Баннер 4

 

33. Токсикология

Редактор главы: Эллен К. Силбергелд


Содержание

Таблицы и рисунки

Введение
Эллен К. Силбергелд, редактор главы

Общие принципы токсикологии

Определения и понятия
Бо Холмберг, Йохан Хогберг и Гуннар Йохансон

Токсикокинетика
Душан Джурич

Целевой орган и критические эффекты
Марек Якубовски

Влияние возраста, пола и других факторов
Споменка Телишман

Генетические детерминанты токсического ответа
Дэниел В. Неберт и Росс А. Маккиннон

Механизмы токсичности

Введение и концепции
Филип Г. Ватанабэ

Клеточная травма и клеточная смерть
Бенджамин Ф. Трамп и Ирен К. Березски

Генетическая токсикология
Р. Рита Мишра и Майкл П. Уолкес

Иммунотоксикология
Джозеф Г. Вос и Хенк ван Ловерен

Токсикология органов-мишеней
Эллен К. Силбергелд

Методы токсикологических испытаний

биомаркеры
Филипп Гранжан

Оценка генетической токсичности
Дэвид М. ДеМарини и Джеймс Хафф

Тестирование токсичности in vitro
Джоан Зурло

Отношения структуры деятельности
Эллен К. Силбергелд

Регуляторная токсикология

Токсикология в регулировании здоровья и безопасности
Эллен К. Силбергелд

Принципы идентификации опасностей — японский подход
Масаюки Икеда

Подход Соединенных Штатов к оценке риска репродуктивных токсикантов и нейротоксических агентов
Эллен К. Силбергелд

Подходы к идентификации опасностей — IARC
Харри Вайнио и Джулиан Уилборн

Приложение – Общие оценки канцерогенности для человека: монографии IARC, тома 1–69 (836)

Оценка канцерогенного риска: другие подходы
Сиз А. ван дер Хейден

таблицы 

Щелкните ссылку ниже, чтобы просмотреть таблицу в контексте статьи..

  1. Примеры критических органов и критических эффектов
  2. Основные эффекты возможных множественных взаимодействий металлов
  3. Аддукты гемоглобина у рабочих, подвергшихся воздействию анилина и ацетанилида
  4. Наследственные, склонные к раку заболевания и дефекты репарации ДНК
  5. Примеры химических веществ, проявляющих генотоксичность в клетках человека
  6. Классификация тестов на иммунные маркеры
  7. Примеры биомаркеров воздействия
  8. Плюсы и минусы методов определения риска развития рака у человека
  9. Сравнение систем in vitro для исследований гепатотоксичности
  10. Сравнение SAR и данных испытаний: анализ ОЭСР/НТП
  11. Регулирование химических веществ законами, Япония
  12. Образцы для испытаний в соответствии с Законом о контроле над химическими веществами, Япония
  13. Химические вещества и Закон о контроле над химическими веществами
  14. Избранные крупные инциденты нейротоксичности
  15. Примеры специализированных тестов для измерения нейротоксичности
  16. Конечные точки в репродуктивной токсикологии
  17. Сравнение процедур экстраполяции малых доз
  18. Часто цитируемые модели для характеристики канцерогенного риска

цифры

Наведите курсор на миниатюру, чтобы увидеть подпись к рисунку, щелкните, чтобы увидеть рисунок в контексте статьи..

тестXNUMXТОХ050F1ТОХ050F2ТОХ050F4ТОКС050Т1ТОХ050F6ТОХ210F1ТОХ210F2ТОХ060F1ТОХ090F1ТОХ090F2ТОХ090F3ТОХ090F4ТОХ110F1ТОХ260F1ТОКС260Т4


Нажмите, чтобы вернуться к началу страницы

Токсикология играет важную роль в разработке правил и другой политики в области гигиены труда. В целях предотвращения производственных травм и профессиональных заболеваний решения все чаще основываются на информации, полученной до или в отсутствие видов воздействия на человека, которая может дать окончательную информацию о риске, например эпидемиологические исследования. Кроме того, токсикологические исследования, описанные в этой главе, могут предоставить точную информацию о дозе и реакции в контролируемых условиях лабораторных исследований; эту информацию часто трудно получить в неконтролируемых условиях профессионального облучения. Однако эта информация должна быть тщательно оценена, чтобы оценить вероятность побочных эффектов у людей, характер этих побочных эффектов и количественную взаимосвязь между воздействием и эффектами.

С 1980-х годов во многих странах значительное внимание уделялось разработке объективных методов использования токсикологической информации при принятии регулирующих решений. Формальные методы, часто называемые оценка риска, были предложены и использованы в этих странах как государственными, так и неправительственными организациями. Оценка риска определяется по-разному; в основном это оценочный процесс, который включает токсикологию, эпидемиологию и информацию о воздействии для выявления и оценки вероятности побочных эффектов, связанных с воздействием опасных веществ или условий. Оценка риска может быть качественной по своему характеру, указывающей на характер неблагоприятного воздействия и общую оценку вероятности, или может быть количественной, с оценками числа затронутых лиц при определенных уровнях воздействия. Во многих системах регулирования оценка риска проводится в четыре этапа: идентификация опасности, описание характера токсического действия; оценка доза-реакция, полуколичественный или количественный анализ взаимосвязи между воздействием (или дозой) и тяжестью или вероятностью токсического эффекта; оценка воздействия, оценка информации о диапазоне воздействий, которые могут иметь место для населения в целом или для подгрупп внутри населения; характеристика риска, компиляция всей вышеуказанной информации в выражение величины риска, ожидаемого при определенных условиях воздействия (см. NRC 1983 г. изложение этих принципов).

В этом разделе в качестве иллюстрации представлены три подхода к оценке риска. Невозможно предоставить исчерпывающий перечень методов оценки риска, используемых во всем мире, и этот выбор не следует воспринимать как предписывающий. Следует отметить, что существуют тенденции к гармонизации методов оценки рисков, отчасти в ответ на положения недавних соглашений ГАТТ. В настоящее время осуществляются два процесса международной гармонизации методов оценки риска в рамках Международной программы химической безопасности (МПХБ) и Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР). Эти организации также хранят текущую информацию о национальных подходах к оценке рисков.

 

Назад

Как и во многих других странах, риск, связанный с воздействием химических веществ, регулируется в Японии в соответствии с категорией соответствующих химических веществ, как указано в таблице 1. Ответственное правительственное министерство или агентство различаются. Что касается промышленных химикатов в целом, то основным применимым законом является Закон об экспертизе и регулировании производства и т. д. химических веществ или, для краткости, Закон о контроле за химическими веществами (ЗХВВ). Ответственными агентствами являются Министерство международной торговли и промышленности и Министерство здравоохранения и социального обеспечения. Кроме того, Закон о безопасности и гигиене труда (принятый Министерством труда) предусматривает, что промышленные химические вещества должны проверяться на предмет возможной мутагенности, и, если обнаруживается, что рассматриваемое химическое вещество является мутагенным, воздействие этого химического вещества на рабочих должно быть сведено к минимуму путем ограждение производственных помещений, установка локальных вытяжных систем, использование средств защиты и т.д.

Таблица 1. Регулирование химических веществ законодательством, Япония

Категории закон Министерство
Пищевые продукты и пищевые добавки Закон о пищевой гигиене MHW
Фармацевтика Закон о фармацевтике MHW
над наркотиками Закон о контроле над наркотиками MHW
Сельскохозяйственные химикаты Закон о контроле за сельскохозяйственными химикатами МАФФ
Промышленные химикаты Закон о контроле за химическими веществами МХВ и МИТИ
Все химические вещества, кроме радиоактивных веществ Закон о регулировании
Хозяйственные товары, содержащие
Опасные вещества
Ядовитый и вредный
Закон о контроле над веществами
Закон о безопасности и гигиене труда
MHW

MHW

MOL
Радиоактивные вещества Закон о радиоактивных веществах STA

Сокращения: MHW — Министерство здравоохранения и социального обеспечения; MAFF—Министерство сельского, лесного и рыбного хозяйства; MITI—Министерство международной торговли и промышленности; МОЛ — Министерство труда; STA—Агентство по науке и технологиям.

Поскольку опасные промышленные химические вещества будут определяться в первую очередь с помощью CSCL, в этом разделе будет описана структура тестов для идентификации опасности в соответствии с CSCL.

Концепция Закона о контроле за химическими веществами

Первоначальный CSCL был принят Сеймом (парламентом Японии) в 1973 г. и вступил в силу 16 апреля 1974 г. Основной мотивацией Закона было предотвращение загрязнения окружающей среды и последующего воздействия на здоровье человека ПХБ и ПХБ-подобных веществ. ПХД характеризуются (1) стойкостью в окружающей среде (плохо поддаются биологическому разложению), (2) возрастающей концентрацией по мере продвижения вверх по пищевой цепочке (или пищевой сети) (биоаккумуляция) и (3) хронической токсичностью для человека. Соответственно, Закон предписывает, чтобы каждое промышленное химическое вещество проверялось на наличие таких характеристик перед продажей в Японии. Параллельно с принятием Закона Сейм решил, что Агентство по охране окружающей среды должно контролировать общую окружающую среду на предмет возможного химического загрязнения. Затем в 1986 г. в Закон были внесены поправки Сеймом (поправка вступила в силу в 1987 г.) с целью согласования с действиями ОЭСР в отношении здоровья и окружающей среды, снижения нетарифных барьеров в международной торговле и особенно установления минимального предмаркетинговый набор данных (MPD) и соответствующие руководства по тестированию. Поправка также была отражением наблюдений, сделанных в то время посредством мониторинга окружающей среды, о том, что химические вещества, такие как трихлорэтилен и тетрахлорэтилен, которые не обладают высокой способностью к биоаккумуляции, хотя плохо поддаются биологическому разложению и обладают хронической токсичностью, могут загрязнять окружающую среду; эти химические вещества были обнаружены в подземных водах по всей стране.

Закон классифицирует промышленные химикаты на две категории: существующие химикаты и новые химикаты. Существующие химические вещества перечислены в «Перечне существующих химических веществ» (составленном с принятием первоначального Закона) и насчитывают около 20,000 XNUMX, число зависит от того, как некоторые химические вещества названы в перечне. Химические вещества, которых нет в реестре, называются новыми химическими веществами. Правительство несет ответственность за идентификацию опасности существующих химических веществ, тогда как компания или другое юридическое лицо, желающее представить новое химическое вещество на рынке Японии, несет ответственность за идентификацию опасности нового химического вещества. Два правительственных министерства, Министерство здравоохранения и социального обеспечения (MHW) и Министерство международной торговли и промышленности (MITI), отвечают за закон, и Агентство по охране окружающей среды может выражать свое мнение, когда это необходимо. Радиоактивные вещества, определенные яды, стимуляторы и наркотики исключены, поскольку они регулируются другими законами.

Тестовая система под CSCL

Блок-схема обследования изображена на рисунке 1, которая в принципе представляет собой ступенчатую систему. Все химические вещества (за исключениями, см. ниже) должны быть проверены на биоразлагаемость in vitro. Если химическое вещество легко биоразлагаемо, оно считается «безопасным». В противном случае химическое вещество исследуется на биоаккумуляцию. Если выясняется, что он обладает высокой аккумулятивностью, запрашиваются полные данные о токсичности, на основании которых химическое вещество будет классифицировано как «специфическое химическое вещество класса 1», если токсичность подтверждена, или как «безопасное» в противном случае. Химическое вещество без накопления или с низким уровнем накопления будет подвергаться скрининговым испытаниям на токсичность, которые состоят из испытаний на мутагенность и 28-дневного повторного введения дозы экспериментальным животным (подробности см. в таблице 2). После всесторонней оценки данных о токсичности химическое вещество будет классифицировано как «Обозначенное химическое вещество», если данные указывают на токсичность. В противном случае он считается «безопасным». Когда другие данные предполагают, что существует большая вероятность загрязнения окружающей среды рассматриваемым химическим веществом, запрашиваются полные данные о токсичности, из которых назначенное химическое вещество будет реклассифицировано как «специфическое химическое вещество класса 2», если оно окажется положительным. В противном случае он считается «безопасным». Токсикологические и экотоксикологические характеристики «конкретного химического вещества класса 1», «конкретного химического вещества класса 2» и «обозначенного химического вещества» перечислены в таблице 3 вместе с описанием регламентирующих действий.

Рисунок 1. Схема обследования

ТОХ260F1

Таблица 2. Образцы для испытаний в соответствии с Законом о контроле над химическими веществами, Япония

Товар Дизайн теста
биологический распад В течение 2 недель, в принципе, in vitro, с активированным
ил
Биоаккумулирование На 8 недель в принципе с карпом
Скрининг токсичности
Тесты на мутагенность
Бактериальная система
Хромосомная аберрация


Тест Эймса и тест с E. coli, смесь ± S9
Клетки CHL и т. д., смесь ±S9
28-дневное повторное введение Крысы, 3 уровня доз плюс контроль NOEL,
2-недельный тест на восстановление при максимальном уровне дозы дополнительно

Таблица 3. Характеристики классифицированных химических веществ и правила японского Закона о контроле над химическими веществами

Химическая субстанция Характеристики "Регулирование"
Класс 1
определенные химические вещества
Небиоразлагаемость
Высокая биоаккумуляция
Хроническая токсичность
Разрешение на производство или импорт необходимо1
Ограничение в использовании
Класс 2
определенные химические вещества
Небиоразлагаемость
Отсутствие или низкая биоаккумуляция Хроническая токсичность
Подозрение на загрязнение окружающей среды
Уведомление о запланированном количестве производства или импорта
Техническое руководство по предотвращению загрязнения/воздействия на здоровье
Определенные химические вещества Небиоразлагаемость
Отсутствие или низкая биоаккумуляция
Подозрение на хроническую токсичность
Отчет о количестве производства или импорта
Обзор исследований и литературы

1 На практике нет авторизации.

Тестирование не требуется для нового химического вещества с ограниченным объемом использования (т. е. менее 1,000 кг/компания/год и менее 1,000 кг/год для всей Японии). Полимеры исследуются в соответствии со схемой потока высокомолекулярных соединений, которая разработана с предположением о том, что шансы на абсорбцию в организме малы, когда химическое вещество имеет молекулярную массу более 1,000 и стабильно в окружающей среде.

Результаты классификации промышленных химикатов по состоянию на 1996 г.

За 26 лет с момента вступления в силу CSCL в 1973 г. до конца 1996 г. в соответствии с первоначальным и измененным CSCL было исследовано 1,087 существующих химических веществ. Из 1,087 единиц девять наименований (некоторые из них имеют родовые названия) были классифицированы как «определенное химическое вещество класса 1». Среди оставшихся 36 были классифицированы как «обозначенные», из них 23 были реклассифицированы как «определенное химическое вещество класса 2», а еще 13 остались как «обозначенные». Названия указанных химических веществ класса 1 и 2 перечислены на рисунке 2. Из таблицы видно, что большинство химических веществ класса 1 являются хлорорганическими пестицидами в дополнение к ПХБ и его заменителям, за исключением одного убийцы морских водорослей. Большинство химикатов класса 2 являются убийцами морских водорослей, за исключением трех когда-то широко использовавшихся хлорированных углеводородных растворителей.

Рисунок 2. Определенные и обозначенные химические вещества в соответствии с Законом Японии о контроле за химическими веществами

ТОКС260Т4

За тот же период с 1973 г. по конец 1996 г. на утверждение было представлено около 2,335 новых химических веществ, из которых 221 (около 9.5%) были определены как «обозначенные», но ни одно из них не было отнесено к классу 1 или 2. Другие химические вещества считались «безопасными» и были одобрены для производства или импорта.

 

Назад

Нейротоксичность и репродуктивная токсичность являются важными областями для оценки риска, поскольку нервная и репродуктивная системы очень чувствительны к воздействию ксенобиотиков. Многие агенты были идентифицированы как токсичные для этих систем человека (Barlow and Sullivan 1982; OTA 1990). Многие пестициды специально разработаны для нарушения репродукции и неврологических функций целевых организмов, таких как насекомые, путем вмешательства в гормональную биохимию и нейротрансмиссию.

Трудно идентифицировать вещества, потенциально токсичные для этих систем, по трем взаимосвязанным причинам: во-первых, это одни из самых сложных биологических систем человека, а животные модели репродуктивной и неврологической функции, как правило, признаны неадекватными для представления таких критических событий, как когнитивные функции. или раннее эмбриофетальное развитие; во-вторых, нет простых тестов для выявления потенциальных репродуктивных или неврологических токсикантов; и в-третьих, эти системы содержат несколько типов клеток и органов, так что ни один набор механизмов токсичности не может быть использован для вывода зависимости доза-реакция или предсказания зависимости структура-активность (SAR). Кроме того, известно, что чувствительность как нервной, так и репродуктивной систем меняется с возрастом и что воздействие в критические периоды может иметь гораздо более тяжелые последствия, чем в другое время.

Оценка риска нейротоксичности

Нейротоксичность является важной проблемой общественного здравоохранения. Как показано в таблице 1, имело место несколько эпизодов нейротоксичности человека с участием тысяч рабочих и других групп населения, подвергшихся воздействию промышленных выбросов, зараженных пищевых продуктов, воды и других переносчиков. Профессиональное воздействие нейротоксинов, таких как свинец, ртуть, фосфорорганические инсектициды и хлорсодержащие растворители, широко распространено во всем мире (OTA 1990; Johnson 1978).

Таблица 1. Отдельные крупные случаи нейротоксичности

Год (ы) Адрес Вещество Комментарии
400 до н.э. Rome Вести Гиппократ признает токсичность свинца в горнодобывающей промышленности.
1930s США (юго-восток) ТОП Соединение, часто добавляемое в смазочные масла, загрязняет алкогольный напиток «Джинджер Джейк»; более 5,000 парализованных, от 20,000 100,000 до XNUMX XNUMX пострадавших.
1930s Европа Апиол (с ТОСР) Вызывающий аборт препарат, содержащий ТОСР, вызывает 60 случаев невропатии.
1932 США (Калифорния) таллий Ячмень с добавлением сульфата таллия, используемый в качестве родентицида, украден и используется для приготовления лепешек; 13 членов семьи госпитализированы с неврологическими симптомами; 6 смертей.
1937 Южно-Африканская Республика ТОП У 60 южноафриканцев развивается паралич после использования загрязненного растительного масла.
1946 - Тетраэтилсвинец Более 25 человек страдают неврологическими последствиями после очистки бензобаков.
1950s Япония (Минимата) ртутный Сотни глотают рыбу и моллюсков, загрязненных ртутью с химического завода; 121 отравление, 46 смертей, много младенцев с серьезными повреждениями нервной системы.
1950s Франция Organotin Загрязнение Сталлинона триэтилоловом приводит к гибели более 100 человек.
1950s Марокко Марганец 150 горняков страдают от хронической интоксикации марганцем, сопровождающейся серьезными нейроповеденческими проблемами.
1950s-1970s США АЭТТ Компонент ароматизаторов оказался нейротоксичным; снят с продажи в 1978 г .; последствия для здоровья человека неизвестны.
1956 - Эндрин 49 человек заболели после употребления хлебобулочных изделий, приготовленных из муки, зараженной инсектицидом эндрином; в некоторых случаях возникают судороги.
1956 Турция HCB Гексахлорбензол, фунгицид для посевного материала, вызывает отравление от 3,000 до 4,000 человек; Смертность 10 процентов.
1956-1977 Япония Клиохинол Препарат, используемый для лечения диареи путешественников, вызывает невропатию; за два десятилетия пострадало до 10,000 XNUMX человек.
1959 Марокко ТОП Кулинарное масло, загрязненное смазочным маслом, затрагивает около 10,000 XNUMX человек.
1960 Ирак ртутный Ртуть, используемая в качестве фунгицида для обработки семенного зерна, используемого в хлебе; пострадало более 1,000 человек.
1964 Япония ртутный Метилртуть заразила 646 человек.
1968 Япония Печатные платы Полихлорированные бифенилы попали в рисовое масло; 1,665 человек пострадали.
1969 Япония н-Гексан 93 случая невропатии возникают после воздействия н-гексана, используемого для изготовления виниловых сандалий.
1971 США Гексахлорофен После многих лет купания младенцев в 3-процентном гексахлорофене дезинфицирующее средство оказалось токсичным для нервной системы и других систем.
1971 Ирак ртутный Ртуть, используемая в качестве фунгицида для обработки семенного зерна, используется в хлебе; более 5,000 тяжелых отравлений, 450 смертей в больницах, воздействие на многих младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию, не задокументировано.
1973 США (Огайо) МИБК Работники завода по производству тканей, подвергшиеся воздействию растворителя; более 80 рабочих страдают невропатией, 180 имеют менее тяжелые последствия.
1974-1975 США (Хоупвелл, Вирджиния) Хлордекон (Кепон) Работники химических заводов, подвергшиеся воздействию инсектицидов; более 20 страдают серьезными неврологическими проблемами, более 40 имеют менее серьезные проблемы.
1976 США (Техас) Лептофос (Фосвел) По меньшей мере 9 сотрудников страдают от серьезных неврологических проблем в результате воздействия инсектицида в процессе производства.
1977 США (Калифорния) Дихлорпропен (телоне II) 24 человека госпитализированы после воздействия пестицида телоне в результате дорожно-транспортного происшествия.
1979-1980 США (Ланкастер, Техас) BHMH (Люсель-7) Семь сотрудников завода по производству пластиковых ванн испытывают серьезные неврологические проблемы после воздействия BHMH.
1980s США МПТП Установлено, что примесь в синтезе запрещенного наркотика вызывает симптомы, идентичные симптомам болезни Паркинсона.
1981 Испания Загрязненное токсичное масло 20,000 500 человек отравились ядовитым веществом в нефти, в результате чего погибло более XNUMX человек; многие страдают тяжелой невропатией.
1985 Соединенные Штаты и Канада алдикарба Более 1,000 человек в Калифорнии и других западных штатах и ​​Британской Колумбии испытывают нервно-мышечные и сердечные проблемы после употребления в пищу дынь, загрязненных пестицидом алдикарбом.
1987 Канада Домоевая кислота Употребление в пищу мидий, зараженных домоевой кислотой, вызывает 129 заболеваний и 2 смерти; симптомы включают потерю памяти, дезориентацию и судороги.

Источник: ОТА 1990.

Химические вещества могут воздействовать на нервную систему посредством воздействия на любую из нескольких клеточных мишеней или биохимических процессов в центральной или периферической нервной системе. Токсическое воздействие на другие органы может также поражать нервную систему, как на примере печеночной энцефалопатии. Проявления нейротоксичности включают влияние на обучение (включая память, познание и интеллектуальную деятельность), соматосенсорные процессы (включая чувствительность и проприорецепцию), моторную функцию (включая баланс, походку и контроль над мелкими движениями), аффект (включая статус личности и эмоциональность) и вегетативную функцию. функция (нервная регуляция эндокринной функции и систем внутренних органов). Токсическое воздействие химических веществ на нервную систему часто меняется по чувствительности и степени выраженности с возрастом: во время развития центральная нервная система может быть особенно восприимчива к токсическому воздействию из-за длительного процесса клеточной дифференцировки, миграции и межклеточных контактов. что происходит у людей (OTA 1990). Кроме того, цитотоксическое повреждение нервной системы может быть необратимым, поскольку нейроны не заменяются после эмбриогенеза. В то время как центральная нервная система (ЦНС) в некоторой степени защищена от контакта с абсорбированными соединениями через систему тесно связанных клеток (гематоэнцефалический барьер, состоящий из капиллярных эндотелиальных клеток, выстилающих сосудистую сеть головного мозга), токсичные химические вещества могут получить доступ к ЦНС по трем механизмам: растворители и липофильные соединения могут проходить через клеточные мембраны; некоторые соединения могут присоединяться к эндогенным белкам-транспортерам, которые служат для снабжения ЦНС питательными веществами и биомолекулами; небольшие белки при вдыхании могут напрямую поглощаться обонятельным нервом и транспортироваться в мозг.

Регулирующие органы США

Законодательные полномочия по регулированию веществ, вызывающих нейротоксичность, закреплены за четырьмя агентствами в Соединенных Штатах: Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), Агентством по охране окружающей среды (EPA), Управлением по безопасности и гигиене труда (OSHA) и Комиссией по безопасности потребительских товаров. (КПСК). В то время как OSHA обычно регулирует профессиональное воздействие нейротоксичных (и других) химических веществ, EPA имеет полномочия регулировать профессиональное и непрофессиональное воздействие пестицидов в соответствии с Федеральным законом об инсектицидах, фунгицидах и родентицидах (FIFRA). EPA также регулирует новые химические вещества до производства и продажи, что обязывает агентство учитывать как профессиональные, так и непрофессиональные риски.

Идентификация опасности

Агенты, которые неблагоприятно влияют на физиологию, биохимию или структурную целостность нервной системы или функции нервной системы, выражающиеся в поведении, определяются как нейротоксические опасности (EPA 1993). Определение врожденной нейротоксичности представляет собой трудный процесс из-за сложности нервной системы и множественных проявлений нейротоксичности. Некоторые эффекты могут проявляться с задержкой, например, отсроченная нейротоксичность некоторых фосфорорганических инсектицидов. При определении нейротоксической опасности требуются осторожность и рассудительность, включая рассмотрение условий воздействия, дозы, продолжительности и времени.

Идентификация опасностей обычно основывается на токсикологических исследованиях интактных организмов, в ходе которых оцениваются поведенческие, когнитивные, моторные и соматосенсорные функции с помощью ряда исследовательских инструментов, включая биохимию, электрофизиологию и морфологию (Tilson and Cabe, 1978; Spencer and Schaumberg, 1980). Важность тщательного наблюдения за поведением всего организма невозможно переоценить. Выявление опасностей также требует оценки токсичности на разных стадиях развития, включая ранний период жизни (внутриутробный и ранний неонатальный) и старение. У людей идентификация нейротоксичности включает клиническую оценку с использованием методов неврологической оценки моторной функции, беглости речи, рефлексов, сенсорной функции, электрофизиологии, нейропсихологического тестирования и, в некоторых случаях, передовых методов визуализации мозга и количественной электроэнцефалографии. ВОЗ разработала и утвердила основную батарею нейроповеденческих тестов (NCTB), которая включает в себя тесты двигательной функции, зрительно-моторной координации, времени реакции, непосредственной памяти, внимания и настроения. Эта батарея прошла международную валидацию в рамках скоординированного процесса (Johnson 1978).

Идентификация опасностей с использованием животных также зависит от тщательных методов наблюдения. Агентство по охране окружающей среды США разработало набор функциональных наблюдений в качестве теста первого уровня, предназначенного для обнаружения и количественной оценки основных явных нейротоксических эффектов (Moser, 1990). Этот подход также включен в методы тестирования субхронической и хронической токсичности ОЭСР. Типичная батарея включает следующие меры: осанка; походка; мобильность; общее возбуждение и реактивность; наличие или отсутствие тремора, судорог, слезотечения, пилоэрекции, слюноотделения, избыточного мочеиспускания или дефекации, стереотипии, кружения или других странных форм поведения. Вызванное поведение включает реакцию на прикосновение, щипок за хвост или щелчки; равновесие, восстанавливающий рефлекс и силу захвата задних конечностей. Некоторые репрезентативные тесты и агенты, идентифицированные с помощью этих тестов, показаны в таблице 2.

Таблица 2. Примеры специализированных тестов для измерения нейротоксичности

Функция Процедура Агенты-представители
нервно-мышечный
Слабое место сила захвата; плавательная выносливость; подвеска из стержня; дискриминационная двигательная функция; растопыренность задних конечностей н-гексан, метилбутилкетон, карбарил
несогласованность Rotorod, измерения походки 3-ацетилпиридин, этанол
Тремор Рейтинговая шкала, спектральный анализ Хлордекон, Пиретроиды типа I, ДДТ
Миоклония, судороги Рейтинговая шкала, спектральный анализ ДДТ, Пиретроиды типа II
Сенсорный
слуховой Дискриминантное обусловливание, рефлекторная модификация толуол, триметилолово
Визуальная токсичность Дискриминантное кондиционирование Метил ртуть
Соматосенсорная токсичность Дискриминантное кондиционирование акриламид
Болевая чувствительность Дискриминантное кондиционирование (бтрация); функциональная наблюдательная батарея паратион
Обонятельная токсичность Дискриминантное кондиционирование 3-метилиндола метилбромид
Обучение, память
Привыкание Поразительный рефлекс Диизопропилфторфосфат (ДФФ)
Классическое кондиционирование Мигательная перепонка, условное отвращение к вкусу, пассивное избегание, обонятельное кондиционирование Алюминий, карбарил, триметилолово, IDPN, триметилолово (неонатальный)
Оперативное или инструментальное обусловливание Одностороннее избегание, Двустороннее избегание, Избегание Y-образного лабиринта, Водный лабиринт Биола, Водный лабиринт Морриса, Лабиринт с радиальными рукавами, Отложенное сопоставление с образцом, Повторное получение, Обучение визуальному различению Хлордекон, свинец (неонатальный), гипервитаминоз А, стирол, ДФП, триметилолово, ДФП. карбарил, свинец

Источник: АООС, 1993 г.

За этими тестами могут следовать более сложные оценки, обычно предназначенные для механистических исследований, а не для выявления опасностей. Методы идентификации опасностей нейротоксичности in vitro ограничены, поскольку они не дают указаний на воздействие на сложные функции, такие как обучение, но они могут быть очень полезными для определения целевых участков токсичности и повышения точности исследований доза-реакция в целевых участках (см. WHO 1986 и EPA 1993 для всестороннего обсуждения принципов и методов выявления потенциальных нейротоксикантов).

Оценка доза-реакция

Взаимосвязь между токсичностью и дозой может быть основана на данных о людях, если таковые имеются, или на тестах на животных, как описано выше. В Соединенных Штатах для нейротоксикантов обычно используется метод неопределенности или фактора безопасности. Этот процесс включает определение «уровня отсутствия наблюдаемого вредного воздействия» (NOAEL) или «наименьшего наблюдаемого уровня вредного воздействия» (LOAEL), а затем деление этого числа на коэффициенты неопределенности или безопасности (обычно кратные 10), чтобы учесть такие соображения, как неполнота данные, потенциально более высокая чувствительность людей и изменчивость реакции человека из-за возраста или других факторов хозяина. Полученное число называется эталонной дозой (RfD) или эталонной концентрацией (RfC). Эффект, возникающий при самой низкой дозе у наиболее чувствительных видов животных и пола, обычно используется для определения LOAEL или NOAEL. Преобразование дозы у животных в облучение человека производится стандартными методами межвидовой дозиметрии с учетом различий в продолжительности жизни и продолжительности облучения.

Использование подхода фактора неопределенности предполагает, что существует порог или доза, ниже которой не возникает никакого вредного воздействия. Пороговые значения для конкретных нейротоксикантов трудно определить экспериментально; они основаны на предположениях относительно механизма действия, которые могут быть справедливы или неверны для всех нейротоксикантов (Silbergeld 1990).

Оценка воздействия

На этом этапе оценивается информация об источниках, путях, дозах и продолжительности воздействия нейротоксиканта на человеческие популяции, субпопуляции или даже отдельных лиц. Эта информация может быть получена в результате мониторинга экологических сред или отбора проб у людей, или из оценок, основанных на стандартных сценариях (таких как условия на рабочем месте и должностные инструкции) или моделях поведения и рассеивания в окружающей среде (см. EPA 1992 для общих рекомендаций по методам оценки воздействия). В некоторых ограниченных случаях биологические маркеры могут использоваться для проверки выводов и оценок воздействия; однако существует относительно немного пригодных для использования биомаркеров нейротоксикантов.

Характеристика риска

Для разработки характеристики риска используется сочетание идентификации опасностей, доза-реакция и оценка воздействия. Этот процесс включает допущения относительно экстраполяции высоких доз к низким, экстраполяции от животных к человеку, а также уместности пороговых допущений и использования факторов неопределенности.

Репродуктивная токсикология — методы оценки риска

Репродуктивные опасности могут воздействовать на несколько функциональных конечных точек и клеточных мишеней у людей, что имеет последствия для здоровья пострадавшего человека и будущих поколений. Репродуктивные факторы могут повлиять на развитие репродуктивной системы у мужчин и женщин, репродуктивное поведение, гормональную функцию, гипоталамус и гипофиз, гонады и половые клетки, фертильность, беременность и продолжительность репродуктивной функции (OTA 1985). Кроме того, мутагенные химические вещества могут также влиять на репродуктивную функцию, нарушая целостность зародышевых клеток (Dixon, 1985).

Характер и степень неблагоприятного воздействия химического воздействия на репродуктивную функцию в человеческом населении в значительной степени неизвестны. Относительно мало данных эпиднадзора доступно по таким конечным точкам, как фертильность мужчин и женщин, возраст наступления менопаузы у женщин или количество сперматозоидов у мужчин. Однако и мужчины, и женщины работают в отраслях, где может возникнуть опасность для репродуктивной системы (OTA 1985).

В этом разделе не повторяются те элементы, которые являются общими для оценки риска нейротоксикантов и токсикантов для репродуктивной системы, а основное внимание уделяется вопросам, характерным для оценки риска токсикантов для репродуктивной системы. Как и в случае с нейротоксикантами, полномочия по регулированию токсичности химических веществ для репродуктивной системы законодательно возложены на EPA, OSHA, FDA и CPSC. Из этих агентств только EPA имеет установленный набор рекомендаций по оценке риска репродуктивной токсичности. Кроме того, в штате Калифорния были разработаны методы оценки риска репродуктивной токсичности в соответствии с законом штата Proposition 65 (Pease et al., 1991).

Репродуктивные токсиканты, такие как нейротоксиканты, могут воздействовать на любой из ряда органов-мишеней или молекулярных участков действия. Их оценка имеет дополнительную сложность из-за необходимости оценивать три различных организма по отдельности и вместе — самца, самку и потомство (Mattison and Thomford, 1989). В то время как важной конечной точкой репродуктивной функции является рождение здорового ребенка, репродуктивная биология также играет роль в здоровье развивающихся и зрелых организмов независимо от их участия в деторождении. Например, потеря овуляторной функции в результате естественного истощения или хирургического удаления ооцитов оказывает существенное влияние на здоровье женщины, включая изменения артериального давления, метаболизма липидов и физиологии костей. Изменения биохимии гормонов могут повлиять на предрасположенность к раку.

Идентификация опасности

Идентификация репродуктивной опасности может быть сделана на основе данных о людях или животных. В целом данные о людях относительно скудны из-за необходимости тщательного наблюдения для выявления изменений репродуктивной функции, таких как количество или качество сперматозоидов, частота овуляции и продолжительность цикла или возраст наступления половой зрелости. Выявление репродуктивных опасностей путем сбора информации о коэффициентах фертильности или данных об исходе беременности может быть затруднено из-за преднамеренного подавления фертильности, осуществляемого многими парами с помощью мер планирования семьи. Тщательный мониторинг отдельных популяций показывает, что частота невынашивания репродуктивной функции (выкидыша) может быть очень высокой при оценке биомаркеров ранней беременности (Sweeney et al., 1988).

Протоколы тестирования с использованием экспериментальных животных широко используются для выявления репродуктивных токсикантов. В большинстве этих дизайнов, разработанных в США FDA и EPA и на международном уровне в рамках программы руководств по тестированию ОЭСР, эффекты подозрительных агентов выявляются с точки зрения фертильности после воздействия на мужчин и / или женщин; наблюдение за сексуальным поведением, связанным со спариванием; и гистопатологическое исследование гонад и дополнительных половых желез, таких как молочные железы (EPA 1994). Часто исследования репродуктивной токсичности включают непрерывное введение доз животным в течение одного или нескольких поколений с целью выявления воздействия на интегрированный репродуктивный процесс, а также для изучения воздействия на конкретные органы воспроизводства. Рекомендуется проводить исследования на нескольких поколениях, поскольку они позволяют выявить эффекты, которые могут быть вызваны воздействием во время развития репродуктивной системы внутриутробно. Специальный протокол испытаний, Репродуктивная оценка путем непрерывного размножения (RACB), был разработан в Соединенных Штатах Национальной программой токсикологии. Этот тест предоставляет данные об изменениях временных промежутков между беременностями (отражающих овуляторную функцию), а также количестве и размере пометов за весь период тестирования. При распространении на всю жизнь самки это может дать информацию о ранней репродуктивной недостаточности. Показатели спермы могут быть добавлены к RACB для обнаружения изменений мужской репродуктивной функции. Специальный тест для выявления пре- или постимплантационной потери является доминирующим летальным тестом, предназначенным для выявления мутагенных эффектов в мужском сперматогенезе.

Тесты in vitro также были разработаны для скрининга токсичности для репродуктивной системы (и развития) (Heindel and Chapin 1993). Эти тесты обычно используются для дополнения результатов тестов in vivo, предоставляя больше информации о целевом участке и механизме наблюдаемых эффектов.

В таблице 3 показаны три типа конечных точек при оценке репродуктивной токсичности: опосредованная парами, специфичная для женщин и специфичная для мужчин. Конечные точки, опосредованные парами, включают те, которые обнаруживаются в исследованиях с участием нескольких поколений и одного организма. Как правило, они также включают оценку потомства. Следует отметить, что измерение фертильности у грызунов, как правило, нечувствительно по сравнению с таким измерением у людей, и что неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию вполне может проявляться при более низких дозах, чем те, которые значительно влияют на фертильность (EPA, 1994). Специфические для мужчин конечные точки могут включать тесты на доминантную летальность, а также гистопатологическую оценку органов и спермы, измерение гормонов и маркеров полового развития. Функцию сперматозоидов также можно оценить с помощью методов экстракорпорального оплодотворения для определения свойств зародышевых клеток проникновения и капацитации; эти тесты ценны, потому что они напрямую сопоставимы с оценками in vitro, проводимыми в клиниках по лечению бесплодия, но сами по себе они не дают информации о доза-реакция. Специфические для женщин конечные точки включают, в дополнение к гистопатологии органов и измерениям гормонов, оценку последствий репродукции, включая лактацию и рост потомства.

Таблица 3. Конечные точки репродуктивной токсикологии

  Опосредованные парой конечные точки
Исследования нескольких поколений Другие репродуктивные конечные точки
Скорость спаривания, время до спаривания (время до беременности1)
Уровень беременности1
Скорость доставки1
Продолжительность беременности1
Размер помета (общий и живой)
Количество живых и мертвых потомков (внутриутробная смертность1)
Пол потомства1
Вес при рождении1
Послеродовой вес1
Выживание потомства1
Внешние пороки развития и вариации1
Воспроизведение потомства1
Скорость овуляции

Скорость внесения удобрений
Преимплантационная потеря
Номер имплантации
Постимплантационная потеря1
Внутренние пороки развития и вариации1
Постнатальное структурное и функциональное развитие1
  Конечные точки для мужчин
Вес органов

Визуальный осмотр и гистопатология

оценка спермы1

Уровень гормонов1

развивающий
Семенники, придатки яичек, семенные пузырьки, простата, гипофиз
Семенники, придатки яичек, семенные пузырьки, простата, гипофиз
Количество сперматозоидов (количество) и качество (морфология, подвижность)
Лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, тестостерон, эстроген, пролактин
Опускание яичка1, отделение препуция, продукция спермы1аногенитальное расстояние, нормальность наружных половых органов1
  Женские конечные точки
Вес тела
Вес органов
Визуальный осмотр и гистопатология

Эструс (менструальный1) нормальность цикла
Уровень гормонов1
Кормление грудью1
Развитие


Старение (менопауза1)

Яичник, матка, влагалище, гипофиз
Яичник, матка, влагалище, гипофиз, яйцевод, молочная железа
Цитология вагинального мазка
ЛГ, ФСГ, эстроген, прогестерон, пролактин
Рост потомства
Нормальность наружных половых органов1, вагинальное отверстие, цитология вагинального мазка, начало эструса (менструация1)
Цитология вагинального мазка, гистология яичников

1 Конечные точки, которые можно получить относительно неинвазивно на людях.

Источник: АООС, 1994 г.

В Соединенных Штатах идентификация опасности завершается качественной оценкой данных о токсичности, по которой химические вещества оцениваются как имеющие достаточные или недостаточные доказательства опасности (EPA, 1994). «Достаточные» доказательства включают эпидемиологические данные, предоставляющие убедительные доказательства причинно-следственной связи (или ее отсутствия), основанные на исследованиях типа «случай-контроль» или когортных исследованиях, или хорошо подтвержденных сериях случаев. Достаточные данные о животных могут быть объединены с ограниченными данными о людях, чтобы подтвердить обнаружение опасности для репродуктивной системы: чтобы быть достаточными, экспериментальные исследования, как правило, должны использовать руководящие принципы тестирования двух поколений Агентства по охране окружающей среды и должны включать минимум данных, демонстрирующих неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию. в соответствующем, хорошо проведенном исследовании на одном подопытном виде. Ограниченные человеческие данные могут быть доступны или недоступны; в этом нет необходимости для целей идентификации опасностей. Чтобы исключить потенциальную репродуктивную опасность, данные о животных должны включать адекватный набор конечных точек из более чем одного исследования, показывающего отсутствие неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию при дозах, минимально токсичных для животного (EPA, 1994).

Оценка доза-реакция

Как и при оценке нейротоксикантов, демонстрация дозозависимых эффектов является важной частью оценки риска репродуктивных токсикантов. При анализе зависимости от дозы возникают две особые трудности из-за сложной токсикокинетики во время беременности и важности разграничения специфической репродуктивной токсичности и общей токсичности для организма. Ослабленные животные или животные со значительной неспецифической токсичностью (например, потеря веса) могут не иметь овуляции или спаривания. Материнская токсичность может повлиять на жизнеспособность беременности или поддержку лактации. Эти эффекты, хотя и свидетельствуют о токсичности, не специфичны для репродукции (Kimmel et al., 1986). Оценка реакции на дозу для конкретной конечной точки, такой как фертильность, должна проводиться в контексте общей оценки репродукции и развития. Зависимости доза-реакция для различных эффектов могут значительно различаться, но мешают обнаружению. Например, средства, уменьшающие размер приплода, могут не оказывать влияния на вес приплода из-за снижения конкуренции за внутриутробное питание.

Оценка воздействия

Важным компонентом оценки воздействия для оценки репродуктивного риска является информация о времени и продолжительности воздействия. Меры кумулятивного воздействия могут быть недостаточно точными, в зависимости от затронутого биологического процесса. Известно, что воздействие на разных стадиях развития самцов и самок может привести к различным последствиям как у людей, так и у экспериментальных животных (Gray et al., 1988). Временной характер сперматогенеза и овуляции также влияет на результат. Воздействие на сперматогенез может быть обратимым при прекращении воздействия; однако токсичность ооцитов необратима, поскольку самки имеют фиксированный набор половых клеток, которые используются для овуляции (Mattison and Thomford, 1989).

Характеристика риска

Как и в случае нейротоксикантов, для репродуктивных токсикантов обычно предполагается существование порога. Однако действие мутагенных соединений на зародышевые клетки можно считать исключением из этого общего предположения. Для других конечных точек RfD или RfC рассчитывают так же, как и для нейротоксикантов, путем определения NOAEL или LOAEL и применения соответствующих факторов неопределенности. Эффект, используемый для определения NOAEL или LOAEL, является наиболее чувствительной конечной точкой неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию для наиболее подходящих или наиболее чувствительных видов млекопитающих (EPA, 1994). Факторы неопределенности включают рассмотрение межвидовой и внутривидовой изменчивости, возможность определить истинный NOAEL и чувствительность обнаруженной конечной точки.

Характеристики риска также должны быть сосредоточены на конкретных подгруппах риска, возможно, с указанием мужчин и женщин, статуса беременности и возраста. Особо чувствительные лица, такие как кормящие женщины, женщины с уменьшенным количеством ооцитов или мужчины с уменьшенным количеством сперматозоидов, а также подростки препубертатного возраста, также могут быть рассмотрены.

 

Назад

Воскресенье, Январь 16 2011 19: 15

Подходы к идентификации опасностей: IARC

Выявление канцерогенных рисков для человека было целью Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека с 1971 г. На сегодняшний день издано или находится в печати 69 томов монографий с оценками канцерогенности 836 агентов или обстоятельств воздействия (см. Приложение).

Эти качественные оценки канцерогенного риска для человека эквивалентны фазе идентификации опасности в общепринятой в настоящее время схеме оценки риска, которая включает идентификацию опасности, оценку доза-реакция (включая экстраполяцию за пределы наблюдений), оценку воздействия и характеристику риска. .

Цель IARC Монографии Программа заключалась в публикации критических качественных оценок канцерогенности для человека агентов (химикатов, групп химических веществ, сложных смесей, физических или биологических факторов) или обстоятельств воздействия (профессиональные воздействия, культурные привычки) посредством международного сотрудничества в форме экспертных рабочих групп. . Рабочие группы готовят монографии по ряду отдельных агентов или воздействий, и каждый том публикуется и широко распространяется. Каждая монография состоит из краткого описания физико-химических свойств возбудителя; методы его анализа; описание того, как он производится, сколько производится и как он используется; данные о возникновении и воздействии на человека; резюме историй болезни и эпидемиологических исследований рака у людей; резюме экспериментальных тестов на канцерогенность; краткое описание других соответствующих биологических данных, таких как токсичность и генетические эффекты, которые могут указывать на его возможный механизм действия; и оценка его канцерогенности. Первая часть этой общей схемы соответствующим образом корректируется при работе с агентами, отличными от химикатов или химических смесей.

Руководящие принципы оценки канцерогенов были разработаны различными специальными группами экспертов и изложены в Преамбуле к Монографии (МАИР 1994а).

Инструменты качественной идентификации канцерогенного риска (опасности)

Ассоциации устанавливаются путем изучения имеющихся данных исследований подвергавшихся воздействию людей, результатов биологических анализов на экспериментальных животных и исследований воздействия, метаболизма, токсичности и генетических эффектов как у людей, так и у животных.

Исследования рака у людей

Три типа эпидемиологических исследований способствуют оценке канцерогенности: когортные исследования, исследования случай-контроль и корреляционные (или экологические) исследования. Сообщения о случаях рака также могут быть рассмотрены.

Когортные исследования и исследования случай-контроль связывают изучаемое индивидуальное воздействие с возникновением рака у отдельных лиц и дают оценку относительного риска (отношение заболеваемости среди тех, кто подвергся воздействию, к заболеваемости среди тех, кто не подвергался воздействию) в качестве основного показателя ассоциации.

В корреляционных исследованиях единицей исследования обычно является целая популяция (например, определенные географические районы), а частота рака связана с суммарной мерой воздействия агента на популяцию. Поскольку индивидуальное воздействие не документировано, причинно-следственную связь из таких исследований установить труднее, чем из когортных исследований и исследований случай-контроль. Сообщения о случаях заболевания обычно возникают из-за подозрения, основанного на клиническом опыте, что совпадение двух событий, то есть конкретного облучения и возникновения рака, происходило гораздо чаще, чем можно было бы ожидать случайно. Неопределенности, связанные с интерпретацией сообщений о случаях заболевания и корреляционных исследований, делают их неадекватными, за исключением редких случаев, для создания единственной основы для вывода о причинно-следственной связи.

При интерпретации эпидемиологических исследований необходимо учитывать возможную роль предвзятости и смешения. Под предвзятостью понимается действие факторов в дизайне или проведении исследования, которые ошибочно приводят к более сильной или более слабой связи между болезнью и возбудителем, чем она существует на самом деле. Под смешением подразумевается ситуация, в которой связь с болезнью кажется сильнее или слабее, чем она есть на самом деле, в результате связи между очевидным причинным фактором и другим фактором, связанным либо с увеличением, либо со снижением заболеваемости. болезнь.

При оценке эпидемиологических исследований сильная связь (т. е. большой относительный риск) с большей вероятностью указывает на причинно-следственную связь, чем слабая связь, хотя признано, что относительные риски небольшой величины не означают отсутствия причинно-следственной связи и могут иметь важное значение. если болезнь распространена. Связи, воспроизведенные в нескольких исследованиях с одинаковым дизайном или с использованием разных эпидемиологических подходов или при различных обстоятельствах воздействия, с большей вероятностью представляют собой причинно-следственную связь, чем отдельные наблюдения из отдельных исследований. Увеличение риска развития рака при увеличении дозы облучения считается убедительным признаком причинно-следственной связи, хотя отсутствие дифференцированного ответа не обязательно является доказательством против причинно-следственной связи. Демонстрация снижения риска после прекращения или уменьшения воздействия у отдельных лиц или целых групп населения также поддерживает причинно-следственную интерпретацию результатов.

Когда несколько эпидемиологических исследований показывают мало или вообще не указывают на связь между воздействием и раком, можно сделать вывод, что в совокупности они демонстрируют доказательства, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности. Возможность того, что систематическая ошибка, смешение или неправильная классификация воздействия или результата могут объяснить наблюдаемые результаты, должна быть рассмотрена и исключена с разумной уверенностью. Доказательства, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности, полученные в результате нескольких эпидемиологических исследований, могут относиться только к тем типам рака, уровням доз и интервалам между первым воздействием и наблюдением заболевания, которые были изучены. Для некоторых видов рака человека период между первым воздействием и развитием клинического заболевания редко бывает меньше 20 лет; латентные периоды, значительно короче 30 лет, не могут свидетельствовать об отсутствии канцерогенности.

Доказательства, относящиеся к канцерогенности, полученные в результате исследований на людях, классифицируются по одной из следующих категорий:

Достаточные доказательства канцерогенности. Установлена ​​причинно-следственная связь между воздействием агента, смеси или обстоятельствами воздействия и раком человека. То есть положительная взаимосвязь между воздействием и раком наблюдалась в исследованиях, в которых можно было с достаточной уверенностью исключить случайность, предвзятость и искажение.

Ограниченные доказательства канцерогенности. Наблюдалась положительная связь между воздействием агента, смеси или обстоятельствами воздействия и раком, для которого причинно-следственная интерпретация считается достоверной, но нельзя с достаточной уверенностью исключать случайность, предвзятость или смешение.

Неадекватные доказательства канцерогенности. Имеющиеся исследования имеют недостаточное качество, последовательность или статистическую мощность, чтобы сделать вывод о наличии или отсутствии причинно-следственной связи, или отсутствуют данные о раке у людей.

Доказательства, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности. Существует несколько адекватных исследований, охватывающих весь диапазон уровней воздействия, с которыми, как известно, сталкиваются люди, которые взаимно согласуются в том, что не показывают положительной связи между воздействием агента и изучаемым раком при любом наблюдаемом уровне воздействия. Вывод о «доказательствах, свидетельствующих об отсутствии канцерогенности» неизбежно ограничивается локализацией рака, условиями и уровнями воздействия, а также продолжительностью наблюдения, охватываемых доступными исследованиями.

Применимость оценки канцерогенности смеси, процесса, профессии или отрасли на основе данных эпидемиологических исследований зависит от времени и места. Следует искать конкретное воздействие, процесс или деятельность, которые, как считается, наиболее вероятно ответственны за какой-либо избыточный риск, и проводить оценку как можно более узко. Длительный латентный период рака человека усложняет интерпретацию эпидемиологических исследований. Еще одним осложнением является тот факт, что люди одновременно подвергаются воздействию различных химических веществ, которые могут взаимодействовать друг с другом, увеличивая или уменьшая риск неоплазии.

Исследования канцерогенности на экспериментальных животных

Исследования, в которых экспериментальные животные (обычно мыши и крысы) подвергаются воздействию потенциальных канцерогенов и исследуются на наличие признаков рака, были введены около 50 лет назад с целью внедрения научного подхода к изучению химического канцерогенеза и устранения некоторых недостатков используя только эпидемиологические данные у людей. в IARC Монографии все доступные опубликованные исследования канцерогенности у животных обобщаются, а степень доказательства канцерогенности затем классифицируется по одной из следующих категорий:

Достаточные доказательства канцерогенности. Установлена ​​причинно-следственная связь между возбудителем или смесью и повышенной частотой злокачественных новообразований или соответствующей комбинации доброкачественных и злокачественных новообразований у двух или более видов животных или в двух или более независимых исследованиях у одного вида, проведенных в разное время. или в разных лабораториях или по разным протоколам. В исключительных случаях одно исследование на одном виде может считаться достаточным доказательством канцерогенности, когда злокачественные новообразования возникают в необычной степени в отношении заболеваемости, локализации, типа опухоли или возраста на момент возникновения.

Ограниченные доказательства канцерогенности. Данные свидетельствуют о канцерогенном эффекте, но ограничены для проведения окончательной оценки, поскольку, например, (а) доказательства канцерогенности ограничиваются одним экспериментом; или (b) есть некоторые нерешенные вопросы относительно адекватности плана, проведения или интерпретации исследования; или (c) агент или смесь увеличивают частоту только доброкачественных новообразований или поражений с неопределенным неопластическим потенциалом, или некоторых новообразований, которые могут возникать спонтанно в высокой частоте у определенных штаммов.

Неадекватные доказательства канцерогенности. Исследования не могут быть интерпретированы как показывающие наличие или отсутствие канцерогенного эффекта из-за серьезных качественных или количественных ограничений, либо отсутствуют данные о раке у экспериментальных животных.

Доказательства, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности. Доступны адекватные исследования с участием как минимум двух видов, которые показывают, что в рамках используемых тестов агент или смесь не являются канцерогенными. Вывод о доказательствах, предполагающих отсутствие канцерогенности, неизбежно ограничивается изученными видами, местами расположения опухолей и уровнями воздействия.

Другие данные, относящиеся к оценке канцерогенности

Данные о биологическом воздействии на человека, которые имеют особое значение, включают токсикологические, кинетические и метаболические аспекты, а также данные о связывании ДНК, сохранении повреждений ДНК или генетическом повреждении у подвергавшихся воздействию людей. Токсикологическая информация, такая как информация о цитотоксичности и регенерации, связывании с рецепторами и гормональном и иммунологическом действии, а также данные о кинетике и метаболизме у экспериментальных животных, обобщаются, если они считаются относящимися к возможному механизму канцерогенного действия агента. Результаты испытаний на генетические и родственные эффекты суммированы для целых млекопитающих, включая человека, культивируемых клеток млекопитающих и систем, не относящихся к млекопитающим. Отношения структура-деятельность упоминаются там, где это уместно.

Для оцениваемого агента, смеси или обстоятельств воздействия имеющиеся данные о конечных точках или других явлениях, имеющих отношение к механизмам канцерогенеза, полученные в исследованиях на людях, экспериментальных животных и тканевых и клеточных тест-системах, обобщаются в одном или нескольких из следующих описательных параметров. :

  •  свидетельство генотоксичности (т. е. структурных изменений на уровне гена): например, соображения структура-активность, образование аддуктов, мутагенность (воздействие на определенные гены), хромосомная мутация или анеуплоидия
  •  доказательства влияния на экспрессию соответствующих генов (т. е. функциональные изменения на внутриклеточном уровне): например, изменения структуры или количества продукта протоонкогена или гена-супрессора опухоли, изменения метаболической активации, инактивации или ДНК ремонт
  •  доказательства соответствующих эффектов на поведение клеток (т.е. морфологические или поведенческие изменения на клеточном или тканевом уровне): например, индукция митогенеза, компенсаторная пролиферация клеток, преднеоплазия и гиперплазия, выживание предраковых или злокачественных клеток (иммортализация, иммуносупрессия), эффекты на метастатический потенциал
  •  доказательства дозовых и временных зависимостей канцерогенных эффектов и взаимодействий между агентами: например, ранняя или поздняя стадия, как установлено эпидемиологическими исследованиями; инициация, стимулирование, прогрессирование или злокачественная конверсия, как определено в экспериментах по канцерогенности на животных; токсикокинетика.

 

Эти измерения не являются взаимоисключающими, и агент может подпадать более чем под одно из них. Так, например, действие агента на экспрессию соответствующих генов может быть обобщено как по первому, так и по второму измерению, даже если с достаточной уверенностью известно, что эти эффекты являются результатом генотоксичности.

Общие оценки

Наконец, совокупность доказательств рассматривается как единое целое, чтобы дать общую оценку канцерогенности для человека агента, смеси или обстоятельств воздействия. Оценка может быть сделана для группы химических веществ, когда подтверждающие данные указывают на то, что другие родственные соединения, для которых нет прямых доказательств способности вызывать рак у людей или животных, также могут быть канцерогенными. добавлено к описательной части оценки.

Агент, смесь или обстоятельства воздействия описываются в соответствии с формулировкой одной из следующих категорий, и указывается обозначенная группа. Категоризация агента, смеси или обстоятельств воздействия является предметом научного суждения, отражающего убедительность доказательств, полученных в результате исследований на людях и экспериментальных животных, а также других соответствующих данных.

Группа 1

Агент (смесь) является канцерогенным для человека. Обстоятельство воздействия влечет за собой воздействие, которое является канцерогенным для человека.

Эта категория используется при наличии достаточных доказательств канцерогенности для человека. В исключительных случаях агент (смесь) может быть отнесен к этой категории, если данных о людях меньше, чем достаточно, но имеются достаточные доказательства канцерогенности у экспериментальных животных и убедительные доказательства того, что агент (смесь) действует через соответствующий механизм канцерогенности у подвергшихся воздействию людей. .

Группа 2

В эту категорию входят агенты, смеси и обстоятельства воздействия, для которых, с одной стороны, степень доказательства канцерогенности для человека почти достаточна, а с другой стороны, для которых нет данных о людях, но для которых имеются доказательства канцерогенности у экспериментальных животных. Агенты, смеси и обстоятельства воздействия относятся либо к группе 2А (вероятно канцерогенные для человека), либо к группе 2В (возможно, канцерогенные для человека) на основании эпидемиологических и экспериментальных данных о канцерогенности и других соответствующих данных.

Группа 2А. Агент (смесь), вероятно, является канцерогенным для человека. Обстоятельства воздействия влекут за собой воздействия, которые, вероятно, являются канцерогенными для человека. Эта категория используется, когда имеются ограниченные доказательства канцерогенности для человека и достаточные доказательства канцерогенности для экспериментальных животных. В некоторых случаях агент (смесь) может быть отнесен к этой категории при наличии недостаточных доказательств канцерогенности у людей и достаточных доказательств канцерогенности у экспериментальных животных, а также убедительных доказательств того, что канцерогенез опосредован механизмом, который также действует у людей. В исключительных случаях агент, смесь или обстоятельства воздействия могут быть отнесены к этой категории исключительно на основании ограниченных данных о канцерогенности для человека.

Группа 2Б. Агент (смесь) возможно канцерогенен для человека. Обстоятельства воздействия влекут за собой воздействия, которые могут быть канцерогенными для человека. Эта категория используется для агентов, смесей и обстоятельств воздействия, для которых имеются ограниченные доказательства канцерогенности для человека и менее чем достаточные доказательства канцерогенности для экспериментальных животных. Его также можно использовать, когда нет достаточных доказательств канцерогенности для людей, но есть достаточные доказательства канцерогенности для экспериментальных животных. В некоторых случаях в эту группу могут быть отнесены агент, смесь или обстоятельства воздействия, для которых нет достаточных доказательств канцерогенности у людей, но ограниченные доказательства канцерогенности у экспериментальных животных вместе с подтверждающими доказательствами из других соответствующих данных.

Группа 3

Агент (смесь или обстоятельства воздействия) не поддается классификации в отношении его канцерогенности для человека. Эта категория чаще всего используется для агентов, смесей и обстоятельств воздействия, для которых доказательства канцерогенности неадекватны для людей и недостаточны или ограничены для экспериментальных животных.

В исключительных случаях агенты (смеси), канцерогенность которых для человека недостаточна, но достаточна для экспериментальных животных, могут быть отнесены к этой категории, если имеются убедительные доказательства того, что механизм канцерогенности для экспериментальных животных не действует на людей.

Группа 4

Агент (смесь), вероятно, не является канцерогенным для человека. Эта категория используется для агентов или смесей, для которых есть данные, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности у людей и экспериментальных животных. В некоторых случаях в эту группу могут быть отнесены агенты или смеси, для которых нет достаточных доказательств канцерогенности для человека, но данные, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности у экспериментальных животных, постоянно и убедительно подтверждаются широким спектром других соответствующих данных.

Системы классификации, созданные людьми, недостаточно совершенны, чтобы охватить все сложные объекты биологии. Однако они полезны в качестве руководящих принципов и могут быть изменены по мере того, как новые знания о канцерогенезе становятся более прочными. При классификации агента, смеси или обстоятельств воздействия важно полагаться на научные суждения, сформулированные группой экспертов.

Результаты на сегодняшний день

На сегодняшний день вышло 69 томов IARC Монографии были опубликованы или находятся в печати, в которых оценки канцерогенности для человека были сделаны для 836 агентов или обстоятельств воздействия. Семьдесят четыре агента или воздействия были оценены как канцерогенные для человека (группа 1), 56 как вероятно канцерогенные для человека (группа 2А), 225 как возможно канцерогенные для человека (группа 2В) и один как вероятно не канцерогенный для человека (группа 4). ). Для 480 агентов или воздействий имеющиеся эпидемиологические и экспериментальные данные не позволили оценить их канцерогенность для человека (группа 3).

Важность механистических данных

Пересмотренная Преамбула, впервые появившаяся в томе 54 Монографии МАИР, допускает возможность того, что агент, для которого эпидемиологических данных о раке недостаточно, может быть отнесен к группе 1, когда имеются достаточные доказательства канцерогенности у экспериментальных животных и убедительные доказательства того, что агент действует через соответствующий механизм канцерогенности у подвергшихся воздействию людей. И наоборот, агент, для которого нет достаточных доказательств канцерогенности для человека вместе с достаточными доказательствами для экспериментальных животных и убедительными доказательствами того, что механизм канцерогенеза не работает у людей, может быть помещен в группу 3 вместо обычно отнесенной к группе 2B (возможно, канцерогенный). для людей — категория.

Использование таких данных о механизмах обсуждалось в трех недавних случаях:

Хотя общепризнано, что солнечное излучение является канцерогенным для человека (группа 1), эпидемиологические исследования рака у людей на предмет УФ-А и УФ-В излучения солнечных ламп предоставляют лишь ограниченные доказательства канцерогенности. Особые замены тандемных оснований (GCTTT) наблюдались в генах супрессии опухолей p53 в плоскоклеточных опухолях на участках, подверженных воздействию солнца, у людей. Хотя ультрафиолетовое излучение может вызывать аналогичные переходы в некоторых экспериментальных системах, а ультрафиолетовое излучение В, ультрафиолетовое излучение А и ультрафиолетовое излучение спектра С являются канцерогенными для экспериментальных животных, имеющиеся данные о механизмах не были сочтены достаточно убедительными, чтобы рабочая группа могла классифицировать ультрафиолетовое излучение спектра В, ультрафиолетовое излучение А и ультрафиолетовое излучение C выше группы 2А (IARC 1992). ). В исследовании, опубликованном после встречи (Kress et al., 1992), переходы CCTTT в p53 были продемонстрированы в вызванных УФ-В опухолях кожи у мышей, что может свидетельствовать о том, что УФ-В также следует классифицировать как канцерогенные для человека (группа 1).

Вторым случаем, в котором рассматривалась возможность отнесения возбудителя к группе 1 при отсутствии достаточных эпидемиологических данных, был 4,4´-метилен-бис(2-хлоранилин) (МОКА). МОКА является канцерогенным для собак и грызунов и всесторонне генотоксичен. Он связывается с ДНК в результате реакции с N-гидрокси МОКА, и те же аддукты, которые образуются в тканях-мишенях для канцерогенности у животных, были обнаружены в уротелиальных клетках небольшого числа людей, подвергшихся воздействию. После продолжительных дискуссий о возможности модернизации рабочая группа наконец сделала общую оценку группы 2А, которая, вероятно, канцерогенна для человека (IARC 1993).

Во время недавней оценки этиленоксида (IARC 1994b) доступные эпидемиологические исследования предоставили ограниченные доказательства канцерогенности для людей, а исследования на экспериментальных животных предоставили достаточные доказательства канцерогенности. Принимая во внимание другие соответствующие данные о том, что (1) этиленоксид вызывает чувствительное, стойкое, дозозависимое увеличение частоты хромосомных аберраций и обменов сестринских хроматид в периферических лимфоцитах и ​​микроядрах в клетках костного мозга у подвергшихся воздействию рабочих; (2) это было связано со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной систем как у людей, так и у экспериментальных животных; (3) он вызывает дозозависимое увеличение частоты аддуктов гемоглобина у подвергшихся воздействию людей и дозозависимое увеличение числа аддуктов как в ДНК, так и в гемоглобине у подвергшихся воздействию грызунов; (4) вызывает генные мутации и наследуемые транслокации в зародышевых клетках грызунов, подвергшихся воздействию; и (5) это мощный мутаген и кластоген на всех филогенетических уровнях; Окись этилена была классифицирована как канцерогенная для человека (Группа 1).

В случае, когда преамбула допускает возможность того, что агент, для которого имеются достаточные доказательства канцерогенности у животных, может быть помещен в группу 3 (вместо группы 2В, к которой он обычно относится), когда имеются убедительные доказательства того, что механизм канцерогенности у животных не действует у человека, эта возможность еще не использовалась ни одной рабочей группой. Такая возможность могла бы быть предусмотрена в случае d-лимонена, если бы имелись достаточные доказательства его канцерогенности у животных, поскольку имеются данные, свидетельствующие о том, что α2-продукция микроглобулина в почках самцов крыс связана с наблюдаемыми почечными опухолями.

Среди многих химических веществ, назначенных специальной рабочей группой в качестве приоритетных в декабре 1993 г., появились некоторые общие постулированные внутренние механизмы действия или были идентифицированы определенные классы агентов, основанные на их биологических свойствах. Рабочая группа рекомендовала, чтобы перед проведением оценки таких агентов, как пролифераторы пероксисом, волокна, пыль и тиреостатические агенты в пределах Монографии программы, должны быть созваны специальные специальные группы для обсуждения последних достижений в области их конкретных механизмов действия.

 

Назад

Группа 1 — Канцерогены для человека (74)

Агенты и группы агентов

Афлатоксины [1402-68-2] (1993)

4-Аминобифенил [92-67-1]

Мышьяк [7440-38-2] и соединения мышьяка2

Асбест [1332-21-4]

Азатиоприн [446-86-6]

Бензол [71-43-2]

Бензидин [92-87-5]

Бериллий [7440-41-7] и соединения бериллия (1993 г.)3

Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine (Chlornaphazine)[494-03-1]

Бис(хлорметил)эфир [542-88-1] и хлорметилметиловый эфир [107-30-2] (технический)

1,4-бутандиолдиметансульфонат (милеран) [55-98-1]

Кадмий [7440-43-9] и соединения кадмия (1993)3

Хлорамбуцил [305-03-3]

1-(2-Chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea (Methyl-CCNU; Semustine) [13909-09-6]

Соединения хрома[VI] (1990 г.)3

Циклоспорин [79217-60-0] (1990)

Cyclophosphamide [50-18-0] [6055-19-2]

Диэтилстилбоэстрол [56-53-1]

Эрионит [66733-21-9]

Окись этилена4 [75-21-8] (1994)

Helicobacter Pylori (заражение) (1994)

Вирус гепатита В (хроническая инфекция) (1993 г.)

Вирус гепатита С (хроническая инфекция) (1993 г.)

Вирус папилломы человека тип 16 (1995 г.)

Вирус папилломы человека тип 18 (1995 г.)

Т-клеточный лимфотропный вирус человека типа I (1996 г.)

Мелфалан [148-82-3]

8-метоксипсорален (метоксален) [298-81-7] плюс ультрафиолетовое излучение А

MOPP и другая комбинированная химиотерапия, включая алкилирующие агенты

Иприт (сернистый иприт) [505-60-2]

2-нафтиламин [91-59-8]

Соединения никеля (1990 г.)3

Заместительная терапия эстрогенами

Эстрогены, нестероидные2

Эстрогены, стероидные2

Описторхис Виверрини (заражение) (1994)

Оральные контрацептивы, комбинированные5

Оральные контрацептивы, последовательные

Радон [10043-92-2] и продукты его распада (1988 г.)

шистосома гематобиум (заражение) (1994)

Кремнезем [14808-60-7] кристаллический (вдыхаемый в виде кварца или кристобалита из профессиональных источников)

Солнечное излучение (1992)

Тальк, содержащий асбестообразные волокна

Тамоксифен [10540-29-1]6

Тиотепа [52-24-4] (1990)

Треосульфан [299-75-2]

Винилхлорид [75-01-4]

Смеси

Алкогольные напитки (1988)

Обезболивающие смеси, содержащие фенацетин

Бетель с табаком

Пеки каменноугольные [65996-93-2]

Каменноугольные смолы [8007-45-2]

Минеральные масла, необработанные и слабообработанные

Соленая рыба (по-китайски) (1993)

Сланцевые масла [68308-34-9]

Сажи

Табачные изделия бездымные

Табачный дым

Древесная пыль

Обстоятельства воздействия

Производство алюминия

Аурамин, производство

Производство и ремонт обуви и обуви

Газификация угля

Производство кокса

Изготовление мебели и шкафов

Добыча гематита (подземная) с воздействием радона

Чугунное и стальное литье

Производство изопропанола (сильнокислотный процесс)

Пурпурный, производство (1993 г.)

Художник (профессиональная выдержка) (1989)

Резиновая промышленность

Туманы сильных неорганических кислот, содержащие серную кислоту (профессиональное воздействие) (1992 г.)

Группа 2А — вероятно, канцерогенны для человека (56).

Агенты и группы агентов

Акриламид [79-06-1] (1994)8

Акрилонитрил [107-13-1]

адриамицин8 [23214-92-8]

Андрогенные (анаболические) стероиды

Азацитидин8 [320-67-2] (1990)

Бенц[aантрацен8 [56-55-3]

Красители на основе бензидина8

Бензо[a]пирен8 [50-32-8]

Бихлорэтил нитромочевина (BCNU) [154-93-8]

1,3-Butadiene [106-99-0] (1992)

Каптафол [2425-06-1] (1991)

Хлорамфеникол [56-75-7] (1990)

1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевина8 (ЦКНУ)[13010-47-4]

p-хлор-o-толуидин [95-69-2] и его соли сильных кислот (1990)3

Хлорозотоцин8 [54749-90-5] (1990)

Цисплатин8 [15663-27-1]

Клонорхис китайский (заражение)8 (1994)

Дибенз[а, чантрацен8 [53-70-3]

Диэтилсульфат [64-67-5] (1992)

Диметилкарбамоилхлорид8 [79-44-7]

Диметилсульфат8 [77-78-1]

эпихлоргидрина8 [106-89-8]

Этилендибромид8 [106-93-4]

N-этил-N-нитрозомочевина8 [759-73-9]

Формальдегид [50-00-0])

IQ8 (2-Амино-3-метилимидазо[4,5-f]хинолин) [76180-96-6] (1993)

5-метоксипсорален8 [484-20-8]

4,4'-метилен-бис(2-хлоранилин) (МОСА)8 [101-14-4] (1993)

N-метил-N´-нитро-N-нитрозогуанидин8 (МННГ) [70-25-7]

N-метил-N-нитрозомочевина8 [684-93-5]

Азотистый иприт [51-75-2]

N-нитрозодиэтиламин8 [55-18-5]

N-нитрозодиметиламин 8 [62-75-9]

Фенацетин [62-44-2]

Прокарбазин гидрохлорид8 [366-70-1]

Тетрахлорэтилен [127-18-4]

Трихлорэтилен [79-01-6]

Стирол-7,8-оксид8 [96-09-3] (1994)

Трис(2,3-дибромпропил)фосфат8 [126-72-7]

Ультрафиолетовое излучение А8 (1992)

Ультрафиолетовое излучение Б8 (1992)

Ультрафиолетовое излучение С8 (1992)

Винилбромид6 [593-60-2]

Винилфторид [75-02-5]

Смеси

Креозоты [8001-58-9]

Выхлоп дизельного двигателя (1989 г.)

Горячий приятель (1991)

Инсектициды, не содержащие мышьяка (профессиональные воздействия при распылении и применении) (1991 г.)

Полихлорированные бифенилы [1336-36-3]

Обстоятельства воздействия

Художественное стекло, стеклотара и прессованная посуда (производство) (1993 г.)

Парикмахер или брадобрей (профессия как а) (1993)

Нефтепереработка (профессиональные воздействия) (1989 г.)

Солнечные фонари и шезлонги (использование) (1992 г.)

Группа 2B — возможно канцерогенные для человека (225)

Агенты и группы агентов

A–α–C (2-амино-9H-пиридо[2,3-b]индол) [26148-68-5]

Ацетальдегид [75-07-0]

Ацетамид [60-35-5]

AF-2 [2-(2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide] [3688-53-7]

Афлатоксин М1 [6795-23-9] (1993)

p-Аминоазобензол [60-09-3]

o-Аминоазотолуол [97-56-3]

2-Amino-5-(5-nitro-2-furyl)-1,3,4-thiadiazole [712-68-5]

Амитрол [61-82-5]

o-анизидин [90-04-0]

Триоксид сурьмы [1309-64-4] (1989)

Арамит [140-57-8]

атразин9 [1912-24-9] (1991)

Аурамин [492-80-8] (технический)

Азасерин [115-02-6]

Бензо[b]флуорантен [205-99-2]

Бензо[j]флуорантен [205-82-3]

Бензо[k]флуорантен [207-08-9]

Бензиловый фиолетовый 4B [1694-09-3]

Блеомицины [11056-06-7]

папоротник папоротник

Бромдихлорметан [75-27-4] (1991)

Бутилгидроксианизол (BHA) [25013-16-5]

β-бутиролактон [3068-88-0]

Кофейная кислота [331-39-5] (1993)

Экстракты сажи

Четыреххлористый углерод [56-23-5]

Керамические волокна

Хлордан [57-74-9] (1991)

Хлордекон (Кепон) [143-50-0]

Хлорендиевая кислота [115-28-6] (1990)

α-Хлорированные толуолы (бензилхлорид, бензалхлорид, бензотрихлорид)

p-Хлоранилин [106-47-8] (1993)

Хлороформ [67-66-3]

1-Chloro-2-methylpropene [513-37-1]

Хлорфенолы

Хлорфенокси гербициды

4-хлор-o-фенилендиамин [95-83-0]

Кислотно-красный CI 114 [6459-94-5] (1993)

CI Basic Red 9 [569-61-9] (1993)

CI Direct Blue 15 [2429-74-5] (1993)

Цитрусовый красный № 2 [6358-53-8]

Кобальт [7440-48-4] и соединения кобальта3 (1991)

p-Крезидин [120-71-8]

Циказин [14901-08-7]

Дакарбазин [4342-03-4]

Дантрон (хризазин; 1,8-дигидроксиантрахинон) [117-10-2] (1990)

Дауномицин [20830-81-3]

ДДТ´-ДДТ, 50-29-3] (1991)

N,N'-диацетилбензидин [613-35-4]

2,4-диаминоанизол [615-05-4]

4,4´-диаминодифениловый эфир [101-80-4]

2,4-диаминотолуол [95-80-7]

Дибенз[а, ч]акридин [226-36-8]

Дибенз[а, j]акридин [224-42-0]

7H-дибензо[c, g]карбазол [194-59-2]

Дибензо[а, е]пирен [192-65-4]

Дибензо[а, ч]пирен [189-64-0]

Дибензо[а, я]пирен [189-55-9]

Дибензо[а, л]пирен [191-30-0]

1,2-Dibromo-3-chloropropane [96-12-8]

p-Дихлорбензол [106-46-7]

3,3'-Дихлорбензидин [91-94-1]

3,3´-Dichloro-4,4´-diaminodiphenyl ether [28434-86-8]

1,2-дихлорэтан [107-06-2]

Дихлорметан (метиленхлорид) [75-09-2]

1,3-Дихлорпропен [542-75-6] (технический)

Дихлофос [62-73-7] (1991)

Диэпоксибутан [1464-53-5]

Ди(2-этилгексил)фталат [117-81-7]

1,2-диэтилгидразин [1615-80-1]

Диглицидиловый эфир резорцина [101-90-6]

Дигидросафрол [94-58-6]

Диизопропилсульфат [2973-10-6] (1992)

3,3´-Диметоксибензидин (o-дианизидин) [119-90-4]

p-Диметиламиноазобензол [60-11-7]

транс-2-[(Dimethylamino)methylimino]-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazole [25962-77-0]

2,6-Диметиланилин (2,6-ксилидин) [87-62-7] (1993)

3,3´-диметилбензидин (o-толидин) [119-93-7]

Диметилформамид [68-12-2] (1989)

1,1-диметилгидразин [57-14-7]

1,2-диметилгидразин [540-73-8]

3,7-динитрофлуорантен [105735-71-5]

3,9-динитрофлуорантен [22506-53-2]

1,6-Dinitropyrene [42397-64-8] (1989)

1,8-Dinitropyrene [42397-65-9] (1989)

2,4-динитротолуол [121-14-2]

2,6-динитротолуол [606-20-2]

1,4-диоксан [123-91-1]

Рассеять синий 1 [2475-45-8] (1990)

Этилакрилат [140-88-5]

Этилентиомочевина [96-45-7]

Этилметансульфонат [62-50-0]

2-(2-Formylhydrazino)-4-(5-nitro-2-furyl)thiazole [3570-75-0]

Стекловата (1988)

Glu-P-1 (2-амино-6-метилдипиридо[1,2-a:3´,2´-d]имидазол)[67730-11-4]

Glu-P-2 (2-аминодипиридо[1,2-a:3´,2´-d]имидазол) [67730-10-3]

Глицидальдегид [765-34-4]

Гризеофульвин [126-07-8]

HC Blue № 1 [2784-94-3] (1993)

Гептахлор [76-44-8] (1991)

Гексахлорбензол [118-74-1]

Гексахлорциклогексаны

Гексаметилфосфорамид [680-31-9]

Вирус иммунодефицита человека 2 типа (заражение) (1996 г.)

Вирусы папилломы человека: некоторые типы, кроме 16, 18, 31 и 33 (1995 г.)

Гидразин [302-01-2]

Индено[1,2,3-cd]пирен [193-39-5]

Комплекс железо-декстран [9004-66-4]

Изопрен [78-79-5] (1994)

Лазиокарпин [303-34-4]

Свинец [7439-92-1] и соединения свинца неорганические3

Пурпурный [632-99-5] (содержащий CI Basic Red 9) (1993)

MeA-α-C (2-амино-3-метил-9H-пиридо[2,3-b] индол) [68006-83-7]

Медроксипрогестерона ацетат [71-58-9]

MeIQ (2-амино-3,4-диметилимидазо[4,5-f] хинолин) [77094-11-2] (1993)

MeIQx (2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline) [77500-04-0] (1993)

Мерфалан [531-76-0]

2-метилазиридин (пропиленимин) [75-55-8]

Метилазоксиметанола ацетат [592-62-1]

5-метилхризен [3697-24-3]

4,4´-Methylene bis(2-methylaniline) [838-88-0]

4,4´-метилендианилин [101-77-9]

Соединения метилртути (1993 г.)3

Метилметансульфонат [66-27-3]

2-метил-1-нитроантрахинон [129-15-7] (неопределенная чистота)

N-метил-N-нитрозуретан [615-53-2]

Метилтиоурацил [56-04-2]

Метронидазол [443-48-1]

Мирекс [2385-85-5]

Митомицин С [50-07-7]

Монокроталин [315-22-0]

5-(Morpholinomethyl)-3-[(5-nitrofurfurylidene)amino]-2-oxazolidinone [3795-88-8]

Нафенопин [3771-19-5]

Никель металлический [7440-02-0] (1990 г.)

Ниридазол [61-57-4]

Нитрилотриуксусная кислота [139-13-9] и ее соли (1990 г.)3

5-нитроаценафтен [602-87-9]

2-Nitroanisole [91-23-6] (1996)

Нитробензол [98-95-3] (1996)

6-Nitrochrysene [7496-02-8] (1989)

Нитрофен [1836-75-5], технический

2-Nitrofluorene [607-57-8] (1989)

1-[(5-Nitrofurfurylidene)amino]-2-imidazolidinone [555-84-0]

N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide [531-82-8]

Азота иприта N-оксид [126-85-2]

2-нитропропан [79-46-9]

1-Nitropyrene [5522-43-0] (1989)

4-Nitropyrene [57835-92-4] (1989)

N-нитрозоди-n-бутиламин [924-16-3]

N-нитрозодиэтаноламин [1116-54-7]

N-нитрозоди-n-пропиламин [621-64-7]

3-(N-нитрозометиламино)пропионитрил [60153-49-3]

4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) [64091-91-4]

N-нитрозометилэтиламин [10595-95-6]

N-нитрозометилвиниламин [4549-40-0]

N-нитрозоморфолин [59-89-2]

N'-нитрозонорникотин [16543-55-8]

N-нитрозопиперидин [100-75-4]

N-нитрозопирролидин [930-55-2]

N-нитрозосаркозин [13256-22-9]

Охратоксин А [303-47-9] (1993)

Масло Апельсин СС [2646-17-5]

Оксазепам [604-75-1] (1996)

Палыгорскит (аттапульгит) [12174-11-7] (длинные волокна, >> 5 микрометров) (1997 г.)

Панфуран S (содержащий дигидроксиметилфуратризин [794-93-4])

Пентахлорфенол [87-86-5] (1991)

Феназопиридина гидрохлорид [136-40-3]

Фенобарбитал [50-06-6]

Феноксибензамина гидрохлорид [63-92-3]

Фенилглицидиловый эфир [122-60-1] (1989)

Фенитоин [57-41-0]

PhIP (2-амино-1-метил-6-фенилимидазо[4,5-b]пиридин) [105650-23-5] (1993)

Понсо MX [3761-53-3]

Понсо 3R [3564-09-8]

Бромат калия [7758-01-2]

Прогестинами

1,3-пропан сультон [1120-71-4]

β-пропиолактон [57-57-8]

Оксид пропилена [75-56-9] (1994)

Пропилтиоурацил [51-52-5]

Роквул (1988)

Сахарин [81-07-2]

Сафрол [94-59-7]

Шистосома японская (заражение) (1994)

Шлаковата (1988)

Соль o-фенилфенат [132-27-4]

Стеригматоцистин [10048-13-2]

Стрептозотоцин [18883-66-4]

Стирол [100-42-5] (1994)

Сульфалат [95-06-7]

Тетранитрометан [509-14-8] (1996)

Тиоацетамид [62-55-5]

4,4´-тиодианилин [139-65-1]

Тиомочевина [62-56-6]

Толуолдиизоцианаты [26471-62-5]

o-Толуидин [95-53-4]

Трихлорметин (тримустина гидрохлорид) [817-09-4] (1990)

Trp-P-1 (3-Амино-1,4-диметил-5H-пиридо [4,3-b]индол) [62450-06-0]

Trp-P-2 (3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole) [62450-07-1]

Трипановый синий [72-57-1]

Урациловый иприт [66-75-1]

Уретан [51-79-6]

Винилацетат [108-05-4] (1995)

4-Vinylcyclohexene [100-40-3] (1994)

4-винилциклогексендиэпоксид [107-87-6] (1994)

Смеси

Битумы [8052-42-4], экстракты паровой и воздушной очистки

Каррагинан [9000-07-1], деградированный

Хлорированные парафины со средней длиной углеродной цепи С12 и средней степенью хлорирования около 60% (1990 г.)

Кофе (мочевой пузырь)9 (1991)

Дизельное топливо судовое (1989 г.)

Выхлоп двигателя, бензин (1989 г.)

Мазут остаточный (тяжелый) (1989 г.)

Бензин (1989)

Маринованные овощи (традиционно в Азии) (1993 г.)

Полибромированные бифенилы [Firemaster BP-6, 59536-65-1]

Токсафен (полихлорированные камфены) [8001-35-2]

Токсины, полученные из Фузариоз монолиформный (1993)

Сварочные дымы (1990)

Обстоятельства воздействия

Столярные и столярные работы

Химчистка (профессиональные воздействия) (1995 г.)

Полиграфические процессы (профессиональные воздействия) (1996 г.)

Текстильная промышленность (работа в) (1990)

Группа 3 — неклассифицируемые по канцерогенности для человека (480).

Агенты и группы агентов

Акридиновый апельсин [494-38-2]

Акрифлавиния хлорид [8018-07-3]

Акролеин [107-02-8]

Акриловая кислота [79-10-7]

Акриловые волокна

Сополимеры акрилонитрила, бутадиена и стирола

Актиномицин Д [50-76-0]

Алдикарб [116-06-3] (1991)

Олдрин [309-00-2]

Аллилхлорид [107-05-1]

Аллилизотиоцианат [57-06-7]

Аллилизовалерат [2835-39-4]

Амарант [915-67-3]

5-аминоаценафтен [4657-93-6]

2-аминоантрахинон [117-79-3]

p-Аминобензойная кислота [150-13-0]

1-Amino-2-methylanthraquinone [82-28-0]

2-Amino-4-nitrophenol [99-57-0] (1993)

2-Amino-5-nitrophenol [121-88-0] (1993)

4-Amino-2-nitrophenol [119-34-6]

2-Amino-5-nitrothiazole [121-66-4]

11-аминоундекановая кислота [2432-99-7]

Ампициллин [69-53-4] (1990)

Анестетики летучие

Ангелицин [523-50-2] плюс ультрафиолетовое излучение А

Анилин [62-53-3]

p-анизидин [104-94-9]

Антантрен [191-26-4]

Антрацен [120-12-7]

Антраниловая кислота [118-92-3]

Трисульфид сурьмы [1345-04-6] (1989)

Афолат [52-46-0]

p-Арамидные фибриллы [24938-64-5] (1997)

Ауротиоглюкоза [12192-57-3]

Азиридин [151-56-4]

2-(1-Aziridinyl)ethanol [1072-52-2]

Азиридилбензохинон [800-24-8]

Азобензол [103-33-3]

Бенц[a]акридин [225-11-6]

Бенц[c]акридин [225-51-4]

Бензо[GHI]флуорантен [203-12-3]

Бензо[a]флуорен [238-84-6]

Бензо[b]флуорен [243-17-4]

Бензо[c]флуорен [205-12-9]

Бензо[GHI]перилен [191-24-2]

Бензо[c]фенантрен [195-19-7]

Бензо[e]пирен [192-97-2]

p-Бензохинон диоксим [105-11-3]

Бензоилхлорид [98-88-4]

Перекись бензоила [94-36-0]

Бензилацетат [140-11-4]

Бис(1-азиридинил)морфолинофосфинсульфид [2168-68-5]

Бис(2-хлорэтил)эфир [111-44-4]

1,2-бис(хлорметокси)этан [13483-18-6]

1,4-бис(хлорметоксиметил)бензол [56894-91-8]

Bis(2-chloro-1-methylethyl)ether [108-60-1]

Bis(2,3-epoxycyclopentyl)ether [2386-90-5] (1989)

Диглицидиловый эфир бисфенола А [1675-54-3] (1989)

Бисульфиты (1992)

Синий ВРС [129-17-9]

Brilliant Blue FCF, динатриевая соль [3844-45-9]

Бромхлорацетонитрил [83463-62-1] (1991)

Бромэтан [74-96-4] (1991)

Бромоформ [75-25-2] (1991)

n-Бутилакрилат [141-32-2]

Бутилированный гидрокситолуол (BHT) [128-37-0]

Бутилбензилфталат [85-68-7]

γ-бутиролактон [96-48-0]

Кофеин [58-08-2] (1991)

Кантаридин [56-25-7]

Капитан [133-06-2]

Карбарил [63-25-2]

Карбазол [86-74-8]

3-Карбетоксипсорален [20073-24-9]

Кармуазин [3567-69-9]

Каррагинан [9000-07-1], нативный

Катехол [120-80-9]

Хлораль [75-87-6] (1995)

Хлоралгидрат [302-17-0] (1995)

Хлордимеформ [6164-98-3]

Хлорированные дибензодиоксины (кроме ТХДД)

Хлорированная питьевая вода (1991 год)

Хлорацетонитрил [107-14-2] (1991)

Хлорбензилат [510-15-6]

Хлордибромметан [124-48-1] (1991)

Хлордифторметан [75-45-6]

Хлорэтан [75-00-3] (1991)

Хлорфторметан [593-70-4]

3-Chloro-2-methylpropene [563-47-3] (1995)

4-хлор-m-фенилендиамин [5131-60-2]

Chloronitrobenzenes [88-73-3; 121-73-3; 100-00-5] (1996)

хлоропренового [126-99-8]

Хлорпрофам [101-21-3]

Хлорохин [54-05-7]

Хлороталонил [1897-45-6]

2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane [75-88-7]

Холестерин [57-88-5]

Соединения хрома [III] (1990 г.)

Хром [7440-47-3], металлик (1990)

Хрисен [218-01-9]

Хризоидин [532-82-1]

Кислотный апельсин CI 3 [6373-74-6] (1993)

Циметидин [51481-61-9] (1990)

Коричный антранилат [87-29-6]

Красный пигмент CI 3 [2425-85-6] (1993)

Цитринин [518-75-2]

Клофибрат [637-07-0]

Цитрат кломифена [50-41-9]

Угольная пыль (1997)

8-гидроксихинолин меди [10380-28-6]

Коронен [191-07-1]

Кумарин [91-64-5]

m-Крезидин [102-50-1]

Кротоновый альдегид [4170-30-3] (1995)

Цикламаты [цикламат натрия, 139-05-9]

Циклохлоротин [12663-46-6]

Циклогексанон [108-94-1] (1989)

Циклопента[cd]пирен [27208-37-3]

D&C Red № 9 [5160-02-1] (1993)

Дапсон [80-08-0]

Декабромдифенилоксид [1163-19-5] (1990)

Дельтаметрин [52918-63-5] (1991)

Диацетиламиноазотолуол [83-63-6]

Диалате [2303-16-4]

1,2-Diamino-4-nitrobenzene [99-56-9]

1,4-Diamino-2-nitrobenzene [5307-14-2] (1993)

2,5-диаминотолуол [95-70-5]

Диазепам [439-14-5]

Диазометан [334-88-3]

Дибенз[а, с]антрацен [215-58-7]

Дибенз[а, j]антрацен [224-41-9]

Дибензо-p-диоксин (1997)

Дибензо[а, е]флуорантен [5385-75-1]

Дибензо[ч, первый] пентафен [192-47-2]

Дибромацетонитрил [3252-43-5] (1991)

Дихлоруксусная кислота [79-43-6] (1995)

Дихлорацетонитрил [3018-12-0] (1991)

Дихлорацетилен [7572-29-4]

o-Дихлорбензол [95-50-1]

Tranс-1,4-дихлорбутен [110-57-6]

2,6-дихлор-пара-фенилендиамин [609-20-1]

1,2-дихлорпропан [78-87-5]

Дикофол [115-32-2]

Дильдрин [60-57-1]

Ди(2-этилгексил)адипат [103-23-1]

Дигидроксиметилфуратризин [794-93-4]

Диметоксан [828-00-2]

3,3´-Dimethoxybenzidine-4,4´-diisocyanate [91-93-0]

p-Диметиламиноазобензолдиазосульфонат натрия [140-56-7]

4,4´-диметилангелицин [22975-76-4] плюс ультрафиолетовое излучение

4,5'-диметилангелицин [4063-41-6] плюс ультрафиолет А

N,N-диметиланилин [121-69-7] (1993)

Диметилфосфит [868-85-9] (1990)

1,4-диметилфенантрен [22349-59-3]

1,3-Dinitropyrene [75321-20-9] (1989)

Динитрозопентаметилентетрамин [101-25-7]

2,4´-дифенилдиамин [492-17-1]

Рассеять желтый 3 [2832-40-8] (1990)

Дисульфирам [97-77-8]

Дитранол [1143-38-0]

Доксефазепам [40762-15-0] (1996)

Дролоксифен [82413-20-5] (1996)

Дульчин [150-69-6]

Эндрин [72-20-8]

Эозин [15086-94-9]

1,2-Epoxybutane [106-88-7] (1989)

3,4-Epoxy-6-methylcyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclohexane carboxylate [141-37-7]

цис-9,10-эпоксистеариновая кислота [2443-39-2]

Эстазолам [29975-16-4] (1996)

Этионамид [536-33-4]

Этилен [74-85-1] (1994)

Этиленсульфид [420-12-2]

2-Этилгексилакрилат [103-11-7] (1994)

Этилселенак [5456-28-0]

Этилтеллурак [20941-65-5]

Эвгенол [97-53-0]

Эванс синий [314-13-6]

Быстрый зеленый FCF [2353-45-9]

Фенвалерат [51630-58-1] (1991)

Фербам [14484-64-1]

Оксид железа [1309-37-1]

Флуометурон [2164-17-2]

Флуорантен [206-44-0]

Флуорен [86-73-7]

Люминесцентное освещение (1992)

Фториды (неорганические, используемые в питьевой воде)

5-фторурацил [51-21-8]

Фуразолидон [67-45-8]

Фурфурол [98-01-1] (1995)

Фуросемид (Фрусемид) [54-31-9] (1990)

Гемфиброзил [25812-30-0] (1996)

Стеклянные нити (1988)

Глицидилолеат [5431-33-4]

Глицидилстеарат [7460-84-6]

Гвинея Грин Б [4680-78-8]

Гиромитрин [16568-02-8]

Гематит [1317-60-8]

HC Blue № 2 [33229-34-4] (1993)

ХК Красный № 3 [2871-01-4] (1993)

HC Желтый № 4 [59820-43-8] (1993)

Вирус гепатита D (1993 г.)

Гексахлорбутадиен [87-68-3]

Гексахлорэтан [67-72-1]

Гексахлорофен [70-30-4]

Т-клеточный лимфотропный вирус человека типа II (1996 г.)

Гикантон мезилат [23255-93-8]

Гидралазин [86-54-4]

Соляная кислота [7647-01-0] (1992)

Гидрохлоротиазид [58-93-5] (1990)

Перекись водорода [7722-84-1]

Гидрохинон [123-31-9]

4-гидроксиазобензол [1689-82-3]

8-гидроксихинолин [148-24-3]

Гидроксисенкиркин [26782-43-4]

Гипохлоритные соли (1991 г.)

Комплекс железо-декстрин [9004-51-7]

Комплекс железа сорбитол-лимонная кислота [1338-16-5]

Изатидин [15503-86-3]

Гидразид изоникотиновой кислоты (Изониазид) [54-85-3]

Изофосфамид [3778-73-2]

Изопропанол [67-63-0]

Изопропиловые масла

Изосафрол [120-58-1]

Якобина [6870-67-3]

Кемпферол [520-18-3]

Лауроил пероксид [105-74-8]

Свинец, органо [75-74-1], [78-00-2]

Светло-зеленый SF [5141-20-8]

d-лимонен [5989-27-5] (1993)

Лютеоскирин [21884-44-6]

Малатион [121-75-5]

Малеиновый гидразид [123-33-1]

Малоновый альдегид [542-78-9]

Манеб [12427-38-2]

Манномустина дигидрохлорид [551-74-6]

Медфалан [13045-94-8]

Меламин [108-78-1]

6-меркаптопурин [50-44-2]

Ртуть [7439-97-6] и неорганические соединения ртути (1993 г.)

Метабисульфиты (1992)

Метотрексат [59-05-2]

Метоксихлор [72-43-5]

Метилакрилат [96-33-3]

5-метилангелицин [73459-03-7] плюс ультрафиолетовое излучение А

Бромистый метил [74-83-9]

Метилкарбамат [598-55-0]

Метилхлорид [74-87-3]

1-метилхризен [3351-28-8]

2-метилхризен [3351-32-4]

3-метилхризен [3351-31-3]

4-метилхризен [3351-30-2]

6-метилхризен [1705-85-7]

N-метил-N,4-динитрозоанилин [99-80-9]

4,4´-метиленбис(N,N-диметил)бензоламин [101-61-1]

4,4´-метилендифенилдиизоцианат [101-68-8]

2-метилфлуорантен [33543-31-6]

3-метилфлуорантен [1706-01-0]

Метилглиоксаль [78-98-8] (1991)

Метилиодид [74-88-4]

Метилметакрилат [80-62-6] (1994)

N-метилолакриламид [90456-67-0] (1994)

Метилпаратион [298-00-0]

1-метилфенантрен [832-69-9]

7-Метилпиридо[3,4-c]псорален [85878-62-2]

Метиловый красный [493-52-7]

Метилселенак [144-34-3]

Модакриловые волокна

Монурон [150-68-5] (1991)

Морфолин [110-91-8] (1989)

Мускусная амбретта [83-66-9] (1996)

Мускусный ксилол [81-15-2] (1996)

1,5-нафталиндиамин [2243-62-1]

1,5-нафталиндиизоцианат [3173-72-6]

1-нафтиламин [134-32-7]

1-Нафтилтиомочевина (АНТУ) [86-88-4]

Нитиазид [139-94-6]

5-нитро-o-анизидин [99-59-2]

9-нитроантрацен [602-60-8]

7-нитробенз[a]антрацен [20268-51-3] (1989 г.

6-нитробензо[a]пирен [63041-90-7] (1989)

4-нитробифенил [92-93-3]

3-нитрофлуорантен [892-21-7]

Нитрофурал (нитрофуразон) [59-87-0] (1990)

Нитрофурантоин [67-20-9] (1990)

1-Nitronaphthalene [86-57-7] (1989)

2-Nitronaphthalene [581-89-5] (1989)

3-Nitroperylene [20589-63-3] (1989)

2-Nitropyrene [789-07-1] (1989)

N´-нитрозоанабазин [37620-20-5]

N-нитрозоанатабин [71267-22-6]

N-нитрозодифениламин [86-30-6]

p-Нитрозодифениламин [156-10-5]

N-нитрозофолиевая кислота [29291-35-8]

N-нитрозогувацин [55557-01-2]

N-нитрозогуваколин [55557-02-3]

N-нитрозогидроксипролин [30310-80-6]

3-(N-нитрозометиламино)пропиональдегид [85502-23-4]

4-(N-Nitrosomethylamino)-4-(3-pyridyl)-1-butanal (NNA) [64091-90-3]

N-нитрозопролин [7519-36-0]

5-нитро-o-толуидин [99-55-8] (1990)

Нитровин [804-36-4]

Нейлон 6 [25038-54-4]

Горчичный эстрадиол [22966-79-6]

Заместительная терапия эстрогенами и прогестинами

Описторх кошачий (заражение) (1994)

Оранжевый I [523-44-4]

Оранжевый G [1936-15-8]

Оксифенбутазон [129-20-4]

Палыгорскит (аттапульгит) [12174-11-7] (короткие волокна, <<5 микрометров) (1997 г.)

Парацетамол (ацетаминофен) [103-90-2] (1990)

Парасорбиновая кислота [10048-32-5]

Паратион [56-38-2]

Патулин [149-29-1]

Пенициловая кислота [90-65-3]

Пентахлорэтан [76-01-7]

Перметрин [52645-53-1] (1991)

Перилен [198-55-0]

Петаситенин [60102-37-6]

Фенантрен [85-01-8]

Фенелзина сульфат [156-51-4]

Феникарбазид [103-03-7]

Фенол [108-95-2] (1989)

Фенилбутазон [50-33-9]

m-Фенилендиамин [108-45-2]

p-фенилендиамин [106-50-3]

N-фенил-2-нафтиламин [135-88-6]

o-Фенилфенол [90-43-7]

Пиклорам [1918-02-1] (1991)

Пиперонилбутоксид [51-03-6]

Полиакриловая кислота [9003-01-4]

Полихлорированные дибензо-p-диоксины (кроме 2,3,7,8-тетра-хлордибензо-p-диоксин) (1997)

Полихлорированные дибензофураны (1997 г.)

Полихлоропрен [9010-98-4]

Полиэтилен [9002-88-4]

Полиметиленполифенилизоцианат [9016-87-9]

Полиметилметакрилат [9011-14-7]

Полипропилен [9003-07-0]

Полистирол [9003-53-6]

Политетрафторэтилен [9002-84-0]

Пенополиуретаны [9009-54-5]

Поливинилацетат [9003-20-7]

Поливиниловый спирт [9002-89-5]

Поливинилхлорид [9002-86-2]

Поливинилпирролидон [9003-39-8]

Понсо SX [4548-53-2]

Бис(2-гидроксиэтил)дитиокарбамат калия[23746-34-1]

Празепам [2955-38-6] (1996)

Преднимустин [29069-24-7] (1990)

Преднизолон [53-03-2]

Профлавиновые соли

Пронеталола гидрохлорид [51-02-5]

Профам [122-42-9]

n-пропилкарбамат [627-12-3]

Пропилен [115-07-1] (1994)

Птакилозид [87625-62-5]

Пирен [129-00-0]

Пиридо[3,4-c]псорален [85878-62-2]

Пириметамин [58-14-0]

Кверцетин [117-39-5]

p-Хинон [106-51-4]

Квинтозен (пентахлорнитробензол) [82-68-8]

Резерпин [50-55-5]

Резорцин [108-46-3]

Ретрорсин [480-54-6]

Родамин Б [81-88-9]

Родамин 6G [989-38-8]

Ридделлин [23246-96-0]

Рифампицин [13292-46-1]

Рипазепам [26308-28-1] (1996)

Ругулосин [23537-16-8]

Сахарированный оксид железа [8047-67-4]

Алый красный [85-83-6]

Schistosoma mansoni (заражение) (1994)

Селен [7782-49-2] и соединения селена

Семикарбазид гидрохлорид [563-41-7]

Сенецифиллин [480-81-9]

Сенкиркин [2318-18-5]

Сепиолит [15501-74-3]

Шикимовая кислота [138-59-0]

Кремнезем [7631-86-9], аморфный

Симазин [122-34-9] (1991)

Хлорит натрия [7758-19-2] (1991)

Диэтилдитиокарбамат натрия [148-18-5]

Спиронолактон [52-01-7]

Сополимеры стирола и акрилонитрила [9003-54-7]

Сополимеры стирола и бутадиена [9003-55-8]

Янтарный ангидрид [108-30-5]

Судан I [842-07-9]

Судан II [3118-97-6]

Судан III [85-86-9]

Судан Браун RR [6416-57-5]

Судан Красный 7B [6368-72-5]

Сульфафуразол (сульфизоксазол) [127-69-5]

Сульфаметоксазол [723-46-6]

Сульфиты (1992)

Диоксид серы [7446-09-5] (1992)

Желтый закат FCF [2783-94-0]

Симфитина [22571-95-5]

Тальк [14807-96-6], не содержащий асбестовых волокон

Дубильная кислота [1401-55-4] и дубильные вещества

Темазепам [846-50-4] (1996)

2,2´,5,5´-Tetrachlorobenzidine [15721-02-5]

1,1,1,2-тетрахлорэтан [630-20-6]

1,1,2,2-тетрахлорэтан [79-34-5]

Тетрахлорвинфос [22248-79-9]

Тетрафторэтилен [116-14-3]

Соли тетракис(гидроксиметил)фосфония (1990)

Теобромин [83-67-0] (1991)

Теофиллин [58-55-9] (1991)

Тиоурацил [141-90-2]

Тирам [137-26-8] (1991)

Диоксид титана [13463-67-7] (1989)

Толуол [108-88-3] (1989)

Торемифен [89778-26-7] (1996)

Токсины, полученные из Фузариоз злаковый, Ф. кулморум иФ. Круквелленсе (1993)

Токсины, полученные из Фузариоз споротрихиоидный (1993)

Трихлорфон [52-68-6]

Трихлоруксусная кислота [76-03-9] (1995)

Трихлорацетонитрил [545-06-2] (1991)

1,1,1-Трихлорэтан [71-55-6]

1,1,2-Trichloroethane [79-00-5] (1991)

Диглидициловый эфир триэтиленгликоля [1954-28-5]

Трифлуралин [1582-09-8] (1991)

4,4´,6-триметилангелицин [90370-29-9] плюс ультрафиолетовое облучение

2,4,5-триметиланилин [137-17-7]

2,4,6-триметиланилин [88-05-1]

4,5´,8-Trimethylpsoralen [3902-71-4]

2,4,6-Trinitrotoluene [118-96-7] (1996)

Трифенилен [217-59-4]

Трис(азиридинил)-p-бензохинон (триазиквон) [68-76-8]

Трис(1-азиридинил)фосфиноксид [545-55-1]

2,4,6-Tris(1-aziridinyl)-s-triazine [51-18-3]

Tris(2-chloroethyl)phosphate [115-96-8] (1990)

1,2,3-трис(хлорметокси)пропан [38571-73-2]

Tris(2-methyl-1-aziridinyl)phosphine oxide [57-39-6]

Желтый чан 4 [128-66-5] (1990)

Винбластина сульфат [143-67-9]

Винкристин сульфат [2068-78-2]

Винилацетат [108-05-4]

Сополимеры винилхлорида и винилацетата [9003-22-9]

Винилиденхлорид [75-35-4]

Сополимеры винилиденхлорида и винилхлорида [9011-06-7]

Винилиденфторид [75-38-7]

N-винил-2-пирролидон [88-12-0]

Винилтолуол [25013-15-4] (1994)

Волластонит [13983-17-0]

Ксилол [1330-20-7] (1989)

2,4-ксилидин [95-68-1]

2,5-ксилидин [95-78-3]

Желтый АБ [85-84-7]

Желтый ОБ [131-79-3]

Зектран [315-18-4]

Цеолиты [1318-02-1], кроме эрионита (клиноптилолит, филлипсит, морденит, неволокнистый японский цеолит, синтетические цеолиты) (1997 г.)

Зинеб [12122-67-7]

Зирам [137-30-4] (1991)

Смеси

Бетель, без табака

Битумы [8052-42-4] паровой, крекинг-остаточной и воздушной очистки

Сырая нефть [8002-05-9] (1989)

Топливо дизельное дистиллятное (светлое) (1989 г.)

Мазут, дистиллят (светлый) (1989)

Реактивное топливо (1989)

Напарник (1990)

Минеральные масла высокой степени очистки

Нефтяные растворители (1989 г.)

Краски для печати (1996)

Чай (1991)

Терпеновые полихлоринаты (StrobanR) [8001-50-1]

Обстоятельства воздействия

Листовое и специальное стекло (производство) (1993 г.)

Средства для окрашивания волос (для личного пользования) (1993 г.)

Производство кожгалантереи

Дубление и обработка кожи

Лесная и лесопильная промышленность (включая лесозаготовку)

Производство красок (профессиональное воздействие) (1989 г.)

Целлюлозно-бумажное производство

Группа 4 — вероятно, не канцерогенны для человека (1)

Капролактам [105-60-2]

 

Назад

Воскресенье, Январь 16 2011 19: 52

Оценка канцерогенного риска

В то время как принципы и методы оценки риска неканцерогенных химических веществ схожи в разных частях мира, поразительно, что подходы к оценке риска канцерогенных химических веществ сильно различаются. Существуют не только заметные различия между странами, но даже внутри страны различные регулирующие органы, комитеты и ученые применяют или пропагандируют разные подходы в области оценки риска. Оценка риска для неканцерогенов довольно последовательна и довольно хорошо установлена ​​отчасти из-за долгой истории и лучшего понимания природы токсических эффектов по сравнению с канцерогенами, а также высокой степени консенсуса и доверия как ученых, так и широкой общественности в отношении используемых методов. и их исход.

Для неканцерогенных химических веществ были введены коэффициенты безопасности, чтобы компенсировать неопределенность в токсикологических данных (которые получены в основном из экспериментов на животных) и в их применимости к большим разнородным популяциям людей. При этом рекомендуемые или требуемые пределы безопасного воздействия на человека обычно устанавливались на уровне доли (подход, основанный на факторе безопасности или неопределенности) уровней воздействия на животных, который можно было четко задокументировать как уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) или самый низкий уровень. уровень наблюдаемых побочных эффектов (LOAEL). Тогда предполагалось, что пока воздействие на человека не превышает рекомендуемых пределов, опасные свойства химических веществ не проявляются. Для многих типов химических веществ эта практика в несколько усовершенствованной форме сохраняется и по сей день при оценке токсикологического риска.

В конце 1960-х и начале 1970-х годов регулирующие органы, начиная с Соединенных Штатов, столкнулись с все более серьезной проблемой, для решения которой многие ученые считали подход, основанный на коэффициенте безопасности, неприемлемым и даже опасным. Это была проблема с химическими веществами, которые, как было показано, при определенных условиях увеличивают риск развития рака у людей или экспериментальных животных. Эти вещества получили название канцерогенов. До сих пор ведутся споры и споры по поводу определения канцерогена, а также существует широкий спектр мнений о методах выявления и классификации канцерогенов, а также о процессе индукции рака химическими веществами.

Первоначальная дискуссия началась намного раньше, когда ученые в 1940-х годах обнаружили, что химические канцерогены наносят ущерб по биологическому механизму, совершенно отличному от тех, которые вызывают другие формы токсичности. Эти ученые, используя принципы биологии радиационно-индуцированного рака, выдвинули так называемую «беспороговую» гипотезу, которая считалась применимой как к радиации, так и к канцерогенным химическим веществам. Была выдвинута гипотеза, что любое воздействие канцерогена, достигающего своей критической биологической мишени, особенно генетического материала, и взаимодействующего с ним, может увеличить вероятность (риск) развития рака.

Параллельно с непрекращающейся научной дискуссией о пороговых значениях росло общественное беспокойство по поводу неблагоприятной роли химических канцерогенов и настоятельной необходимости защиты людей от ряда заболеваний, которые в совокупности называются раком. Рак с его коварным характером и длительным латентным периодом вместе с данными, показывающими рост заболеваемости раком среди населения в целом, рассматривался широкой общественностью и политиками как предмет беспокойства, требующий оптимальной защиты. Регулирующие органы столкнулись с проблемой ситуаций, когда большое количество людей, иногда почти все население, подвергались или могли подвергаться воздействию относительно низких уровней химических веществ (в потребительских товарах и лекарствах, на рабочем месте, а также в воздухе, воде). , продукты питания и почвы), которые были идентифицированы как канцерогенные для человека или экспериментальных животных в условиях относительно интенсивного воздействия.

Эти регулирующие органы столкнулись с двумя фундаментальными вопросами, на которые в большинстве случаев невозможно было дать исчерпывающий ответ с использованием доступных научных методов:

  1.  Какой риск для здоровья человека существует в диапазоне воздействия химических веществ ниже относительно интенсивного и узкого диапазона воздействия, при котором можно непосредственно измерить риск развития рака?
  2.  Что можно было сказать о рисках для здоровья человека, когда экспериментальные животные были единственными субъектами, у которых был установлен риск развития рака?

 

Регулирующие органы признали необходимость предположений, иногда научно обоснованных, но часто не подкрепленных экспериментальными данными. Для достижения согласованности были адаптированы определения и конкретные наборы предположений, которые будут применяться в целом ко всем канцерогенам.

Канцерогенез — многостадийный процесс

Несколько линий доказательств подтверждают вывод о том, что химический канцерогенез представляет собой многостадийный процесс, обусловленный генетическими повреждениями и эпигенетическими изменениями, и эта теория широко принята в научном сообществе во всем мире (Barrett, 1993). Хотя процесс химического канцерогенеза часто разделяют на три стадии — инициацию, промоцию и прогрессию, — количество соответствующих генетических изменений неизвестно.

Инициация включает индукцию необратимо измененной клетки и для генотоксичных канцерогенов всегда приравнивается к мутационному событию. Мутагенез как механизм канцерогенеза был выдвинут еще Теодором Бовери в 1914 году, и многие его предположения и предсказания впоследствии подтвердились. Поскольку необратимые и самовоспроизводящиеся мутагенные эффекты могут быть вызваны минимальным количеством ДНК-модифицирующего канцерогена, пороговое значение не предполагается. Продвижение — это процесс, посредством которого инициированная клетка расширяется (клонально) путем серии делений и образует (пред)опухолевые поражения. Ведутся серьезные споры относительно того, претерпевают ли во время этой фазы промоции инициированные клетки дополнительные генетические изменения.

Наконец, на стадии прогрессирования достигается «бессмертие» и могут развиваться полноценные злокачественные опухоли, влияя на ангиогенез, избегая реакции систем контроля хозяина. Характеризуется инвазивным ростом и частым метастатическим распространением опухоли. Прогрессирование сопровождается дополнительными генетическими изменениями из-за нестабильности пролиферирующих клеток и отбора.

Следовательно, существует три общих механизма, с помощью которых вещество может влиять на многостадийный канцерогенный процесс. Химическое вещество может вызывать соответствующие генетические изменения, стимулировать или облегчать клональную экспансию инициированной клетки или стимулировать развитие злокачественных новообразований за счет соматических и/или генетических изменений.

Процесс оценки рисков

Снижение можно определить как прогнозируемую или фактическую частоту возникновения неблагоприятного воздействия на людей или окружающую среду в результате данного воздействия опасности. Оценка риска – это метод систематической организации научной информации и связанных с ней неопределенностей для описания и квалификации рисков для здоровья, связанных с опасными веществами, процессами, действиями или событиями. Это требует оценки соответствующей информации и выбора моделей, которые будут использоваться для получения выводов из этой информации. Кроме того, требуется явное признание неопределенностей и надлежащее признание того, что альтернативная интерпретация имеющихся данных может быть научно правдоподобной. Текущая терминология, используемая при оценке риска, была предложена в 1984 году Национальной академией наук США. Качественная оценка риска была преобразована в характеристику/идентификацию опасности, а количественная оценка риска была разделена на компоненты доза-реакция, оценка воздействия и характеристика риска.

В следующем разделе эти компоненты будут кратко обсуждены с учетом наших текущих знаний о процессе (химического) канцерогенеза. Станет ясно, что преобладающей неопределенностью в оценке риска канцерогенов является зависимость доза-реакция при низких уровнях дозы, характерная для воздействия окружающей среды.

Идентификация опасности

Этот процесс определяет, какие соединения могут вызывать рак у людей, другими словами, он определяет их внутренние генотоксические свойства. Объединение информации из разных источников и о разных свойствах служит основой для классификации канцерогенных соединений. В целом будет использоваться следующая информация:

  • эпидемиологические данные (например, винилхлорид, мышьяк, асбест)
  • данные о канцерогенности животных
  • генотоксическая активность/образование аддукта ДНК
  • механизмы действия
  • фармакокинетическая активность
  • структурно-деятельностные отношения.

 

Классификация химических веществ по группам на основе оценки адекватности доказательств канцерогенеза у животных или у человека, при наличии эпидемиологических данных, является ключевым процессом идентификации опасностей. Наиболее известными схемами классификации канцерогенных химических веществ являются схемы IARC (1987 г.), EU (1991 г.) и EPA (1986 г.). Обзор их критериев классификации (например, методы экстраполяции низких доз) приведен в таблице 1.

Таблица 1. Сравнение процедур экстраполяции низких доз

  Текущее Агентство по охране окружающей среды США Дания ЕЭС UK Нидерланды Норвегия
Генотоксичный канцероген Линеаризованная многоступенчатая процедура с использованием наиболее подходящей модели с низкой дозой MLE из моделей с 1 и 2 совпадениями плюс оценка наилучшего результата Процедура не указана Нет модели, научной экспертизы и суждения на основе всех доступных данных Линейная модель с использованием TD50 (метод Пето) или «простой голландский метод», если нет TD50 Процедура не указана
Негенотоксичный канцероген То же самое, что и выше Биологическая модель Торслунда или многоступенчатая модель или модель Мантеля-Брайана, основанная на происхождении опухоли и доза-реакция Используйте NOAEL и коэффициенты безопасности Используйте NOEL и коэффициенты безопасности для установки ADI Используйте NOEL и коэффициенты безопасности для установки ADI  

 

Одним из важных вопросов при классификации канцерогенов, иногда имеющих далеко идущие последствия для их регуляции, является различие между генотоксическими и негенотоксическими механизмами действия. По умолчанию Агентство по охране окружающей среды США (EPA) для всех веществ, демонстрирующих канцерогенную активность в экспериментах на животных, заключается в том, что порогового значения не существует (или, по крайней мере, его нельзя продемонстрировать), поэтому существует некоторый риск при любом воздействии. Это обычно называют беспороговым предположением для генотоксичных (повреждающих ДНК) соединений. ЕС и многие его члены, такие как Великобритания, Нидерланды и Дания, проводят различие между генотоксичными канцерогенами и теми, которые, как считается, вызывают опухоли негенотоксическими механизмами. Для генотоксичных канцерогенов применяются процедуры количественной оценки доза-реакция, не предполагающие порогового значения, хотя процедуры могут отличаться от процедур, используемых EPA. Для негенотоксичных веществ предполагается, что порог существует, и используются процедуры доза-реакция, которые предполагают наличие порога. В последнем случае оценка риска обычно основывается на подходе, основанном на факторе безопасности, аналогичном подходу для неканцерогенных веществ.

Важно иметь в виду, что эти различные схемы были разработаны для оценки рисков в различных контекстах и ​​условиях. Схема IARC не создавалась для целей регулирования, хотя она использовалась в качестве основы для разработки нормативных руководств. Схема EPA была разработана, чтобы служить точкой принятия решения для ввода количественной оценки риска, тогда как схема ЕС в настоящее время используется для присвоения символа опасности (классификации) и фраз риска на этикетке химического вещества. Более подробное обсуждение этого вопроса представлено в недавнем обзоре (Moolenaar, 1994), в котором рассматриваются процедуры, используемые восемью государственными учреждениями и двумя часто цитируемыми независимыми организациями: Международным агентством по изучению рака (IARC) и Американской конференцией правительственных органов. Промышленные гигиенисты (ACGIH).

Схемы классификации, как правило, не принимают во внимание обширные негативные доказательства, которые могут быть доступны. Кроме того, в последние годы появилось более глубокое понимание механизма действия канцерогенов. Накоплены данные о том, что некоторые механизмы канцерогенности видоспецифичны и не имеют отношения к человеку. Следующие примеры иллюстрируют это важное явление. Во-первых, недавно в исследованиях канцерогенности дизельных частиц было продемонстрировано, что крысы реагируют опухолями легких на тяжелую нагрузку легких частицами. Однако рак легких не наблюдается у шахтеров с очень тяжелым скоплением частиц в легких. Во-вторых, существует утверждение о неактуальности опухолей почек у самцов крыс на том основании, что ключевым элементом туморогенного ответа является накопление в почках α-2-микроглобулина, белка, не существующего у человека (Borghoff, Шорт и Свенберг, 1990). В этом отношении также следует упомянуть нарушения функции щитовидной железы грызунов и пролиферации пероксисом или митогенеза в печени мышей.

Эти знания позволяют более сложную интерпретацию результатов биоанализа канцерогенности. Поощряются исследования, направленные на лучшее понимание механизмов действия канцерогенности, поскольку они могут привести к изменению классификации и добавлению категории, в которой химические вещества классифицируются как неканцерогенные для человека.

Оценка воздействия

Оценка воздействия часто считается компонентом оценки риска с наименьшей присущей ему неопределенностью из-за возможности контролировать воздействие в некоторых случаях и наличия относительно хорошо проверенных моделей воздействия. Однако это верно лишь отчасти, потому что большинство оценок воздействия не проводится таким образом, чтобы в полной мере использовать всю доступную информацию. По этой причине есть много возможностей для улучшения оценок распределения воздействия. Это относится как к оценке внешнего, так и внутреннего облучения. В частности, для канцерогенов использование целевых доз в тканях, а не уровней внешнего облучения при моделировании зависимости доза-реакция привело бы к более точным прогнозам риска, хотя задействовано много предположений о значениях по умолчанию. Физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) модели для определения количества реактивных метаболитов, которые достигают ткани-мишени, потенциально имеют большое значение для оценки этих доз в тканях.

Характеристика риска

Текущие подходы

Уровень дозы или уровень воздействия, вызывающий эффект в исследовании на животных, и вероятная доза, вызывающая аналогичный эффект у людей, являются ключевым фактором при характеристике риска. Это включает как оценку доза-реакция от высокой до низкой дозы, так и межвидовую экстраполяцию. Экстраполяция представляет собой логическую проблему, а именно то, что данные экстраполируются на много порядков ниже экспериментальных уровней воздействия с помощью эмпирических моделей, которые не отражают основные механизмы канцерогенности. Это нарушает основной принцип подбора эмпирических моделей, а именно не экстраполировать за пределы диапазона наблюдаемых данных. Следовательно, эта эмпирическая экстраполяция приводит к большим неопределенностям как со статистической, так и с биологической точки зрения. В настоящее время ни одна математическая процедура не признана наиболее подходящей для экстраполяции низких доз в канцерогенезе. Математические модели, которые использовались для описания взаимосвязи между введенной дозой внешнего облучения, временем и частотой возникновения опухоли, основаны либо на предположениях о переносимости-распределении, либо на механистических предположениях, а иногда и на том и другом. Краткое изложение наиболее часто цитируемых моделей (Kramer et al. 1995) приведено в таблице 2.

Таблица 2. Часто цитируемые модели для характеристики канцерогенного риска

Модели распределения допусков Механистические модели  
  Хит-модели Биологические модели
Логит Один удар Мулгавкар (MVK)1
единица вероятности Мультиудар Коэн и Эллвейн
Мантел-Брайан Вейбулл (Щука)1  
Вейбулла Многоступенчатый (Armitage-Doll)1  
Гамма Мультихит Линеаризованный многоступенчатый,  

1 Модели времени до опухоли.

Эти модели доза-реакция обычно применяются к данным о заболеваемости опухолью, соответствующим лишь ограниченному числу экспериментальных доз. Это связано со стандартным дизайном применяемого биотеста. Вместо определения полной кривой доза-реакция исследование канцерогенности, как правило, ограничивается тремя (или двумя) относительно высокими дозами с использованием максимально переносимой дозы (МПД) в качестве самой высокой дозы. Эти высокие дозы используются для преодоления присущей низкой статистической чувствительности (от 10 до 15% по сравнению с фоном) таких биотестов, что связано с тем, что (по практическим и другим причинам) используется относительно небольшое количество животных. Поскольку данные для области малых доз недоступны (т. е. не могут быть определены экспериментально), требуется экстраполяция за пределы диапазона наблюдения. Почти для всех наборов данных большинство перечисленных выше моделей одинаково хорошо подходят для наблюдаемого диапазона доз из-за ограниченного числа доз и животных. Однако в области низких доз эти модели расходятся на несколько порядков, тем самым внося большие неопределенности в оценку риска для этих низких уровней облучения.

Поскольку действительную форму кривой доза-реакция в диапазоне низких доз нельзя получить экспериментально, механистическое понимание процесса канцерогенности имеет решающее значение для того, чтобы иметь возможность различать в этом аспекте различные модели. Подробные обзоры, в которых обсуждаются различные аспекты различных моделей математической экстраполяции, представлены в Kramer et al. (1995) и Парк и Хокинс (1993).

Другие подходы

Помимо существующей практики математического моделирования в последнее время было предложено несколько альтернативных подходов.

Биологически мотивированные модели

В настоящее время биологически обоснованные модели, такие как модели Мулгавкара-Вензона-Кнудсона (MVK), являются очень многообещающими, но в настоящее время они недостаточно развиты для рутинного использования и требуют гораздо более конкретной информации, чем в настоящее время получают в биотестах. Крупные исследования (4,000 крыс), такие как исследования, проведенные с N-нитрозоалкиламинами, указывают на размер исследования, необходимого для сбора таких данных, хотя все еще невозможно экстраполировать на низкие дозы. Пока эти модели не будут доработаны, их можно использовать только в каждом отдельном случае.

Факторный подход к оценке

Использование математических моделей для экстраполяции ниже экспериментального диапазона доз фактически эквивалентно подходу, основанному на коэффициенте безопасности, с большим и плохо определенным коэффициентом неопределенности. Простейшей альтернативой было бы применение коэффициента оценки к очевидному «уровню отсутствия эффекта» или «самому низкому протестированному уровню». Уровень, используемый для этого фактора оценки, следует определять в каждом конкретном случае с учетом характера химического вещества и подвергающегося воздействию населения.

Контрольная доза (BMD)

Основой этого подхода является математическая модель, приспособленная к экспериментальным данным в пределах наблюдаемого диапазона для оценки или интерполяции дозы, соответствующей определенному уровню эффекта, например увеличению заболеваемости опухолью на один, пять или десять процентов (ЭД).01, ЭД05, ЭД10). Поскольку десятипроцентное увеличение является наименьшим изменением, которое статистически может быть определено в стандартном биологическом анализе, ED10 подходит для данных о раке. Использование BMD, которое находится в пределах наблюдаемого диапазона эксперимента, позволяет избежать проблем, связанных с экстраполяцией дозы. Оценки МПК или ее нижнего доверительного предела отражают дозы, при которых произошли изменения в заболеваемости опухолью, но совершенно нечувствительны к используемой математической модели. Эталонная доза может использоваться при оценке риска в качестве меры опухолевого потенциала и в сочетании с соответствующими факторами оценки для установления приемлемых уровней воздействия на человека.

Порог регулирования

Кревски и др. (1990) рассмотрели понятие «порог регулирования» для химических канцерогенов. На основании данных, полученных из базы данных о канцерогенной активности (CPDB) для 585 экспериментов, доза, соответствующая 10-6 риск был примерно логарифмически нормально распределен вокруг медианы от 70 до 90 нг/кг/сутки. Воздействие с уровнями доз, превышающими этот диапазон, будет считаться неприемлемым. Доза оценивалась линейной экстраполяцией из TD50 (доза, вызывающая токсичность, составляет 50% тестируемых животных) и была в пределах от пяти до десяти раз по сравнению с цифрой, полученной из линеаризованной многоступенчатой ​​модели. К сожалению, ТД.50 значения будут связаны с МПД, что снова ставит под сомнение достоверность измерения. Однако ТД50 часто будет находиться в пределах или очень близко к диапазону экспериментальных данных.

Такой подход, как использование порога регулирования, потребует гораздо большего рассмотрения биологических, аналитических и математических вопросов и гораздо более широкой базы данных, прежде чем его можно будет рассмотреть. Дальнейшее изучение активности различных канцерогенов может пролить дополнительный свет на эту область.

Цели и будущее оценки канцерогенного риска

Оглядываясь назад на первоначальные ожидания в отношении регулирования (экологических) канцерогенов, а именно достижения значительного снижения заболеваемости раком, кажется, что результаты в настоящее время неутешительны. С годами стало очевидно, что число случаев рака, которые, по оценкам, вызываются регулируемыми канцерогенами, было обескураживающе малым. Принимая во внимание большие надежды, положенные в основу регуляторных усилий в 1970-х годах, значительного ожидаемого снижения уровня смертности от рака не было достигнуто с точки зрения предполагаемого воздействия канцерогенов окружающей среды даже при ультраконсервативных процедурах количественной оценки. Основная характеристика процедур EPA заключается в том, что экстраполяции низких доз производятся одинаковым образом для каждого химического вещества независимо от механизма образования опухоли в экспериментальных исследованиях. Однако следует отметить, что этот подход резко отличается от подходов, используемых другими государственными учреждениями. Как указано выше, ЕС и правительства некоторых европейских стран — Дании, Франции, Германии, Италии, Нидерландов, Швеции, Швейцарии, Великобритании — проводят различие между генотоксичными и негенотоксичными канцерогенами и по-разному подходят к оценке риска для этих двух категорий. Как правило, негенотоксичные канцерогены рассматриваются как пороговые токсиканты. Уровни воздействия не определяются, и для обеспечения достаточного запаса прочности используются факторы неопределенности. Определение того, следует ли считать химическое вещество негенотоксичным, является предметом научных дискуссий и требует четкой экспертной оценки.

Фундаментальный вопрос заключается в следующем: какова причина рака у людей и какова роль канцерогенов окружающей среды в этой причине? Наследственные аспекты рака у людей гораздо важнее, чем предполагалось ранее. Ключом к значительному прогрессу в оценке риска канцерогенов является лучшее понимание причин и механизмов рака. Область исследования рака входит в очень захватывающую область. Молекулярные исследования могут радикально изменить наш взгляд на воздействие канцерогенов окружающей среды и подходы к контролю и профилактике рака как для населения, так и для рабочих мест. Оценка риска канцерогенов должна основываться на представлениях о механизмах действия, которые фактически только появляются. Одним из важных аспектов является механизм наследственного рака и взаимодействие канцерогенов с этим процессом. Эти знания должны быть включены в систематическую и последовательную методологию, которая уже существует для оценки риска канцерогенов.

 

Назад

Вторник, Апрель 12 2011 09: 43

Введение

Токсикология — это изучение ядов или, в более широком смысле, идентификация и количественная оценка неблагоприятных последствий, связанных с воздействием физических агентов, химических веществ и других условий. Таким образом, токсикология опирается на большинство основных биологических наук, медицинских дисциплин, эпидемиологию и некоторые области химии и физики для получения информации, планов и методов исследований. Токсикология варьируется от фундаментальных исследований механизма действия отравляющих веществ до разработки и интерпретации стандартных тестов, характеризующих токсические свойства отравляющих веществ. Токсикология предоставляет важную информацию как для медицины, так и для эпидемиологии для понимания этиологии и предоставления информации о правдоподобии наблюдаемых связей между воздействием, в том числе профессиями, и заболеванием. Токсикологию можно разделить на стандартные дисциплины, такие как клиническая, судебная, следственная и нормативная токсикология; токсикологию можно рассматривать с точки зрения системы органов-мишеней или процессов, таких как иммунотоксикология или генетическая токсикология; токсикология может быть представлена ​​в функциональных терминах, таких как исследования, тестирование и оценка рисков.

Сложно предложить всестороннее представление токсикологии в этом Энциклопедия. Эта глава не представляет собой сборник информации о токсикологии или побочных эффектах конкретных агентов. Эту последнюю информацию лучше получать из баз данных, которые постоянно обновляются, как описано в последнем разделе этой главы. Более того, в этой главе не предпринимается попытка поместить токсикологию в рамки конкретных субдисциплин, таких как судебная токсикология. Посылка главы состоит в том, что представленная информация актуальна для всех видов токсикологических исследований и для использования токсикологии в различных медицинских специальностях и областях. В этой главе темы основаны главным образом на практической ориентации и интеграции с намерением и целью Энциклопедия в целом. Темы также выбраны для облегчения перекрестных ссылок в Энциклопедия.

В современном обществе токсикология стала важным элементом гигиены окружающей среды и гигиены труда. Это связано с тем, что многие организации, правительственные и неправительственные, используют информацию из токсикологии для оценки и регулирования опасностей на рабочем месте и в непроизводственной среде. Как часть стратегии профилактики токсикология имеет неоценимое значение, поскольку она является источником информации о потенциальных опасностях в отсутствие широкомасштабного воздействия на человека. Токсикологические методы также широко используются в промышленности при разработке продуктов для получения информации, полезной при разработке конкретных молекул или составов продуктов.

Глава начинается с пяти статей об общих принципах токсикологии, важных для рассмотрения большинства тем в этой области. Первые общие принципы относятся к пониманию взаимосвязей между внешним облучением и дозой внутреннего облучения. В современной терминологии «воздействие» относится к концентрациям или количествам вещества, попадающим в организм отдельных лиц или групп населения, — количествам, обнаруживаемым в определенных объемах воздуха или воды, или в массе почвы. «Доза» относится к концентрации или количеству вещества внутри подвергшегося воздействию человека или организма. В области гигиены труда стандарты и рекомендации часто устанавливаются с точки зрения воздействия или допустимых пределов концентрации в конкретных ситуациях, например, в воздухе на рабочем месте. Эти пределы воздействия основаны на предположениях или информации о взаимосвязи между воздействием и дозой; однако часто информация о внутренней дозе недоступна. Таким образом, во многих исследованиях гигиены труда можно установить связь только между воздействием и реакцией или эффектом. В некоторых случаях стандарты были установлены на основе дозы (например, допустимые уровни свинца в крови или ртути в моче). Хотя эти меры более прямо связаны с токсичностью, по-прежнему необходимо проводить обратный расчет уровней воздействия, связанных с этими уровнями, в целях контроля рисков.

Следующая статья посвящена факторам и явлениям, определяющим взаимосвязь между воздействием, дозой и реакцией. Первые факторы связаны с поглощением, всасыванием и распределением — процессами, которые определяют фактическую транспортировку веществ в организм из внешней среды через входные ворота, такие как кожа, легкие и кишечник. Эти процессы находятся на границе между людьми и окружающей их средой. Второй фактор, связанный с метаболизмом, связан с пониманием того, как организм справляется с поглощенными веществами. Некоторые вещества трансформируются клеточными процессами метаболизма, что может как повышать, так и снижать их биологическую активность.

Понятия органа-мишени и критического эффекта были разработаны для облегчения интерпретации токсикологических данных. В зависимости от дозы, продолжительности и пути воздействия, а также факторов хозяина, таких как возраст, многие токсические агенты могут вызывать ряд эффектов в органах и организмах. Важная роль токсикологии заключается в выявлении важного эффекта или набора эффектов для предотвращения необратимого или изнурительного заболевания. Одной из важных частей этой задачи является идентификация органа, который первым или наиболее поражен токсическим агентом; этот орган определяется как «орган-мишень». В органе-мишени важно идентифицировать важное событие или события, которые сигнализируют об интоксикации или повреждении, чтобы установить, что орган был поражен за пределами диапазона нормальных вариаций. Это известно как «критический эффект»; оно может представлять собой первое событие в развитии патофизиологических стадий (например, экскреция низкомолекулярных белков как критический эффект при нефротоксичности) или может представлять собой первый и потенциально необратимый эффект в процессе болезни (например, формирование аддукта ДНК в канцерогенезе). Эти концепции важны в гигиене труда, поскольку они определяют типы токсичности и клинических заболеваний, связанных с определенными воздействиями, и в большинстве случаев целью снижения воздействия является предотвращение критических эффектов в органах-мишенях, а не каждого эффекта в каждом или любом из них. орган.

Следующие две статьи касаются важных факторов хозяина, влияющих на многие типы реакций на многие типы токсических агентов. Это: генетические детерминанты или наследственные факторы восприимчивости/резистентности; и возраст, пол и другие факторы, такие как диета или сосуществование инфекционных заболеваний. Эти факторы также могут влиять на экспозицию и дозу путем изменения поглощения, всасывания, распределения и метаболизма. Поскольку работающее население во всем мире различается по многим из этих факторов, для специалистов по гигиене труда и лиц, определяющих политику, крайне важно понимать, каким образом эти факторы могут способствовать изменчивости реакции среди групп населения и отдельных лиц внутри групп населения. В обществах с неоднородным населением эти соображения особенно важны. Изменчивость человеческих популяций необходимо учитывать при оценке рисков профессионального воздействия и при получении рациональных выводов из изучения нечеловеческих организмов в токсикологических исследованиях или испытаниях.

Затем в разделе представлены два общих обзора токсикологии на механистическом уровне. Механистически современные токсикологи считают, что все токсические эффекты проявляют свои первые действия на клеточном уровне; таким образом, клеточные реакции представляют собой самые ранние признаки контакта организма с токсическим агентом. Кроме того, предполагается, что эти реакции представляют собой спектр событий, от травмы до смерти. Клеточное повреждение относится к специфическим процессам, используемым клетками, наименьшей единицей биологической организации внутри органов, для ответа на вызов. Эти ответы включают изменения в функции процессов внутри клетки, включая мембрану и ее способность поглощать, высвобождать или исключать вещества; направленный синтез белков из аминокислот; и оборот клеточных компонентов. Эти реакции могут быть общими для всех поврежденных клеток или специфичными для определенных типов клеток в определенных системах органов. Гибель клеток — это разрушение клеток внутри системы органов в результате необратимого или некомпенсированного повреждения клеток. Токсические агенты могут вызвать острую гибель клеток из-за определенных действий, таких как отравление переносом кислорода, или гибель клеток может быть следствием хронической интоксикации. Гибель клеток может сопровождаться заменой в некоторых, но не во всех системах органов, но в некоторых условиях клеточная пролиферация, вызванная гибелью клеток, может рассматриваться как токсический ответ. Даже при отсутствии гибели клеток повторное повреждение клеток может вызвать стресс внутри органов, который ставит под угрозу их функцию и влияет на их потомство.

Затем глава делится на более конкретные темы, которые сгруппированы в следующие категории: механизм, методы испытаний, регулирование и оценка риска. Статьи о механизмах в основном сосредоточены на системах-мишенях, а не на органах. Это отражает практику современной токсикологии и медицины, изучающей системы органов, а не отдельные органы. Так, например, обсуждение генетической токсикологии сосредоточено не на токсических эффектах агентов в конкретном органе, а скорее на генетическом материале как мишени для токсического действия. Точно так же в статье по иммунотоксикологии обсуждаются различные органы и клетки иммунной системы как мишени для токсических агентов. Статьи о методах рассчитаны на высокую эффективность; они описывают современные методы, используемые во многих странах для идентификации опасностей, то есть получения информации, связанной с биологическими свойствами агентов.

Глава продолжается пятью статьями о применении токсикологии в регулировании и разработке политики, от выявления опасности до оценки риска. Представлена ​​текущая практика в нескольких странах, а также IARC. Эти статьи должны помочь читателю понять, как информация, полученная в результате токсикологических тестов, объединяется с основными и механистическими выводами для получения количественной информации, используемой при установлении уровней воздействия и других подходов к контролю опасностей на рабочем месте и в окружающей среде.

Краткое изложение доступных токсикологических баз данных, к которым читатели этой энциклопедии могут обратиться за подробной информацией о конкретных токсических агентах и ​​воздействиях, можно найти в томе III (см. «Токсикологические базы данных» в главе Безопасное обращение с химикатами, которая предоставляет информацию о многих из этих баз данных, их источниках информации, методах оценки и интерпретации и средствах доступа). Эти базы данных вместе с Энциклопедияпредоставить специалисту по гигиене труда, работнику и работодателю возможность получать и использовать актуальную информацию по токсикологии и оценке токсических агентов национальными и международными органами.

В этой главе основное внимание уделяется тем аспектам токсикологии, которые имеют отношение к безопасности и гигиене труда. По этой причине клиническая токсикология и судебная токсикология специально не рассматриваются как дисциплины в этой области. Многие из описанных здесь принципов и подходов используются в этих субдисциплинах, а также в гигиене окружающей среды. Они также применимы для оценки воздействия токсичных агентов на нечеловеческое население, что является серьезной проблемой природоохранной политики во многих странах. Была предпринята целеустремленная попытка заручиться мнениями и опытом экспертов и практиков из всех секторов и из многих стран; однако читатель может заметить определенный уклон в сторону академических ученых из развитых стран. Хотя редактор и авторы считают, что принципы и практика токсикологии интернациональны, проблемы культурной предвзятости и ограниченности опыта вполне очевидны в этой главе. Редактор главы надеется, что читатели этой Энциклопедия поможет обеспечить максимально широкую перспективу, поскольку эта важная ссылка продолжает обновляться и расширяться.

 

Назад

Страница 2

ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ: МОТ не несет ответственности за контент, представленный на этом веб-портале, который представлен на каком-либо языке, кроме английского, который является языком, используемым для первоначального производства и рецензирования оригинального контента. Некоторые статистические данные не обновлялись с тех пор. выпуск 4-го издания Энциклопедии (1998 г.)».

Содержание: