Зильбергельд, Эллен

Зильбергельд, Эллен

Место работы: Профессор Школы общественного здравоохранения Блумберга имени Джона Хопкинса

Страна: США

Телефон: 1 (410) 706-1736

Факс: 1 (410) 706-8013

E-mail: esilberg@jhsph.edu

Веб-сайт: http://faculty.jhsph.edu/default.cfm?faculty_id=648

Прошлые должности: Профессор, старший научный сотрудник Фонда защиты окружающей среды, Вашингтон, округ Колумбия

Образование: AB, 1967, Колледж Вассар; Доктор философии, 1972 г., Джонс Хопкинс.

Области, представляющие интерес: Экологическая токсикология; молекулярная эпидемиология

Нейротоксичность и репродуктивная токсичность являются важными областями для оценки риска, поскольку нервная и репродуктивная системы очень чувствительны к воздействию ксенобиотиков. Многие агенты были идентифицированы как токсичные для этих систем человека (Barlow and Sullivan 1982; OTA 1990). Многие пестициды специально разработаны для нарушения репродукции и неврологических функций целевых организмов, таких как насекомые, путем вмешательства в гормональную биохимию и нейротрансмиссию.

Трудно идентифицировать вещества, потенциально токсичные для этих систем, по трем взаимосвязанным причинам: во-первых, это одни из самых сложных биологических систем человека, а животные модели репродуктивной и неврологической функции, как правило, признаны неадекватными для представления таких критических событий, как когнитивные функции. или раннее эмбриофетальное развитие; во-вторых, нет простых тестов для выявления потенциальных репродуктивных или неврологических токсикантов; и в-третьих, эти системы содержат несколько типов клеток и органов, так что ни один набор механизмов токсичности не может быть использован для вывода зависимости доза-реакция или предсказания зависимости структура-активность (SAR). Кроме того, известно, что чувствительность как нервной, так и репродуктивной систем меняется с возрастом и что воздействие в критические периоды может иметь гораздо более тяжелые последствия, чем в другое время.

Оценка риска нейротоксичности

Нейротоксичность является важной проблемой общественного здравоохранения. Как показано в таблице 1, имело место несколько эпизодов нейротоксичности человека с участием тысяч рабочих и других групп населения, подвергшихся воздействию промышленных выбросов, зараженных пищевых продуктов, воды и других переносчиков. Профессиональное воздействие нейротоксинов, таких как свинец, ртуть, фосфорорганические инсектициды и хлорсодержащие растворители, широко распространено во всем мире (OTA 1990; Johnson 1978).

Таблица 1. Отдельные крупные случаи нейротоксичности

Год (ы) Район Вещество Комментарии
400 до н.э. Rome Вести Гиппократ признает токсичность свинца в горнодобывающей промышленности.
1930s США (юго-восток) ТОП Соединение, часто добавляемое в смазочные масла, загрязняет алкогольный напиток «Джинджер Джейк»; более 5,000 парализованных, от 20,000 100,000 до XNUMX XNUMX пострадавших.
1930s Европе Апиол (с ТОСР) Вызывающий аборт препарат, содержащий ТОСР, вызывает 60 случаев невропатии.
1932 США (Калифорния) таллий Ячмень с добавлением сульфата таллия, используемый в качестве родентицида, украден и используется для приготовления лепешек; 13 членов семьи госпитализированы с неврологическими симптомами; 6 смертей.
1937 Южно-Африканская Республика ТОП У 60 южноафриканцев развивается паралич после использования загрязненного растительного масла.
1946 - Тетраэтилсвинец Более 25 человек страдают неврологическими последствиями после очистки бензобаков.
1950s Япония (Минимата) ртутный Сотни глотают рыбу и моллюсков, загрязненных ртутью с химического завода; 121 отравление, 46 смертей, много младенцев с серьезными повреждениями нервной системы.
1950s Франция Organotin Загрязнение Сталлинона триэтилоловом приводит к гибели более 100 человек.
1950s Марокко Марганец 150 горняков страдают от хронической интоксикации марганцем, сопровождающейся серьезными нейроповеденческими проблемами.
1950s-1970s США АЭТТ Компонент ароматизаторов оказался нейротоксичным; снят с продажи в 1978 г .; последствия для здоровья человека неизвестны.
1956 - Эндрин 49 человек заболели после употребления хлебобулочных изделий, приготовленных из муки, зараженной инсектицидом эндрином; в некоторых случаях возникают судороги.
1956 Турция HCB Гексахлорбензол, фунгицид для посевного материала, вызывает отравление от 3,000 до 4,000 человек; Смертность 10 процентов.
1956-1977 Япония Клиохинол Препарат, используемый для лечения диареи путешественников, вызывает невропатию; за два десятилетия пострадало до 10,000 XNUMX человек.
1959 Марокко ТОП Кулинарное масло, загрязненное смазочным маслом, затрагивает около 10,000 XNUMX человек.
1960 Ирак ртутный Ртуть, используемая в качестве фунгицида для обработки семенного зерна, используемого в хлебе; пострадало более 1,000 человек.
1964 Япония ртутный Метилртуть заразила 646 человек.
1968 Япония Печатные платы Полихлорированные бифенилы попали в рисовое масло; 1,665 человек пострадали.
1969 Япония н-Гексан 93 случая невропатии возникают после воздействия н-гексана, используемого для изготовления виниловых сандалий.
1971 США Гексахлорофен После многих лет купания младенцев в 3-процентном гексахлорофене дезинфицирующее средство оказалось токсичным для нервной системы и других систем.
1971 Ирак ртутный Ртуть, используемая в качестве фунгицида для обработки семенного зерна, используется в хлебе; более 5,000 тяжелых отравлений, 450 смертей в больницах, воздействие на многих младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию, не задокументировано.
1973 США (Огайо) МИБК Работники завода по производству тканей, подвергшиеся воздействию растворителя; более 80 рабочих страдают невропатией, 180 имеют менее тяжелые последствия.
1974-1975 США (Хоупвелл, Вирджиния) Хлордекон (Кепон) Работники химических заводов, подвергшиеся воздействию инсектицидов; более 20 страдают серьезными неврологическими проблемами, более 40 имеют менее серьезные проблемы.
1976 США (Техас) Лептофос (Фосвел) По меньшей мере 9 сотрудников страдают от серьезных неврологических проблем в результате воздействия инсектицида в процессе производства.
1977 США (Калифорния) Дихлорпропен (телоне II) 24 человека госпитализированы после воздействия пестицида телоне в результате дорожно-транспортного происшествия.
1979-1980 США (Ланкастер, Техас) BHMH (Люсель-7) Семь сотрудников завода по производству пластиковых ванн испытывают серьезные неврологические проблемы после воздействия BHMH.
1980s США МПТП Установлено, что примесь в синтезе запрещенного наркотика вызывает симптомы, идентичные симптомам болезни Паркинсона.
1981 Испания Загрязненное токсичное масло 20,000 500 человек отравились ядовитым веществом в нефти, в результате чего погибло более XNUMX человек; многие страдают тяжелой невропатией.
1985 Соединенные Штаты и Канада алдикарба Более 1,000 человек в Калифорнии и других западных штатах и ​​Британской Колумбии испытывают нервно-мышечные и сердечные проблемы после употребления в пищу дынь, загрязненных пестицидом алдикарбом.
1987 Канада Домоевая кислота Употребление в пищу мидий, зараженных домоевой кислотой, вызывает 129 заболеваний и 2 смерти; симптомы включают потерю памяти, дезориентацию и судороги.

Источник: ОТА 1990.

Химические вещества могут воздействовать на нервную систему посредством воздействия на любую из нескольких клеточных мишеней или биохимических процессов в центральной или периферической нервной системе. Токсическое воздействие на другие органы может также поражать нервную систему, как на примере печеночной энцефалопатии. Проявления нейротоксичности включают влияние на обучение (включая память, познание и интеллектуальную деятельность), соматосенсорные процессы (включая чувствительность и проприорецепцию), моторную функцию (включая баланс, походку и контроль над мелкими движениями), аффект (включая статус личности и эмоциональность) и вегетативную функцию. функция (нервная регуляция эндокринной функции и систем внутренних органов). Токсическое воздействие химических веществ на нервную систему часто меняется по чувствительности и степени выраженности с возрастом: во время развития центральная нервная система может быть особенно восприимчива к токсическому воздействию из-за длительного процесса клеточной дифференцировки, миграции и межклеточных контактов. что происходит у людей (OTA 1990). Кроме того, цитотоксическое повреждение нервной системы может быть необратимым, поскольку нейроны не заменяются после эмбриогенеза. В то время как центральная нервная система (ЦНС) в некоторой степени защищена от контакта с абсорбированными соединениями через систему тесно связанных клеток (гематоэнцефалический барьер, состоящий из капиллярных эндотелиальных клеток, выстилающих сосудистую сеть головного мозга), токсичные химические вещества могут получить доступ к ЦНС по трем механизмам: растворители и липофильные соединения могут проходить через клеточные мембраны; некоторые соединения могут присоединяться к эндогенным белкам-транспортерам, которые служат для снабжения ЦНС питательными веществами и биомолекулами; небольшие белки при вдыхании могут напрямую поглощаться обонятельным нервом и транспортироваться в мозг.

Регулирующие органы США

Законодательные полномочия по регулированию веществ, вызывающих нейротоксичность, закреплены за четырьмя агентствами в Соединенных Штатах: Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), Агентством по охране окружающей среды (EPA), Управлением по безопасности и гигиене труда (OSHA) и Комиссией по безопасности потребительских товаров. (КПСК). В то время как OSHA обычно регулирует профессиональное воздействие нейротоксичных (и других) химических веществ, EPA имеет полномочия регулировать профессиональное и непрофессиональное воздействие пестицидов в соответствии с Федеральным законом об инсектицидах, фунгицидах и родентицидах (FIFRA). EPA также регулирует новые химические вещества до производства и продажи, что обязывает агентство учитывать как профессиональные, так и непрофессиональные риски.

Идентификация опасности

Агенты, которые неблагоприятно влияют на физиологию, биохимию или структурную целостность нервной системы или функции нервной системы, выражающиеся в поведении, определяются как нейротоксические опасности (EPA 1993). Определение врожденной нейротоксичности представляет собой трудный процесс из-за сложности нервной системы и множественных проявлений нейротоксичности. Некоторые эффекты могут проявляться с задержкой, например, отсроченная нейротоксичность некоторых фосфорорганических инсектицидов. При определении нейротоксической опасности требуются осторожность и рассудительность, включая рассмотрение условий воздействия, дозы, продолжительности и времени.

Идентификация опасностей обычно основывается на токсикологических исследованиях интактных организмов, в ходе которых оцениваются поведенческие, когнитивные, моторные и соматосенсорные функции с помощью ряда исследовательских инструментов, включая биохимию, электрофизиологию и морфологию (Tilson and Cabe, 1978; Spencer and Schaumberg, 1980). Важность тщательного наблюдения за поведением всего организма невозможно переоценить. Выявление опасностей также требует оценки токсичности на разных стадиях развития, включая ранний период жизни (внутриутробный и ранний неонатальный) и старение. У людей идентификация нейротоксичности включает клиническую оценку с использованием методов неврологической оценки моторной функции, беглости речи, рефлексов, сенсорной функции, электрофизиологии, нейропсихологического тестирования и, в некоторых случаях, передовых методов визуализации мозга и количественной электроэнцефалографии. ВОЗ разработала и утвердила основную батарею нейроповеденческих тестов (NCTB), которая включает в себя тесты двигательной функции, зрительно-моторной координации, времени реакции, непосредственной памяти, внимания и настроения. Эта батарея прошла международную валидацию в рамках скоординированного процесса (Johnson 1978).

Идентификация опасностей с использованием животных также зависит от тщательных методов наблюдения. Агентство по охране окружающей среды США разработало набор функциональных наблюдений в качестве теста первого уровня, предназначенного для обнаружения и количественной оценки основных явных нейротоксических эффектов (Moser, 1990). Этот подход также включен в методы тестирования субхронической и хронической токсичности ОЭСР. Типичная батарея включает следующие меры: осанка; походка; мобильность; общее возбуждение и реактивность; наличие или отсутствие тремора, судорог, слезотечения, пилоэрекции, слюноотделения, избыточного мочеиспускания или дефекации, стереотипии, кружения или других странных форм поведения. Вызванное поведение включает реакцию на прикосновение, щипок за хвост или щелчки; равновесие, восстанавливающий рефлекс и силу захвата задних конечностей. Некоторые репрезентативные тесты и агенты, идентифицированные с помощью этих тестов, показаны в таблице 2.

Таблица 2. Примеры специализированных тестов для измерения нейротоксичности

Функция Процедура Агенты-представители
нервно-мышечный
Слабое место сила захвата; плавательная выносливость; подвеска из стержня; дискриминационная двигательная функция; растопыренность задних конечностей н-гексан, метилбутилкетон, карбарил
несогласованность Rotorod, измерения походки 3-ацетилпиридин, этанол
Тремор Рейтинговая шкала, спектральный анализ Хлордекон, Пиретроиды типа I, ДДТ
Миоклония, судороги Рейтинговая шкала, спектральный анализ ДДТ, Пиретроиды типа II
Сенсорный
слуховой Дискриминантное обусловливание, рефлекторная модификация толуол, триметилолово
Визуальная токсичность Дискриминантное кондиционирование Метил ртуть
Соматосенсорная токсичность Дискриминантное кондиционирование акриламид
Болевая чувствительность Дискриминантное кондиционирование (бтрация); функциональная наблюдательная батарея паратион
Обонятельная токсичность Дискриминантное кондиционирование 3-метилиндола метилбромид
Обучение, память
Привыкание Поразительный рефлекс Диизопропилфторфосфат (ДФФ)
Классическое кондиционирование Мигательная перепонка, условное отвращение к вкусу, пассивное избегание, обонятельное кондиционирование Алюминий, карбарил, триметилолово, IDPN, триметилолово (неонатальный)
Оперативное или инструментальное обусловливание Одностороннее избегание, Двустороннее избегание, Избегание Y-образного лабиринта, Водный лабиринт Биола, Водный лабиринт Морриса, Лабиринт с радиальными рукавами, Отложенное сопоставление с образцом, Повторное получение, Обучение визуальному различению Хлордекон, свинец (неонатальный), гипервитаминоз А, стирол, ДФП, триметилолово, ДФП. карбарил, свинец

Источник: АООС, 1993 г.

За этими тестами могут следовать более сложные оценки, обычно предназначенные для механистических исследований, а не для выявления опасностей. Методы идентификации опасностей нейротоксичности in vitro ограничены, поскольку они не дают указаний на воздействие на сложные функции, такие как обучение, но они могут быть очень полезными для определения целевых участков токсичности и повышения точности исследований доза-реакция в целевых участках (см. WHO 1986 и EPA 1993 для всестороннего обсуждения принципов и методов выявления потенциальных нейротоксикантов).

Оценка доза-реакция

Взаимосвязь между токсичностью и дозой может быть основана на данных о людях, если таковые имеются, или на тестах на животных, как описано выше. В Соединенных Штатах для нейротоксикантов обычно используется метод неопределенности или фактора безопасности. Этот процесс включает определение «уровня отсутствия наблюдаемого вредного воздействия» (NOAEL) или «наименьшего наблюдаемого уровня вредного воздействия» (LOAEL), а затем деление этого числа на коэффициенты неопределенности или безопасности (обычно кратные 10), чтобы учесть такие соображения, как неполнота данные, потенциально более высокая чувствительность людей и изменчивость реакции человека из-за возраста или других факторов хозяина. Полученное число называется эталонной дозой (RfD) или эталонной концентрацией (RfC). Эффект, возникающий при самой низкой дозе у наиболее чувствительных видов животных и пола, обычно используется для определения LOAEL или NOAEL. Преобразование дозы у животных в облучение человека производится стандартными методами межвидовой дозиметрии с учетом различий в продолжительности жизни и продолжительности облучения.

Использование подхода фактора неопределенности предполагает, что существует порог или доза, ниже которой не возникает никакого вредного воздействия. Пороговые значения для конкретных нейротоксикантов трудно определить экспериментально; они основаны на предположениях относительно механизма действия, которые могут быть справедливы или неверны для всех нейротоксикантов (Silbergeld 1990).

Оценка воздействия

На этом этапе оценивается информация об источниках, путях, дозах и продолжительности воздействия нейротоксиканта на человеческие популяции, субпопуляции или даже отдельных лиц. Эта информация может быть получена в результате мониторинга экологических сред или отбора проб у людей, или из оценок, основанных на стандартных сценариях (таких как условия на рабочем месте и должностные инструкции) или моделях поведения и рассеивания в окружающей среде (см. EPA 1992 для общих рекомендаций по методам оценки воздействия). В некоторых ограниченных случаях биологические маркеры могут использоваться для проверки выводов и оценок воздействия; однако существует относительно немного пригодных для использования биомаркеров нейротоксикантов.

Характеристика риска

Для разработки характеристики риска используется сочетание идентификации опасностей, доза-реакция и оценка воздействия. Этот процесс включает допущения относительно экстраполяции высоких доз к низким, экстраполяции от животных к человеку, а также уместности пороговых допущений и использования факторов неопределенности.

Репродуктивная токсикология — методы оценки риска

Репродуктивные опасности могут воздействовать на несколько функциональных конечных точек и клеточных мишеней у людей, что имеет последствия для здоровья пострадавшего человека и будущих поколений. Репродуктивные факторы могут повлиять на развитие репродуктивной системы у мужчин и женщин, репродуктивное поведение, гормональную функцию, гипоталамус и гипофиз, гонады и половые клетки, фертильность, беременность и продолжительность репродуктивной функции (OTA 1985). Кроме того, мутагенные химические вещества могут также влиять на репродуктивную функцию, нарушая целостность зародышевых клеток (Dixon, 1985).

Характер и степень неблагоприятного воздействия химического воздействия на репродуктивную функцию в человеческом населении в значительной степени неизвестны. Относительно мало данных эпиднадзора доступно по таким конечным точкам, как фертильность мужчин и женщин, возраст наступления менопаузы у женщин или количество сперматозоидов у мужчин. Однако и мужчины, и женщины работают в отраслях, где может возникнуть опасность для репродуктивной системы (OTA 1985).

В этом разделе не повторяются те элементы, которые являются общими для оценки риска нейротоксикантов и токсикантов для репродуктивной системы, а основное внимание уделяется вопросам, характерным для оценки риска токсикантов для репродуктивной системы. Как и в случае с нейротоксикантами, полномочия по регулированию токсичности химических веществ для репродуктивной системы законодательно возложены на EPA, OSHA, FDA и CPSC. Из этих агентств только EPA имеет установленный набор рекомендаций по оценке риска репродуктивной токсичности. Кроме того, в штате Калифорния были разработаны методы оценки риска репродуктивной токсичности в соответствии с законом штата Proposition 65 (Pease et al., 1991).

Репродуктивные токсиканты, такие как нейротоксиканты, могут воздействовать на любой из ряда органов-мишеней или молекулярных участков действия. Их оценка имеет дополнительную сложность из-за необходимости оценивать три различных организма по отдельности и вместе — самца, самку и потомство (Mattison and Thomford, 1989). В то время как важной конечной точкой репродуктивной функции является рождение здорового ребенка, репродуктивная биология также играет роль в здоровье развивающихся и зрелых организмов независимо от их участия в деторождении. Например, потеря овуляторной функции в результате естественного истощения или хирургического удаления ооцитов оказывает существенное влияние на здоровье женщины, включая изменения артериального давления, метаболизма липидов и физиологии костей. Изменения биохимии гормонов могут повлиять на предрасположенность к раку.

Идентификация опасности

Идентификация репродуктивной опасности может быть сделана на основе данных о людях или животных. В целом данные о людях относительно скудны из-за необходимости тщательного наблюдения для выявления изменений репродуктивной функции, таких как количество или качество сперматозоидов, частота овуляции и продолжительность цикла или возраст наступления половой зрелости. Выявление репродуктивных опасностей путем сбора информации о коэффициентах фертильности или данных об исходе беременности может быть затруднено из-за преднамеренного подавления фертильности, осуществляемого многими парами с помощью мер планирования семьи. Тщательный мониторинг отдельных популяций показывает, что частота невынашивания репродуктивной функции (выкидыша) может быть очень высокой при оценке биомаркеров ранней беременности (Sweeney et al., 1988).

Протоколы тестирования с использованием экспериментальных животных широко используются для выявления репродуктивных токсикантов. В большинстве этих дизайнов, разработанных в США FDA и EPA и на международном уровне в рамках программы руководств по тестированию ОЭСР, эффекты подозрительных агентов выявляются с точки зрения фертильности после воздействия на мужчин и / или женщин; наблюдение за сексуальным поведением, связанным со спариванием; и гистопатологическое исследование гонад и дополнительных половых желез, таких как молочные железы (EPA 1994). Часто исследования репродуктивной токсичности включают непрерывное введение доз животным в течение одного или нескольких поколений с целью выявления воздействия на интегрированный репродуктивный процесс, а также для изучения воздействия на конкретные органы воспроизводства. Рекомендуется проводить исследования на нескольких поколениях, поскольку они позволяют выявить эффекты, которые могут быть вызваны воздействием во время развития репродуктивной системы внутриутробно. Специальный протокол испытаний, Репродуктивная оценка путем непрерывного размножения (RACB), был разработан в Соединенных Штатах Национальной программой токсикологии. Этот тест предоставляет данные об изменениях временных промежутков между беременностями (отражающих овуляторную функцию), а также количестве и размере пометов за весь период тестирования. При распространении на всю жизнь самки это может дать информацию о ранней репродуктивной недостаточности. Показатели спермы могут быть добавлены к RACB для обнаружения изменений мужской репродуктивной функции. Специальный тест для выявления пре- или постимплантационной потери является доминирующим летальным тестом, предназначенным для выявления мутагенных эффектов в мужском сперматогенезе.

Тесты in vitro также были разработаны для скрининга токсичности для репродуктивной системы (и развития) (Heindel and Chapin 1993). Эти тесты обычно используются для дополнения результатов тестов in vivo, предоставляя больше информации о целевом участке и механизме наблюдаемых эффектов.

В таблице 3 показаны три типа конечных точек при оценке репродуктивной токсичности: опосредованная парами, специфичная для женщин и специфичная для мужчин. Конечные точки, опосредованные парами, включают те, которые обнаруживаются в исследованиях с участием нескольких поколений и одного организма. Как правило, они также включают оценку потомства. Следует отметить, что измерение фертильности у грызунов, как правило, нечувствительно по сравнению с таким измерением у людей, и что неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию вполне может проявляться при более низких дозах, чем те, которые значительно влияют на фертильность (EPA, 1994). Специфические для мужчин конечные точки могут включать тесты на доминантную летальность, а также гистопатологическую оценку органов и спермы, измерение гормонов и маркеров полового развития. Функцию сперматозоидов также можно оценить с помощью методов экстракорпорального оплодотворения для определения свойств зародышевых клеток проникновения и капацитации; эти тесты ценны, потому что они напрямую сопоставимы с оценками in vitro, проводимыми в клиниках по лечению бесплодия, но сами по себе они не дают информации о доза-реакция. Специфические для женщин конечные точки включают, в дополнение к гистопатологии органов и измерениям гормонов, оценку последствий репродукции, включая лактацию и рост потомства.

Таблица 3. Конечные точки репродуктивной токсикологии

  Опосредованные парой конечные точки
Исследования нескольких поколений Другие репродуктивные конечные точки
Скорость спаривания, время до спаривания (время до беременности1)
Уровень беременности1
Скорость доставки1
Продолжительность беременности1
Размер помета (общий и живой)
Количество живых и мертвых потомков (внутриутробная смертность1)
Пол потомства1
Вес при рождении1
Послеродовой вес1
Выживание потомства1
Внешние пороки развития и вариации1
Воспроизведение потомства1
Скорость овуляции

Скорость внесения удобрений
Преимплантационная потеря
Номер имплантации
Постимплантационная потеря1
Внутренние пороки развития и вариации1
Постнатальное структурное и функциональное развитие1
  Конечные точки для мужчин
Вес органов

Визуальный осмотр и гистопатология

оценка спермы1

Уровень гормонов1

развивающий
Семенники, придатки яичек, семенные пузырьки, простата, гипофиз
Семенники, придатки яичек, семенные пузырьки, простата, гипофиз
Количество сперматозоидов (количество) и качество (морфология, подвижность)
Лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, тестостерон, эстроген, пролактин
Опускание яичка1, отделение препуция, продукция спермы1аногенитальное расстояние, нормальность наружных половых органов1
  Женские конечные точки
Вес тела
Вес органов
Визуальный осмотр и гистопатология

Эструс (менструальный1) нормальность цикла
Уровень гормонов1
Кормление грудью1
Разработка


Старение (менопауза1)

Яичник, матка, влагалище, гипофиз
Яичник, матка, влагалище, гипофиз, яйцевод, молочная железа
Цитология вагинального мазка
ЛГ, ФСГ, эстроген, прогестерон, пролактин
Рост потомства
Нормальность наружных половых органов1, вагинальное отверстие, цитология вагинального мазка, начало эструса (менструация1)
Цитология вагинального мазка, гистология яичников

1 Конечные точки, которые можно получить относительно неинвазивно на людях.

Источник: АООС, 1994 г.

В Соединенных Штатах идентификация опасности завершается качественной оценкой данных о токсичности, по которой химические вещества оцениваются как имеющие достаточные или недостаточные доказательства опасности (EPA, 1994). «Достаточные» доказательства включают эпидемиологические данные, предоставляющие убедительные доказательства причинно-следственной связи (или ее отсутствия), основанные на исследованиях типа «случай-контроль» или когортных исследованиях, или хорошо подтвержденных сериях случаев. Достаточные данные о животных могут быть объединены с ограниченными данными о людях, чтобы подтвердить обнаружение опасности для репродуктивной системы: чтобы быть достаточными, экспериментальные исследования, как правило, должны использовать руководящие принципы тестирования двух поколений Агентства по охране окружающей среды и должны включать минимум данных, демонстрирующих неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию. в соответствующем, хорошо проведенном исследовании на одном подопытном виде. Ограниченные человеческие данные могут быть доступны или недоступны; в этом нет необходимости для целей идентификации опасностей. Чтобы исключить потенциальную репродуктивную опасность, данные о животных должны включать адекватный набор конечных точек из более чем одного исследования, показывающего отсутствие неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию при дозах, минимально токсичных для животного (EPA, 1994).

Оценка доза-реакция

Как и при оценке нейротоксикантов, демонстрация дозозависимых эффектов является важной частью оценки риска репродуктивных токсикантов. При анализе зависимости от дозы возникают две особые трудности из-за сложной токсикокинетики во время беременности и важности разграничения специфической репродуктивной токсичности и общей токсичности для организма. Ослабленные животные или животные со значительной неспецифической токсичностью (например, потеря веса) могут не иметь овуляции или спаривания. Материнская токсичность может повлиять на жизнеспособность беременности или поддержку лактации. Эти эффекты, хотя и свидетельствуют о токсичности, не специфичны для репродукции (Kimmel et al., 1986). Оценка реакции на дозу для конкретной конечной точки, такой как фертильность, должна проводиться в контексте общей оценки репродукции и развития. Зависимости доза-реакция для различных эффектов могут значительно различаться, но мешают обнаружению. Например, средства, уменьшающие размер приплода, могут не оказывать влияния на вес приплода из-за снижения конкуренции за внутриутробное питание.

Оценка воздействия

Важным компонентом оценки воздействия для оценки репродуктивного риска является информация о времени и продолжительности воздействия. Меры кумулятивного воздействия могут быть недостаточно точными, в зависимости от затронутого биологического процесса. Известно, что воздействие на разных стадиях развития самцов и самок может привести к различным последствиям как у людей, так и у экспериментальных животных (Gray et al., 1988). Временной характер сперматогенеза и овуляции также влияет на результат. Воздействие на сперматогенез может быть обратимым при прекращении воздействия; однако токсичность ооцитов необратима, поскольку самки имеют фиксированный набор половых клеток, которые используются для овуляции (Mattison and Thomford, 1989).

Характеристика риска

Как и в случае нейротоксикантов, для репродуктивных токсикантов обычно предполагается существование порога. Однако действие мутагенных соединений на зародышевые клетки можно считать исключением из этого общего предположения. Для других конечных точек RfD или RfC рассчитывают так же, как и для нейротоксикантов, путем определения NOAEL или LOAEL и применения соответствующих факторов неопределенности. Эффект, используемый для определения NOAEL или LOAEL, является наиболее чувствительной конечной точкой неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию для наиболее подходящих или наиболее чувствительных видов млекопитающих (EPA, 1994). Факторы неопределенности включают рассмотрение межвидовой и внутривидовой изменчивости, возможность определить истинный NOAEL и чувствительность обнаруженной конечной точки.

Характеристики риска также должны быть сосредоточены на конкретных подгруппах риска, возможно, с указанием мужчин и женщин, статуса беременности и возраста. Особо чувствительные лица, такие как кормящие женщины, женщины с уменьшенным количеством ооцитов или мужчины с уменьшенным количеством сперматозоидов, а также подростки препубертатного возраста, также могут быть рассмотрены.

 

Назад

Токсикология играет важную роль в разработке правил и другой политики в области гигиены труда. В целях предотвращения производственных травм и профессиональных заболеваний решения все чаще основываются на информации, полученной до или в отсутствие видов воздействия на человека, которая может дать окончательную информацию о риске, например эпидемиологические исследования. Кроме того, токсикологические исследования, описанные в этой главе, могут предоставить точную информацию о дозе и реакции в контролируемых условиях лабораторных исследований; эту информацию часто трудно получить в неконтролируемых условиях профессионального облучения. Однако эта информация должна быть тщательно оценена, чтобы оценить вероятность побочных эффектов у людей, характер этих побочных эффектов и количественную взаимосвязь между воздействием и эффектами.

С 1980-х годов во многих странах значительное внимание уделялось разработке объективных методов использования токсикологической информации при принятии регулирующих решений. Формальные методы, часто называемые оценка риска, были предложены и использованы в этих странах как государственными, так и неправительственными организациями. Оценка риска определяется по-разному; в основном это оценочный процесс, который включает токсикологию, эпидемиологию и информацию о воздействии для выявления и оценки вероятности побочных эффектов, связанных с воздействием опасных веществ или условий. Оценка риска может быть качественной по своему характеру, указывающей на характер неблагоприятного воздействия и общую оценку вероятности, или может быть количественной, с оценками числа затронутых лиц при определенных уровнях воздействия. Во многих системах регулирования оценка риска проводится в четыре этапа: идентификация опасности, описание характера токсического действия; оценка доза-реакция, полуколичественный или количественный анализ взаимосвязи между воздействием (или дозой) и тяжестью или вероятностью токсического эффекта; оценка воздействия, оценка информации о диапазоне воздействий, которые могут иметь место для населения в целом или для подгрупп внутри населения; характеристика риска, компиляция всей вышеуказанной информации в выражение величины риска, ожидаемого при определенных условиях воздействия (см. NRC 1983 г. изложение этих принципов).

В этом разделе в качестве иллюстрации представлены три подхода к оценке риска. Невозможно предоставить исчерпывающий перечень методов оценки риска, используемых во всем мире, и этот выбор не следует воспринимать как предписывающий. Следует отметить, что существуют тенденции к гармонизации методов оценки рисков, отчасти в ответ на положения недавних соглашений ГАТТ. В настоящее время осуществляются два процесса международной гармонизации методов оценки риска в рамках Международной программы химической безопасности (МПХБ) и Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР). Эти организации также хранят текущую информацию о национальных подходах к оценке рисков.

 

Назад

Воскресенье, Январь 16 2011 18: 56

Отношения структуры деятельности

Анализ зависимости структура-активность (SAR) представляет собой использование информации о молекулярной структуре химических веществ для прогнозирования важных характеристик, связанных с стойкостью, распределением, поглощением и абсорбцией, а также токсичностью. SAR — это альтернативный метод выявления потенциально опасных химических веществ, который обещает помочь промышленности и правительствам в определении приоритетности веществ для дальнейшей оценки или для принятия решений на ранней стадии в отношении новых химических веществ. Токсикология становится все более дорогостоящим и ресурсоемким направлением. Возросшие опасения по поводу того, что химические вещества могут вызывать неблагоприятные последствия для подвергающихся воздействию людей, побудили регулирующие органы и органы здравоохранения расширить диапазон и чувствительность тестов для выявления токсикологической опасности. В то же время реальное и предполагаемое бремя регулирования, ложащееся на промышленность, вызвало обеспокоенность по поводу практичности методов тестирования токсичности и анализа данных. В настоящее время определение химической канцерогенности зависит от прижизненного тестирования как минимум двух видов животных обоего пола в нескольких дозах с тщательным гистопатологическим анализом нескольких органов, а также выявлением предопухолевых изменений в клетках и органах-мишенях. В Соединенных Штатах стоимость биоанализа рака оценивается более чем в 3 миллиона долларов (в долларах 1995 года).

Даже при неограниченных финансовых ресурсах бремя тестирования примерно 70,000 1984 существующих химических веществ, производимых сегодня в мире, превысило бы доступные ресурсы подготовленных токсикологов. Потребуются столетия, чтобы завершить даже первую оценку этих химических веществ (NRC 1993). Во многих странах возросли этические опасения по поводу использования животных в тестах на токсичность, что создает дополнительные трудности при использовании стандартных методов тестирования на токсичность. SAR широко используется в фармацевтической промышленности для идентификации молекул, потенциально полезных для лечения (Hansch and Zhang, 1979). В политике охраны окружающей среды и гигиены труда SAR используется для прогнозирования дисперсии соединений в физико-химической среде и для проверки новых химических веществ для дальнейшей оценки потенциальной токсичности. В соответствии с Законом США о контроле за токсичными веществами (TSCA) Агентство по охране окружающей среды с 5 года использует подход SAR в качестве «первой проверки» новых химических веществ в процессе уведомления перед производством (PMN); Австралия использует аналогичный подход в рамках своей новой процедуры уведомления о химических веществах (НИКНАС). В SAR США анализ является важной основой для определения наличия разумных оснований для вывода о том, что производство, переработка, распространение, использование или удаление вещества будет представлять необоснованный риск причинения вреда здоровью человека или окружающей среде, как того требует Раздел 6(f) TSCA. На основании этого вывода Агентство по охране окружающей среды может потребовать реальных испытаний вещества в соответствии с разделом XNUMX TSCA.

Обоснование SAR

Научное обоснование SAR основано на предположении, что молекулярная структура химического вещества предсказывает важные аспекты его поведения в физико-химических и биологических системах (Hansch and Leo, 1979).

Процесс SAR

Процесс рассмотрения SAR включает идентификацию химической структуры, включая эмпирические составы, а также чистое соединение; идентификация структурно-аналогичных веществ; поиск в базах данных и литературе информации о структурных аналогах; анализ токсичности и другие данные о структурных аналогах. В некоторых редких случаях информации только о структуре соединения может быть достаточно для проведения анализа SAR, основанного на хорошо изученных механизмах токсичности. Было составлено несколько баз данных по SAR, а также компьютерные методы прогнозирования молекулярной структуры.

С помощью этой информации с помощью SAR можно оценить следующие конечные точки:

  • физико-химические параметры: температура кипения, давление паров, растворимость в воде, коэффициент распределения октанол/вода.
  • параметры биологической/экологической судьбы: биодеградация, сорбция почвой, фотодеградация, фармакокинетика
  • параметры токсичности: токсичность для водных организмов, абсорбция, острая токсичность для млекопитающих (предельный тест или LD50), раздражение кожи, легких и глаз, сенсибилизация, субхроническая токсичность, мутагенность.

 

Следует отметить, что не существует методов SAR для таких важных конечных точек для здоровья, как канцерогенность, токсичность для развития, репродуктивная токсичность, нейротоксичность, иммунотоксичность или другие воздействия на органы-мишени. Это связано с тремя факторами: отсутствием большой базы данных для проверки гипотез SAR, отсутствием знаний о структурных детерминантах токсического действия и множественностью клеток-мишеней и механизмов, которые вовлечены в эти конечные точки (см. подход к оценке риска репродуктивных токсикантов и нейротоксических агентов»). Некоторые ограниченные попытки использовать SAR для прогнозирования фармакокинетики с использованием информации о коэффициентах распределения и растворимости (Johanson and Naslund 1988). Для предсказания Р450-зависимого метаболизма ряда соединений и связывания диоксино- и ПХБ-подобных молекул с цитозольным «диоксиновым» рецептором был проведен более обширный количественный SAR (Hansch and Zhang 1993).

Было показано, что SAR имеет различную предсказуемость для некоторых из перечисленных выше конечных точек, как показано в таблице 1. В этой таблице представлены данные двух сравнений прогнозируемой активности с фактическими результатами, полученными путем эмпирических измерений или испытаний на токсичность. SAR, проведенный экспертами Агентства по охране окружающей среды США, оказался хуже для предсказания физико-химических свойств, чем для предсказания биологической активности, включая биодеградацию. Что касается конечных точек токсичности, SAR показал лучшие результаты для прогнозирования мутагенности. Ashby и Tennant (1991) в более расширенном исследовании также обнаружили хорошую предсказуемость краткосрочной генотоксичности при анализе химических веществ NTP. Эти результаты не удивительны, учитывая современные представления о молекулярных механизмах генотоксичности (см. «Генетическая токсикология») и роли электрофильности в связывании ДНК. Напротив, SAR имеет тенденцию занижать прогноз системной и субхронической токсичности у млекопитающих и завышать прогноз острой токсичности для водных организмов.

Таблица 1. Сравнение SAR и данных испытаний: анализ ОЭСР/НТП

Конечная точка Соглашение (%) Несогласие (%) Номер регистрации
Точка кипения 50 50 30
Давление газа 63 37 113
Растворимость воды 68 32 133
Коэффициент распределения 61 39 82
биологический распад 93 7 107
Токсичность рыбы 77 22 130
Токсичность дафнии 67 33 127
Острая токсичность для млекопитающих (LD50 ) 80 201 142
Раздражение кожи 82 18 144
Раздражение глаз 78 22 144
Сенсибилизация кожи 84 16 144
Субхроническая токсичность 57 32 143
Мутагенная2 88 12 139
Мутагенная3 82-944 1-10 301
канцерогенность3 : Двухлетний биотест 72-954 - 301

Источник: Данные ОЭСР, личное сообщение К. Ауэра, Агентство по охране окружающей среды США. В этом анализе использовались только те конечные точки, для которых были доступны сопоставимые прогнозы SAR и фактические данные испытаний. Данные NTP взяты из Ashby and Tennant 1991.

1 Обеспокоенность вызвала неспособность SAR предсказать острую токсичность 12% протестированных химических веществ.

2 Данные ОЭСР, основанные на соответствии теста Эймса SAR.

3 Данные NTP, основанные на анализах генетоксичности, по сравнению с прогнозами SAR для нескольких классов «химических веществ, вызывающих структурную тревогу».

4 Согласованность зависит от класса; наибольшая согласованность была с ароматическими амино/нитросоединениями; самый низкий с «разными» структурами.

Для других токсичных конечных точек, как отмечалось выше, SAR имеет менее доказуемую полезность. Прогнозы токсичности для млекопитающих осложняются отсутствием SAR для токсикокинетики сложных молекул. Тем не менее, были предприняты некоторые попытки предложить принципы SAR для сложных конечных точек токсичности млекопитающих (например, см. Bernstein (1984) для SAR-анализа потенциальных токсикантов мужской репродуктивной системы). В большинстве случаев база данных слишком мала, чтобы можно было провести тщательную проверку прогнозов на основе структуры.

На этом этапе можно сделать вывод, что SAR может быть полезен главным образом для определения приоритетности инвестиций в ресурсы для тестирования токсичности или для раннего выявления опасений относительно потенциальной опасности. Только в случае мутагенности вполне вероятно, что анализ SAR сам по себе может быть надежно использован для принятия других решений. Маловероятно, что SAR может предоставить тип количественной информации, необходимой для целей оценки риска, как описано в других разделах этой главы. Энциклопедия.

 

Назад

Воскресенье, Январь 16 2011 18: 43

Токсикология органов-мишеней

Изучение и характеристика токсических свойств химических и других агентов часто проводится на основе конкретных органов и систем органов. В этой главе для подробного обсуждения были выбраны две мишени: иммунная система и ген. Эти примеры были выбраны для представления сложной системы органов-мишеней и молекулярной мишени внутри клеток. Для более всестороннего обсуждения токсикологии органов-мишеней читатель может обратиться к стандартным текстам по токсикологии, таким как Casarett and Doull и Hayes. Международная программа по химической безопасности (IPCS) также опубликовала несколько документов с критериями по токсикологии органов-мишеней по системам органов.

Токсикологические исследования органов-мишеней обычно проводятся на основе информации, указывающей на потенциальные специфические токсические эффекты вещества, либо из эпидемиологических данных, либо из исследований общей острой или хронической токсичности, либо на основе особых соображений по защите определенных функций органов, таких как как размножение или развитие плода. В некоторых случаях законодательные органы прямо предписывают проводить тесты на токсичность для конкретных органов-мишеней, например, тесты на нейротоксичность в соответствии с законом США о пестицидах (см. Закон о контроле над веществами (см. «Принципы определения опасности: японский подход»).

Как обсуждалось в разделе «Орган-мишень и критические эффекты», идентификация критического органа основана на обнаружении органа или системы органов, которые первыми реагируют неблагоприятно или на самые низкие дозы или воздействия. Эта информация затем используется для разработки конкретных токсикологических исследований или более определенных тестов на токсичность, которые предназначены для выявления более чувствительных признаков интоксикации в органе-мишени. Токсикологические исследования органов-мишеней также могут быть использованы для определения механизмов действия, использования при оценке риска (см. «Подход Соединенных Штатов к оценке риска репродуктивных токсикантов и нейротоксических агентов»).

Методы исследования токсичности органов-мишеней

Органы-мишени можно изучать путем воздействия на интактные организмы и детального анализа функции и гистопатологии в органе-мишени или путем воздействия in vitro на клетки, срезы тканей или целые органы, поддерживаемые в течение короткого или длительного периода времени в культуре (см. токсикология: Введение и понятия»). В некоторых случаях ткани человека также могут быть доступны для изучения токсичности органов-мишеней, что может дать возможность проверить предположения о межвидовой экстраполяции. Однако следует иметь в виду, что такие исследования не дают информации об относительной токсикокинетике.

В целом, исследования токсичности органа-мишени имеют следующие общие характеристики: подробное гистопатологическое исследование органа-мишени, включая патологоанатомическое исследование, массу ткани и исследование фиксированных тканей; биохимические исследования критических путей в органе-мишени, таких как важные ферментные системы; функциональные исследования способности органов и клеточных составляющих выполнять ожидаемые метаболические и другие функции; и анализ биомаркеров воздействия и ранних эффектов в клетках органов-мишеней.

Детальное знание физиологии органов-мишеней, биохимии и молекулярной биологии может быть включено в исследования органов-мишеней. Например, поскольку синтез и секреция низкомолекулярных белков являются важным аспектом почечной функции, исследования нефротоксичности часто уделяют этим параметрам особое внимание (IPCS 1991). Поскольку межклеточная коммуникация является фундаментальным процессом функционирования нервной системы, исследования органов-мишеней при нейротоксичности могут включать подробные нейрохимические и биофизические измерения синтеза, поглощения, хранения, высвобождения и связывания нейротрансмиттеров с рецепторами, а также электрофизиологические измерения изменений в мембранах. потенциал, связанный с этими событиями.

Большое внимание уделяется разработке методов in vitro для определения токсичности органов-мишеней с целью замены или сокращения использования целых животных. Существенные успехи в этих методах были достигнуты в отношении репродуктивных токсикантов (Heindel and Chapin 1993).

Таким образом, исследования токсичности для органов-мишеней обычно проводятся как тест более высокого порядка для определения токсичности. Выбор конкретных органов-мишеней для дальнейшей оценки зависит от результатов скрининговых тестов, таких как острые или субхронические тесты, используемые ОЭСР и Европейским Союзом; некоторые органы-мишени и системы органов могут быть априори кандидатами на специальное исследование из-за опасений по предотвращению определенных типов неблагоприятных последствий для здоровья.

 

Назад

Вторник, Апрель 12 2011 09: 43

Введение

Токсикология — это изучение ядов или, в более широком смысле, идентификация и количественная оценка неблагоприятных последствий, связанных с воздействием физических агентов, химических веществ и других условий. Таким образом, токсикология опирается на большинство основных биологических наук, медицинских дисциплин, эпидемиологию и некоторые области химии и физики для получения информации, планов и методов исследований. Токсикология варьируется от фундаментальных исследований механизма действия отравляющих веществ до разработки и интерпретации стандартных тестов, характеризующих токсические свойства отравляющих веществ. Токсикология предоставляет важную информацию как для медицины, так и для эпидемиологии для понимания этиологии и предоставления информации о правдоподобии наблюдаемых связей между воздействием, в том числе профессиями, и заболеванием. Токсикологию можно разделить на стандартные дисциплины, такие как клиническая, судебная, следственная и нормативная токсикология; токсикологию можно рассматривать с точки зрения системы органов-мишеней или процессов, таких как иммунотоксикология или генетическая токсикология; токсикология может быть представлена ​​в функциональных терминах, таких как исследования, тестирование и оценка рисков.

Сложно предложить всестороннее представление токсикологии в этом Энциклопедия. Эта глава не представляет собой сборник информации о токсикологии или побочных эффектах конкретных агентов. Эту последнюю информацию лучше получать из баз данных, которые постоянно обновляются, как описано в последнем разделе этой главы. Более того, в этой главе не предпринимается попытка поместить токсикологию в рамки конкретных субдисциплин, таких как судебная токсикология. Посылка главы состоит в том, что представленная информация актуальна для всех видов токсикологических исследований и для использования токсикологии в различных медицинских специальностях и областях. В этой главе темы основаны главным образом на практической ориентации и интеграции с намерением и целью Энциклопедия в целом. Темы также выбраны для облегчения перекрестных ссылок в Энциклопедия.

В современном обществе токсикология стала важным элементом гигиены окружающей среды и гигиены труда. Это связано с тем, что многие организации, правительственные и неправительственные, используют информацию из токсикологии для оценки и регулирования опасностей на рабочем месте и в непроизводственной среде. Как часть стратегии профилактики токсикология имеет неоценимое значение, поскольку она является источником информации о потенциальных опасностях в отсутствие широкомасштабного воздействия на человека. Токсикологические методы также широко используются в промышленности при разработке продуктов для получения информации, полезной при разработке конкретных молекул или составов продуктов.

Глава начинается с пяти статей об общих принципах токсикологии, важных для рассмотрения большинства тем в этой области. Первые общие принципы относятся к пониманию взаимосвязей между внешним облучением и дозой внутреннего облучения. В современной терминологии «воздействие» относится к концентрациям или количествам вещества, попадающим в организм отдельных лиц или групп населения, — количествам, обнаруживаемым в определенных объемах воздуха или воды, или в массе почвы. «Доза» относится к концентрации или количеству вещества внутри подвергшегося воздействию человека или организма. В области гигиены труда стандарты и рекомендации часто устанавливаются с точки зрения воздействия или допустимых пределов концентрации в конкретных ситуациях, например, в воздухе на рабочем месте. Эти пределы воздействия основаны на предположениях или информации о взаимосвязи между воздействием и дозой; однако часто информация о внутренней дозе недоступна. Таким образом, во многих исследованиях гигиены труда можно установить связь только между воздействием и реакцией или эффектом. В некоторых случаях стандарты были установлены на основе дозы (например, допустимые уровни свинца в крови или ртути в моче). Хотя эти меры более прямо связаны с токсичностью, по-прежнему необходимо проводить обратный расчет уровней воздействия, связанных с этими уровнями, в целях контроля рисков.

Следующая статья посвящена факторам и явлениям, определяющим взаимосвязь между воздействием, дозой и реакцией. Первые факторы связаны с поглощением, всасыванием и распределением — процессами, которые определяют фактическую транспортировку веществ в организм из внешней среды через входные ворота, такие как кожа, легкие и кишечник. Эти процессы находятся на границе между людьми и окружающей их средой. Второй фактор, связанный с метаболизмом, связан с пониманием того, как организм справляется с поглощенными веществами. Некоторые вещества трансформируются клеточными процессами метаболизма, что может как повышать, так и снижать их биологическую активность.

Понятия органа-мишени и критического эффекта были разработаны для облегчения интерпретации токсикологических данных. В зависимости от дозы, продолжительности и пути воздействия, а также факторов хозяина, таких как возраст, многие токсические агенты могут вызывать ряд эффектов в органах и организмах. Важная роль токсикологии заключается в выявлении важного эффекта или набора эффектов для предотвращения необратимого или изнурительного заболевания. Одной из важных частей этой задачи является идентификация органа, который первым или наиболее поражен токсическим агентом; этот орган определяется как «орган-мишень». В органе-мишени важно идентифицировать важное событие или события, которые сигнализируют об интоксикации или повреждении, чтобы установить, что орган был поражен за пределами диапазона нормальных вариаций. Это известно как «критический эффект»; оно может представлять собой первое событие в развитии патофизиологических стадий (например, экскреция низкомолекулярных белков как критический эффект при нефротоксичности) или может представлять собой первый и потенциально необратимый эффект в процессе болезни (например, формирование аддукта ДНК в канцерогенезе). Эти концепции важны в гигиене труда, поскольку они определяют типы токсичности и клинических заболеваний, связанных с определенными воздействиями, и в большинстве случаев целью снижения воздействия является предотвращение критических эффектов в органах-мишенях, а не каждого эффекта в каждом или любом из них. орган.

Следующие две статьи касаются важных факторов хозяина, влияющих на многие типы реакций на многие типы токсических агентов. Это: генетические детерминанты или наследственные факторы восприимчивости/резистентности; и возраст, пол и другие факторы, такие как диета или сосуществование инфекционных заболеваний. Эти факторы также могут влиять на экспозицию и дозу путем изменения поглощения, всасывания, распределения и метаболизма. Поскольку работающее население во всем мире различается по многим из этих факторов, для специалистов по гигиене труда и лиц, определяющих политику, крайне важно понимать, каким образом эти факторы могут способствовать изменчивости реакции среди групп населения и отдельных лиц внутри групп населения. В обществах с неоднородным населением эти соображения особенно важны. Изменчивость человеческих популяций необходимо учитывать при оценке рисков профессионального воздействия и при получении рациональных выводов из изучения нечеловеческих организмов в токсикологических исследованиях или испытаниях.

Затем в разделе представлены два общих обзора токсикологии на механистическом уровне. Механистически современные токсикологи считают, что все токсические эффекты проявляют свои первые действия на клеточном уровне; таким образом, клеточные реакции представляют собой самые ранние признаки контакта организма с токсическим агентом. Кроме того, предполагается, что эти реакции представляют собой спектр событий, от травмы до смерти. Клеточное повреждение относится к специфическим процессам, используемым клетками, наименьшей единицей биологической организации внутри органов, для ответа на вызов. Эти ответы включают изменения в функции процессов внутри клетки, включая мембрану и ее способность поглощать, высвобождать или исключать вещества; направленный синтез белков из аминокислот; и оборот клеточных компонентов. Эти реакции могут быть общими для всех поврежденных клеток или специфичными для определенных типов клеток в определенных системах органов. Гибель клеток — это разрушение клеток внутри системы органов в результате необратимого или некомпенсированного повреждения клеток. Токсические агенты могут вызвать острую гибель клеток из-за определенных действий, таких как отравление переносом кислорода, или гибель клеток может быть следствием хронической интоксикации. Гибель клеток может сопровождаться заменой в некоторых, но не во всех системах органов, но в некоторых условиях клеточная пролиферация, вызванная гибелью клеток, может рассматриваться как токсический ответ. Даже при отсутствии гибели клеток повторное повреждение клеток может вызвать стресс внутри органов, который ставит под угрозу их функцию и влияет на их потомство.

Затем глава делится на более конкретные темы, которые сгруппированы в следующие категории: механизм, методы испытаний, регулирование и оценка риска. Статьи о механизмах в основном сосредоточены на системах-мишенях, а не на органах. Это отражает практику современной токсикологии и медицины, изучающей системы органов, а не отдельные органы. Так, например, обсуждение генетической токсикологии сосредоточено не на токсических эффектах агентов в конкретном органе, а скорее на генетическом материале как мишени для токсического действия. Точно так же в статье по иммунотоксикологии обсуждаются различные органы и клетки иммунной системы как мишени для токсических агентов. Статьи о методах рассчитаны на высокую эффективность; они описывают современные методы, используемые во многих странах для идентификации опасностей, то есть получения информации, связанной с биологическими свойствами агентов.

Глава продолжается пятью статьями о применении токсикологии в регулировании и разработке политики, от выявления опасности до оценки риска. Представлена ​​текущая практика в нескольких странах, а также IARC. Эти статьи должны помочь читателю понять, как информация, полученная в результате токсикологических тестов, объединяется с основными и механистическими выводами для получения количественной информации, используемой при установлении уровней воздействия и других подходов к контролю опасностей на рабочем месте и в окружающей среде.

Краткое изложение доступных токсикологических баз данных, к которым читатели этой энциклопедии могут обратиться за подробной информацией о конкретных токсических агентах и ​​воздействиях, можно найти в томе III (см. «Токсикологические базы данных» в главе Безопасное обращение с химикатами, которая предоставляет информацию о многих из этих баз данных, их источниках информации, методах оценки и интерпретации и средствах доступа). Эти базы данных вместе с Энциклопедияпредоставить специалисту по гигиене труда, работнику и работодателю возможность получать и использовать актуальную информацию по токсикологии и оценке токсических агентов национальными и международными органами.

В этой главе основное внимание уделяется тем аспектам токсикологии, которые имеют отношение к безопасности и гигиене труда. По этой причине клиническая токсикология и судебная токсикология специально не рассматриваются как дисциплины в этой области. Многие из описанных здесь принципов и подходов используются в этих субдисциплинах, а также в гигиене окружающей среды. Они также применимы для оценки воздействия токсичных агентов на нечеловеческое население, что является серьезной проблемой природоохранной политики во многих странах. Была предпринята целеустремленная попытка заручиться мнениями и опытом экспертов и практиков из всех секторов и из многих стран; однако читатель может заметить определенный уклон в сторону академических ученых из развитых стран. Хотя редактор и авторы считают, что принципы и практика токсикологии интернациональны, проблемы культурной предвзятости и ограниченности опыта вполне очевидны в этой главе. Редактор главы надеется, что читатели этой Энциклопедия поможет обеспечить максимально широкую перспективу, поскольку эта важная ссылка продолжает обновляться и расширяться.

 

Назад

ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ: МОТ не несет ответственности за контент, представленный на этом веб-портале, который представлен на каком-либо языке, кроме английского, который является языком, используемым для первоначального производства и рецензирования оригинального контента. Некоторые статистические данные не обновлялись с тех пор. выпуск 4-го издания Энциклопедии (1998 г.)».

Содержание: