredientes são transferidos para uma sala de mistura equipada com misturadores mecânicos. Os excipientes geralmente são carregados secos de um funil acima do misturador. Os ingredientes ativos quase sempre são dissolvidos primeiro em um álcool e são adicionados manualmente ou alimentados por tubos na lateral do liquidificador. A mistura inicial dos ingredientes é feita em estado úmido. No final do processo de mistura úmida, a granulação é normalmente movida para um moinho úmido, onde as partículas da mistura são reduzidas a um tamanho específico. A granulação moída é então seca usando um secador de leito fluidizado ou é seca em bandejas em fornos projetados para esse fim. A granulação seca pode ou não sofrer a adição de um lubrificante antes da mistura a seco e/ou moagem a seco, dependendo do produto e processo específico. A granulação final, pronta para ser transformada em comprimidos, é então armazenada em recipientes lacrados. As matérias-primas e a granulação, e às vezes os produtos intermediários, são normalmente amostrados e analisados pelo pessoal do controle de qualidade antes de serem movidos para a próxima etapa do processo.
Figura 2. Fluxo típico do processo de fabricação de comprimidos anticoncepcionais orais
Quando necessário, a granulação segue para uma sala de compressão, onde é transformada em comprimidos por meio de uma prensa de comprimidos. A granulação é normalmente alimentada do recipiente de armazenamento (normalmente um tambor de fibra revestido de plástico ou um recipiente de aço inoxidável revestido) para o funil da prensa de comprimidos por gravidade ou pneumaticamente por meio de uma varinha de vácuo. Os comprimidos formados saem da máquina através de um tubo lateral e caem em tambores revestidos de plástico. Quando cheios, os tambores são amostrados e inspecionados. Após análise pelo pessoal de controle de qualidade, os tambores são selados, armazenados e preparados para operações de embalagem. Alguns comprimidos também passam por um processo de revestimento, no qual camadas de cera comestível e às vezes açúcares são usadas para selar o comprimido.
Os comprimidos são embalados por selagem em blisters ou engarrafados, dependendo da natureza do produto. Nesse processo, as embalagens de comprimidos são deslocadas para a área de embalagem. Os comprimidos podem ser colocados manualmente na tremonha da máquina de embalagem ou alimentados por meio de um bastão de vácuo. Os comprimidos são imediatamente selados entre camadas de folha de alumínio e filme plástico (embalagem em blister) ou são engarrafados. Os blisters ou frascos são então transportados ao longo de uma linha na qual são inspecionados e colocados em bolsas ou embalados com inserções apropriadas.
Efeitos na saúde de trabalhadores farmacêuticos masculinos e femininos
Relatos de exposições ocupacionais e os efeitos sobre os homens têm sido relativamente poucos, em comparação com a considerável literatura existente sobre os efeitos agudos e crônicos dos estrogênios em mulheres como resultado de exposições não ocupacionais. A literatura não ocupacional é principalmente resultado do amplo uso contraceptivo e outros usos médicos de produtos farmacêuticos estrogênicos (mas também poluentes ambientais com propriedades estrogênicas, como os organoclorados) e concentra-se particularmente nas relações entre essa exposição e uma variedade de cânceres humanos, como como a do endométrio, colo do útero e mama em mulheres (Hoover 1980; Houghton e Ritter 1995). Na literatura ocupacional, a síndrome hiperestrogênica em trabalhadores masculinos e femininos tem sido associada a exposições a DES e seus derivados, estrogênios naturais ou conjugados, hexoestrol e seus derivados e esteróides sintéticos como etinilestradiol e moestranol. Logo após o início da produção comercial de estrogênios, começaram a surgir relatos de seus efeitos, como ginecomastia (aumento anormal das mamas em um homem) e diminuição da libido entre trabalhadores do sexo masculino e distúrbios menstruais (aumento do fluxo ou sangramento intermenstrual) entre trabalhadoras (Scarff e Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous e Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton e Shumnes 1973; Meyer, Peteet e Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman e van Valkenburg 1955; Goldzieher e Goldzieher 1949; Fisk 1950). Também houve alguns relatos de síndrome de toxicidade associada a alguns compostos progoestógenos, incluindo acetoxiprogoesterona (Suciu et al. 1973) e vinilestrenolona em combinação com etinilestradiol (Gambini, Farine e Arbosti 1976).
Um total de 181 casos de hiperestrogenismo em homens e mulheres (ocorrendo no período de 1940 a 1978) foram registrados e relatados por médicos de empresas em 10 empresas farmacêuticas (13 fábricas) nos Estados Unidos (Zaebst, Tanaka e Haring 1980). As 13 unidades fabris incluíam 9 locais que fabricavam principalmente contraceptivos orais contendo vários estrogênios e progoestógenos sintéticos, uma empresa que fabricava produtos farmacêuticos de reposição de estrogênio a partir de estrogênios naturais conjugados e uma empresa que fabricava produtos farmacêuticos a partir do DES (que em anos anteriores também sintetizava o DES).
Investigadores do Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional dos EUA (NIOSH) conduziram um estudo piloto de higiene industrial e médico em 1984 de trabalhadores masculinos e femininos em duas fábricas (Tanaka e Zaebst 1984). Exposições mensuráveis foram documentadas tanto ao moestranol quanto aos estrogênios conjugados naturais, dentro e fora do equipamento de proteção respiratória usado. No entanto, não foram observadas alterações estatisticamente significativas nas neurofisinas estimuladas por estrogênio (ESN), globulinas de ligação a corticosteróides (CBG), testosterona, função da tireóide, fatores de coagulação sanguínea, função hepática, glicose, lipídios no sangue ou hormônios gonadotrópicos nesses trabalhadores. No exame físico, nenhuma alteração física adversa foi observada em trabalhadores do sexo masculino ou feminino. No entanto, na planta que usa moestranol e noretindrona para fabricar comprimidos contraceptivos orais, os níveis séricos de etinilestradiol parecem mostrar possível exposição e absorção de estrogênio, apesar do uso de respiradores. As amostras de ar do interior do respirador obtidas nesta fábrica sugeriram fatores de proteção do local de trabalho menos eficazes do que o esperado.
Os sintomas hiperestrogênicos em homens relatados nestes estudos incluíram sensibilidade mamilar (manifestada como formigamento ou sensibilidade do mamilo) ou uma sensação de pressão na área da mama e, em alguns casos, hiperplasia mamária e ginecomastia. Sintomas subjetivos adicionais relatados por alguns dos trabalhadores do sexo masculino também incluíram diminuição da libido e/ou potência sexual. Achados em mulheres incluíram menstruação irregular, náuseas, dores de cabeça, dor nas mamas, leucorréia (corrimento espesso e esbranquiçado da vagina ou do canal cervical) e edema do tornozelo. Não houve estudos de acompanhamento de longo prazo em pessoas expostas ocupacionalmente a estrogênios ou progoestógenos.
Perigos e controle de exposição
Um dos riscos mais sérios na fabricação de produtos farmacêuticos estrogênicos é a inalação (e até certo ponto a ingestão oral) do composto estrogênico ativo puro durante a pesagem, montagem e testes de garantia de qualidade. No entanto, a inalação substancial do pó seco e misturado (que contém uma baixa porcentagem de ingrediente ativo) também pode ocorrer para os trabalhadores durante as operações de granulação, compressão e embalagem. A absorção pela pele também pode ocorrer, principalmente durante as fases úmidas da granulação, uma vez que são utilizadas soluções alcoólicas. O pessoal de controle de qualidade e de laboratório também corre o risco de exposição durante a amostragem, análise ou manuseio de substâncias estrogênicas puras, granulação ou comprimidos. O pessoal de manutenção pode ser exposto durante a limpeza, reparo ou inspeção de misturadores, tremonhas, moinhos, linhas de vácuo e sistemas de ventilação ou troca de filtros. Os investigadores do NIOSH conduziram uma avaliação detalhada dos controles de engenharia que foram usados durante a fabricação de comprimidos contraceptivos orais (Anastas 1984). Este relatório fornece uma revisão detalhada dos controles e uma avaliação de sua eficácia para granulação, moagem, transferências de material, equipamentos de alimentação de pó e comprimido e sistemas de ventilação de exaustão geral e local.
Os quatro principais elementos de controle de risco empregados em plantas que usam produtos farmacêuticos estrogênicos são:
- Controles de Engenharia. Isso inclui isolamento de salas de equipamentos de processamento, controle do fluxo de ar dentro de uma instalação das áreas menos contaminadas para as mais contaminadas, ventilação de exaustão local em qualquer ponto de transferência aberto, fechamento de máquinas, fluxos de processo selados e sistemas fechados de alimentação de pó. Freqüentemente, a implementação de controles de engenharia, como ventilação de exaustão geral ou local, é complicada pelo fato de que boas regulamentações de fabricação (como as exigidas pela Food and Drug Administration dos EUA), que são projetadas para garantir um produto seguro e eficaz, entram em conflito com as melhores práticas de saúde e segurança. Por exemplo, os diferenciais de pressão alcançados pelos sistemas de ventilação geral, projetados para proteger os trabalhadores fora do processo perigoso, entram em conflito com a exigência regulamentar de evitar a contaminação do produto por poeira ou contaminantes externos ao processo. Como elimina o contato direto entre as pessoas e os contaminantes perigosos, a contenção de processos ou equipamentos costuma ser a melhor opção.
- Boas práticas de trabalho. Isso inclui vestiários limpos e contaminados separados por chuveiros, trocas de roupas, lavagem ou banho antes de sair de áreas contaminadas e, onde for viável e apropriado, rotações sistemáticas de todos os trabalhadores entre áreas expostas e não expostas. Treinamento e educação adequados sobre os perigos dos estrogênios e boas práticas de trabalho são parte integrante de um programa eficaz de proteção ao trabalhador. Os melhores controles de engenharia e equipamentos de proteção individual podem ser derrotados se os operadores não tiverem conhecimento sobre os perigos e controles e se não forem devidamente treinados para tirar proveito dos controles e usar o equipamento de proteção individual fornecido.
- Monitoramento ambiental e médico agressivo dos trabalhadores expostos. Além dos exames físicos normalmente administrados, a triagem de rotina deve, no mínimo, incluir a revisão dos sintomas (sensibilidade nas mamas, alteração da libido e assim por diante), exames da mama e linfonodos axilares e medição das aréolas. A frequência de triagem irá variar, dependendo da gravidade do perigo de exposição. Obviamente, triagem e monitoramento médico (por exemplo, exames físicos, questionários de saúde ou testes de fluidos corporais) devem ser implementados com a máxima sensibilidade ao bem-estar geral dos trabalhadores, sua saúde e privacidade, uma vez que sua cooperação e assistência em tal programa são crítico para o seu sucesso. O monitoramento das exposições dos trabalhadores às substâncias estrogênicas ou progoestogênicas ativas deve ser feito regularmente e deve incluir não apenas amostragem da zona respiratória para contaminantes do ar, mas também avaliações da contaminação da pele e da eficácia do equipamento de proteção individual.
- Uso de equipamento de proteção individual adequado: O equipamento de proteção individual normalmente inclui macacões descartáveis ou laváveis; sapatos, meias, roupas íntimas e luvas de borracha separados para área de esteroides; e respiradores eficazes adaptados ao grau de perigo. Nas áreas mais perigosas, pode ser necessário equipamento de proteção respiratória com suprimento de ar e roupas impermeáveis (a poeira e/ou solventes orgânicos).
Devido à potência das substâncias estrogênicas, particularmente as sintéticas, como o moestranol e o etinilestradiol, todas essas medidas são necessárias para controlar adequadamente as exposições. O uso de equipamentos de proteção individual por si só pode não fornecer proteção completa. A confiança primária deve ser colocada no controle de exposições na fonte, pela contenção do processo e pelo isolamento.
Métodos de monitoramento
Tanto a cromatografia líquida de alta eficiência quanto os procedimentos de radioimunoensaio têm sido usados para determinar estrogênios ou progoestógenos em amostras ambientais. As amostras de soro foram analisadas quanto ao composto ativo exógeno, seu metabólito (por exemplo, etinilestradiol é o principal metabólito do moestranol), neurofisinas estimuladas por estrogênio ou qualquer um de vários outros hormônios (por exemplo, hormônios gonadotróficos e CBGs) considerados apropriados para o processo e perigo. O monitoramento aéreo geralmente inclui monitoramento pessoal da zona de respiração, mas a amostragem de área pode ser útil na detecção de desvios dos valores esperados ao longo do tempo. O monitoramento pessoal tem a vantagem de detectar avarias ou problemas com equipamentos de processamento, equipamentos de proteção individual ou sistemas de ventilação e pode fornecer um aviso prévio de exposição. O monitoramento biológico, por outro lado, pode detectar exposições que podem passar despercebidas pelo monitoramento ambiental (por exemplo, absorção ou ingestão pela pele). Em geral, as boas práticas combinam amostragem ambiental e biológica para proteger os trabalhadores.