Пневмокониозы давно признаны профессиональными заболеваниями. Значительные усилия были направлены на исследования, первичную профилактику и лечение. Но врачи и гигиенисты сообщают, что эта проблема все еще существует как в промышленно развитых, так и в промышленно развивающихся странах (Валианте, Ричардс и Кинсли, 1992; Марковиц, 1992). Поскольку имеются убедительные доказательства того, что три основных промышленных минерала, ответственных за пневмокониозы (асбест, уголь и кремнезем), будут по-прежнему иметь определенное экономическое значение, что еще больше повлечет за собой возможное воздействие, ожидается, что проблема будет по-прежнему иметь определенные масштабы на протяжении всей во всем мире, особенно среди малообеспеченного населения в небольших отраслях промышленности и небольших горнодобывающих предприятиях. Практические трудности в первичной профилактике или недостаточное понимание механизмов, ответственных за индукцию и прогрессирование заболевания, — все это факторы, которые, возможно, могут объяснить сохраняющееся наличие проблемы.
Этиопатогенез пневмокониозов можно определить как оценку и понимание всех явлений, происходящих в легких после вдыхания фиброгенных пылевых частиц. Выражение каскад событий часто встречается в литературе по этому вопросу. Каскад представляет собой серию событий, при которых сначала происходит воздействие, а затем в максимальной степени прогрессирует болезнь в ее более тяжелых формах. Если исключить редкие формы ускоренного силикоза, которые могут развиться уже после нескольких месяцев воздействия, то большинство пневмокониозов развивается после воздействия, исчисляемого не годами, а десятилетиями. Это особенно актуально в настоящее время на рабочих местах, где применяются современные стандарты профилактики. Таким образом, явления этиопатогенеза следует анализировать с точки зрения их многолетней динамики.
За последние 20 лет стало доступно большое количество информации о многочисленных и сложных легочных реакциях, связанных с интерстициальным фиброзом легких, вызванным несколькими агентами, включая минеральную пыль. Эти реакции были описаны на биохимическом и клеточном уровне (Richards, Masek and Brown 1991). Свой вклад внесли не только физики и патологоанатомы-экспериментаторы, но и клиницисты, широко использовавшие бронхоальвеолярный лаваж в качестве нового легочного метода исследования. Эти исследования изображали этиопатогенез как очень сложную сущность, которую, тем не менее, можно разбить на несколько аспектов: (1) само вдыхание частиц пыли и последующее строение и значение легочной нагрузки (взаимосвязи воздействие-доза-реакция), ( 2) физико-химические характеристики фиброгенных частиц, (3) биохимические и клеточные реакции, индуцирующие основные поражения пневмокониозов, и (4) детерминанты прогрессирования и осложнений. Не следует игнорировать более позднюю грань, так как более тяжелые формы пневмокониозов влекут за собой ухудшение состояния и инвалидность.
Детальный анализ этиопатогенеза пневмокониозов выходит за рамки данной статьи. Нужно было бы различать несколько типов пыли и углубляться в многочисленные специализированные области, некоторые из которых до сих пор являются предметом активных исследований. Но интересные общие представления возникают из имеющегося в настоящее время объема знаний по этому вопросу. Они будут представлены здесь через четыре упомянутых ранее «аспекта», а библиография направит заинтересованного читателя к более специализированным текстам. В основном будут приведены примеры трех основных и наиболее документированных пневмокониозов: асбестоза, пневмокониоза угольщиков (ПШУ) и силикоза. Будут обсуждаться возможные последствия для профилактики.
Отношения экспозиция-доза-реакция
Пневмокониозы возникают в результате вдыхания некоторых фиброгенных частиц пыли. В физике аэрозолей термин пыль имеет очень точное значение (Hinds 1982). Он относится к переносимым по воздуху частицам, полученным путем механического измельчения исходного материала в твердом состоянии. Частицы, образующиеся в результате других процессов, не следует называть пылью. Облака пыли в различных промышленных условиях (например, при горнодобывающей промышленности, проходке туннелей, пескоструйной очистке и производстве) обычно содержат смесь нескольких типов пыли. Частицы пыли в воздухе не имеют однородного размера. Они демонстрируют распределение по размерам. Размер и другие физические параметры (плотность, форма и поверхностный заряд) определяют аэродинамическое поведение частиц и вероятность их проникновения и осаждения в различных отделах дыхательной системы.
В области пневмокониозов интерес представляет альвеолярный компартмент. Взвешенные в воздухе частицы, достаточно мелкие, чтобы достичь этого отсека, называются вдыхаемые частицы. Все частицы, достигающие альвеолярных компартментов, не осаждаются систематически, некоторые все еще присутствуют в выдыхаемом воздухе. Физические механизмы, ответственные за осаждение, в настоящее время хорошо известны как для изометрических частиц (Raabe, 1984), так и для волокнистых частиц (Sébastien, 1991). Установлены функции, связывающие вероятность осаждения с физическими параметрами. Вдыхаемые частицы и частицы, отложившиеся в альвеолярном компартменте, имеют немного разные характеристики размера. Для неволокнистых частиц для измерения массовой концентрации вдыхаемых частиц используются приборы для отбора проб воздуха по размеру и приборы прямого считывания. Для волокнистых частиц подход иной. Метод измерения основан на сборе фильтром «общей пыли» и подсчете волокон под оптическим микроскопом. В этом случае выбор размера осуществляется путем исключения из подсчета «невдыхаемых» волокон, размеры которых превышают заданные критерии.
После отложения частиц на альвеолярных поверхностях начинается процесс так называемого альвеолярного клиренса. Хемотаксическое привлечение макрофагов и фагоцитоз составляют его первые фазы. Описано несколько путей клиренса: удаление макрофагов, загрязненных пылью, по направлению к реснитчатым дыхательным путям, взаимодействие с эпителиальными клетками и перенос свободных частиц через альвеолярную мембрану, фагоцитоз интерстициальными макрофагами, секвестрация в интерстициальную область и транспортировка в лимфатические узлы. Лауверинс и Баэрт, 1977). Пути клиренса имеют специфическую кинетику. Не только режим воздействия, но и физико-химические характеристики осажденных частиц запускают активацию различных путей, ответственных за удержание таких загрязняющих веществ в легких.
Представление о характере задержки, характерном для каждого типа пыли, является довольно новым, но в настоящее время достаточно устоявшимся, чтобы его можно было интегрировать в схемы этиопатогенеза. Например, этот автор обнаружил, что после длительного воздействия асбеста в легких накапливаются волокна амфиболового типа, но не хризотилового типа (Sébastien 1991). Было показано, что короткие волокна очищаются быстрее, чем более длинные. Известно, что кварц проявляет некоторый лимфотропизм и легко проникает в лимфатическую систему. Было показано, что изменение химического состава поверхности частиц кварца влияет на альвеолярный клиренс (Hemenway et al., 1994; Dubois et al., 1988). Одновременное воздействие нескольких типов пыли также может влиять на альвеолярный клиренс (Davis, Jones and Miller, 1991).
При очистке альвеол частицы пыли могут претерпевать некоторые химические и физические изменения. Примеры этих изменений включают покрытие железистым материалом, выщелачивание некоторых элементарных компонентов и адсорбцию некоторых биологических молекул.
Другое понятие, недавно полученное из экспериментов на животных, — это «перегрузка легких» (Mermelstein et al., 1994). У крыс, сильно подвергшихся вдыханию различных видов нерастворимой пыли, развивались сходные реакции: хроническое воспаление, увеличение количества макрофагов, содержащих частицы, увеличение количества частиц в интерстиции, утолщение перегородки, липопротеиноз и фиброз. Эти результаты были связаны не с реактивностью тестируемой пыли (диоксид титана, вулканический пепел, летучая зола, нефтяной кокс, поливинилхлорид, тонер, сажа и частицы дизельного выхлопа), а с чрезмерным воздействием на легкие. Неизвестно, следует ли учитывать перегрузку легких в случае воздействия на человека фиброгенной пыли.
Среди путей клиренса особое значение для пневмокониозов имеет перенос в интерстиций. Клиренс частиц, подвергшихся секвестрации в интерстиций, намного менее эффективен, чем клиренс частиц, поглощенных макрофагами в альвеолярном пространстве и удаленных реснитчатыми дыхательными путями (Vincent and Donaldson, 1990). У людей было обнаружено, что после длительного воздействия различных неорганических загрязняющих веществ, переносимых по воздуху, накопление было намного больше в интерстициальных, чем в альвеолярных макрофагах (Sébastien et al., 1994). Было также высказано мнение, что индуцированный силикагелем фиброз легких включает реакцию частиц с интерстициальными, а не с альвеолярными макрофагами (Bowden, Hedgecock and Adamson, 1989). Удержание отвечает за «дозу», меру контакта между частицами пыли и их биологической средой. Надлежащее описание дозы потребовало бы знания в каждый момент времени количества пыли, хранящейся в нескольких структурах и клетках легких, физико-химических состояний частиц (включая поверхностные состояния) и взаимодействий между частицами и легочные клетки и жидкости. Непосредственная оценка дозы у людей, очевидно, является невыполнимой задачей, даже если бы были доступны методы измерения частиц пыли в нескольких биологических образцах легочного происхождения, таких как мокрота, жидкость бронхоальвеолярного лаважа или ткани, взятые при биопсии или аутопсии (Bignon, Sébastien and Bientz, 1979). . Эти методы использовались для различных целей: для получения информации о механизмах удержания, для подтверждения определенной информации о воздействии, для изучения роли нескольких типов пыли в развитии патогенов (например, воздействие амфиболов по сравнению с воздействием хризотила при асбестозе или кварца по сравнению с воздействием угля при CWP). и помочь в диагностике.
Но эти прямые измерения дают только моментальный снимок удерживания во время отбора проб и не позволяют исследователю восстановить данные о дозе. Новые дозиметрические модели предлагают интересные перспективы в этом отношении (Katsnelson et al., 1994; Smith, 1991; Vincent and Donaldson, 1990). Эти модели нацелены на оценку дозы на основе информации о воздействии путем рассмотрения вероятности осаждения и кинетики различных путей выведения. Недавно в эти модели было введено интересное понятие «доставки вредоносности» (Винсент и Дональдсон, 1990). Это понятие принимает во внимание специфическую реактивность накопленных частиц, причем каждая частица рассматривается как источник, высвобождающий некоторые токсичные вещества в легочную среду. Например, в случае частиц кварца можно предположить, что некоторые участки поверхности могут быть источником активных форм кислорода. Модели, разработанные в этом направлении, также могут быть уточнены, чтобы учесть большие межиндивидуальные различия, обычно наблюдаемые с альвеолярным просветом. Это было экспериментально задокументировано с асбестом: «животные с высоким содержанием асбеста» подвергались большему риску развития асбестоза (Bégin and Sébastien 1989).
До сих пор эти модели использовались исключительно патологами-экспериментаторами. Но они также могут быть полезны эпидемиологам (Smith, 1991). Большинство эпидемиологических исследований, посвященных взаимосвязи между воздействием и реакцией, основывались на «кумулятивном воздействии», показателе воздействия, полученном путем интегрирования во времени расчетных концентраций переносимой по воздуху пыли, воздействию которых подвергались рабочие (произведение интенсивности и продолжительности). Использование кумулятивного воздействия имеет некоторые ограничения. Анализы, основанные на этом показателе, неявно предполагают, что продолжительность и интенсивность оказывают одинаковое влияние на риск (Vacek and McDonald, 1991).
Возможно, использование этих сложных дозиметрических моделей могло бы дать некоторое объяснение общему наблюдению в эпидемиологии пневмокониозов: «значительные различия между рабочими силами», и это явление четко наблюдалось для асбестоза (Becklake, 1991) и CWP (Attfield and Morring). 1992). При сопоставлении распространенности заболевания с кумулятивным воздействием были обнаружены большие различия — до 50 раз — в риске между некоторыми профессиональными группами. Геологическое происхождение угля (марка угля) частично объяснило CWP, добыча месторождений высокосортного угля (уголь с высоким содержанием углерода, такой как антрацит), сопряженная с большим риском. Это явление еще предстоит объяснить в случае асбестоза. Неопределенности в надлежащей кривой отклика на воздействие имеют некоторое отношение — по крайней мере, теоретически — к результату, даже при текущих стандартах воздействия.
В более общем плане метрики воздействия необходимы в процессе оценки риска и установления контрольных пределов. Использование новых дозиметрических моделей может улучшить процесс оценки риска пневмокониозов с конечной целью повышения степени защиты, обеспечиваемой контрольными пределами (Kriebel, 1994).
Физико-химические характеристики фиброгенных частиц пыли.
Токсичность, характерная для каждого типа пыли, связанная с физико-химическими характеристиками частиц (включая более тонкие характеристики, такие как характеристики поверхности), представляет собой, вероятно, наиболее важное понятие, появившееся постепенно в течение последних 20 лет. На самых ранних этапах исследований между «минеральной пылью» не проводилось никакой дифференциации. Затем были введены родовые категории: асбест, уголь, искусственные неорганические волокна, филлосиликаты и кремнезем. Но эта классификация оказалась недостаточно точной для учета разнообразия наблюдаемых биологических эффектов. В настоящее время используется минералогическая классификация. Например, выделяют несколько минералогических типов асбеста: серпентиновый хризотил, амфиболовый амозит, амфиболовый крокидолит и амфиболовый тремолит. Что касается кремнезема, обычно проводится различие между кварцем (наиболее распространенным), другими кристаллическими полиморфами и аморфными разновидностями. В области угля высокосортные и низкосортные угли следует обрабатывать отдельно, поскольку имеются убедительные доказательства того, что риск CWP и особенно риск прогрессирующего массивного фиброза намного выше после воздействия пыли, образующейся в высокосортных угольных шахтах.
Но минералогическая классификация имеет и некоторые ограничения. Имеются данные, как экспериментальные, так и эпидемиологические (с учетом «между рабочими различиями»), что внутреннюю токсичность одного минералогического типа пыли можно модулировать, воздействуя на физико-химические характеристики частиц. Это поставило сложный вопрос о токсикологическом значении каждого из многочисленных параметров, которые можно использовать для описания пылинки и пылевого облака. На уровне отдельных частиц можно учитывать несколько параметров: объемный химический состав, кристаллическую структуру, форму, плотность, размер, площадь поверхности, химический состав поверхности и поверхностный заряд. Работа с пылевыми облаками добавляет еще один уровень сложности из-за распределения этих параметров (например, распределения по размерам и состава смешанной пыли).
Размер частиц и химический состав их поверхности были двумя наиболее изученными параметрами для объяснения эффекта модуляции. Как было показано ранее, механизмы удержания зависят от размера. Но размер также может модулировать токсичность. на месте, о чем свидетельствуют многочисленные животные и в пробирке исследований.
В области минеральных волокон размер считался настолько важным, что он стал основой теории патогенеза. Эта теория приписывала токсичность волокнистых частиц (натуральных и искусственных) форме и размеру частиц, не оставляя роли химическому составу. При работе с волокнами размер должен быть разбит на длину и диаметр. Для описания распределения размеров следует использовать двумерную матрицу, полезные диапазоны составляют от 0.03 до 3.0 мм для диаметра и от 0.3 до 300 мм для длины (Sébastien 1991). Объединив результаты многочисленных исследований, Липпман (1988) присвоил индекс токсичности нескольким клеткам матрикса. Существует общая тенденция считать длинные и тонкие волокна наиболее опасными. Поскольку стандарты, используемые в настоящее время в промышленной гигиене, основаны на использовании оптического микроскопа, они игнорируют самые тонкие волокна. Если оценка специфической токсичности каждой клетки в матрице представляет некоторый академический интерес, то ее практический интерес ограничен тем фактом, что каждый тип волокна связан с определенным распределением размеров, которое является относительно однородным. Для компактных частиц, таких как уголь и кремнезем, нет четких данных о возможной специфической роли субфракций частиц разного размера, отложившихся в альвеолярной области легких.
Более поздние теории патогенеза в области минеральной пыли подразумевают активные химические центры (или функциональные группы), присутствующие на поверхности частиц. Когда частица «рождается» путем отделения от исходного материала, некоторые химические связи разрываются либо гетеролитическим, либо гомолитическим образом. То, что происходит при разрушении и последующих рекомбинациях или реакциях с молекулами окружающего воздуха или биологическими молекулами, составляет химию поверхности частиц. Например, в отношении частиц кварца было описано несколько представляющих особый интерес химических функциональных групп: силоксановые мостики, силанольные группы, частично ионизированные группы и радикалы на основе кремния.
Эти функциональные группы могут инициировать как кислотно-основные, так и окислительно-восстановительные реакции. Только недавно внимание было привлечено к последним (Dalal, Shi and Vallyathan, 1990; Fubini et al., 1990; Pézerat et al., 1989; Kamp et al., 1992; Kennedy et al., 1989; Bronwyn, Razzaboni and Bolsaitis, 1990). В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что частицы с поверхностными радикалами могут производить активные формы кислорода даже в клеточной среде. Неясно, следует ли приписывать все образование кислородных радикалов поверхностным радикалам. Предполагается, что эти участки могут запускать активацию клеток легких (Hemenway et al., 1994). Другие участки могут быть вовлечены в мембранолитическую активность цитотоксических частиц с такими реакциями, как ионное притяжение, водородные связи и гидрофобные связи (Nolan et al., 1981; Heppleston, 1991).
После того, как химия поверхности была признана важным фактором, определяющим токсичность пыли, было предпринято несколько попыток изменить естественную поверхность частиц минеральной пыли, чтобы уменьшить их токсичность, как это оценивалось в экспериментальных моделях.
Было обнаружено, что адсорбция алюминия частицами кварца снижает их фиброгенность и способствует альвеолярному очищению (Dubois et al., 1988). Лечение поливинилпиридин-N-оксидом (ПВПНО) имело также некоторый профилактический эффект (Goldstein and Rendall, 1987; Heppleston, 1991). Использовались несколько других процессов модификации: измельчение, термическая обработка, кислотное травление и адсорбция органических молекул (Wiessner et al. 1990). Свежесколотые частицы кварца проявляли наибольшую поверхностную активность (Кун и Демерс, 1992; Вальятан и др., 1988). Интересно, что каждое отклонение от этой «фундаментальной поверхности» приводило к снижению токсичности кварца (Sébastien 1990). Чистота поверхности некоторых встречающихся в природе разновидностей кварца может быть причиной некоторых наблюдаемых различий в токсичности (Wallace et al. 1994). Некоторые данные подтверждают идею о том, что количество незагрязненной поверхности кварца является важным параметром (Кригсейс, Шарман и Серафин, 1987).
Множественность параметров вместе с их распределением в пылевом облаке дает множество возможных способов сообщения о концентрациях в воздухе: массовая концентрация, числовая концентрация, концентрация на площади поверхности и концентрация в различных категориях размера. Таким образом, можно построить многочисленные показатели воздействия и оценить токсикологическое значение каждого из них. Нынешние стандарты гигиены труда отражают это многообразие. Для асбеста стандарты основаны на численной концентрации волокнистых частиц в определенной категории геометрического размера. Для кремнезема и угля стандарты основаны на массовой концентрации вдыхаемых частиц. Некоторые стандарты также были разработаны для воздействия смесей частиц, содержащих кварц. Ни один стандарт не основывается на характеристиках поверхности.
Биологические механизмы, вызывающие фундаментальные поражения
Пневмокониозы представляют собой интерстициальные фиброзные заболевания легких, фиброз которых бывает диффузным или узловым. Фиброзная реакция включает активацию фибробластов легких (Goldstein and Fine, 1986) и продукцию и метаболизм компонентов соединительной ткани (коллагена, эластина и гликозаминогликанов). Считается, что это поздняя стадия заживления после повреждения легких (Niewoehner and Hoidal, 1982). Даже если несколько факторов, в основном связанных с характеристиками воздействия, могут модулировать патологическую реакцию, интересно отметить, что каждый тип пневмокониоза характеризуется тем, что можно было бы назвать фундаментальным поражением. Фиброзирующий альвеолит вокруг периферических дыхательных путей представляет собой основное поражение при воздействии асбеста (Bégin et al., 1992). Силикозный узелок является основным поражением силикоза (Ziskind, Jones and Weil, 1976). Простой CWP состоит из пылевых пятен и узелков (Seaton 1983).
Патогенез пневмокониозов обычно представляет собой каскад событий, последовательность которых выглядит следующим образом: альвеолярно-макрофагальный альвеолит, передача сигналов воспалительными клеточными цитокинами, окислительное повреждение, пролиферация и активация фибробластов и метаболизм коллагена и эластина. Альвеолярно-макрофагальный альвеолит является характерной реакцией на задержку фиброзирующей минеральной пыли (Ром, 1991). Альвеолит определяется увеличением числа активированных альвеолярных макрофагов, высвобождающих избыточное количество медиаторов, включая оксиданты, хемотаксины, факторы роста фибробластов и протеазу. Хемотаксины привлекают нейтрофилы и вместе с макрофагами могут высвобождать оксиданты, способные повреждать клетки альвеолярного эпителия. Факторы роста фибробластов получают доступ к интерстицию, где они сигнализируют фибробластам о репликации и увеличении производства коллагена.
Каскад начинается при первом столкновении частиц, отложившихся в альвеолах. Например, при воздействии асбеста первоначальное повреждение легких происходит почти сразу после воздействия на бифуркации альвеолярных протоков. Всего через 1 час воздействия в экспериментах на животных происходит активное поглощение волокон эпителиальными клетками I типа (Brody et al., 1981). В течение 48 часов в местах отложения накапливается повышенное количество альвеолярных макрофагов. При хроническом воздействии этот процесс может привести к перибронхиолярному фиброзирующему альвеолиту.
Точный механизм, с помощью которого осажденные частицы вызывают первичное биохимическое повреждение альвеолярной выстилки, конкретной клетки или любой из ее органелл, неизвестен. Возможно, чрезвычайно быстрые и сложные биохимические реакции приводят к образованию свободных радикалов, перекисному окислению липидов или истощению некоторых видов молекул, защищающих жизненно важные клетки. Было показано, что минеральные частицы могут действовать как каталитические субстраты для образования гидроксильных и супероксидных радикалов (Guilianelli et al., 1993).
На клеточном уровне информации немного больше. После отложения на альвеолярном уровне очень тонкие эпителиальные клетки I типа легко повреждаются (Adamson, Young and Bowden 1988). Макрофаги и другие воспалительные клетки притягиваются к месту повреждения, и воспалительная реакция усиливается за счет высвобождения метаболитов арахидоновой кислоты, таких как простагландины и лейкотриены, вместе с обнажением базальной мембраны (Holtzman 1991; Kuhn et al. 1990; Engelen et al. 1989). На этой стадии первичного повреждения архитектура легкого становится дезорганизованной, проявляя интерстициальный отек.
Во время хронического воспалительного процесса как поверхность пылевых частиц, так и активированные воспалительные клетки выделяют повышенное количество активных форм кислорода в нижние дыхательные пути. Окислительный стресс в легких оказывает заметное влияние на систему антиоксидантной защиты (Heffner and Repine, 1989) с экспрессией антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и каталаза (Engelen et al., 1990). Эти факторы находятся в легочной ткани, интерстициальной жидкости и циркулирующих эритроцитах. Профили антиоксидантных ферментов могут зависеть от типа фиброгенной пыли (Janssen et al., 1992). Свободные радикалы являются известными медиаторами повреждения и заболевания тканей (Kehrer 1993).
Интерстициальный фиброз является результатом процесса восстановления. Существует множество теорий, объясняющих, как происходит процесс восстановления. Взаимодействию макрофагов/фибробластов уделяется наибольшее внимание. Активированные макрофаги секретируют сеть провоспалительных фиброгенных цитокинов: TNF, IL-1, трансформирующий фактор роста и тромбоцитарный фактор роста. Они также продуцируют фибронектин, гликопротеин клеточной поверхности, который действует как химический аттрактант и, при некоторых условиях, как стимулятор роста мезенхимальных клеток. Некоторые авторы считают, что одни факторы важнее других. Например, в патогенезе силикоза особое значение придавалось ФНО. На экспериментальных животных было показано, что отложение коллагена после инстилляции кремнезема мышам почти полностью предотвращалось антителами против TNF (Piguet et al., 1990). Было показано, что высвобождение тромбоцитарного фактора роста и трансформирующего фактора роста играет важную роль в патогенезе асбестоза (Brody 1993).
К сожалению, многие теории макрофагов/фибробластов склонны игнорировать потенциальный баланс между фиброгенными цитокинами и их ингибиторами (Kelley 1990). Фактически, возникающий в результате дисбаланс между окислителями и антиоксидантами, протеазами и антипротеазами, метаболитами арахидоновой кислоты, эластазами и коллагеназами, а также дисбаланс между различными цитокинами и факторами роста будет определять аномальное ремоделирование интерстициального компонента в сторону нескольких формы пневмокониозов (Porcher et al., 1993). При пневмокониозах баланс явно направлен в сторону подавляющего действия повреждающей активности цитокинов.
Поскольку клетки типа I неспособны к делению, после первичного повреждения эпителиальный барьер замещается клетками типа II (Lesur et al., 1992). Есть некоторые указания на то, что если этот процесс восстановления эпителия успешен и что регенерирующие клетки типа II не повреждаются дальше, фиброгенез вряд ли будет продолжаться. При некоторых условиях репарация клетками типа II становится чрезмерной, что приводит к альвеолярному протеинозу. Этот процесс был ясно продемонстрирован после воздействия кремнезема (Heppleston 1991). В какой степени изменения в эпителиальных клетках влияют на фибробласты, неизвестно. Таким образом, кажется, что фиброгенез инициируется в областях обширного эпителиального повреждения, поскольку фибробласты реплицируются, затем дифференцируются и производят больше коллагена, фибронектина и других компонентов внеклеточного матрикса.
Имеется обширная литература по биохимии нескольких типов коллагена, образующихся при пневмокониозах (Richards, Masek and Brown, 1991). Метаболизм такого коллагена и его стабильность в легких являются важными элементами процесса фиброгенеза. То же самое, вероятно, относится и к другим компонентам поврежденной соединительной ткани. Метаболизм коллагена и эластина представляет особый интерес на этапе заживления, поскольку эти белки очень важны для структуры и функции легких. Было очень хорошо показано, что изменения в синтезе этих белков могут определять, развивается ли эмфизема или фиброз после повреждения легких (Niewoehner and Hoidal 1982). В болезненном состоянии такие механизмы, как повышение активности трансглутаминазы, могут способствовать образованию стабильных белковых масс. В некоторых фиброзных поражениях CWP белковые компоненты составляют одну треть поражения, остальное составляют пыль и фосфат кальция.
Принимая во внимание только метаболизм коллагена, возможны несколько стадий фиброза, некоторые из которых потенциально обратимы, а другие прогрессируют. Имеются экспериментальные данные о том, что если не будет превышено критическое воздействие, ранние поражения могут регрессировать, а необратимый фиброз маловероятен. Например, при асбестозе было описано несколько типов легочных реакций (Bégin, Cantin and Massé, 1989): транзиторная воспалительная реакция без поражения, слабозадерживающая реакция с фиброзным рубцом, ограниченным дистальными отделами дыхательных путей, сильная воспалительная реакция, поддерживаемая постоянным воздействием и слабый просвет наиболее длинных волокон.
Из этих исследований можно сделать вывод, что воздействие фиброзных частиц пыли может запускать несколько сложных биохимических и клеточных путей, участвующих в повреждении и восстановлении легких. Режим воздействия, физико-химические характеристики частиц пыли и, возможно, индивидуальные факторы восприимчивости, по-видимому, являются определяющими факторами тонкого баланса между несколькими путями. Физико-химические характеристики будут определять тип окончательного основного поражения. Режим воздействия, по-видимому, определяет ход событий во времени. Имеются некоторые указания на то, что режимы с достаточно низким воздействием могут в большинстве случаев ограничивать реакцию легких на непрогрессирующие поражения без инвалидности или нарушений.
Медицинское наблюдение и скрининг всегда были частью стратегии профилактики пневмокониозов. В этом контексте возможность обнаружения некоторых ранних поражений является преимуществом. Расширение знаний о патогенезе проложило путь к разработке нескольких биомаркеров (Borm, 1994), а также к совершенствованию и использованию «неклассических» методов исследования легких, таких как измерение скорости клиренса депонированного 99 технеция диэтилентриамин-пентаацетата. 99 Tc-DTPA) для оценки целостности легочного эпителия (O'Brodovich and Coates, 1987) и количественное сканирование легких с галлием-67 для оценки воспалительной активности (Bisson, Lamoureux and Bégin, 1987).
В области пневмокониозов рассматривались несколько биомаркеров: макрофаги мокроты, сывороточные факторы роста, сывороточный проколлагеновый пептид III типа, антиоксиданты эритроцитов, фибронектин, эластаза лейкоцитов, нейтральная металлоэндопептидаза и пептиды эластина в плазме, летучие углеводороды в выдыхаемом воздухе и высвобождение TNF при моноциты периферической крови. Биомаркеры концептуально весьма интересны, но для точной оценки их значимости необходимо провести еще много исследований. Эта работа по валидации потребует значительных усилий, поскольку она потребует от исследователей проведения проспективных эпидемиологических исследований. Такая попытка была предпринята недавно для высвобождения TNF моноцитами периферической крови при CWP. TNF оказался интересным маркером прогрессирования CWP (Borm 1994). Помимо научных аспектов значения биомаркеров в патогенезе пневмокониозов, необходимо тщательно изучить другие вопросы, связанные с использованием биомаркеров (Schulte, 1993), а именно возможности профилактики, влияние на медицину труда и этико-правовые проблемы.
Прогрессирование и осложнения пневмокониозов
В первые десятилетия этого века пневмокониоз считался болезнью, инвалидизирующей молодых и преждевременно убивающей. В промышленно развитых странах в настоящее время это обычно считается не более чем радиологической аномалией, не имеющей нарушений или инвалидности (Sadoul 1983). Однако этому оптимистичному заявлению следует противопоставить два замечания. Во-первых, даже если при ограниченном воздействии пневмокониоз остается относительно скрытым и бессимптомным заболеванием, следует знать, что заболевание может прогрессировать в сторону более тяжелых и инвалидизирующих форм. Факторы, влияющие на это прогрессирование, определенно важно рассматривать как часть этиопатогенеза заболевания. Во-вторых, в настоящее время имеются доказательства того, что некоторые пневмокониозы могут влиять на общее состояние здоровья и могут быть фактором, способствующим развитию рака легких.
Документально подтвержден хронический и прогрессирующий характер асбестоза от начального субклинического поражения до клинического асбестоза (Bégin, Cantin and Massé, 1989). Современные методы исследования легких (БАЛ, КТ, поглощение галлия-67 в легких) показали, что воспаление и повреждение были непрерывными с момента воздействия через латентную или субклиническую фазу до развития клинического заболевания. Сообщалось (Bégin et al., 1985), что 75 % субъектов, у которых изначально было положительное сканирование с галлием-67, но в то время у них не было клинического асбестоза, прогрессировали до «полномасштабного» клинического асбестоза в течение четырех лет. период. Как у людей, так и у экспериментальных животных асбестоз может прогрессировать после выявления болезни и прекращения воздействия. Весьма вероятно, что история воздействия до распознавания является важным фактором, определяющим прогрессирование. Некоторые экспериментальные данные подтверждают представление о непрогрессирующем асбестозе, связанном с воздействием световой индукции и прекращением воздействия при распознавании (Sébastien, Dufresne and Bégin, 1994). Предполагая, что то же самое понятие применимо к людям, было бы крайне важно точно установить показатели «воздействия световой индукции». Несмотря на все усилия по обследованию работающего населения, подвергающегося воздействию асбеста, эта информация все еще отсутствует.
Хорошо известно, что воздействие асбеста может привести к чрезмерному риску рака легких. Даже если признать, что асбест является канцерогеном сам по себеНа протяжении долгого времени ведутся споры о том, связан ли риск рака легких у рабочих с асбестом с воздействием асбеста или с фиброзом легких (Hughes and Weil 1991). Эта проблема еще не решена.
В связи с постоянным улучшением условий труда на современных горнодобывающих предприятиях, в настоящее время ХВП является болезнью, поражающей в основном шахтеров-пенсионеров. Если простой CWP представляет собой состояние без симптомов и без заметного влияния на функцию легких, прогрессирующий массивный фиброз (PMF) представляет собой гораздо более тяжелое состояние с серьезными структурными изменениями легких, дефицитом функции легких и сокращением ожидаемой продолжительности жизни. Многие исследования были направлены на выявление детерминант прогрессирования ПМФ (тяжелая задержка пыли в легких, угольная ранка, микобактериальная инфекция или иммунологическая стимуляция). Была предложена объединяющая теория (Vanhee et al., 1994), основанная на продолжительном и тяжелом альвеолярном воспалении с активацией альвеолярных макрофагов и значительной выработкой активных форм кислорода, хемотаксических факторов и фибронектина. Другие осложнения CWP включают микобактериальную инфекцию, синдром Каплана и склеродермию. Нет никаких доказательств повышенного риска рака легких среди шахтеров.
Хроническая форма силикоза следует за воздействием, измеряемое десятилетиями, а не годами, вдыхаемой пыли, содержащей обычно менее 30% кварца. Но в случае неконтролируемого воздействия богатой кварцем пыли (например, исторические воздействия с пескоструйной обработкой) острые и ускоренные формы могут быть обнаружены уже через несколько месяцев. Случаи острого и ускоренного заболевания особенно подвержены риску осложнений туберкулезом (Ziskind, Jones and Weil, 1976). Также может наблюдаться прогрессирование с развитием крупных поражений, стирающих структуру легкого, называемых либо осложненный силикоз or ПМФ.
Несколько исследований изучали прогрессирование силикоза в зависимости от воздействия и дали расходящиеся результаты о связи между прогрессированием и воздействием до и после начала заболевания (Hessel et al., 1988). Недавно Инфанте-Ривард и соавт. (1991) изучали прогностические факторы, влияющие на выживаемость пациентов с компенсированным силикозом. Пациенты с небольшими затемнениями на рентгенограмме грудной клетки, у которых не было одышки, отхаркивания или аномальных звуков дыхания, имели выживаемость, аналогичную таковой у референтов. Остальные пациенты имели худшую выживаемость. Наконец, следует упомянуть о недавней озабоченности по поводу кремнезема, силикоза и рака легких. Имеются некоторые доказательства за и против предположения о том, что диоксид кремния сам по себе является канцерогеном (Agius 1992). Силикагель может синергизировать мощные канцерогены окружающей среды, такие как содержащиеся в табачном дыме, благодаря относительно слабому стимулирующему действию на канцерогенез или ухудшению их клиренса. Более того, болезненный процесс, связанный с силикозом или ведущий к нему, может нести повышенный риск развития рака легких.
В настоящее время прогрессирование и осложнение пневмокониозов можно рассматривать как ключевую проблему медикаментозного лечения. Использование классических методов исследования легких усовершенствовано для раннего выявления заболевания (Bégin et al., 1992), на стадии, когда пневмокониоз ограничивается рентгенологическими проявлениями, без ухудшения или инвалидности. В ближайшем будущем, вероятно, будет доступна батарея биомаркеров для документирования еще более ранних стадий заболевания. Вопрос о том, следует ли разрешить работнику, у которого диагностирован пневмокониоз — или документально подтверждена его более ранняя стадия, — продолжать свою работу, в течение некоторого времени озадачивал лиц, принимающих решения в области гигиены труда. Это довольно сложный вопрос, который влечет за собой этические, социальные и научные соображения. Если о индукции пневмокониоза имеется огромное количество научной литературы, то информация о прогрессировании, которую могут использовать лица, принимающие решения, довольно скудна и несколько запутана. Было предпринято несколько попыток изучить роль переменных, таких как история воздействия, задержка пыли и состояние здоровья в начале заболевания. Отношения между всеми этими переменными действительно усложняют проблему. Даны рекомендации по медицинскому осмотру и наблюдению за работниками, подвергающимися воздействию минеральной пыли (Wagner 1996). Программы уже разработаны или будут реализованы соответствующим образом. Такие программы, безусловно, выиграют от лучшего научного знания о прогрессировании, и особенно о взаимосвязи между характеристиками воздействия и удержания.
Обсуждение
Информация, полученная многими научными дисциплинами об этиопатогенезе пневмокониозов, огромна. Теперь главная трудность состоит в том, чтобы заново собрать разрозненные элементы головоломки в унифицированные механистические пути, ведущие к фундаментальным поражениям пневмокониозов. Без этой необходимой интеграции мы остались бы с контрастом между несколькими фундаментальными поражениями и очень многочисленными биохимическими и клеточными реакциями.
Наши знания об этиопатогенезе до сих пор лишь в ограниченной степени влияли на практику гигиены труда, несмотря на твердое намерение гигиенистов действовать в соответствии со стандартами, имеющими определенное биологическое значение. В их практику были включены два основных понятия: выбор размера вдыхаемых частиц пыли и зависимость токсичности от типа пыли. Последнее привело к некоторым ограничениям, характерным для каждого типа пыли. Количественная оценка риска, необходимый шаг в определении пределов воздействия, представляет собой сложную задачу по нескольким причинам, таким как разнообразие возможных индексов воздействия, недостаточная информация о прошлом воздействии, трудности с эпидемиологическими моделями при работе с множественными показателями воздействия. и сложность оценки дозы на основе информации о воздействии. Нынешние пределы воздействия, иногда содержащие значительную неопределенность, вероятно, достаточно низки, чтобы обеспечить хорошую защиту. Однако различия между работниками, наблюдаемые в отношениях между воздействием и реакцией, отражают наш неполный контроль над этим явлением.
Влияние более нового понимания каскада событий в патогенезе пневмокониозов не изменило традиционный подход к наблюдению за рабочими, но значительно помогло врачам в их способности распознавать болезнь (пневмокониоз) на ранней стадии, в то время, когда заболевание оказывает лишь ограниченное влияние на функцию легких. На самом деле именно субъекты на ранней стадии заболевания должны быть выявлены и отстранены от дальнейшего значительного воздействия, если необходимо предотвратить инвалидность с помощью медицинского наблюдения.