Баннер 4

 

27. Биологический мониторинг

Редактор главы: Роберт Ловерис


 

Содержание  

Таблицы и рисунки

Общие принципы
Вито Фоа и Лоренцо Алессио

Гарантия качества
Д. Гомперц

Металлы и металлоорганические соединения
П. Хоэт и Роберт Ловерис

Органические растворители
Масаюки Икеда

Генотоксичные химикаты
Марья Сорса

Пестициды
Марко Марони и Адальберто Фериоли 

таблицы

Щелкните ссылку ниже, чтобы просмотреть таблицу в контексте статьи..

1. ACGIH, DFG и другие предельные значения для металлов

2. Примеры химического и биологического мониторинга

3. Биологический мониторинг органических растворителей

4. Генотоксичность химических веществ, оцененная IARC

5. Биомаркеры и некоторые образцы клеток/тканей и генотоксичность

6. Канцерогены человека, профессиональное воздействие и цитогенетические конечные точки

7. Этические принципы

8. Воздействие от производства и использования пестицидов

9. Острая токсичность ОП при разных уровнях ингибирования АКГЭ

10. Варианты ACHE и PCHE и отдельные состояния здоровья

11. Холинэстеразная активность здоровых людей, не подвергавшихся воздействию

12. Мочевые алкилфосфаты и пестициды OP

13. Измерение алкилфосфатов в моче и ОП

14. Мочевые метаболиты карбамата

15. Мочевые метаболиты дитиокарбамата

16. Предлагаемые индексы для биологического мониторинга пестицидов

17. Рекомендуемые биологические предельные значения (по состоянию на 1996 г.)

цифры

Наведите курсор на миниатюру, чтобы увидеть подпись к рисунку, щелкните, чтобы увидеть рисунок в контексте статьи..

БМО010F1БМО020F1БМО050F1БМО050Т1БМО050F2БМО050F3БМО050Т5БМО060F1БМО060F2БМО060F3

 


Нажмите, чтобы вернуться к началу страницы

Понедельник, Февраль 28 2011 20: 07

Общие принципы

Основные понятия и определения

На рабочем месте методологии промышленной гигиены могут измерять и контролировать только химические вещества, содержащиеся в воздухе, в то время как другие аспекты проблемы возможных вредных агентов в окружающей среде рабочих, такие как абсорбция через кожу, проглатывание и воздействие, не связанное с работой, остаются незамеченными и, следовательно, неконтролируемый. Биологический мониторинг помогает восполнить этот пробел.

Биологический мониторинг был определен на семинаре 1980 г., совместно спонсируемом Европейским экономическим сообществом (ЕЭС), Национальным институтом безопасности и гигиены труда (NIOSH) и Ассоциацией безопасности и гигиены труда (OSHA) (Берлин, Йодайкен и Хенман, 1984 г.) в Люксембурге, как « измерение и оценка агентов или их метаболитов в тканях, секрете, экскрементах, выдыхаемом воздухе или любой их комбинации для оценки воздействия и риска для здоровья по сравнению с соответствующим эталоном». Мониторинг – это повторяющаяся, регулярная и превентивная деятельность, призванная привести, при необходимости, к корректирующим действиям; его не следует путать с диагностическими процедурами.

Биологический мониторинг является одним из трех важных инструментов профилактики заболеваний, вызываемых токсическими агентами в общей или производственной среде, а двумя другими являются мониторинг окружающей среды и санитарный надзор.

Последовательность возможного развития такого заболевания схематично может быть представлена ​​следующим образом: источник-воздействие химического агента-внутренняя доза-биохимический или клеточный эффект (обратимый)-медицинские эффекты-заболевание. Взаимосвязь между экологическим, биологическим и экспозиционным мониторингом, а также наблюдением за состоянием здоровья показаны на рисунке 1. 

Рисунок 1. Взаимосвязь между экологическим, биологическим и экспозиционным мониторингом и наблюдением за состоянием здоровья

БМО010F1

Когда токсичное вещество (например, промышленный химикат) присутствует в окружающей среде, оно загрязняет воздух, воду, пищу или поверхности, соприкасающиеся с кожей; количество токсического агента в этих средах оценивают по мониторинг окружающей среды.

В результате всасывания, распределения, метаболизма и выведения внутренняя доза токсического агента (чистое количество загрязняющего вещества, абсорбированного или прошедшего через организм за определенный интервал времени) эффективно доставляется в организм и становится обнаруживаемым в жидкостях организма. В результате взаимодействия с рецептором в критический орган (орган, который при определенных условиях воздействия оказывает первое или наиболее важное неблагоприятное воздействие), происходят биохимические и клеточные явления. Как внутреннюю дозу, так и вызванные биохимические и клеточные эффекты можно измерить с помощью биологического мониторинга.

Здравоохранение был определен на вышеупомянутом семинаре EEC/NIOSH/OSHA в 1980 г. как «периодическое медико-физиологическое обследование работников, подвергшихся воздействию, с целью защиты здоровья и предотвращения заболеваний».

Биологический мониторинг и надзор за состоянием здоровья являются частями континуума, который может варьироваться от измерения агентов или их метаболитов в организме посредством оценки биохимических и клеточных эффектов до обнаружения признаков раннего обратимого поражения критического органа. Обнаружение установленного заболевания выходит за рамки этих оценок.

Цели биологического мониторинга

Биологический мониторинг можно разделить на (а) мониторинг воздействия и (б) мониторинг эффекта, для которых используются индикаторы внутренней дозы и эффекта соответственно.

Целью биологического мониторинга воздействия является оценка риска для здоровья посредством оценки дозы внутреннего облучения, что позволяет оценить биологически активную нагрузку рассматриваемого химического вещества на организм. Его смысл заключается в том, чтобы гарантировать, что воздействие на рабочих не достигнет уровней, способных вызвать неблагоприятные последствия. Эффект называется «неблагоприятным», если имеется нарушение функциональной способности, снижение способности компенсировать дополнительный стресс, снижение способности поддерживать гомеостаз (стабильное состояние равновесия) или повышенная восприимчивость к другим воздействиям окружающей среды.

В зависимости от химического и анализируемого биологического параметра термин «внутренняя доза» может иметь разные значения (Bernard and Lauwerys 1987). Во-первых, это может означать количество химического вещества, недавно поглощенного, например, за одну рабочую смену. Определение концентрации загрязняющего вещества в альвеолярном воздухе или в крови может быть выполнено в течение самой рабочей смены или не позднее следующего дня (пробы крови или альвеолярного воздуха могут быть взяты до 16 часов после окончания периода воздействия). . Во-вторых, в случае, если химическое вещество имеет длительный биологический период полураспада (например, металлы в кровотоке), внутренняя доза может отражать количество, поглощенное в течение нескольких месяцев.

В-третьих, термин может также означать количество хранящегося химического вещества. В этом случае он представляет собой индикатор накопления, который может дать оценку концентрации химического вещества в органах и/или тканях, из которых после осаждения оно лишь медленно высвобождается. Например, такую ​​оценку могут дать измерения ДДТ или ПХБ в крови.

Наконец, значение внутренней дозы может указывать на количество химического вещества в том месте, где оно оказывает свое действие, таким образом предоставляя информацию о биологически эффективной дозе. Одним из наиболее многообещающих и важных применений этой возможности, например, является определение аддуктов, образованных токсичными химическими веществами, с белком в гемоглобине или с ДНК.

Биологический мониторинг эффектов направлен на выявление ранних и обратимых изменений, развивающихся в критическом органе, и которые, в то же время, позволяют выявить лиц с признаками неблагоприятного воздействия на здоровье. В этом смысле биологический мониторинг последствий представляет собой основной инструмент наблюдения за состоянием здоровья рабочих.

Основные методы мониторинга

Биологический мониторинг облучения основан на определении показателей дозы внутреннего облучения путем измерения:

    • количество химического вещества, воздействию которого подвергается работник, в крови или моче (реже в молоке, слюне или жире)
    • количество одного или нескольких метаболитов химического вещества, содержащихся в одних и тех же жидкостях организма
    • концентрация летучих органических соединений (растворителей) в альвеолярном воздухе
    • биологически эффективная доза соединений, образующих аддукты с ДНК или другими крупными молекулами и, таким образом, обладающих потенциальным генотоксическим действием.

           

          Факторы, влияющие на концентрацию химического вещества и его метаболитов в крови или моче, будут рассмотрены ниже.

          Что касается концентрации в альвеолярном воздухе, помимо уровня воздействия окружающей среды, наиболее важными факторами являются растворимость и метаболизм вдыхаемого вещества, альвеолярная вентиляция, сердечный выброс и продолжительность воздействия (Brugnone et al., 1980).

          Использование аддуктов ДНК и гемоглобина для мониторинга воздействия на человека веществ с канцерогенным потенциалом является очень многообещающим методом измерения воздействия низких уровней. (Следует, однако, отметить, что не все химические вещества, связывающиеся с макромолекулами в организме человека, являются генотоксичными, т. е. потенциально канцерогенными.) Образование аддуктов — лишь один из этапов сложного процесса канцерогенеза. Другие клеточные события, такие как стимулирование и прогрессирование репарации ДНК, несомненно, изменяют риск развития такого заболевания, как рак. Таким образом, в настоящее время измерение аддуктов следует рассматривать как ограничивающееся только мониторингом воздействия химических веществ. Более подробно это обсуждается в статье «Генотоксичные химические вещества» далее в этой главе.

          Биологический мониторинг эффектов осуществляется путем определения показателей эффекта, т. е. таких, которые позволяют выявить ранние и обратимые изменения. Этот подход может обеспечить косвенную оценку количества химического вещества, связанного с местами действия, и дает возможность оценить функциональные изменения в критическом органе на ранней стадии.

          К сожалению, мы можем привести лишь несколько примеров применения этого подхода, а именно: (1) ингибирование псевдохолинэстеразы фосфорорганическими инсектицидами, (2) ингибирование дегидратазы d-аминолевулиновой кислоты (ALA-D) неорганическим свинцом и (3) повышенная экскреция с мочой d-глюкаровая кислота и порфирины у субъектов, подвергшихся воздействию химических веществ, индуцирующих микросомальные ферменты, и/или порфирогенных агентов (например, хлорированных углеводородов).

          Преимущества и ограничения биологического мониторинга

          Для веществ, которые проявляют свою токсичность после попадания в организм человека, биологический мониторинг обеспечивает более целенаправленную и целенаправленную оценку риска для здоровья, чем мониторинг окружающей среды. Биологический параметр, отражающий внутреннюю дозу, приближает нас к пониманию системных неблагоприятных эффектов на один шаг больше, чем любое измерение окружающей среды.

          Биологический мониторинг предлагает многочисленные преимущества по сравнению с мониторингом окружающей среды и, в частности, позволяет оценить:

            • воздействие в течение длительного периода времени
            • воздействие в результате мобильности работника в рабочей среде
            • всасывание вещества различными путями, в том числе через кожу
            • общее воздействие в результате различных источников загрязнения, как профессиональных, так и непрофессиональных
            • количество вещества, поглощенного субъектом, в зависимости от факторов, отличных от степени воздействия, таких как физические усилия, необходимые для работы, вентиляция или климат.
            • количество поглощаемого субъектом вещества в зависимости от индивидуальных факторов, способных влиять на токсикокинетику токсического агента в организме; например, возраст, пол, генетические особенности или функциональное состояние органов, в которых токсическое вещество подвергается биотрансформации и элиминации.

                       

                      Несмотря на эти преимущества, биологический мониторинг сегодня все еще страдает от значительных ограничений, наиболее существенными из которых являются следующие:

                        • Число возможных веществ, которые можно контролировать биологически, в настоящее время еще довольно невелико.
                        • В случае острого воздействия биологический мониторинг дает полезную информацию только о воздействии быстро метаболизирующихся веществ, например, ароматических растворителей.
                        • Значение биологических индикаторов четко не определено; например, не всегда известно, отражают ли уровни вещества, измеренные на биологическом материале, текущее или кумулятивное воздействие (например, кадмий и ртуть в моче).
                        • Как правило, биологические индикаторы дозы внутреннего облучения позволяют оценить степень облучения, но не предоставляют данных, позволяющих измерить фактическое количество, присутствующее в критическом органе.
                        • Часто ничего не известно о возможном вмешательстве в метаболизм контролируемых веществ со стороны других экзогенных веществ, которым одновременно подвергается организм в рабочей и общей среде.
                        • Не всегда имеется достаточно знаний о взаимосвязях, существующих между уровнями воздействия окружающей среды и уровнями биологических индикаторов, с одной стороны, и между уровнями биологических индикаторов и возможными последствиями для здоровья, с другой.
                        • Количество биологических индикаторов, для которых существуют индексы биологического воздействия (БЭВ), в настоящее время довольно ограничено. Последующая информация необходима для определения того, может ли вещество, которое в настоящее время идентифицировано как не способное оказывать неблагоприятное воздействие, оказаться вредным позднее.
                        • BEI обычно представляет собой уровень агента, который, скорее всего, будет наблюдаться в образце, взятом у здорового рабочего, который подвергся воздействию химического вещества в той же степени, что и рабочий с ингаляционным воздействием TLV (пороговое предельное значение). средневзвешенное по времени (TWA).

                                       

                                      Информация, необходимая для разработки методов и критериев выбора биологических тестов

                                      Для программирования биологического мониторинга необходимы следующие основные условия:

                                        • знание метаболизма экзогенного вещества в организме человека (токсикокинетика)
                                        • знание изменений, происходящих в критическом органе (токсикодинамика)
                                        • наличие индикаторов
                                        • наличие достаточно точных аналитических методов
                                        • возможность использования легкодоступных биологических образцов, на которых можно измерить показатели
                                        • наличие взаимосвязей доза-эффект и доза-реакция и знание этих взаимосвязей
                                        • прогностическая достоверность показателей.

                                                     

                                                    В этом контексте валидность теста — это степень, в которой рассматриваемый параметр предсказывает ситуацию такой, какая она есть на самом деле (т. е. такой, какой ее покажут более точные измерительные приборы). Валидность определяется сочетанием двух свойств: чувствительности и специфичности. Если тест обладает высокой чувствительностью, это означает, что он будет давать мало ложноотрицательных результатов; если он обладает высокой специфичностью, он дает мало ложноположительных результатов (CEC 1985-1989).

                                                    Взаимосвязь между воздействием, дозой внутреннего облучения и эффектами

                                                    Изучение концентрации вещества в производственной среде и одновременное определение показателей дозы и эффекта у облученных лиц позволяет получить информацию о связи между профессиональным облучением и концентрацией вещества в биологических образцах, а также между последние и ранние последствия воздействия.

                                                    Знание взаимосвязи между дозой вещества и эффектом, который оно производит, является существенным требованием для осуществления программы биологического мониторинга. Оценка этого зависимость доза-эффект основан на анализе степени связи, существующей между показателем дозы и показателем эффекта, и на изучении количественных изменений показателя эффекта при каждом изменении показателя дозы. (См. также главу Токсикология, для дальнейшего обсуждения зависимости от дозы).

                                                    При изучении зависимости «доза-эффект» можно выявить концентрацию токсического вещества, при которой показатель эффекта превышает значения, считающиеся в настоящее время не вредными. Кроме того, таким образом можно также изучить, каким может быть уровень отсутствия воздействия.

                                                    Поскольку не все люди в группе реагируют одинаково, необходимо изучить зависимость доза-реакция, иными словами, изучить, как группа реагирует на облучение, оценивая появление эффекта по сравнению с дозой внутреннего облучения. Срок ответ обозначает процент субъектов в группе, у которых наблюдается конкретное количественное изменение показателя эффекта при каждом уровне дозы.

                                                    Практические приложения биологического мониторинга

                                                    Для практического применения программы биологического мониторинга требуется информация о (1) поведении индикаторов, используемых в отношении воздействия, особенно тех, которые относятся к степени, непрерывности и продолжительности воздействия, (2) интервале времени между окончанием воздействия и измерением индикаторы и (3) все физиологические и патологические факторы, кроме воздействия, которые могут изменить уровни индикаторов.

                                                    В следующих статьях будет представлено поведение ряда биологических показателей дозы и эффекта, которые используются для мониторинга профессионального воздействия веществ, широко используемых в промышленности. Практическая полезность и пределы будут оцениваться для каждого вещества, с особым акцентом на время отбора проб и мешающие факторы. Такие соображения будут полезны при установлении критериев выбора биологического теста.

                                                    Время отбора проб

                                                    При выборе времени отбора проб необходимо учитывать различные кинетические аспекты химического вещества; в частности, важно знать, как вещество всасывается через легкие, желудочно-кишечный тракт и кожу, затем распределяется по различным отделам организма, биотрансформируется и, наконец, выводится. Также важно знать, может ли химическое вещество накапливаться в организме.

                                                    Что касается воздействия органических веществ, то время сбора биологических образцов становится все более важным ввиду различной скорости метаболических процессов и, следовательно, более или менее быстрого выведения поглощенной дозы.

                                                    Мешающие факторы

                                                    Правильное использование биологических индикаторов требует глубокого знания тех факторов, которые, хотя и не зависят от воздействия, тем не менее могут влиять на уровни биологических индикаторов. Ниже приведены наиболее важные типы мешающих факторов (Алессио, Берлин и Фоа, 1987).

                                                    Например, на результаты могут повлиять физиологические факторы, включая диету, пол и возраст. Употребление рыбы и ракообразных может повысить уровень мышьяка в моче и ртути в крови. У женщин с тем же уровнем свинца в крови, что и у мужчин, значения протопорфирина эритроцитов значительно выше, чем у мужчин. Уровни кадмия в моче увеличиваются с возрастом.

                                                    Среди личных привычек, которые могут искажать уровни показателей, особое значение имеют курение и употребление алкоголя. Курение может вызвать прямое всасывание веществ, естественным образом присутствующих в листьях табака (например, кадмия), или загрязняющих веществ, присутствующих в рабочей среде, которые осели на сигаретах (например, свинец), или продуктов горения (например, угарного газа).

                                                    Потребление алкоголя может влиять на уровни биологических индикаторов, поскольку такие вещества, как свинец, естественным образом присутствуют в алкогольных напитках. У сильно пьющих, например, уровень свинца в крови выше, чем у контрольной группы. Прием внутрь алкоголя может препятствовать биотрансформации и выведению токсичных промышленных соединений: при однократном приеме алкоголь может ингибировать метаболизм многих растворителей, например, трихлорэтилена, ксилола, стирола и толуола, из-за их конкуренции с этиловым спиртом за ферменты, которые необходимы для разложения как этанола, так и растворителей. Регулярный прием алкоголя также может влиять на метаболизм растворителей совершенно по-другому, ускоряя метаболизм растворителей, предположительно из-за индукции окислительной системы микросом. Поскольку этанол является важнейшим веществом, способным вызывать метаболические помехи, целесообразно определять показатели воздействия растворителей только в дни, когда алкоголь не употреблялся.

                                                    Меньше информации имеется о возможном влиянии наркотиков на уровни биологических показателей. Было продемонстрировано, что аспирин может препятствовать биологической трансформации ксилола в метилгиппуровую кислоту, а фенилсалицилат, препарат, широко используемый в качестве анальгетика, может значительно повышать уровень фенолов в моче. Потребление антацидных препаратов на основе алюминия может привести к повышению уровня алюминия в плазме и моче.

                                                    Заметные различия наблюдались у разных этнических групп в метаболизме широко используемых растворителей, таких как толуол, ксилол, трихлорэтилен, тетрахлорэтилен и метилхлороформ.

                                                    Приобретенные патологические состояния могут влиять на уровни биологических показателей. Критический орган может вести себя аномально по отношению к тестам биологического мониторинга из-за специфического действия токсического агента, а также по другим причинам. Примером ситуаций первого типа является поведение уровней кадмия в моче: при развитии тубулярной болезни, обусловленной кадмием, экскреция с мочой заметно увеличивается, и уровни теста уже не отражают степень воздействия. Примером второго типа ситуации является повышение уровня протопорфирина в эритроцитах, наблюдаемое у лиц с дефицитом железа, у которых не наблюдается аномального поглощения свинца.

                                                    Физиологические изменения в биологических средах, например в моче, на которых основываются определения биологических показателей, могут влиять на результаты испытаний. Для практических целей у отдельных лиц во время работы можно получить только пробы мочи, а разная плотность этих проб означает, что уровни индикатора могут сильно колебаться в течение одного дня.

                                                    Чтобы преодолеть эту трудность, рекомендуется исключать чрезмерно разбавленные или чрезмерно концентрированные образцы в соответствии с выбранными значениями удельного веса или креатинина. В частности, следует отбраковывать мочу с удельным весом ниже 1010 или выше 1030 или с концентрацией креатинина ниже 0.5 г/л или выше 3.0 г/л. Некоторые авторы также предлагают корректировать значения показателей по удельному весу или выражать значения по содержанию креатинина в моче.

                                                    Патологические изменения в биологических средах также могут существенно влиять на значения биологических показателей. Например, у лиц с анемией, подвергшихся воздействию металлов (ртути, кадмия, свинца и т. д.), уровень металла в крови может быть ниже, чем можно было бы ожидать на основе воздействия; это связано с низким уровнем эритроцитов, которые транспортируют токсичный металл в кровотоке.

                                                    Поэтому при определении токсических веществ или метаболитов, связанных с эритроцитами, в цельной крови всегда рекомендуется определять гематокрит, который дает меру процентного содержания клеток крови в цельной крови.

                                                    Многократное воздействие токсичных веществ, присутствующих на рабочем месте

                                                    В случае комбинированного воздействия более чем одного токсического вещества, присутствующего на рабочем месте, могут возникнуть метаболические помехи, которые могут изменить поведение биологических индикаторов и, таким образом, создать серьезные проблемы при интерпретации. В исследованиях на людях были продемонстрированы помехи, например, при комбинированном воздействии толуола и ксилола, ксилола и этилбензола, толуола и бензола, гексана и метилэтилкетона, тетрахлорэтилена и трихлорэтилена.

                                                    В частности, следует отметить, что при ингибировании биотрансформации растворителя снижается экскреция его метаболита с мочой (возможная недооценка риска), тогда как уровни растворителя в крови и выдыхаемом воздухе повышаются (возможно завышение риска).

                                                    Таким образом, в ситуациях, когда возможно одновременное измерение веществ и их метаболитов для интерпретации степени ингибирующего вмешательства, было бы полезно проверить, ниже ли уровни метаболитов в моче, чем ожидалось, и в то же время концентрация растворителей в крови и/или выдыхаемом воздухе выше.

                                                    Метаболические помехи были описаны для воздействий, когда отдельные вещества присутствуют в концентрациях, близких, а иногда и ниже принятых в настоящее время предельных значений. Однако помехи обычно не возникают, когда воздействие каждого вещества, присутствующего на рабочем месте, низкое.

                                                    Практическое использование биологических индикаторов

                                                    Биологические индикаторы могут использоваться для различных целей в практике гигиены труда, в частности для (1) периодического контроля отдельных рабочих, (2) анализа воздействия на группу рабочих и (3) эпидемиологических оценок. Используемые тесты должны обладать характеристиками прецизионности, аккуратности, хорошей чувствительности и специфичности, чтобы свести к минимуму возможное количество ложных классификаций.

                                                    Референтные значения и референтные группы

                                                    Референтным значением является уровень биологического показателя в общей популяции, не подвергавшейся профессиональному воздействию исследуемого токсического вещества. Необходимо обращаться к этим значениям для сравнения данных, полученных в рамках программ биологического мониторинга в популяции, которая предположительно подвергается воздействию. Референтные значения не следует путать с предельными значениями, которые, как правило, являются установленными законом пределами или руководящими принципами воздействия на рабочем месте и в окружающей среде (Алессио и др., 1992 г.).

                                                    Когда необходимо сравнить результаты группового анализа, должно быть известно распределение значений в контрольной группе и в исследуемой группе, потому что только тогда можно провести статистическое сравнение. В этих случаях важно попытаться сопоставить общую популяцию (контрольную группу) с группой, подвергшейся воздействию, по схожим характеристикам, таким как пол, возраст, образ жизни и привычки в еде.

                                                    Для получения надежных референтных значений необходимо убедиться, что субъекты, составляющие референтную группу, никогда не подвергались воздействию токсических веществ ни на работе, ни в связи с особыми условиями загрязнения окружающей среды.

                                                    При оценке воздействия токсических веществ следует быть осторожным, чтобы не включать субъектов, которые, хотя и не подвергались непосредственному воздействию рассматриваемого токсического вещества, работают на одном и том же рабочем месте, поскольку, если эти субъекты фактически подвергаются косвенному воздействию, воздействие на группу вследствие этого могут быть недооценены.

                                                    Другой практикой, которой следует избегать, хотя она все еще широко распространена, является использование для справочных целей значений, приведенных в литературе, которые получены из списков случаев из других стран и часто могут быть собраны в регионах, где существуют различные ситуации с загрязнением окружающей среды.

                                                    Периодический мониторинг отдельных работников

                                                    Периодический контроль за отдельными работниками обязателен при приближении уровней токсического вещества в атмосфере рабочей среды к предельно допустимым значениям. По возможности рекомендуется одновременно проверять показатель воздействия и показатель эффекта. Полученные таким образом данные следует сравнить с эталонными значениями и предельными значениями, предложенными для исследуемого вещества (ACGIH 1993).

                                                    Анализ группы рабочих

                                                    Анализ группы становится обязательным, когда на результаты используемых биологических индикаторов могут заметно влиять факторы, не зависящие от воздействия (диета, концентрация или разведение мочи и т. д.), и для которых существует широкий диапазон «нормальных» значений.

                                                    Чтобы гарантировать, что групповое исследование даст полезные результаты, группа должна быть достаточно многочисленной и однородной в отношении воздействия, пола и, в случае некоторых токсических агентов, стажа работы. Чем более постоянны уровни воздействия во времени, тем надежнее будут данные. Исследование, проводимое на рабочем месте, где работники часто меняют отдел или работу, не имеет большого значения. Для правильной оценки группового исследования недостаточно представить данные только в виде средних значений и диапазона. Также необходимо учитывать частотное распределение значений рассматриваемого биологического показателя.

                                                    Эпидемиологические оценки

                                                    Данные, полученные при биологическом мониторинге групп рабочих, также могут быть использованы в перекрестных или проспективных эпидемиологических исследованиях.

                                                    Поперечные исследования можно использовать для сравнения ситуаций, существующих в разных отделах фабрики или в разных отраслях, чтобы составить карты рисков для производственных процессов. Трудность, с которой можно столкнуться при применении этого типа, связана с тем, что межлабораторный контроль качества еще недостаточно широко распространен; таким образом, нельзя гарантировать, что разные лаборатории дадут сопоставимые результаты.

                                                    Перспективные исследования служат для оценки поведения уровней воздействия во времени, чтобы проверить, например, эффективность улучшения состояния окружающей среды или сопоставить поведение биологических индикаторов на протяжении многих лет с состоянием здоровья наблюдаемых субъектов. Результаты таких долгосрочных исследований очень полезны при решении проблем, связанных с изменениями во времени. В настоящее время биологический мониторинг в основном используется в качестве подходящей процедуры для оценки того, считается ли текущее воздействие «безопасным», но пока он не подходит для оценки ситуаций с течением времени. Определенный уровень воздействия, считающийся сегодня безопасным, может больше не считаться таковым в какой-то момент в будущем.

                                                    Этические аспекты

                                                    Некоторые этические соображения возникают в связи с использованием биологического мониторинга в качестве инструмента для оценки потенциальной токсичности. Одна из целей такого мониторинга состоит в том, чтобы собрать достаточно информации, чтобы решить, какой уровень любого данного эффекта представляет собой нежелательный эффект; при отсутствии достаточных данных любое возмущение будет считаться нежелательным. Необходимо оценить регуляторные и правовые последствия такого рода информации. Следовательно, мы должны стремиться к общественному обсуждению и консенсусу в отношении того, как лучше всего использовать биологические индикаторы. Другими словами, требуется просвещение работников, работодателей, населения и регулирующих органов в отношении значения результатов, полученных в результате биологического мониторинга, чтобы ни у кого не было чрезмерной тревоги или самоуспокоенности.

                                                    Должна быть обеспечена соответствующая связь с лицом, на котором проводилось испытание, относительно результатов и их интерпретации. Кроме того, всем участникам следует четко сообщить, является ли использование некоторых индикаторов экспериментальным.

                                                    В Международном этическом кодексе специалистов по гигиене труда, изданном Международной комиссией по гигиене труда в 1992 г., говорится, что «биологические тесты и другие исследования должны выбираться с точки зрения их пригодности для защиты здоровья соответствующего работника, с должным учетом их чувствительности, специфичности и прогностической ценности». Нельзя использовать тесты, «которые ненадежны или не имеют достаточной прогностической ценности в отношении требований рабочего задания». (см. главу Этические вопросы для дальнейшего обсуждения и текста Кодекса.)

                                                    Тенденции в регулировании и применении

                                                    Биологический мониторинг может осуществляться только для ограниченного числа загрязнителей окружающей среды в связи с ограниченным наличием соответствующих справочных данных. Это накладывает важные ограничения на использование биологического мониторинга при оценке воздействия.

                                                    Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), например, предложила референтные значения для здоровья только для свинца, ртути и кадмия. Эти значения определяются как уровни в крови и моче, не связанные с каким-либо обнаруживаемым неблагоприятным эффектом. Американская конференция государственных специалистов по промышленной гигиене (ACGIH) установила индексы биологического воздействия (BEI) примерно для 26 соединений; BEI определяются как «значения детерминант, которые являются индикаторами степени комплексного воздействия промышленных химикатов» (ACGIH 1995).

                                                     

                                                    Назад

                                                    Понедельник, Февраль 28 2011 20: 12

                                                    Обеспечение качества

                                                    Решения, влияющие на здоровье, благополучие и возможность трудоустройства отдельных работников, или подход работодателя к вопросам здоровья и безопасности, должны основываться на данных хорошего качества. Это особенно актуально в случае данных биологического мониторинга, и поэтому ответственностью любой лаборатории, проводящей аналитическую работу с биологическими образцами от работающего населения, является обеспечение надежности, точности и прецизионности ее результатов. Эта ответственность простирается от предоставления подходящих методов и рекомендаций по сбору образцов до обеспечения того, чтобы результаты были возвращены медицинскому работнику, ответственному за уход за конкретным работником, в подходящей форме. Все эти виды деятельности охватываются выражением обеспечения качества.
                                                    Центральным видом деятельности в программе обеспечения качества является контроль и поддержание аналитической точности и прецизионности. Лаборатории биологического мониторинга часто развивались в клинической среде и заимствовали методы и принципы обеспечения качества из дисциплины клинической химии. Действительно, измерения токсических химических веществ и показателей биологического действия в крови и моче по существу ничем не отличаются от тех, которые производятся в лабораториях клинической химии и клинической фармакологии, имеющихся в любой крупной больнице.
                                                    Программа обеспечения качества для отдельного аналитика начинается с выбора и внедрения подходящего метода. Следующим этапом является разработка процедуры внутреннего контроля качества для поддержания точности; затем лаборатория должна удостовериться в точности анализа, и это вполне может включать внешнюю оценку качества (см. ниже). Однако важно признать, что обеспечение качества включает в себя больше, чем эти аспекты аналитического контроля качества.

                                                    Выбор метода
                                                    Существует несколько текстов, в которых представлены аналитические методы биологического мониторинга. Хотя они дают полезные рекомендации, отдельный аналитик должен многое сделать, прежде чем можно будет получить данные надлежащего качества. Центральным элементом любой программы обеспечения качества является составление лабораторного протокола, в котором должны быть подробно указаны те части метода, которые в наибольшей степени влияют на его надежность, точность и прецизионность. Действительно, национальная аккредитация лабораторий клинической химии, токсикологии и судебной медицины обычно зависит от качества лабораторных протоколов. Разработка подходящего протокола обычно занимает много времени. Если лаборатория хочет внедрить новый метод, зачастую наиболее рентабельно получить от существующей лаборатории протокол, который доказал свою эффективность, например, путем валидации в рамках установленной международной программы обеспечения качества. Если новая лаборатория будет привержена конкретному аналитическому методу, например, газовой хроматографии, а не высокоэффективной жидкостной хроматографии, часто можно определить лабораторию, которая имеет хорошие показатели производительности и использует тот же аналитический подход. Лаборатории часто можно узнать по журнальным статьям или по организаторам различных национальных схем оценки качества.

                                                    Внутренний контроль качества
                                                    Качество аналитических результатов зависит от точности метода, достигаемой на практике, а это, в свою очередь, зависит от строгого соблюдения определенного протокола. Прецизионность лучше всего оценивается включением «образцов контроля качества» через равные промежутки времени во время аналитического цикла. Например, для контроля анализов крови на содержание свинца образцы для контроля качества вводятся в цикл после каждых шести или восьми фактических образцов рабочих. Более стабильные аналитические методы можно контролировать с меньшим количеством образцов для контроля качества за прогон. Образцы контроля качества для анализа крови на содержание свинца готовят из 500 мл крови (человеческой или бычьей) с добавлением неорганического свинца; отдельные аликвоты хранятся при низкой температуре (Буллок, Смит и Уайтхед, 1986). Прежде чем использовать каждую новую партию, 20 аликвот анализируют отдельными сериями в различных случаях, чтобы установить средний результат для этой партии образцов для контроля качества, а также его стандартное отклонение (Whitehead 1977). Эти два рисунка используются для построения контрольной карты Шухарта (рис. 27.2). Результаты анализа образцов контроля качества, включенных в последующие прогоны, нанесены на график. Затем аналитик использует правила для принятия или отклонения аналитического цикла в зависимости от того, находятся ли результаты этих образцов в пределах двух или трех стандартных отклонений (SD) от среднего значения. Последовательность правил, подтвержденная компьютерным моделированием, была предложена Westgard et al. (1981) для применения к контрольным образцам. Этот подход к контролю качества описан в учебниках по клинической химии, а простой подход к внедрению обеспечения качества изложен в Whitehead (1977). Следует подчеркнуть, что эти методы контроля качества зависят от подготовки и анализа проб для контроля качества отдельно от калибровочных проб, которые используются в каждом аналитическом случае.

                                                    Рисунок 27.2 Контрольная карта Шухарта для образцов контроля качества

                                                    BMO020F1.jpg

                                                    Этот подход может быть адаптирован для ряда анализов биологического мониторинга или мониторинга биологических эффектов. Партии образцов крови или мочи могут быть приготовлены путем добавления либо токсического материала, либо метаболита, который необходимо измерить. Точно так же кровь, сыворотка, плазма или моча могут быть разделены на аликвоты и храниться глубоко замороженными или лиофилизированными для измерения ферментов или белков. Однако необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать инфекционного риска для аналитика от образцов, основанных на человеческой крови.
                                                    Тщательное соблюдение четко определенного протокола и правил приемлемости является важным первым этапом программы обеспечения качества. Любая лаборатория должна быть готова к обсуждению результатов своего контроля и оценки качества с использующими ее медицинскими работниками, а также к расследованию неожиданных или необычных результатов.

                                                    Внешняя оценка качества
                                                    После того, как лаборатория установила, что она может давать результаты с достаточной точностью, следующим этапом является подтверждение точности («правильности») измеренных значений, то есть отношения выполненных измерений к фактическому присутствующему количеству. Лаборатории сложно справиться с этим самостоятельно, но этого можно добиться, приняв участие в регулярной схеме внешней оценки качества. Они были неотъемлемой частью практики клинической химии в течение некоторого времени, но не были широко доступны для биологического мониторинга. Исключением является анализ крови на содержание свинца, схемы которого доступны с 1970-х годов (например, Bullock, Smith and Whitehead, 1986). Сравнение аналитических результатов с результатами других лабораторий, анализирующих образцы из той же партии, позволяет оценить работу лаборатории по сравнению с другими, а также измерить ее точность. Доступны несколько национальных и международных схем оценки качества. Многие из этих схем приветствуют новые лаборатории, поскольку достоверность среднего значения результатов анализируемого вещества из всех участвующих лабораторий (взятых как мера фактической концентрации) увеличивается с увеличением числа участников. Схемы с большим количеством участников также лучше подходят для анализа работы лаборатории в соответствии с аналитическим методом и, таким образом, дают рекомендации по альтернативам методам с плохими характеристиками эффективности. В некоторых странах участие в такой схеме является неотъемлемой частью аккредитации лаборатории. ВОЗ (1981 г.) опубликовала руководящие принципы по разработке и использованию схем внешней оценки качества.
                                                    При отсутствии установленных схем внешней оценки качества точность может быть проверена с использованием сертифицированных эталонных материалов, доступных на коммерческой основе для ограниченного диапазона аналитов. Преимущества проб, циркулирующих по схемам внешней оценки качества, заключаются в том, что (1) аналитик не знает заранее результат, (2) представлен диапазон концентраций и (3) поскольку окончательные аналитические методы не должны быть используются, используемые материалы дешевле.

                                                    Преданалитический контроль качества
                                                    Усилия, затраченные на достижение хорошей лабораторной точности и прецизионности, оказываются напрасными, если образцы, представленные в лабораторию, не были взяты в нужное время, если они подверглись загрязнению, испортились во время транспортировки или были неадекватно или неправильно маркированы. Также является плохой профессиональной практикой подвергать людей инвазивному отбору проб без надлежащего ухода за отобранными материалами. Хотя отбор проб часто не находится под непосредственным контролем лабораторного аналитика, полная программа биологического мониторинга должна учитывать эти факторы, и лаборатория должна гарантировать, что предоставленные шприцы и контейнеры для проб не загрязнены, с четкими инструкциями по технике отбора проб и хранение и транспортировка образцов. В настоящее время признается важность правильного времени отбора проб в течение смены или рабочей недели и его зависимость от токсикокинетики отобранного материала (ACGIH 1993; HSE 1992), и эта информация должна быть доступна медицинским работникам, ответственным за сбор проб. .

                                                    Постаналитический контроль качества
                                                    Высококачественные аналитические результаты могут оказаться малополезными для человека или медицинского работника, если они не будут доведены до сведения специалиста в понятной для интерпретации форме и в нужное время. Каждая лаборатория биологического мониторинга должна разработать процедуры отчетности для своевременного оповещения медицинского работника, представляющего образцы, об аномальных, неожиданных или загадочных результатах, чтобы можно было предпринять соответствующие действия. Интерпретация лабораторных результатов, особенно изменений концентрации между последовательными образцами, часто зависит от знания точности анализа. В рамках общего управления качеством от сбора проб до возврата результатов медицинским работникам должна быть предоставлена ​​информация о прецизионности и достоверности лаборатории биологического мониторинга, а также о референтных диапазонах, рекомендуемых и установленных законом пределах, чтобы помочь им в интерпретации результатов. 

                                                     

                                                    Нажмите, чтобы вернуться к началу страницы

                                                    Понедельник, Февраль 28 2011 20: 15

                                                    Металлы и металлоорганические соединения

                                                    Токсичные металлы и металлоорганические соединения, такие как алюминий, сурьма, неорганический мышьяк, бериллий, кадмий, хром, кобальт, свинец, алкилсвинец, металлическая ртуть и ее соли, органические соединения ртути, никель, селен и ванадий, уже некоторое время признаются опасными. представляют потенциальную опасность для здоровья подвергающихся воздействию лиц. В некоторых случаях были изучены эпидемиологические исследования взаимосвязи между дозой внутреннего облучения и результирующим эффектом/реакцией у работников, подвергшихся профессиональному облучению, что позволило предложить биологические предельные значения, основанные на здоровье (см. таблицу 1).

                                                    Таблица 1. Металлы: контрольные значения и биологические предельные значения, предложенные Американской конференцией государственных специалистов по промышленной гигиене (ACGIH), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) и Lauwerys and Hoet (L и H)

                                                    Металл

                                                    Образец

                                                    ID1 ценности*

                                                    Лимит ACGIH (BEI)2

                                                    Предел DFG (BAT)3

                                                    L и H предел4 (ТМПК)

                                                    алюминий

                                                    Сыворотка/плазма

                                                    Моча

                                                    <1 мкг/100 мл

                                                    <30 мкг/г

                                                     

                                                    200 мкг/л (конец смены)

                                                    150 мкг/г (конец смены)

                                                    сурьма

                                                    Моча

                                                    <1 мкг/г

                                                       

                                                    35 мкг/г (конец смены)

                                                    мышьяк

                                                    Моча (сумма неорганического мышьяка и метилированных метаболитов)

                                                    <10 мкг/г

                                                    50 мкг/г (конец рабочей недели)

                                                     

                                                    50 мкг/г (если TWA: 0.05 мг/м3 ); 30 мкг/г (если TWA: 0.01 мг/м3 ) (конец смены)

                                                    бериллий

                                                    Моча

                                                    <2 мкг/г

                                                         

                                                    Кадмий

                                                    Кровь

                                                    Моча

                                                    <0.5 мкг/100 мл

                                                    <2 мкг/г

                                                    0.5 мкг/100 мл

                                                    5 мкг/г

                                                    1.5 мкг/100 мл

                                                    15 мкг / л

                                                    0.5 мкг/100 мл

                                                    5 мкг/г

                                                    Chromium

                                                    (растворимые соединения)

                                                    Сыворотка/плазма

                                                    Моча

                                                    <0.05 мкг/100 мл

                                                    <5 мкг/г

                                                    30 мкг/г (конец смены, конец рабочей недели); 10 мкг/г (увеличение в течение смены)

                                                     

                                                    30 мкг/г (конец смены)

                                                    Кобальт

                                                    Сыворотка/плазма

                                                    Кровь

                                                    Моча

                                                    <0.05 мкг/100 мл

                                                    <0.2 мкг/100 мл

                                                    <2 мкг/г

                                                    0.1 мкг/100 мл (конец смены, конец рабочей недели)

                                                    15 мкг/л (конец смены, конец рабочей недели)

                                                    0.5 мкг/100 мл (ЭКА)**

                                                    60 мкг/л (ЭКА)**

                                                    30 мкг/г (конец смены, конец рабочей недели)

                                                    Вести

                                                    Кровь (свинец)

                                                    ЗПП в крови

                                                    Моча (свинец)

                                                    АЛК моча

                                                    <25 мкг/100 мл

                                                    <40 мкг/100 мл крови

                                                    <2.5 мкг/г гемоглобина

                                                    <50 мкг/г

                                                    <4.5 мг/г

                                                    30 мкг/100 мл (не критично)

                                                    женщина <45 лет:

                                                    30 мкг/100 мл

                                                    мужчина: 70 мкг/100 мл

                                                    женщина <45 лет:

                                                    6 мг/л; самец: 15 мг/л

                                                    40 мкг/100 мл

                                                    40 мкг/100 мл крови или 3 мкг/г Hb

                                                    50 мкг/г

                                                    5 мг / г

                                                    Марганец

                                                    Кровь

                                                    Моча

                                                    <1 мкг/100 мл

                                                    <3 мкг/г

                                                         

                                                    Ртуть неорганическая

                                                    Кровь

                                                    Моча

                                                    <1 мкг/100 мл

                                                    <5 мкг/г

                                                    1.5 мкг/100 мл (конец смены, конец рабочей недели)

                                                    35 мкг/г (до смены)

                                                    5 мкг/100 мл

                                                    200 мкг / л

                                                    2 мкг/100 мл (конец смены)

                                                    50 мкг/г (конец смены)

                                                    Никель

                                                    (растворимые соединения)

                                                    Сыворотка/плазма

                                                    Моча

                                                    <0.05 мкг/100 мл

                                                    <2 мкг/г

                                                     

                                                    45 мкг/л (ЭКА)**

                                                    30 мкг/г

                                                    Селен

                                                    Сыворотка/плазма

                                                    Моча

                                                    <15 мкг/100 мл

                                                    <25 мкг/г

                                                         

                                                    Ванадий

                                                    Сыворотка/плазма

                                                    Кровь

                                                    Моча

                                                    <0.2 мкг/100 мл

                                                    <0.1 мкг/100 мл

                                                    <1 мкг/г

                                                     

                                                    70 мкг/г креатинина

                                                    50 мкг/г

                                                    * Показатели мочи указаны на грамм креатинина.
                                                    ** EKA = Эквиваленты воздействия для канцерогенных материалов.
                                                    1 Взято с некоторыми изменениями из Lauwerys and Hoet 1993.
                                                    2 Из ACGIH 1996-97.
                                                    3 Из ДФГ 1996.
                                                    4 Ориентировочные максимально допустимые концентрации (TMPCs) взяты из Lauwerys and Hoet 1993.

                                                    Одна из проблем при поиске точных и точных измерений металлов в биологических материалах заключается в том, что интересующие металлические вещества часто присутствуют в среде в очень малых количествах. Когда биологический мониторинг состоит из отбора проб и анализа мочи, как это часто бывает, его обычно проводят на «точечных» пробах; Поэтому обычно целесообразна коррекция результатов разбавления мочи. Выражение результатов на грамм креатинина является наиболее часто используемым методом стандартизации. Анализы слишком разбавленной или слишком концентрированной мочи ненадежны и должны быть повторены.

                                                    алюминий

                                                    В промышленности рабочие могут подвергаться воздействию неорганических соединений алюминия при вдыхании и, возможно, при проглатывании пыли, содержащей алюминий. Алюминий плохо всасывается перорально, но его всасывание увеличивается при одновременном приеме цитратов. Скорость всасывания алюминия, депонированного в легких, неизвестна; биодоступность, вероятно, зависит от физико-химических характеристик частицы. Моча является основным путем выведения абсорбированного алюминия. Концентрация алюминия в сыворотке крови и в моче определяется как интенсивностью недавнего воздействия, так и нагрузкой алюминием на организм. У лиц, не подвергающихся профессиональному воздействию, концентрация алюминия в сыворотке обычно ниже 1 мкг/100 мл, а в моче редко превышает 30 мкг/г креатинина. У лиц с нормальной функцией почек экскреция алюминия с мочой является более чувствительным показателем воздействия алюминия, чем его концентрация в сыворотке/плазме.

                                                    Данные о сварщиках предполагают, что кинетика экскреции алюминия с мочой включает в себя двухэтапный механизм, первый из которых имеет биологический период полураспада около восьми часов. У рабочих, подвергшихся воздействию в течение нескольких лет, происходит некоторое накопление металла в организме, а концентрация алюминия в сыворотке крови и моче также зависит от содержания алюминия в организме. Алюминий хранится в нескольких отделах тела и выводится из этих отсеков с разной скоростью в течение многих лет. Высокое накопление алюминия в организме (костях, печени, головном мозге) обнаружено также у больных, страдающих почечной недостаточностью. Пациенты, находящиеся на диализе, подвержены риску костной токсичности и/или энцефалопатии, когда концентрация алюминия в их сыворотке хронически превышает 20 мкг/100 мл, но признаки токсичности можно обнаружить и при более низких концентрациях. Комиссия Европейских сообществ рекомендовала, чтобы для предотвращения токсичности алюминия концентрация алюминия в плазме никогда не превышала 20 мкг/100 мл; уровень выше 10 мкг/100 мл должен привести к увеличению частоты мониторинга и наблюдения за состоянием здоровья, а концентрация выше 6 мкг/100 мл следует рассматривать как свидетельство чрезмерного накопления алюминиевой нагрузки в организме.

                                                    сурьма

                                                    Неорганическая сурьма может попасть в организм при приеме внутрь или вдыхании, но скорость всасывания неизвестна. Абсорбированные пятивалентные соединения в основном выводятся с мочой, а трехвалентные соединения – с фекалиями. Удержание некоторых соединений сурьмы возможно после длительного воздействия. Нормальные концентрации сурьмы в сыворотке и моче, вероятно, ниже 0.1 мкг/100 мл и 1 мкг/г креатинина соответственно.

                                                    Предварительное исследование рабочих, подвергшихся воздействию пятивалентной сурьмы, показывает, что средневзвешенное по времени воздействие до 0.5 мг/м3 приведет к увеличению концентрации сурьмы в моче на 35 мкг/г креатинина в течение смены.

                                                    Неорганический мышьяк

                                                    Неорганический мышьяк может попадать в организм через желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути. Поглощенный мышьяк в основном выводится через почки либо в неизмененном виде, либо после метилирования. Неорганический мышьяк также выделяется с желчью в виде комплекса глутатиона.

                                                    После однократного перорального приема низкой дозы арсената 25 и 45% введенной дозы выводится с мочой в течение одного и четырех дней соответственно.

                                                    После воздействия неорганического трех- или пятивалентного мышьяка экскреция с мочой состоит из 10–20 % неорганического мышьяка, 10–20 % монометиларсоновой кислоты и 60–80 % какодиловой кислоты. После профессионального воздействия неорганического мышьяка доля видов мышьяка в моче зависит от времени отбора проб.

                                                    Мышьякоорганические соединения, присутствующие в морских организмах, также легко всасываются в желудочно-кишечном тракте, но выводятся большей частью в неизмененном виде.

                                                    Долгосрочные токсические эффекты мышьяка (включая токсическое воздействие на гены) возникают в основном в результате воздействия неорганического мышьяка. Таким образом, биологический мониторинг направлен на оценку воздействия неорганических соединений мышьяка. С этой целью специфическое определение неорганического мышьяка (Asi), монометиларсоновая кислота (ММА) и какодиловая кислота (ДМА) в моче являются методом выбора. Однако, поскольку потребление морепродуктов все еще может влиять на скорость выделения DMA, рабочие, проходящие тестирование, должны воздерживаться от употребления морепродуктов в течение 48 часов до сбора мочи.

                                                    У лиц, подвергавшихся непрофессиональному воздействию неорганического мышьяка и недавно не потреблявших морские организмы, сумма этих трех видов мышьяка обычно не превышает 10 мкг/г креатинина в моче. Более высокие значения можно найти в географических районах, где питьевая вода содержит значительное количество мышьяка.

                                                    Было подсчитано, что при отсутствии потребления морепродуктов средневзвешенное по времени воздействие 50 и 200 мкг/м3 неорганический мышьяк приводит к средней концентрации суммы метаболитов в моче (Asi, ММА, ДМА) в пробах послесменной мочи 54 и 88 мкг/г креатинина соответственно.

                                                    В случае воздействия менее растворимых неорганических соединений мышьяка (например, арсенида галлия) определение мышьяка в моче будет отражать абсорбированное количество, а не общую дозу, доставленную в организм (легкие, желудочно-кишечный тракт).

                                                    Мышьяк в волосах является хорошим индикатором количества неорганического мышьяка, поглощенного в период роста волос. Органический мышьяк морского происхождения, по-видимому, не поглощается волосами в той же степени, что и неорганический мышьяк. Определение концентрации мышьяка по длине волос может дать ценную информацию о времени воздействия и продолжительности периода воздействия. Однако определение мышьяка в волосах не рекомендуется при загрязнении атмосферного воздуха мышьяком, так как будет невозможно отличить эндогенный мышьяк от мышьяка, отложившегося на волосах извне. Уровни мышьяка в волосах обычно ниже 1 мг/кг. Мышьяк в ногтях имеет такое же значение, как мышьяк в волосах.

                                                    Как и уровни в моче, уровни мышьяка в крови могут отражать количество недавно абсорбированного мышьяка, но связь между интенсивностью воздействия мышьяка и его концентрацией в крови еще не оценивалась.

                                                    бериллий

                                                    Вдыхание является основным путем поступления бериллия у лиц, подвергающихся профессиональному воздействию. Длительное воздействие может привести к накоплению значительных количеств бериллия в тканях легких и в скелете, в конечном месте хранения. Выведение абсорбированного бериллия происходит главным образом с мочой и лишь в незначительной степени с фекалиями.

                                                    Уровни бериллия можно определить в крови и моче, но в настоящее время эти анализы можно использовать только как качественные тесты для подтверждения воздействия металла, поскольку неизвестно, в какой степени на концентрации бериллия в крови и моче могут влиять недавние воздействием и количеством, уже накопленным в организме. Кроме того, трудно интерпретировать ограниченные опубликованные данные об экскреции бериллия у подвергшихся воздействию рабочих, поскольку обычно внешнее воздействие не было адекватно охарактеризовано, а аналитические методы имеют разную чувствительность и точность. Нормальные уровни бериллия в моче и сыворотке, вероятно, ниже
                                                    2 мкг/г креатинина и 0.03 мкг/100 мл соответственно.

                                                    Однако обнаружение нормальной концентрации бериллия в моче не является достаточным доказательством, чтобы исключить возможность воздействия бериллия в прошлом. Действительно, повышенное выделение бериллия с мочой не всегда обнаруживается у рабочих, даже если они подвергались воздействию бериллия в прошлом и, как следствие, у них развился легочный гранулематоз, заболевание, характеризующееся множественными гранулемами, т. е. узелками воспалительной ткани, обнаруживаемыми в легкие.

                                                    Кадмий

                                                    В профессиональных условиях всасывание кадмия происходит главным образом при вдыхании. Тем не менее, желудочно-кишечная абсорбция может в значительной степени влиять на внутреннюю дозу кадмия. Одной из важных характеристик кадмия является его длительный биологический период полураспада в организме, превышающий
                                                    10 лет. В тканях кадмий в основном связан с металлотионеином. В крови он в основном связывается с эритроцитами. Ввиду свойства кадмия накапливаться, любая программа биологического мониторинга групп населения, подвергающихся хроническому воздействию кадмия, должна пытаться оценивать как текущую, так и суммарную экспозицию.

                                                    С помощью нейтронной активации в настоящее время можно проводить в естественных условиях измерения количества кадмия, накопленного в основных местах хранения, почках и печени. Однако эти методы не используются рутинно. До сих пор при наблюдении за здоровьем рабочих в промышленности или в крупномасштабных исследованиях населения воздействие кадмия обычно оценивалось косвенно путем измерения содержания металла в моче и крови.

                                                    Детальная кинетика действия кадмия на человека еще полностью не выяснена, но для практических целей можно сформулировать следующие выводы о значении кадмия в крови и моче. У вновь подвергшихся воздействию рабочих уровень кадмия в крови прогрессивно возрастает и через XNUMX—XNUMX мес достигает концентрации, соответствующей интенсивности облучения. У лиц, постоянно подвергающихся воздействию кадмия в течение длительного периода, концентрация кадмия в крови отражает в основном среднее потребление за последние месяцы. Относительное влияние содержания кадмия в организме на уровень кадмия в крови может быть более важным у лиц, которые накопили большое количество кадмия и были удалены от воздействия. После прекращения воздействия уровень кадмия в крови снижается относительно быстро, с начальным периодом полураспада от двух до трех месяцев. Однако в зависимости от нагрузки на организм уровень может оставаться выше, чем у контрольных субъектов. Несколько исследований на людях и животных показали, что уровень кадмия в моче можно интерпретировать следующим образом: при отсутствии острого чрезмерного воздействия кадмия и до тех пор, пока не превышена накопительная способность коркового слоя почек или вызванная кадмием нефропатия еще не произошло, уровень кадмия в моче постепенно увеличивается с увеличением количества кадмия, депонированного в почках. При таких условиях, которые преобладают в основном у населения в целом и у рабочих, умеренно подвергающихся воздействию кадмия, существует значительная корреляция между кадмием в моче и кадмием в почках. Если воздействие кадмия было чрезмерным, участки связывания кадмия в организме постепенно насыщаются, и, несмотря на постоянное воздействие, концентрация кадмия в корковом веществе почек выравнивается.

                                                    Начиная с этой стадии, поглощенный кадмий больше не может задерживаться в этом органе и быстро выводится с мочой. Затем на этом этапе на концентрацию кадмия в моче влияют как нагрузка на организм, так и недавнее потребление. Если воздействие продолжается, у некоторых субъектов может развиться повреждение почек, что приводит к дальнейшему увеличению содержания кадмия в моче в результате высвобождения кадмия, хранящегося в почках, и подавления реабсорбции циркулирующего кадмия. Однако после эпизода острого воздействия уровень кадмия в моче может быстро и ненадолго повышаться, не отражая увеличения нагрузки на организм.

                                                    Недавние исследования показывают, что металлотионеин в моче имеет такое же биологическое значение. Наблюдалась хорошая корреляция между концентрацией металлотионеина и кадмия в моче независимо от интенсивности воздействия и состояния почечной функции.

                                                    Нормальные уровни кадмия в крови и моче обычно ниже 0.5 мкг/100 мл.
                                                    2 мкг/г креатинина соответственно. У курящих они выше, чем у некурящих. У рабочих, подвергающихся хроническому воздействию кадмия, риск почечной недостаточности незначителен, если уровень кадмия в моче никогда не превышает 10 мкг/г креатинина. Следует предотвращать накопление кадмия в организме, которое может привести к экскреции с мочой, превышающей этот уровень. Тем не менее, некоторые данные свидетельствуют о том, что некоторые почечные маркеры (значение которых для здоровья до сих пор неизвестно) могут стать ненормальными при значениях кадмия в моче между 3 и 5 мкг/г креатинина, поэтому кажется разумным предложить нижний биологический предел значения 5 мкг/г креатинина. . Для крови был предложен биологический предел 0.5 мкг/100 мл при длительном воздействии. Однако возможно, что у населения в целом, подвергающегося воздействию кадмия через продукты питания или табак, или у пожилых людей, которые обычно страдают от снижения почечной функции, критический уровень в коре почек может быть ниже.

                                                    Chromium

                                                    Токсичность хрома связана главным образом с его шестивалентными соединениями. Абсорбция шестивалентных соединений относительно выше, чем абсорбция трехвалентных соединений. Выведение происходит в основном с мочой.

                                                    У лиц, не подвергающихся профессиональному воздействию хрома, концентрация хрома в сыворотке крови и моче обычно не превышает 0.05 мкг/100 мл и 2 мкг/г креатинина соответственно. Недавнее воздействие растворимых солей шестивалентного хрома (например, в гальванических установках и сварочных аппаратах из нержавеющей стали) можно оценить путем мониторинга уровня хрома в моче в конце рабочей смены. Исследования, проведенные несколькими авторами, предполагают следующую зависимость: воздействие TWA 0.025 или 0.05 мг/м3 шестивалентный хром связан со средней концентрацией в конце периода воздействия 15 или 30 мкг/г креатинина соответственно. Это отношение справедливо только на групповой основе. После воздействия 0.025 мг/м3 шестивалентного хрома, нижнее значение 95% доверительного интервала составляет примерно 5 мкг/г креатинина. Другое исследование среди сварщиков нержавеющей стали показало, что концентрация хрома в моче порядка 40 мкг/л соответствует среднему воздействию 0.1 мг/м.3 триоксид хрома.

                                                    Шестивалентный хром легко проникает через клеточные мембраны, но внутри клетки восстанавливается до трехвалентного хрома. Концентрация хрома в эритроцитах может быть показателем интенсивности воздействия шестивалентного хрома в течение жизни эритроцитов, но это не относится к трехвалентному хрому.

                                                    В какой степени мониторинг хрома в моче полезен для оценки риска для здоровья, еще предстоит оценить.

                                                    Кобальт

                                                    После всасывания при вдыхании и в некоторой степени через рот кобальт (с биологическим периодом полураспада в несколько дней) выводится в основном с мочой. Воздействие растворимых соединений кобальта приводит к увеличению концентрации кобальта в крови и моче.

                                                    На концентрацию кобальта в крови и моче в основном влияет недавнее воздействие. У лиц, не подвергающихся профессиональному воздействию, содержание кобальта в моче обычно ниже 2 мкг/г креатинина, а в сыворотке/плазме — ниже 0.05 мкг/100 мл.

                                                    Для воздействия TWA 0.1 мг/м3 и 0.05 мг/м3, средние уровни в моче колеблются от 30 до 75 мкг/л и от 30 до 40 мкг/л соответственно (используя пробы в конце смены). Время отбора проб важно, так как в течение рабочей недели наблюдается прогрессивное повышение уровня кобальта в моче.

                                                    У рабочих, подвергшихся воздействию оксидов кобальта, солей кобальта или порошка металлического кобальта на нефтеперерабатывающем заводе, TWA составляет 0.05 мг/м.3 было обнаружено, что средняя концентрация кобальта в моче, собранной в конце смены в понедельник и пятницу, составляет 33 и 46 мкг/г креатинина соответственно.

                                                    Вести

                                                    Неорганический свинец, кумулятивный токсин, поглощаемый легкими и желудочно-кишечным трактом, несомненно, является наиболее изученным металлом; таким образом, из всех металлических загрязнителей надежность методов оценки недавнего воздействия или нагрузки на организм биологическими методами является наибольшей для свинца.

                                                    В условиях стационарного воздействия свинец в цельной крови считается лучшим индикатором концентрации свинца в мягких тканях и, следовательно, недавнего воздействия. Однако увеличение уровня свинца в крови (Pb-B) становится все меньше с увеличением уровня воздействия свинца. При длительном профессиональном воздействии прекращение воздействия не обязательно связано с возвращением Pb-B к уровню до воздействия (фоновому) из-за непрерывного выделения свинца из тканевых депо. Нормальные уровни свинца в крови и моче обычно ниже 20 мкг/100 мл и 50 мкг/г креатинина соответственно. На эти уровни могут влиять пищевые привычки и место жительства субъектов. ВОЗ предложила 40 мкг/100 мл в качестве максимально переносимой индивидуальной концентрации свинца в крови для взрослых мужчин и 30 мкг/100 мл для женщин детородного возраста. У детей более низкие концентрации свинца в крови связаны с неблагоприятным воздействием на центральную нервную систему. Уровень свинца в моче увеличивается экспоненциально с увеличением содержания Pb-B, и в стационарном состоянии это в основном отражение недавнего воздействия.

                                                    Количество свинца, выводимого с мочой после введения хелатирующего агента (например, CaEDTA), отражает мобилизуемый пул свинца. У контрольных субъектов количество свинца, выделяемого с мочой в течение 24 часов после внутривенного введения одного грамма ЭДТА, обычно не превышает 600 мкг. Похоже, что при постоянном воздействии значения хелатируемого свинца в основном отражают запасы свинца в крови и мягких тканях, и лишь небольшая часть приходится на кости.

                                                    Рентгенофлуоресцентный метод был разработан для измерения концентрации свинца в костях (фаланги пальцев, большеберцовые кости, пяточные кости, позвонки), но в настоящее время предел обнаружения этого метода ограничивает его использование лицами, подвергающимися профессиональному облучению.

                                                    Определение содержания свинца в волосах было предложено в качестве метода оценки мобилизуемого пула свинца. Однако в профессиональных условиях трудно отличить свинец, эндогенно включенный в волосы, от свинца, просто адсорбированного на их поверхности.

                                                    Определение концентрации свинца в околопульпарном дентине молочных зубов (молочных зубов) использовалось для оценки воздействия свинца в раннем детстве.

                                                    Параметры, отражающие влияние свинца на биологические процессы, также могут быть использованы для оценки интенсивности воздействия свинца. В настоящее время используются следующие биологические параметры: копропорфирин в моче (COPRO-U), дельта-аминолаевулиновая кислота в моче (ALA-U), протопорфирин эритроцитов (EP, или протопорфирин цинка), дельта-аминолаевулиновая кислота дегидратаза (ALA-D), и пиримидин-5'-нуклеотидаза (P5N) в эритроцитах. В стационарных ситуациях изменения этих параметров положительно (COPRO-U, ALA-U, EP) или отрицательно (ALA-D, P5N) коррелируют с уровнями свинца в крови. Экскреция с мочой КОПРО (преимущественно изомера III) и АЛК начинает увеличиваться, когда концентрация свинца в крови достигает значения около 40 мкг/100 мл. Протопорфирин эритроцитов начинает значительно повышаться при уровне свинца в крови около 35 мкг/100 мл у мужчин и 25 мкг/100 мл у женщин. После прекращения профессионального воздействия свинца протопорфирин эритроцитов остается повышенным непропорционально текущему уровню свинца в крови. В этом случае уровень ВП лучше коррелирует с количеством хелатируемого свинца, выделяемого с мочой, чем со свинцом в крови.

                                                    Небольшой дефицит железа также вызывает повышенную концентрацию протопорфирина в эритроцитах. Ферменты эритроцитов, ALA-D и P5N, очень чувствительны к ингибирующему действию свинца. В диапазоне уровней свинца в крови от 10 до 40 мкг/100 мл наблюдается тесная отрицательная корреляция между активностью обоих ферментов и свинцом в крови.

                                                    Алкил свинец

                                                    В некоторых странах тетраэтилсвинец и тетраметилсвинец используются в качестве антидетонаторов в автомобильном топливе. Свинец в крови не является хорошим индикатором воздействия тетраалкилсвинца, в то время как содержание свинца в моче, по-видимому, полезно для оценки риска передозировки.

                                                    Марганец

                                                    В производственных условиях марганец поступает в организм преимущественно через легкие; всасывание через желудочно-кишечный тракт низкое и, вероятно, зависит от гомеостатического механизма. Выведение марганца происходит с желчью, лишь небольшое количество выводится с мочой.

                                                    Нормальные концентрации марганца в моче, крови, сыворотке или плазме обычно составляют менее 3 мкг/г креатинина, 1 мкг/100 мл и 0.1 мкг/100 мл соответственно.

                                                    Похоже, что на индивидуальной основе ни марганец в крови, ни марганец в моче не коррелируют с параметрами внешнего воздействия.

                                                    По-видимому, прямой связи между концентрацией марганца в биологическом материале и тяжестью хронического отравления марганцем нет. Возможно, что после профессионального воздействия марганца ранние неблагоприятные воздействия на центральную нервную систему могут быть обнаружены уже при биологических уровнях, близких к нормальным значениям.

                                                    Металлическая ртуть и ее неорганические соли

                                                    Вдыхание представляет собой основной путь поступления металлической ртути. Абсорбция металлической ртути в желудочно-кишечном тракте незначительна. Неорганические соли ртути могут всасываться через легкие (вдыхание аэрозоля неорганической ртути), а также через желудочно-кишечный тракт. Возможна кожная абсорбция металлической ртути и ее неорганических солей.

                                                    Биологический период полураспада ртути составляет порядка двух месяцев в почках, но гораздо дольше в центральной нервной системе.

                                                    Неорганическая ртуть выводится в основном с фекалиями и мочой. Небольшие количества выводятся через слюнные, слезные и потовые железы. Ртуть также можно обнаружить в выдыхаемом воздухе в течение нескольких часов после контакта с парами ртути. В условиях хронического воздействия существует, по крайней мере, на групповой основе, зависимость между интенсивностью недавнего воздействия паров ртути и концентрацией ртути в крови или моче. Ранние исследования, в ходе которых статические пробы использовались для мониторинга общего воздуха в рабочих помещениях, показали, что средняя концентрация ртути в воздухе, ртути в воздухе, 100 мкг/мXNUMX3 соответствует средним уровням ртути в крови (Hg-B) и в моче (Hg-U) 6 мкг Hg/100 мл и от 200 до 260 мкг/л соответственно. Более поздние наблюдения, особенно те, которые оценивают вклад внешней микросреды, близкой к дыхательным путям рабочих, показывают, что воздух (мкг/м3Соотношение ртути )/моча (мкг/г креатинина)/кровь (мкг/100 мл) составляет примерно 1/1.2/0.045. Несколько эпидемиологических исследований рабочих, подвергшихся воздействию паров ртути, показали, что при длительном воздействии критические уровни воздействия Hg-U и Hg-B составляют приблизительно 50 мкг/г креатинина и 2 мкг/100 мл соответственно.

                                                    Однако некоторые недавние исследования показывают, что признаки неблагоприятного воздействия на центральную нервную систему или почки уже можно наблюдать при уровне ртути в моче ниже 50 мкг/г креатинина.

                                                    Нормальные уровни креатинина в моче и крови обычно ниже 5 мкг/г и 1 мкг/100 мл соответственно. На эти значения может влиять потребление рыбы и количество пломб из ртутной амальгамы в зубах.

                                                    Органические соединения ртути

                                                    Органические соединения ртути легко всасываются всеми путями. В крови они находятся в основном в эритроцитах (около 90%). Однако необходимо проводить различие между короткоцепочечными алкильными соединениями (в основном метилртутью), которые очень стабильны и устойчивы к биотрансформации, и арильными или алкоксиалкильными производными, которые высвобождают неорганическую ртуть. в естественных условиях. Для последних соединений концентрация ртути в крови, а также в моче, вероятно, указывает на интенсивность воздействия.

                                                    В стационарных условиях содержание ртути в цельной крови и в волосах коррелирует с содержанием метилртути в организме и с риском появления признаков отравления метилртутью. У лиц, подвергающихся хроническому воздействию алкилртути, наиболее ранние признаки интоксикации (парестезии, нарушения чувствительности) могут возникать при уровне ртути в крови и волосах выше 20 мкг/100 мл и 50 мкг/г соответственно.

                                                    Никель

                                                    Никель не является кумулятивным токсином, и почти все поглощенное количество выводится в основном с мочой с биологическим периодом полувыведения от 17 до 39 часов. У лиц, не подвергающихся профессиональному воздействию, концентрация никеля в моче и плазме обычно ниже 2 мкг/г креатинина и 0.05 мкг/100 мл соответственно.

                                                    Концентрация никеля в плазме и моче является хорошим индикатором недавнего контакта с металлическим никелем и его растворимыми соединениями (например, при гальванике никеля или производстве никелевых батарей). Значения в пределах нормы обычно указывают на незначительное воздействие, а повышенные значения указывают на чрезмерное воздействие.

                                                    Для рабочих, подвергающихся воздействию растворимых соединений никеля, предварительно предложено биологическое предельное значение креатинина 30 мкг/г (конец смены) для никеля в моче.

                                                    У рабочих, подвергшихся воздействию малорастворимых или нерастворимых соединений никеля, повышенные уровни в жидкостях организма обычно указывают на значительную абсорбцию или постепенное высвобождение количества, хранящегося в легких; однако значительные количества никеля могут откладываться в дыхательных путях (полости носа, легкие) без значительного повышения его концентрации в плазме или моче. Поэтому «нормальные» значения следует интерпретировать с осторожностью, и они не обязательно указывают на отсутствие риска для здоровья.

                                                    Селен

                                                    Селен является важным микроэлементом. Растворимые соединения селена легко всасываются через легкие и желудочно-кишечный тракт. Селен в основном выводится с мочой, но при очень высоком воздействии он также может выделяться с выдыхаемым воздухом в виде паров диметилселенида. Нормальные концентрации селена в сыворотке и моче зависят от суточного потребления, которое может значительно различаться в разных частях мира, но обычно ниже 15 мкг/100 мл и 25 мкг/г креатинина соответственно. Концентрация селена в моче в основном является отражением недавнего воздействия. Связь между интенсивностью воздействия и концентрацией селена в моче до сих пор не установлена.

                                                    По-видимому, концентрация в плазме (или сыворотке) и моче в основном отражает краткосрочное воздействие, тогда как содержание селена в эритроцитах отражает более длительное воздействие.

                                                    Измерение селена в крови или моче дает некоторую информацию о статусе селена. В настоящее время он чаще используется для обнаружения дефицита, а не передержки. Поскольку имеющиеся данные о риске для здоровья при длительном воздействии селена и взаимосвязи между потенциальным риском для здоровья и уровнями в биологических средах слишком ограничены, нельзя предложить никакого биологического порогового значения.

                                                    Ванадий

                                                    В промышленности ванадий всасывается в основном легочным путем. Пероральная абсорбция кажется низкой (менее 1%). Ванадий выводится с мочой с биологическим периодом полураспада от 20 до 40 часов и в незначительной степени с фекалиями. Ванадий в моче, по-видимому, является хорошим индикатором недавнего воздействия, но взаимосвязь между поглощением и уровнями ванадия в моче еще недостаточно установлена. Было высказано предположение, что разница между концентрацией ванадия в моче после смены и до смены позволяет оценить воздействие в течение рабочего дня, тогда как содержание ванадия в моче через два дня после прекращения воздействия (в понедельник утром) будет отражать накопление металла в организме. . У лиц, не подвергающихся профессиональному воздействию, концентрация ванадия в моче обычно ниже 1 мкг/г креатинина. Предварительное биологическое предельное значение креатинина 50 мкг/г (конец смены) было предложено для ванадия в моче.

                                                     

                                                    Назад

                                                    Понедельник, Февраль 28 2011 20: 21

                                                    Органические растворители

                                                    Введение

                                                    Органические растворители летучи и обычно растворимы в жировых отложениях (липофильны), хотя некоторые из них, например метанол и ацетон, также растворимы в воде (гидрофильны). Они широко используются не только в промышленности, но и в потребительских товарах, таких как краски, чернила, разбавители, обезжириватели, средства для химической чистки, пятновыводители, репелленты и так далее. Хотя можно применять биологический мониторинг для выявления последствий для здоровья, например, воздействия на печень и почки, в целях наблюдения за состоянием здоровья рабочих, подвергающихся профессиональному воздействию органических растворителей, лучше всего вместо этого использовать биологический мониторинг для « воздействия», чтобы защитить здоровье рабочих от токсичности этих растворителей, потому что это достаточно чувствительный подход, чтобы давать предупреждения задолго до того, как могут возникнуть какие-либо последствия для здоровья. Скрининг рабочих на высокую чувствительность к токсичности растворителей также может способствовать защите их здоровья.

                                                    Резюме токсикокинетики

                                                    Органические растворители обычно летучи в стандартных условиях, хотя летучесть варьируется от растворителя к растворителю. Таким образом, основным путем воздействия в промышленных условиях является вдыхание. Скорость абсорбции через альвеолярную стенку легких намного выше, чем через стенку пищеварительного тракта, и скорость абсорбции в легких около 50% считается типичной для многих распространенных растворителей, таких как толуол. Некоторые растворители, например сероуглерод и N,N-диметилформамид в жидком состоянии, могут проникать через неповрежденную кожу человека в количествах, достаточно больших, чтобы быть токсичными.

                                                    При всасывании этих растворителей часть выдыхается без какой-либо биотрансформации, но большая часть распределяется в органах и тканях, богатых липидами, вследствие их липофильности. Биотрансформация происходит в основном в печени (а также в меньшей степени в других органах), и молекула растворителя становится более гидрофильной, обычно в результате процесса окисления с последующей конъюгацией, и выводится через почки с мочой в виде метаболита(ов). ). Небольшая часть может выводиться в неизмененном виде с мочой.

                                                    Таким образом, с практической точки зрения для мониторинга воздействия растворителей доступны три биологических материала: моча, кровь и выдыхаемый воздух. Другим важным фактором при выборе биологических материалов для мониторинга экспозиции является скорость исчезновения абсорбированного вещества, для которой период биологического полураспада или время, необходимое веществу, чтобы уменьшить его исходную концентрацию до половины, является количественным параметром. Например, растворители выводятся из выдыхаемого воздуха намного быстрее, чем соответствующие метаболиты из мочи, а это означает, что их период полураспада намного короче. Биологический период полувыведения метаболитов с мочой варьируется в зависимости от того, насколько быстро метаболизируется исходное соединение, поэтому время отбора проб в зависимости от воздействия часто имеет решающее значение (см. ниже). Третьим соображением при выборе биологического материала является специфичность анализируемого химического вещества в отношении воздействия. Например, гиппуровая кислота является давно используемым маркером воздействия толуола, но она не только естественным образом образуется в организме, но также может быть получена из непрофессиональных источников, таких как некоторые пищевые добавки, и больше не считается надежным индикатором. маркер при низком воздействии толуола (менее 50 см3/m3). Вообще говоря, метаболиты мочи наиболее широко используются в качестве индикаторов воздействия различных органических растворителей. Растворитель в крови анализируется как качественная мера воздействия, потому что он обычно остается в крови более короткое время и больше отражает острое воздействие, тогда как растворитель в выдыхаемом воздухе трудно использовать для оценки среднего воздействия, поскольку концентрация в выдыхаемом воздухе снижается настолько быстро после прекращения воздействия. Растворитель в моче является многообещающим кандидатом в качестве меры воздействия, но он нуждается в дальнейшей проверке.

                                                    Испытания на биологическое воздействие органических растворителей

                                                    Как указывалось выше, при биологическом мониторинге воздействия растворителей важно время отбора проб. В таблице 1 показано рекомендуемое время отбора проб для обычных растворителей при мониторинге ежедневного профессионального воздействия. Когда анализируется сам растворитель, следует уделять внимание предотвращению возможной потери (например, испарения в комнатный воздух), а также загрязнения (например, растворения из комнатного воздуха в пробу) в процессе работы с пробой. В случае, если образцы необходимо транспортировать в отдаленную лабораторию или хранить перед анализом, следует соблюдать осторожность, чтобы предотвратить их потерю. Для метаболитов рекомендуется замораживание, тогда как для анализа самого растворителя рекомендуется охлаждение (но не замораживание) в герметичном контейнере без воздушного пространства (или, что более предпочтительно, во флаконе с свободным пространством над головой). В химическом анализе контроль качества необходим для получения надежных результатов (подробности см. в статье «Обеспечение качества» в этой главе). При сообщении результатов следует соблюдать этику (см. главу Этические вопросы в другом месте в Энциклопедия).

                                                    Таблица 1. Некоторые примеры целевых химических веществ для биологического мониторинга и время отбора проб

                                                    растворитель

                                                    Целевое химическое вещество

                                                    Моча/кровь

                                                    время отбора проб1

                                                    Сероуглерод

                                                    2-тиотиазолидин-4-карбоновая кислота

                                                    Моча

                                                    Чт Ф

                                                    N,N-диметилформамид

                                                    N-Метилформамид

                                                    Моча

                                                    М Вт З Чт Ж

                                                    2-этоксиэтанол и его ацетат

                                                    Этоксиуксусная кислота

                                                    Моча

                                                    Чт П (конец последней рабочей смены)

                                                    гексан

                                                    2,4-гександион

                                                    гексан

                                                    Моча

                                                    Кровь

                                                    М Вт З Чт Ж

                                                    подтверждение экспозиции

                                                    метанол

                                                    метанол

                                                    Моча

                                                    М Вт З Чт Ж

                                                    Стирол

                                                    Миндальная кислота

                                                    Фенилглиоксиловая кислота

                                                    Стирол

                                                    Моча

                                                    Моча

                                                    Кровь

                                                    Чт Ф

                                                    Чт Ф

                                                    подтверждение экспозиции

                                                    Толуол

                                                    Гиппуровая кислота

                                                    o-Крезол

                                                    Толуол

                                                    Толуол

                                                    Моча

                                                    Моча

                                                    Кровь

                                                    Моча

                                                    Вт Вт Чт П

                                                    Вт Вт Чт П

                                                    подтверждение экспозиции

                                                    Вт Вт Чт П

                                                    трихлорэтилен

                                                    Трихлоруксусная кислота

                                                    (ТСА)

                                                    Общее количество трихлорсоединений (сумма ТХУ и свободного и конъюгированного трихлорэтанола)

                                                    трихлорэтилен

                                                    Моча

                                                    Моча

                                                    Кровь

                                                    Чт Ф

                                                    Чт Ф

                                                    подтверждение экспозиции

                                                    ксилолы2

                                                    Метилгиппуровые кислоты

                                                    ксилолы

                                                    Моча

                                                    Кровь

                                                    Вт Вт Чт П

                                                    Вт Вт Чт П

                                                    1 Конец рабочей смены, если не указано иное: дни недели указывают предпочтительные дни отбора проб.
                                                    2 Три изомера по отдельности или в любой комбинации.

                                                    Источник: Резюме ВОЗ, 1996 г.

                                                     

                                                    Для многих растворителей установлен ряд аналитических методик. Методы различаются в зависимости от целевого химического вещества, но в большинстве недавно разработанных методов для разделения используется газовая хроматография (ГХ) или высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Для хорошего контроля качества химического анализа рекомендуется использовать автоматический пробоотборник и процессор данных. Когда необходимо проанализировать сам растворитель в крови или в моче, применение метода парофазной газовой хроматографии (ГХ парофазной фазы) очень удобно, особенно когда растворитель достаточно летуч. В таблице 2 приведены некоторые примеры методов, установленных для обычных растворителей.

                                                    Таблица 2. Некоторые примеры аналитических методов для биологического мониторинга воздействия органических растворителей

                                                    растворитель

                                                    Целевое химическое вещество

                                                    Кровь/моча

                                                    Аналитический метод

                                                    Сероуглерод

                                                    2-тиотиазолидин-4-
                                                    карбоновая кислота

                                                    Моча

                                                    Высокоэффективный жидкостный хроматограф с ультрафиолетовым детектированием

                                                    (УФ-ВЭЖХ)

                                                    N, N-диметилформамид

                                                    N-метилформамид

                                                    Моча

                                                    Газовый хроматограф с пламенно-термоэлектронной детекцией (ФТД-ГХ)

                                                    2-этоксиэтанол и его ацетат

                                                    Этоксиуксусная кислота

                                                    Моча

                                                    Экстракция, дериватизация и газовая хроматография с пламенно-ионизационным детектированием (ПИД-ГХ)

                                                    гексан

                                                    2,4-гександион

                                                    гексан

                                                    Моча

                                                    Кровь

                                                    Экстракция (гидролиз) и ПИД-ГХ

                                                    ПИД-ГХ в свободном пространстве

                                                    метанол

                                                    метанол

                                                    Моча

                                                    ПИД-ГХ в свободном пространстве

                                                    Стирол

                                                    Миндальная кислота

                                                    Фенилглиоксиловая кислота

                                                    Стирол

                                                    Моча

                                                    Моча

                                                    Кровь

                                                    Обессоливание и УФ-ВЭЖХ

                                                    Обессоливание и УФ-ВЭЖХ

                                                    ПИД-ГХ в свободном пространстве

                                                    Толуол

                                                    Гиппуровая кислота

                                                    o-Крезол

                                                    Толуол

                                                    Толуол

                                                    Моча

                                                    Моча

                                                    Кровь

                                                    Моча

                                                    Обессоливание и УФ-ВЭЖХ

                                                    Гидролиз, экстракция и ПИД-ГХ

                                                    ПИД-ГХ в свободном пространстве

                                                    ПИД-ГХ в свободном пространстве

                                                    трихлорэтилен

                                                    Трихлоруксусная кислота
                                                    (ТСА)

                                                    Общее количество трихлорсоединений (сумма ТХУ и свободного и конъюгированного трихлорэтанола)

                                                    трихлорэтилен

                                                    Моча

                                                    Моча

                                                    Кровь

                                                    Колориметрия или этерификация и газовая хроматография с обнаружением электронного захвата (ECD-GC)

                                                    Окисление и колориметрия или гидролиз, окисление, этерификация и ДЗЭ-ГХ

                                                    ЭЗД-ГХ в свободном пространстве

                                                    ксилолы

                                                    Метилгиппуровые кислоты (три изомера по отдельности или в комбинации)

                                                    Моча

                                                    ПИД-ГХ в свободном пространстве

                                                    Источник: Резюме ВОЗ, 1996 г.

                                                    Оценка

                                                    Линейная зависимость показателей воздействия (приведенных в таблице 2) от интенсивности воздействия соответствующих растворителей может быть установлена ​​либо при обследовании рабочих, подвергающихся профессиональному воздействию растворителей, либо при экспериментальном воздействии на добровольцев. Соответственно, ACGIH (1994 г.) и DFG (1994 г.), например, установили индекс биологического воздействия (BEI) и значение биологической толерантности (BAT), соответственно, как значения в биологических образцах, которые эквивалентны профессиональным предел воздействия переносимых по воздуху химических веществ, то есть пороговое предельное значение (ПДК) и максимальная концентрация на рабочем месте (ПДК) соответственно. Однако известно, что уровень целевого химического вещества в образцах, полученных от людей, не подвергшихся воздействию, может варьироваться, отражая, например, местные обычаи (например, в отношении пищи), и что могут существовать этнические различия в метаболизме растворителей. Поэтому желательно установить предельные значения путем изучения подмандатного местного населения.

                                                    При оценке результатов следует тщательно исключить непрофессиональное воздействие растворителя (например, при использовании потребительских товаров, содержащих растворитель, или преднамеренное вдыхание) и воздействие химических веществ, которые вызывают образование одних и тех же метаболитов (например, некоторые пищевые добавки). В случае большого расхождения между интенсивностью воздействия паров и результатами биологического мониторинга эта разница может свидетельствовать о возможности впитывания через кожу. Курение сигарет подавляет метаболизм некоторых растворителей (например, толуола), в то время как однократное потребление этанола может конкурентным образом подавлять метаболизм метанола.

                                                     

                                                    Назад

                                                    Понедельник, Февраль 28 2011 20: 25

                                                    Генотоксичные химикаты

                                                    Биологический мониторинг человека использует образцы биологических жидкостей или другого легкодоступного биологического материала для измерения воздействия специфических или неспецифических веществ и/или их метаболитов или для измерения биологических эффектов этого воздействия. Биологический мониторинг позволяет оценить общее индивидуальное воздействие через различные пути воздействия (легкие, кожа, желудочно-кишечный тракт) и различные источники воздействия (воздух, питание, образ жизни или род занятий). Также известно, что в сложных ситуациях воздействия, которые очень часто встречаются на рабочих местах, различные агенты воздействия могут взаимодействовать друг с другом, либо усиливая, либо ингибируя действие отдельных соединений. И поскольку люди различаются по своей генетической конституции, они проявляют изменчивость в своей реакции на химическое воздействие. Таким образом, может быть более разумным искать ранние эффекты непосредственно у подвергшихся воздействию отдельных лиц или групп, чем пытаться предсказать потенциальную опасность сложных моделей воздействия на основе данных, относящихся к отдельным соединениям. В этом заключается преимущество генетического биомониторинга ранних эффектов, подхода, использующего методы, фокусирующиеся на цитогенетических повреждениях, точечных мутациях или аддуктах ДНК в суррогатных тканях человека (см. статью «Общие принципы» в этой главе).

                                                    Что такое генотоксичность?

                                                    Генотоксичность отравляющих веществ представляет собой внутреннюю химическую характеристику, основанную на электрофильной способности вещества связываться с такими нуклеофильными участками клеточных макромолекул, как дезоксирибонуклеиновая кислота, ДНК, носитель наследственной информации. Таким образом, генотоксичность — это токсичность, проявляющаяся в генетическом материале клеток.

                                                    Определение генотоксичности, обсуждавшееся в консенсусном отчете (IARC 1992), является широким и включает как прямые, так и косвенные эффекты в ДНК: (1) индукция мутаций (генных, хромосомных, геномных, рекомбинационных), которые на молекулярном уровне сходны с событиями, которые, как известно, участвуют в канцерогенезе, (2) косвенные суррогатные события, связанные с мутагенезом (например, незапланированный синтез ДНК (UDS) и обмен сестринских хроматид (SCE), или (3) повреждение ДНК (например, образование аддуктов ), что в конечном итоге может привести к мутациям.

                                                    Генотоксичность, мутагенность и канцерогенность

                                                    Мутации представляют собой стойкие наследственные изменения в клеточных линиях либо по горизонтали в соматических клетках, либо по вертикали в зародышевых (половых) клетках организма. То есть мутации могут затрагивать сам организм через изменения в клетках организма или передаваться другим поколениям через изменение половых клеток. Таким образом, генотоксичность предшествует мутагенности, хотя большая часть генотоксичности репарируется и никогда не выражается в виде мутаций. Соматические мутации индуцируются на клеточном уровне и в том случае, если они приводят к гибели клеток или злокачественным новообразованиям, могут проявляться в виде различных нарушений тканей или самого организма. Считается, что соматические мутации связаны с эффектами старения или с образованием атеросклеротических бляшек (см. рис. 1 и главу, посвященную рак).

                                                    Рисунок 1. Схематическое представление научной парадигмы генетической токсикологии и воздействия на здоровье человека.

                                                    БМО050F1

                                                    Мутации в зародышевой клеточной линии могут быть перенесены в зиготу — оплодотворенную яйцеклетку — и проявиться в потомстве (см. также главу Репродуктивная система). Наиболее важные мутационные нарушения, обнаруживаемые у новорожденных, индуцируются нарушением сегрегации хромосом во время гаметогенеза (развития зародышевых клеток) и приводят к тяжелым хромосомным синдромам (например, трисомии 21 или синдрому Дауна и моносомии X или синдрому Тернера).

                                                    Парадигма генотоксикологии от воздействия до ожидаемых эффектов может быть упрощена, как показано на рисунке 1.

                                                     

                                                     

                                                    Связь генотоксичности с канцерогенностью хорошо подтверждается различными косвенными исследовательскими фактами, как показано на рисунке 2. 

                                                    Рисунок 2. Взаимосвязь генотоксичности и канцерогенности    

                                                    БМО050Т1 

                                                    Эта корреляция обеспечивает основу для применения биомаркеров генотоксичности в качестве индикаторов канцерогенной опасности при мониторинге человека.

                                                    Генетическая токсичность в идентификации опасностей

                                                    Роль генетических изменений в канцерогенезе подчеркивает важность тестирования генетической токсичности для идентификации потенциальных канцерогенов. Были разработаны различные краткосрочные тестовые методы, способные выявить некоторые конечные точки генотоксичности, предположительно имеющие отношение к канцерогенезу.

                                                    Было проведено несколько обширных исследований для сравнения канцерогенности химических веществ с результатами, полученными при их краткосрочном изучении. Общий вывод заключался в том, что, поскольку ни один валидированный тест не может предоставить информацию обо всех вышеупомянутых генетических конечных точках; необходимо тестировать каждое химическое вещество более чем в одном анализе. Кроме того, значение краткосрочных тестов генетической токсичности для прогнозирования химической канцерогенности неоднократно обсуждалось и пересматривалось. На основе таких обзоров рабочая группа Международного агентства по изучению рака (IARC) пришла к выводу, что большинство канцерогенов человека дают положительные результаты в обычно используемых краткосрочных тестах, таких как Сальмонелла анализ и анализ хромосомных аберраций (таблица 1). Однако следует понимать, что эпигенетические канцерогены, такие как гормонально активные соединения, которые могут повышать генотоксическую активность, не будучи сами генотоксичными, не могут быть обнаружены с помощью краткосрочных тестов, которые измеряют только внутреннюю генотоксическую активность вещества.

                                                    Таблица 1. Генотоксичность химических веществ, оцененная в Приложениях 6 и 7 к монографиям МАИР (1986 г.)

                                                    Классификация канцерогенности

                                                    Соотношение доказательств генотоксичности/канцерогенности

                                                    %

                                                    1: человеческие канцерогены

                                                    24/30

                                                    80

                                                    2A: вероятные канцерогены для человека

                                                    14/20

                                                    70

                                                    2B: возможные канцерогены для человека

                                                    72/128

                                                    56

                                                    3: не поддается классификации

                                                    19/66

                                                    29

                                                     

                                                    Генетический биомониторинг

                                                    Генетический мониторинг использует методы генетической токсикологии для биологического мониторинга генетических эффектов или оценки генотоксического воздействия в группе лиц с определенным воздействием на рабочем месте или через окружающую среду или образ жизни. Таким образом, генетический мониторинг имеет потенциал для раннего выявления генотоксического воздействия в группе лиц и позволяет определить группы высокого риска и, следовательно, приоритеты для вмешательства. Использование прогностических биомаркеров в подверженной воздействию популяции гарантирует экономию времени (по сравнению с эпидемиологическими методами) и предотвращение ненужных конечных эффектов, а именно рака (рис. 3).

                                                    Рисунок 3. Прогностическая способность биомаркеров позволяет принимать превентивные меры для снижения рисков для здоровья людей.

                                                    БМО050F2

                                                    Методы, используемые в настоящее время для биомониторинга генотоксического воздействия и ранних биологических эффектов, перечислены в таблице 2. Образцы, используемые для биомониторинга, должны соответствовать нескольким критериям, включая необходимость того, чтобы они были легко доступны и сопоставимы с тканью-мишенью.

                                                    Таблица 2. Биомаркеры в генетическом мониторинге воздействия генотоксичности и наиболее часто используемые образцы клеток/тканей.

                                                    Маркер генетического мониторинга

                                                    Образцы клеток/тканей

                                                    Хромосомные аберрации (ХА)

                                                    Лимфоциты

                                                    Обмен сестринскими хроматидами (SCE)

                                                    Лимфоциты

                                                    Микроядра (MN)

                                                    Лимфоциты

                                                    Точечные мутации (например, ген HPRT)

                                                    Лимфоциты и другие ткани

                                                    ДНК-аддукты

                                                    ДНК, выделенная из клеток/тканей

                                                    Аддукты белков

                                                    гемоглобин, альбумин

                                                    разрывы нитей ДНК

                                                    ДНК, выделенная из клеток/тканей

                                                    Активация онкогена

                                                    ДНК или специфические белки, выделенные

                                                    Мутации/онкопротеины

                                                    Различные клетки и ткани

                                                    Восстановление ДНК

                                                    Изолированные клетки из образцов крови

                                                     

                                                    Типы молекулярно распознаваемых повреждений ДНК включают образование аддуктов ДНК и реорганизацию последовательности ДНК. Эти виды повреждений могут быть обнаружены путем измерения аддуктов ДНК с использованием различных методик, например либо 32P-постмечения, либо обнаружения моноклональных антител к аддуктам ДНК. Измерение разрывов цепей ДНК обычно проводят с использованием щелочной элюции или анализа раскручивания. Мутации могут быть обнаружены путем секвенирования ДНК определенного гена, например, гена HPRT.

                                                    Появилось несколько методологических отчетов, в которых подробно обсуждаются методы таблицы 2 (CEC 1987; IARC 1987, 1992, 1993).

                                                    Генотоксичность также можно контролировать косвенно путем измерения белковых аддуктов, то есть в гемоглобине вместо ДНК, или мониторинга активности репарации ДНК. В качестве стратегии измерения деятельность по мониторингу может быть однократной или непрерывной. Во всех случаях результаты должны применяться для разработки безопасных условий труда.

                                                    Цитогенетический биомониторинг

                                                    Теоретическое и эмпирическое обоснование связывает рак с повреждением хромосом. Мутационные события, изменяющие активность или экспрессию генов факторов роста, являются ключевыми этапами канцерогенеза. Многие виды рака связаны со специфическими или неспецифическими хромосомными аберрациями. При некоторых наследственных заболеваниях человека нестабильность хромосом связана с повышенной предрасположенностью к раку.

                                                    Цитогенетическое наблюдение за людьми, подвергшимися воздействию канцерогенных и/или мутагенных химических веществ или радиации, может выявить воздействие на генетический материал соответствующих лиц. Исследования хромосомных аберраций у людей, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения, применялись для биологической дозиметрии в течение десятилетий, но хорошо задокументированные положительные результаты пока доступны только для ограниченного числа химических канцерогенов.

                                                    Микроскопически распознаваемые хромосомные повреждения включают как структурные хромосомные аберрации (ХА), при которых произошло грубое изменение морфологии (формы) хромосомы, так и обмены сестринскими хроматидами (СХЭ). SCE представляет собой симметричный обмен хромосомными материалами между двумя сестринскими хроматидами. Микроядра (МЯ) могут возникать как из ацентрических фрагментов хромосом, так и из отстающих целых хромосом. Эти типы изменений показаны на рисунке 4.

                                                    Рисунок 4. Хромосомы лимфоцитов человека в метафазе, выявляющие индуцированную хромосомную мутацию (стрелка указывает на ацентрический фрагмент)

                                                    БМО050F3

                                                    Лимфоциты периферической крови человека являются подходящими клетками для использования в исследованиях по наблюдению из-за их легкой доступности и потому, что они могут интегрировать воздействие в течение относительно длительного периода жизни. Воздействие различных химических мутагенов может привести к увеличению частоты КА и/или ГХЭ в лимфоцитах крови подвергшихся воздействию лиц. Кроме того, степень повреждения примерно коррелирует с воздействием, хотя это было показано только для нескольких химических веществ.

                                                    Когда цитогенетические тесты лимфоцитов периферической крови показывают, что генетический материал поврежден, результаты можно использовать для оценки риска только на уровне популяции. Повышенную частоту CA в популяции следует рассматривать как показатель повышенного риска рака, но цитогенетические тесты как таковые не позволяют прогнозировать индивидуальный риск рака.

                                                    Значение соматических генетических повреждений для здоровья, наблюдаемое через узкое окно образца лимфоцитов периферической крови, не имеет большого значения или не имеет никакого значения для здоровья человека, поскольку большинство лимфоцитов, несущих генетические повреждения, умирают и заменяются.

                                                    Проблемы и их контроль в исследованиях биомониторинга человека

                                                    Строгий дизайн исследования необходим при применении любого метода биомониторинга человека, поскольку на изучаемые биологические реакции могут влиять многие межиндивидуальные факторы, не связанные с конкретным химическим воздействием(ями). Поскольку исследования биомониторинга человека утомительны и трудны во многих отношениях, очень важно тщательное предварительное планирование. При проведении цитогенетических исследований человека экспериментальное подтверждение потенциала повреждения хромосом агентом(ами) воздействия всегда должно быть экспериментальным предварительным условием.

                                                    В исследованиях цитогенетического биомониторинга были задокументированы два основных типа вариаций. Первый включает технические факторы, связанные с расхождениями в показаниях слайдов и условиями культивирования, в частности, с типом среды, температурой и концентрацией химических веществ (таких как бромдезоксиуридин или цитохалазин-В). Кроме того, время выборки может изменить выход хромосомных аберраций и, возможно, также данные о частоте SCE за счет изменений в субпопуляциях T- и B-лимфоцитов. В микроядерном анализе методологические различия (например, использование двуядерных клеток, индуцированных цитохалазином-В) весьма явно влияют на результаты оценки.

                                                    Повреждения, вызванные химическим воздействием в ДНК лимфоцитов, которые приводят к образованию структурных аберраций хромосом, обмену сестринских хроматид и микроядер, должны сохраняться. в естественных условиях до забора крови, а затем в пробирке пока культивируемый лимфоцит не начнет синтез ДНК. Поэтому важно подсчитывать клетки сразу после первого деления (в случае хромосомных аберраций или микроядер) или после второго деления (обмен сестринскими хроматидами), чтобы получить наилучшую оценку индуцированного повреждения.

                                                    Оценка представляет собой чрезвычайно важный элемент цитогенетического биомониторинга. Слайды должны быть рандомизированы и закодированы, чтобы, насколько это возможно, избежать смещения оценок. Следует поддерживать согласованные критерии оценки, контроль качества и стандартизированный статистический анализ и отчетность. Вторая категория изменчивости связана с условиями, связанными с субъектами, такими как возраст, пол, лекарства и инфекции. Индивидуальные вариации также могут быть вызваны генетической восприимчивостью к факторам окружающей среды.

                                                    Крайне важно получить одновременную контрольную группу, которая максимально соответствует внутренним факторам, таким как пол и возраст, а также таким факторам, как курение, вирусные инфекции и прививки, употребление алкоголя и наркотиков, а также воздействие рентгеновских лучей. . Кроме того, необходимо получить качественные (категория работы, годы воздействия) и количественные (например, пробы воздуха в зоне дыхания для химического анализа и, если возможно, конкретные метаболиты) оценки воздействия предполагаемого(ых) генотоксического агента(ов) на рабочем месте. Особое внимание следует уделить надлежащей статистической обработке результатов.

                                                    Актуальность генетического биомониторинга для оценки риска рака

                                                    Количество агентов, неоднократно показавших, что они вызывают цитогенетические изменения у людей, все еще относительно ограничено, но большинство известных канцерогенов вызывают повреждение хромосом лимфоцитов.

                                                    Степень повреждения зависит от уровня воздействия, как было показано, например, в случае с винилхлоридом, бензолом, этиленоксидом и алкилирующими противоопухолевыми агентами. Даже если цитогенетические конечные точки не очень чувствительны или специфичны в отношении обнаружения экспозиций, происходящих в современных профессиональных условиях, положительные результаты таких тестов часто побуждают к проведению гигиенического контроля даже при отсутствии прямых доказательств, касающихся соматических хромосомных повреждений. неблагоприятные последствия для здоровья.

                                                    Большая часть опыта применения цитогенетического биомониторинга связана с профессиональными ситуациями с «высоким уровнем воздействия». Очень небольшое количество экспозиций было подтверждено несколькими независимыми исследованиями, и большинство из них было выполнено с использованием биомониторинга хромосомных аберраций. База данных Международного агентства по изучению рака перечисляет в своих обновленных томах 43–50 монографий IARC в общей сложности 14 профессиональных канцерогенов в группах 1, 2A или 2B, для которых имеются положительные цитогенетические данные человека, которые в большинстве случаев подтверждается соответствующей цитогенетикой животных (таблица 3). Эта ограниченная база данных позволяет предположить, что канцерогенные химические вещества имеют тенденцию быть кластогенными и что кластогенность обычно связана с известными человеческими канцерогенами. Однако совершенно очевидно, что не все канцерогены вызывают цитогенетические повреждения у людей или экспериментальных животных. в естественных условиях. Случаи, когда данные для животных положительные, а данные для человека отрицательные, могут свидетельствовать о различиях в уровнях воздействия. Кроме того, сложные и длительные воздействия на человека на работе могут быть несопоставимы с краткосрочными экспериментами на животных.

                                                    Таблица 3. Доказанные, вероятные и возможные канцерогены для человека, для которых существует профессиональное воздействие и для которых были измерены цитогенетические конечные точки как у людей, так и у экспериментальных животных

                                                     

                                                    Цитогенные данные1

                                                     

                                                    Людей

                                                    Животные

                                                    Агент/воздействие

                                                    CA

                                                    SCE

                                                    MN

                                                    CA

                                                    SCE

                                                    MN

                                                    ГРУППА 1. Канцерогены для человека

                                                    Мышьяк и соединения мышьяка

                                                    ?

                                                    ?

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                    асбест

                                                    ?

                                                     

                                                     

                                                    Бензол

                                                    +

                                                     

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    Бис(хлорметил)эфир и хлорметилметиловый эфир (технический)

                                                    (+)

                                                     

                                                     

                                                     

                                                     

                                                    циклофосфамид

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    Соединения шестивалентного хрома

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    Melphalan

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                     

                                                     

                                                    Соединения никеля

                                                    +

                                                     

                                                    ?

                                                     

                                                     

                                                    Радон

                                                    +

                                                     

                                                     

                                                     

                                                     

                                                    Табачный дым

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                     

                                                    Винилхлорид

                                                    +

                                                    ?

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    ГРУППА 2А, Вероятные канцерогены для человека

                                                    акрилонитрил

                                                     

                                                     

                                                     

                                                    адриамицин

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    Кадмий и соединения кадмия

                                                    (-)

                                                     

                                                     

                                                     

                                                    Цисплатин

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    эпихлоргидрина

                                                    +

                                                     

                                                     

                                                    ?

                                                    +

                                                    Этилендибромид

                                                     

                                                    +

                                                    Окись этилена

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    формальдегид

                                                    ?

                                                    ?

                                                     

                                                     

                                                    ГРУППА 2B, Возможные канцерогены для человека

                                                    Хлорфеноксигербициды (2,4-Д и 2,4,5-Т)

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    ДДТ

                                                    ?

                                                     

                                                     

                                                    +

                                                     

                                                    диметилформамид

                                                    (+)

                                                     

                                                     

                                                     

                                                    Соединения свинца

                                                    ?

                                                    ?

                                                     

                                                    ?

                                                    ?

                                                    Стирол

                                                    +

                                                    ?

                                                    +

                                                    ?

                                                    +

                                                    +

                                                    2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин

                                                    ?

                                                     

                                                     

                                                    Сварочные газы

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                     

                                                    1 СА, хромосомная аберрация; SCE, обмен сестринских хроматид; МЯ, микроядра.
                                                    (-) = отрицательная связь для одного исследования; – = отрицательная связь;
                                                    (+) = положительная связь для одного исследования; + = положительная связь;
                                                    ? = неубедительный; пустая область = не изучено

                                                    Источник: МАИР, 1987 г.; обновлено в томах 43–50 монографий IARC.

                                                     

                                                    Исследования генотоксичности у подвергшихся воздействию людей включают различные конечные точки, отличные от хромосомных конечных точек, такие как повреждение ДНК, активность репарации ДНК и аддукты в ДНК и белках. Некоторые из этих конечных точек могут иметь большее значение, чем другие, для прогнозирования канцерогенной опасности. Стабильные генетические изменения (например, хромосомные перестройки, делеции и точечные мутации) имеют большое значение, поскольку известно, что эти типы повреждений связаны с канцерогенезом. Значение аддуктов ДНК зависит от их химической идентификации и доказательств того, что они являются результатом воздействия. Некоторые конечные точки, такие как SCE, UDS, SSB, разрыв цепи ДНК, являются потенциальными индикаторами и/или маркерами генетических событий; однако их ценность снижается из-за отсутствия механистического понимания их способности приводить к генетическим событиям. Очевидно, что наиболее значимым генетическим маркером у людей будет индукция специфической мутации, которая непосредственно связана с раком у грызунов, подвергшихся воздействию изучаемого агента (рис. 5).

                                                    Рисунок 5. Актуальность различных эффектов генетического биомониторинга для потенциального риска рака

                                                    БМО050Т5

                                                    Этические аспекты генетического биомониторинга

                                                    Быстрый прогресс в молекулярно-генетических методах, увеличение скорости секвенирования генома человека и выявление роли генов-супрессоров опухолей и протоонкогенов в канцерогенезе человека поднимают этические проблемы при интерпретации, передаче и использовании такого рода данных. персональная информация. Быстро совершенствующиеся методы анализа генов человека скоро позволят идентифицировать еще больше унаследованных генов восприимчивости у здоровых людей без симптомов (US Office of Technology Assessment 1990), которые можно использовать в генетическом скрининге.

                                                    Если вскоре применение генетического скрининга станет реальностью, возникнет много вопросов социального и этического характера. Уже в настоящее время примерно 50 генетических признаков метаболизма, полиморфизма ферментов и репарации ДНК подозреваются в чувствительности к специфическим заболеваниям, а диагностический тест ДНК доступен примерно для 300 генетических заболеваний. Следует ли вообще проводить генетический скрининг на рабочем месте? Кто должен решать, кто будет проходить тестирование, и как эта информация будет использоваться при принятии решений о приеме на работу? Кто будет иметь доступ к информации, полученной в результате генетического скрининга, и как результаты будут доведены до сведения вовлеченных лиц? Многие из этих вопросов тесно связаны с социальными нормами и преобладающими этическими ценностями. Главной целью должно быть предотвращение болезней и человеческих страданий, но необходимо уважать собственную волю человека и этические принципы. Некоторые соответствующие этические вопросы, на которые необходимо ответить задолго до начала любого исследования по биомониторингу на рабочем месте, приведены в таблице 4, а также обсуждаются в главе Этические вопросы.

                                                    Таблица 4. Некоторые этические принципы, касающиеся необходимости знать в исследованиях профессионального генетического биомониторинга

                                                     

                                                    Группы, которым предоставляется информация

                                                    Информация предоставлена

                                                    Изучаемые лица

                                                    Отдел гигиены труда

                                                    Работодатель

                                                    Что изучается

                                                         

                                                    Зачем проводится исследование

                                                         

                                                    Существуют ли риски

                                                         

                                                    Вопросы конфиденциальности

                                                         

                                                    Готовность к возможным гигиеническим улучшениям, указанное снижение воздействия

                                                         

                                                     

                                                    Время и усилия должны быть затрачены на фазу планирования любого генетического биомониторингового исследования, и все необходимые стороны — сотрудники, работодатели и медицинский персонал сотрудничающего рабочего места — должны быть хорошо информированы до начала исследования, а результаты должны быть известны их и после учебы. При надлежащем уходе и надежных результатах генетический биомониторинг может помочь обеспечить более безопасные рабочие места и улучшить здоровье работников.

                                                     

                                                    Назад

                                                    Понедельник, Февраль 28 2011 20: 35

                                                    Пестициды

                                                    Введение

                                                    Воздействие пестицидов на человека имеет разные характеристики в зависимости от того, происходит ли оно во время промышленного производства или при использовании (таблица 1). Состав коммерческих продуктов (путем смешивания активных ингредиентов с другими формообразователями) имеет некоторые характеристики воздействия, общие с использованием пестицидов в сельском хозяйстве. На самом деле, поскольку рецептурой обычно занимаются небольшие предприятия, производящие множество различных продуктов в последовательных операциях, рабочие подвергаются воздействию каждого из нескольких пестицидов в течение короткого времени. В здравоохранении и сельском хозяйстве использование различных соединений обычно является правилом, хотя в некоторых конкретных случаях (например, в программах дефолиации хлопка или в программах борьбы с малярией) может использоваться один и тот же продукт.

                                                    Таблица 1. Сравнение характеристик воздействия при производстве и использовании пестицидов

                                                     

                                                    Воздействие на производство

                                                    Воздействие при использовании

                                                    Продолжительность воздействия

                                                    Непрерывный и продолжительный

                                                    Переменный и прерывистый

                                                    Степень воздействия

                                                    Довольно постоянный

                                                    Чрезвычайно изменчивый

                                                    Тип воздействия

                                                    К одному или нескольким соединениям

                                                    К многочисленным соединениям либо последовательно, либо одновременно

                                                    Поглощение кожи

                                                    Простота управления

                                                    Переменная в соответствии с рабочими процедурами

                                                    Мониторинг окружающей среды

                                                    Полезное

                                                    Редко информативный

                                                    Биологический мониторинг

                                                    Дополнение к мониторингу окружающей среды

                                                    Очень полезно, когда доступно

                                                    Источник: ВОЗ, 1982а, с изменениями.

                                                    Измерение биологических индикаторов воздействия особенно полезно для пользователей пестицидов, где обычные методы оценки воздействия посредством мониторинга окружающего воздуха едва ли применимы. Большинство пестицидов являются жирорастворимыми веществами, проникающими через кожу. Наличие чрескожной (кожной) абсорбции делает использование биологических индикаторов очень важным при оценке уровня воздействия в этих обстоятельствах.

                                                    Фосфорорганические инсектициды

                                                    Биологические показатели эффекта:

                                                    Холинэстеразы являются целевыми ферментами, ответственными за токсичность фосфорорганических (ФОС) видов насекомых и млекопитающих. В организме человека существует два основных типа холинэстераз: ацетилхолинэстераза (АХЭ) и холинэстераза плазмы (ХЭП). ОП вызывает токсические эффекты у человека за счет ингибирования синаптической ацетилхолинэстеразы в нервной системе. Ацетилхолинэстераза также присутствует в эритроцитах, где ее функция неизвестна. Плазменная холинэстераза — это общий термин, охватывающий неоднородную группу ферментов, присутствующих в глиальных клетках, плазме, печени и некоторых других органах. PCHE ингибируется OP, но его ингибирование не вызывает известных функциональных нарушений.

                                                    Ингибирование активности ACHE и PCHE в крови сильно коррелирует с интенсивностью и продолжительностью воздействия OP. ACHE крови, будучи такой же молекулярной мишенью, что и ответственная за острую токсичность OP в нервной системе, является более специфичным индикатором, чем PCHE. Однако чувствительность ACHE и PCHE крови к ингибированию OP различается среди отдельных соединений OP: при одной и той же концентрации в крови одни ингибируют больше ACHE, а другие больше PCHE.

                                                    Между активностью АХЭ в крови и клиническими признаками острой токсичности существует разумная корреляция (таблица 2). Корреляция, как правило, лучше, поскольку скорость ингибирования выше. Когда торможение происходит медленно, как при хроническом низкоуровневом воздействии, корреляция с болезнью может быть слабой или полностью отсутствовать. Следует отметить, что ингибирование ACHE в крови не является предиктором хронических или отсроченных эффектов.

                                                    Таблица 2. Тяжесть и прогноз острой токсичности ОП при различных уровнях ингибирования АКГЭ

                                                    АЧЕ

                                                    ингибирование (%)

                                                    Уровень

                                                    отравление

                                                    Клинические симптомы

                                                    прогноз

                                                    50-60

                                                    мягкий

                                                    Слабость, головная боль, головокружение, тошнота, слюноотделение, слезотечение, сужение зрачков, умеренный бронхоспазм

                                                    Выздоровление через 1-3 дня

                                                    60-90

                                                    Умеренная

                                                    Резкая слабость, нарушение зрения, повышенное слюноотделение, потливость, рвота, диарея, брадикардия, гипертонус, тремор рук и головы, нарушение походки, сужение зрачков, боль в груди, цианоз слизистых оболочек

                                                    Выздоровление через 1-2 недели

                                                    90-100

                                                    Тяжелый

                                                    Резкий тремор, генерализованные судороги, психические расстройства, интенсивный цианоз, отек легких, кома

                                                    Смерть от дыхательной или сердечной недостаточности

                                                     

                                                    Вариации активности ACHE и PCHE наблюдались у здоровых людей и при определенных физиопатологических состояниях (таблица 3). Таким образом, чувствительность этих тестов при мониторинге воздействия OP можно повысить, приняв в качестве эталона отдельные значения до воздействия. Активность холинэстеразы после воздействия затем сравнивают с индивидуальными исходными значениями. Референтные значения активности холинэстеразы в популяции следует использовать только в том случае, если уровни холинэстеразы до воздействия неизвестны (таблица 4).

                                                    Таблица 3. Вариации активности ACHE и PCHE у здоровых людей и при отдельных физиопатологических состояниях

                                                    Состояние

                                                    Активность ACHE

                                                    деятельность PCHE

                                                     

                                                    Здоровые люди

                                                    Межиндивидуальная вариация1

                                                    10–18%

                                                    15–25%

                                                    Внутрииндивидуальная вариация1

                                                    3–7%

                                                    6%

                                                    Сексуальные различия

                                                    Нет

                                                    на 10–15 % выше у мужчин

                                                    Возраст

                                                    Уменьшен до 6 месяцев

                                                     

                                                    Масса тела

                                                     

                                                    Положительное соотношение

                                                    Холестерин сыворотки

                                                     

                                                    Положительное соотношение

                                                    Сезонные колебания

                                                    Нет

                                                    Нет

                                                    Циркадные вариации

                                                    Нет

                                                    Нет

                                                    менструация

                                                     

                                                    Снижение

                                                    беременность

                                                     

                                                    Снижение

                                                     

                                                    Патологические состояния

                                                    Снижение активности

                                                    лейкемия, новообразования

                                                    Болезнь печени; уремия; рак; сердечная недостаточность; аллергические реакции

                                                    Увеличение активности

                                                    полицитемия; талассемия; другие врожденные дискразии крови

                                                    Гипертиреоз; другие состояния высокой скорости метаболизма

                                                    1 Источник: Augustinsson 1955 и Gage 1967.

                                                    Таблица 4. Активность холинэстеразы у здоровых людей без воздействия ФОС, измеренная выбранными методами

                                                    Способ доставки

                                                    Секс

                                                    АЧЕ*

                                                    ПЧЭ*

                                                    Мишель1 (ДрН/ч)

                                                    мужского

                                                    женский пол

                                                    0.77 0.08 ±

                                                    0.75 0.08 ±

                                                    0.95 0.19 ±

                                                    0.82 0.19 ±

                                                    Титриметрический1 (ммоль/мин мл)

                                                    мужской женский

                                                    13.2 0.31 ±

                                                    4.90 0.02 ±

                                                    модифицированный Эллманом2 (МЕ/мл)

                                                    мужского

                                                    женский пол

                                                    4.01 0.65 ±

                                                    3.45 0.61 ±

                                                    3.03 0.66 ±

                                                    3.03 0.68 ±

                                                    * средний результат, ± стандартное отклонение.
                                                    Источник: 1 Законы 1991 года.    2 Альчини и др. 1988 год.

                                                    Образцы крови желательно брать в течение двух часов после воздействия. Венопункция предпочтительнее забора капиллярной крови из пальца или мочки уха, поскольку место забора крови может быть загрязнено пестицидами, оставшимися на коже подвергшихся воздействию субъектов. Рекомендуется три последовательных образца для установления нормального базового уровня для каждого рабочего до воздействия (ВОЗ, 1982b).

                                                    Существует несколько аналитических методов для определения ACHE и PCHE в крови. По мнению ВОЗ, эталонным методом должен служить спектрофотометрический метод Эллмана (Ellman et al., 1961).

                                                    Биологические показатели воздействия.

                                                    Определение в моче метаболитов, полученных из алкилфосфатной части молекулы ФОС, или остатков, образующихся в результате гидролиза связи Р-Х (рис. 1), использовалось для мониторинга воздействия ФОС.

                                                    Рисунок 1. Гидролиз инсектицидов ФОС

                                                    БМО060F1

                                                    Алкилфосфатные метаболиты.

                                                    Метаболиты алкилфосфатов, обнаруживаемые в моче, и основное исходное соединение, из которого они могут происходить, перечислены в таблице 5. Алкилфосфаты в моче являются чувствительными индикаторами воздействия соединений ФОС: экскреция этих метаболитов с мочой обычно обнаруживается при уровне воздействия ингибирование холинэстеразы плазмы или эритроцитов невозможно. Экскреция алкилфосфатов с мочой была измерена при различных условиях воздействия и для различных соединений ФОС (таблица 6). Существование взаимосвязи между наружными дозами ОП и концентрацией алкилфосфатов в моче было установлено в нескольких исследованиях. В некоторых исследованиях также была продемонстрирована значительная взаимосвязь между активностью холинэстеразы и уровнями алкилфосфатов в моче.

                                                    Таблица 5. Алкилфосфаты, обнаруживаемые в моче как метаболиты пестицидов ФОС

                                                    Метаболит

                                                    Аббревиатура

                                                    Основные исходные соединения

                                                    Монометилфосфат

                                                    MMP

                                                    малатион, паратион

                                                    Диметилфосфат

                                                    DMP

                                                    Дихлофос, трихлорфон, мевинфос, малаоксон, диметоат, фенхлорфос

                                                    Диэтилфосфат

                                                    DEP

                                                    Параоксон, деметон-оксон, диазинон-оксон, дихлорфентион

                                                    Диметилтиофосфат

                                                    ДМТП

                                                    Фенитротион, фенхлорфос, малатион, диметоат

                                                    Диэтилтиофосфат

                                                    ДЭТФ

                                                    Диазинон, деметон, паратион, фенхлорфос

                                                    Диметилдитиофосфат

                                                    ДМДТП

                                                    Малатион, диметоат, азинфос-метил

                                                    Диэтилдитиофосфат

                                                    ДЭДТП

                                                    Дисульфотон, форат

                                                    Фенилфосфорная кислота

                                                     

                                                    Лептофос, ЭПН

                                                    Таблица 6. Примеры уровней алкилфосфатов в моче, измеренных в различных условиях воздействия ОП

                                                    Соединение

                                                    Условия воздействия

                                                    Путь воздействия

                                                    Концентрации метаболитов1 (мг / л)

                                                    паратион2

                                                    Несмертельное отравление

                                                    Ротовая полость

                                                    ДЭП = 0.5

                                                    ДЭТФ = 3.9

                                                    Дисульфотон2

                                                    Составители рецептур

                                                    Кожный/ингаляционный

                                                    ДЭП = 0.01-4.40

                                                    ДЭТФ = 0.01-1.57

                                                    ДЭДТФ = <0.01–05

                                                    Форат2

                                                    Составители рецептур

                                                    Кожный/ингаляционный

                                                    ДЭП = 0.02-5.14

                                                    ДЭТФ = 0.08-4.08

                                                    ДЭДТФ = <0.01-0.43

                                                    малатион3

                                                    Опрыскиватели

                                                    кожный

                                                    ДМДТП = <0.01

                                                    фенитротион3

                                                    Опрыскиватели

                                                    кожный

                                                    ДМП = 0.01-0.42

                                                    ДМТП = 0.02-0.49

                                                    монокротофосы4

                                                    Опрыскиватели

                                                    Кожный/ингаляционный

                                                    ДМП = <0.04-6.3/24 ч

                                                    1 Сокращения см. в таблице 27.12 [BMO12TE].
                                                    2 Диллон и Хо 1987.
                                                    3 Рихтер 1993
                                                    4 Ван Ситтер и Дюма, 1990.

                                                     Алкилфосфаты обычно выводятся с мочой в течение короткого времени. Образцы, собранные вскоре после окончания рабочего дня, пригодны для определения метаболитов.

                                                    Измерение алкилфосфатов в моче требует довольно сложного аналитического метода, основанного на дериватизации соединений и обнаружении с помощью газожидкостной хроматографии (Shafik et al., 1973a; Reid and Watts, 1981).

                                                    Гидролитические остатки.

                                                    p-Нитрофенол (PNP) является фенольным метаболитом паратиона, метилпаратиона и этилпаратиона, EPN. Измерение PNP в моче (Cranmer 1970) широко используется и доказало свою эффективность при оценке воздействия паратиона. Мочевой PNP хорошо коррелирует с поглощенной дозой паратиона. При уровне ПНП в моче до 2 мг/л абсорбция паратиона не вызывает симптомов, и наблюдается незначительное снижение активности холинэстеразы или его отсутствие. Экскреция PNP происходит быстро, и уровни PNP в моче становятся незначительными через 48 часов после воздействия. Таким образом, образцы мочи следует собирать вскоре после воздействия.

                                                    карбаматы

                                                    Биологические показатели эффекта.

                                                    Карбаматные пестициды включают инсектициды, фунгициды и гербициды. Токсичность инсектицидных карбаматов обусловлена ​​ингибированием синаптической ACHE, в то время как гербицидные и фунгицидные карбаматы имеют другие механизмы токсичности. Таким образом, с помощью анализа активности холинэстеразы в эритроцитах (ACHE) или плазме (PCHE) можно контролировать только воздействие карбаматных инсектицидов. ACHE обычно более чувствителен к ингибиторам карбамата, чем PCHE. Холинергические симптомы обычно наблюдались у рабочих, подвергшихся воздействию карбамата, с активностью АХЭ в крови ниже 70% от индивидуального исходного уровня (ВОЗ, 1982а).

                                                    Ингибирование холинэстераз карбаматами быстро обратимо. Следовательно, могут быть получены ложноотрицательные результаты, если между экспозицией и биологическим отбором проб или между отбором проб и анализом прошло слишком много времени. Во избежание таких проблем рекомендуется собирать образцы крови и анализировать их в течение четырех часов после воздействия. Предпочтение следует отдавать аналитическим методам, позволяющим определять активность холинэстеразы сразу после забора крови, как это обсуждалось для фосфорорганических соединений.

                                                    Биологические показатели воздействия.

                                                    Измерение экскреции метаболитов карбамата с мочой в качестве метода мониторинга воздействия на человека до сих пор применялось только к нескольким соединениям и в ограниченных исследованиях. В таблице 7 приведены соответствующие данные. Поскольку карбаматы быстро выводятся с мочой, образцы, собранные вскоре после прекращения воздействия, подходят для определения метаболитов. Аналитические методы измерения метаболитов карбамата в моче были описаны Dawson et al. (1964); DeBernardinis and Wargin (1982) и Verberk et al. (1990).

                                                    Таблица 7. Уровни метаболитов карбамата в моче, измеренные в полевых исследованиях

                                                    Соединение

                                                    Биологический индекс

                                                    Условия воздействия

                                                    Концентрации в окружающей среде

                                                    Итоги

                                                    Рекомендации

                                                    карбарил

                                                    а-нафтол

                                                    а-нафтол

                                                    а-нафтол

                                                    составители рецептур

                                                    миксер/аппликаторы

                                                    необлученное население

                                                    0.23–0.31 мг/м3

                                                    х=18.5 мг/л1 , Макс. скорость выведения = 80 мг/день

                                                    x=8.9 мг/л, диапазон = 0.2–65 мг/л

                                                    диапазон = 1.5–4 мг/л

                                                    ВОЗ 1982а

                                                    пиримикарб

                                                    метаболиты I2 и V3

                                                    аппликаторы

                                                     

                                                    диапазон = 1–100 мг/л

                                                    Верберк и др. 1990 г.

                                                    1 Иногда сообщалось о системных отравлениях.
                                                    2 2-диметиламино-4-гидрокси-5,6-диметилпиримидин.
                                                    3 2-метиламино-4-гидрокси-5,6-диметилпиримидин.
                                                    х = стандартное отклонение.

                                                    Дитиокарбаматы

                                                    Биологические показатели воздействия.

                                                    Дитиокарбаматы (ДТК) представляют собой широко используемые фунгициды, химически сгруппированные в три класса: тиурамы, диметилдитиокарбаматы и этилен-бис-дитиокарбаматы.

                                                    Сероуглерод (CS2) и его основной метаболит 2-тиотиазолидин-4-карбоновая кислота (ТТКА) являются метаболитами, общими почти для всех ДТК. Значительное увеличение концентрации этих соединений в моче наблюдалось при различных условиях воздействия и для различных пестицидов DTC. Этилентиомочевина (ЭТУ) является важным метаболитом этилен-бис-дитиокарбаматов в моче. Он также может присутствовать в качестве примеси в рыночных рецептурах. Поскольку было установлено, что ETU является тератогенным и канцерогенным веществом для крыс и других видов и связан с токсичностью для щитовидной железы, его широко применяют для мониторинга воздействия этилен-бис-дитиокарбамата. ETU не является специфичным для соединения, поскольку он может быть получен из манеба, манкоцеба или цинеба.

                                                    Измерение металлов, присутствующих в DTC, было предложено в качестве альтернативного подхода к мониторингу воздействия DTC. У рабочих, подвергшихся воздействию манкоцеба, наблюдалось повышенное выделение марганца с мочой (таблица 8).

                                                    Таблица 8. Уровни метаболитов дитиокарбамата в моче, измеренные в полевых исследованиях

                                                    Соединение

                                                    Биологический индекс

                                                    Состояние

                                                    экспозиция

                                                    Концентрации в окружающей среде*

                                                    ± стандартное отклонение

                                                    Результаты ± стандартное отклонение

                                                    Рекомендации

                                                    зиры

                                                    Сероуглерод (CS2)

                                                    ТТКА1

                                                    составители рецептур

                                                    составители рецептур

                                                    1.03 ± 0.62 мг/м3

                                                    3.80 ± 3.70 мг/л

                                                    0.45 ± 0.37 мг/л

                                                    Марони и др. 1992 г.

                                                    Манеб/Манкоцеб

                                                    СПбГЭТУ2

                                                    аппликаторы

                                                     

                                                    диапазон = < 0.2–11.8 мг/л

                                                    Курттио и др. 1990 г.

                                                    Манкоцеб

                                                    Марганец

                                                    аппликаторы

                                                    57.2 мг / м3

                                                    до воздействия: 0.32 ± 0.23 мг/г креатинина;

                                                    после воздействия: 0.53 ± 0.34 мг/г креатинина

                                                    Каносса и др. 1993 г.

                                                    * Средний результат согласно Maroni et al. 1992.
                                                    1 TTCA = 2-тиотиазолидин-4-карбоновая кислота.
                                                    2 ETU = тиомочевина этилена.

                                                     CS2, TTCA и марганец обычно обнаруживаются в моче не подвергшихся воздействию субъектов. Таким образом, рекомендуется измерение уровня этих соединений в моче до воздействия. Образцы мочи следует собирать утром после прекращения воздействия. Аналитические методы измерения CS2, TTCA и ETU были описаны Maroni et al. (1992).

                                                    Синтетические пиретроиды

                                                    Биологические показатели воздействия.

                                                    Синтетические пиретроиды — это инсектициды, подобные природным пиретринам. Мочевые метаболиты, подходящие для применения в биологическом мониторинге воздействия, были идентифицированы в ходе исследований с участием добровольцев. Кислый метаболит 3-(2,2'-дихлорвинил)-2,2'-диметилциклопропанкарбоновая кислота (Cl2CA) выводится как субъектами, которым перорально вводили перметрин и циперметрин, так и броманалог (Br2CA) субъектами, получавшими дельтаметрин. У добровольцев, получавших циперметрин, также был идентифицирован феноксиметаболит, 4-гидроксифеноксибензойная кислота (4-ГФБК). Эти тесты, однако, редко применялись для мониторинга профессионального облучения из-за необходимости использования сложных аналитических методов (Eadsforth, Bragt and van Sittert, 1988; Kolmodin-Hedman, Swensson and Akerblom, 1982). В аппликаторах, подвергшихся воздействию циперметрина, уровни Cl в моче2Было обнаружено, что CA колеблется от 0.05 до 0.18 мг/л, в то время как у составителей рецептур, подвергшихся воздействию α-циперметрина, уровни 4-HPBA в моче были ниже 0.02 мг/л.

                                                    Для определения метаболитов рекомендуется 24-часовой период сбора мочи, начатый после прекращения воздействия.

                                                    хлорорганические соединения

                                                    Биологические показатели воздействия.

                                                    Хлорорганические (ХО) инсектициды широко использовались в 1950-х и 1960-х годах. Впоследствии использование многих из этих соединений было прекращено во многих странах из-за их стойкости и последующего загрязнения окружающей среды.

                                                    Биологический мониторинг воздействия ОС можно проводить путем определения интактных пестицидов или их метаболитов в крови или сыворотке (Dale, Curley and Cueto, 1966; Barquet, Morgade and Pfaffenberger, 1981). После абсорбции альдрин быстро метаболизируется в дильдрин и может быть измерен как дильдрин в крови. Эндрин имеет очень короткий период полураспада в крови. Следовательно, концентрация эндрина в крови используется только для определения недавних уровней воздействия. Определение анти-12-гидрокси-эндрина метаболита мочи также оказалось полезным для мониторинга воздействия эндрина (van Sittert and Tordoir 1987).

                                                    Для некоторых соединений ОС были продемонстрированы значимые корреляции между концентрацией биологических индикаторов и началом токсического действия. Случаи токсичности из-за воздействия альдрина и дильдрина были связаны с уровнями дильдрина в крови выше 200 мкг/л. Концентрация линдана в крови 20 мкг/л была указана как верхний критический уровень в отношении неврологических признаков и симптомов. Острых побочных эффектов у рабочих с концентрацией эндрина в крови ниже 50 мкг/л не зарегистрировано. Отсутствие ранних побочных эффектов (индукция микросомальных ферментов печени) было показано при повторном воздействии эндрина при концентрациях анти-12-гидроксиэндрина в моче ниже 130 мкг/г креатинина и при повторном воздействии ДДТ при концентрациях ДДТ или ДДЕ в сыворотке ниже 250 мкг/г. мкг/л.

                                                    ОС могут быть обнаружены в низких концентрациях в крови или моче у населения в целом. Примеры наблюдаемых значений следующие: концентрации линдана в крови до 1 мкг/л, дильдрина до 10 мкг/л, ДДТ или ДДЭ до 100 мкг/л и анти-12-гидроксиэндрина до 1 мкг/г. креатинин. Таким образом, перед воздействием рекомендуется провести базовую оценку.

                                                    У подвергшихся воздействию субъектов образцы крови следует брать сразу после окончания однократного воздействия. Для условий длительного воздействия время забора крови не имеет решающего значения. Пробы мочи для определения метаболитов в моче следует собирать в конце экспозиции.

                                                    триазины

                                                    Биологические показатели воздействия.

                                                    Измерение экскреции с мочой триазиновых метаболитов и немодифицированного исходного соединения применялось к субъектам, подвергшимся воздействию атразина, в ограниченных исследованиях. На рис. 2 показаны профили экскреции метаболитов атразина с мочой у производственного рабочего с воздействием атразина на кожу в диапазоне от 174 до 275 мкмоль/рабочая смена (Catenacci et al., 1993). Поскольку другие хлортриазины (симазин, пропазин, тербутилазин) следуют тому же пути биотрансформации, что и атразин, можно определить уровни деалкилированных триазиновых метаболитов для мониторинга воздействия всех хлортриазиновых гербицидов. 

                                                    Рисунок 2. Профили экскреции с мочой метаболитов атразина.

                                                    БМО060F2

                                                    Определение немодифицированных соединений в моче может быть полезным в качестве качественного подтверждения природы соединения, вызвавшего воздействие. Для определения метаболитов рекомендуется 24-часовой период сбора мочи, начатый в начале воздействия.

                                                    Недавно с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (тест ELISA) конъюгат меркаптуровой кислоты с атразином был идентифицирован как его основной метаболит в моче у подвергшихся воздействию рабочих. Это соединение было обнаружено в концентрациях, по крайней мере, в 10 раз превышающих концентрации любых деалкилированных продуктов. Наблюдалась взаимосвязь между кумулятивным кожным и ингаляционным воздействием и общим количеством конъюгата меркаптуровой кислоты, выделяемого в течение 10-дневного периода (Lucas et al., 1993).

                                                     

                                                     

                                                     

                                                     

                                                    Производные кумарина

                                                    Биологические показатели эффекта.

                                                    Кумариновые родентициды ингибируют активность ферментов цикла витамина К в печени млекопитающих, в том числе человека (рис. 3), вызывая тем самым дозозависимое снижение синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно фактора II (протромбина). , VII, IX и X. Антикоагулянтные эффекты проявляются, когда уровень факторов свертывания в плазме падает ниже примерно 20% от нормы.

                                                    Рисунок 3. Цикл витамина К

                                                    БМО060F3

                                                    Эти антагонисты витамина К были сгруппированы в соединения так называемого «первого поколения» (например, варфарин) и «второго поколения» (например, бродифакум, дифенакум), последние характеризуются очень длительным биологическим периодом полураспада (от 100 до 200 дней). ).

                                                    Определение протромбинового времени широко используется для мониторинга воздействия кумаринов. Однако этот тест чувствителен только к снижению фактора свертывания примерно на 20% от нормального уровня в плазме. Тест не подходит для выявления ранних последствий воздействия. С этой целью рекомендуется определение концентрации протромбина в плазме.

                                                    В будущем эти тесты могут быть заменены определением предшественников факторов свертывания крови (ПИВКА) — веществ, обнаруживаемых в крови только в случае блокады цикла витамина К кумаринами.

                                                    При условиях длительного воздействия время забора крови не имеет решающего значения. В случаях острой передозировки следует проводить биологический мониторинг в течение не менее пяти дней после события, учитывая латентный эффект антикоагулянта. Для повышения чувствительности этих тестов рекомендуется измерение исходных значений до воздействия.

                                                    Биологические показатели воздействия.

                                                    Измерение немодифицированных кумаринов в крови было предложено в качестве теста для мониторинга воздействия на человека. Однако опыт применения этих показателей очень ограничен, главным образом потому, что аналитические методы намного сложнее (и менее стандартизированы) по сравнению с теми, которые необходимы для мониторинга воздействия на систему свертывания (Chalermchaikit, Felice and Murphy 1993).

                                                    Фенокси гербициды

                                                    Биологические показатели воздействия.

                                                    Феноксигербициды почти не подвергаются биотрансформации у млекопитающих. У людей более 95% дозы 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-D) выводится в неизмененном виде с мочой в течение пяти дней, а 2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота (2,4,5-T) и 4-хлор-2-метилфеноксиуксусная кислота (MCPA) также выводятся в основном в неизмененном виде с мочой в течение нескольких дней после приема внутрь. Измерение неизмененных соединений в моче применялось при мониторинге профессионального воздействия этих гербицидов. В ходе полевых исследований было обнаружено, что уровни мочи у подвергшихся воздействию рабочих колеблются от 0.10 до 8 мкг/л для 2,4-Д, от 0.05 до 4.5 мкг/л для 2,4,5-Т и ниже 0.1 мкг/л. до 15 мкг/л для MCPA. Для определения неизмененных соединений рекомендуется 24-часовой период сбора мочи, начиная с окончания воздействия. Draper (1982) сообщил об аналитических методах измерения феноксигербицидов в моче.

                                                    Соединения четвертичного аммония

                                                    Биологические показатели воздействия.

                                                    Дикват и паракват – гербициды, практически не подвергающиеся биотрансформации в организме человека. Из-за высокой растворимости в воде они легко выводятся с мочой в неизмененном виде. У рабочих, подвергшихся воздействию параквата, часто наблюдались концентрации мочи ниже аналитического предела обнаружения (0.01 мкг/л); в то время как в тропических странах после неправильного обращения с паракватом были измерены концентрации до 0.73 мкг/л. Сообщалось о концентрациях диквата в моче ниже аналитического предела обнаружения (0.047 мкг/л) у субъектов с воздействием на кожу от 0.17 до 1.82 мкг/ч и ингаляционным воздействием ниже 0.01 мкг/ч. В идеале для анализа следует использовать образцы мочи, собранной в течение 24 часов в конце воздействия. Когда это нецелесообразно, можно использовать выборочную пробу в конце рабочего дня.

                                                    Определение уровня параквата в сыворотке полезно для прогностических целей при остром отравлении: пациенты с уровнем параквата в сыворотке до 0.1 мкг/л через XNUMX часа после приема внутрь, скорее всего, выживут.

                                                    Аналитические методы определения параквата и диквата были рассмотрены Summers (1980).

                                                    Разные пестициды

                                                    4,6-динитро-о-крезол (ДНОК).

                                                    ДНОК представляет собой гербицид, представленный в 1925 году, но использование этого соединения постепенно сокращается из-за его высокой токсичности для растений и человека. Поскольку концентрация ДНОК в крови в определенной степени коррелирует с тяжестью неблагоприятных последствий для здоровья, измерение неизмененного ДНОК в крови было предложено для мониторинга профессиональных воздействий и для оценки клинического течения отравлений.

                                                    пентахлорфенол.

                                                    Пентахлорфенол (ПХФ) представляет собой биоцид широкого спектра действия с пестицидным действием против сорняков, насекомых и грибков. Измерения неизмененного ПХФ в крови или моче рекомендуются в качестве подходящих показателей при мониторинге профессионального воздействия (Колосио и др., 1993), поскольку эти параметры в значительной степени коррелируют с содержанием ПХФ в организме. У рабочих с длительным воздействием фенциклидина время сбора крови не имеет решающего значения, а пробы мочи следует собирать утром после воздействия.

                                                    Многоостаточный метод измерения галогенсодержащих и нитрофенольных пестицидов был описан Shafik et al. (1973b).

                                                    Другие тесты, предлагаемые для биологического мониторинга воздействия пестицидов, перечислены в таблице 9.

                                                    Таблица 9. Другие показатели, предлагаемые в литературе для биологического мониторинга воздействия пестицидов

                                                    Соединение

                                                    Биологический индекс

                                                     

                                                    Моча

                                                    Кровь

                                                    бромофос

                                                    бромофос

                                                    бромофос

                                                    Кэптан

                                                    Тетрагидрофталимид

                                                     

                                                    Карбофуран

                                                    3-гидроксикарбофуран

                                                     

                                                    Хлордимеформ

                                                    4-хлор-o-производные толуидина

                                                     

                                                    Хлорбензилат

                                                    р, р-1-дихлорбензофенон

                                                     

                                                    Дихлорпропен

                                                    Метаболиты меркаптуровой кислоты

                                                     

                                                    фенитротион

                                                    p-Нитрокрезол

                                                     

                                                    Фербам

                                                     

                                                    Тирам

                                                    Флуазифоп-бутил

                                                    Флуазифоп

                                                     

                                                    флуфеноксурон

                                                     

                                                    флуфеноксурон

                                                    Глифосат

                                                    Глифосат

                                                     

                                                    малатион

                                                    малатион

                                                    малатион

                                                    Оловоорганические соединения

                                                    Оловянирование

                                                    Оловянирование

                                                    Трифеноморф

                                                    Морфолин, трифенилкарбинол

                                                     

                                                    зиры

                                                     

                                                    Тирам

                                                     

                                                    Выводы

                                                    Биологические индикаторы для мониторинга воздействия пестицидов применялись в ряде экспериментальных и полевых исследований.

                                                    Некоторые тесты, такие как тесты на холинэстеразу в крови или на отдельные немодифицированные пестициды в моче или крови, подтверждены обширным опытом. Для этих испытаний были предложены пределы биологического воздействия (таблица 10). Другие тесты, в частности тесты на метаболиты в крови или моче, имеют более серьезные ограничения из-за аналитических трудностей или из-за ограничений в интерпретации результатов.

                                                    Таблица 10. Рекомендуемые биологические предельные значения (по состоянию на 1996 г.)

                                                    Соединение

                                                    Биологический индекс

                                                    BEI1

                                                    НИМ2

                                                    ГББЛ3

                                                    BLV4

                                                    Ингибиторы АХЭ

                                                    АКЭ в крови

                                                    70%

                                                    70%

                                                    70%,

                                                     

                                                    ДНОК

                                                    ДНОК в крови

                                                       

                                                    20 мг/л,

                                                     

                                                    Lindane

                                                    Линдан в крови

                                                     

                                                    0.02mg / л

                                                    0.02mg / л

                                                     

                                                    паратион

                                                    ПНП в моче

                                                    0.5mg / л

                                                    0.5mg / л

                                                       

                                                    Пентахлорфенол (ПХФ)

                                                    РСР в моче

                                                    PCP в плазме

                                                    2 мг / л

                                                    5 мг / л

                                                    0.3mg / л

                                                    1 мг / л

                                                       

                                                    Дильдрин/Алдрин

                                                    Дильдрин в крови

                                                         

                                                    100 мг / л

                                                    Эндрин

                                                    Анти-12-гидроксиэндрин в моче

                                                         

                                                    130 мг / л

                                                    ДДТ

                                                    ДДТ и ДДЭ в сыворотке

                                                         

                                                    250 мг / л

                                                    Кумарины

                                                    Протромбиновое время в плазме

                                                    Концентрация протромбина в плазме

                                                         

                                                    на 10 % выше базового уровня

                                                    60% от исходного уровня

                                                    МПООПТ

                                                    МСРА в моче

                                                         

                                                    0.5 мг / л

                                                    2,4-D

                                                    2,4-Д в моче

                                                         

                                                    0.5 мг / л

                                                    1 Индексы биологического воздействия (BEI) рекомендуются Американской конференцией государственных специалистов по промышленной гигиене (ACGIH, 1995).
                                                    2 Значения биологической переносимости (НДТ) рекомендованы Немецкой комиссией по изучению опасностей для здоровья от химических соединений в рабочей зоне (DFG 1992).
                                                    3 Биологические пределы для здоровья (HBBL) рекомендуются Исследовательской группой ВОЗ (WHO 1982a).
                                                    4 Биологические предельные значения (BLV) предложены Исследовательской группой Научного комитета по пестицидам Международной комиссии по гигиене труда (Tordoir et al., 1994). При превышении этого значения требуется оценка условий труда.

                                                    Эта область быстро развивается, и, учитывая огромную важность использования биологических индикаторов для оценки воздействия этих веществ, будут постоянно разрабатываться и проверяться новые тесты.

                                                     

                                                    Назад

                                                    ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ: МОТ не несет ответственности за контент, представленный на этом веб-портале, который представлен на каком-либо языке, кроме английского, который является языком, используемым для первоначального производства и рецензирования оригинального контента. Некоторые статистические данные не обновлялись с тех пор. выпуск 4-го издания Энциклопедии (1998 г.)».

                                                    Содержание:

                                                    Справочные материалы по биологическому мониторингу

                                                    Альчини, Д., М. Марони, А. Коломби, Д. Шаиз и В. Фоа. 1988. Оценка стандартизированного европейского метода определения активности холинэстеразы в плазме и эритроцитах. Мед Лаворо 79(1):42-53.

                                                    Алессио, Л., А. Берлин и В. Фоа. 1987. Факторы влияния, кроме воздействия, на уровни биологических индикаторов. В книге «Химические опасности на производстве и окружающей среде» под редакцией В. Фоа, Ф. А. Эммета, М. Марони и А. Коломби. Чичестер: Уайли.

                                                    Алессио, Л., Л. Апостоли, Л. Минойя и Э. Саббиони. 1992. От макродоз к микродозам: справочные значения для токсичных металлов. В книге «Наука об окружающей среде в целом» под редакцией Л. Алессио, Л. Апостоли, Л. Минойи и Э. Саббиони. Нью-Йорк: Elsevier Science.

                                                    Американская конференция государственных специалистов по промышленной гигиене (ACGIH). 1997. 1996-1997 Пороговые значения для химических веществ и физических агентов и индексы биологического воздействия. Цинциннати, Огайо: ACGIH.

                                                    —. 1995. 1995-1996 Пороговые значения для химических веществ и физических агентов и индексы биологического воздействия. Цинциннати, Огайо: ACGIH.

                                                    Аугустинссон, КБ. 1955. Нормальные изменения активности холинэстеразы в крови человека. Acta Physiol Scand 35:40-52.

                                                    Барке, А., К. Моргаде и К. Д. Пфаффенбергер. 1981. Определение хлорорганических пестицидов и метаболитов в питьевой воде, крови человека, сыворотке и жировой ткани. J Toxicol Environ Health 7:469-479.

                                                    Берлин А., Р. Е. Йодайкен и Б. А. Хенман. 1984. Оценка токсичных агентов на рабочем месте. Роли атмосферного и биологического мониторинга. Материалы Международного семинара, проходившего в Люксембурге 8-12 декабря. 1980. Ланкастер, Великобритания: Мартинус Нийхофф.

                                                    Бернар, А. и Р. Ловерис. 1987. Общие принципы биологического мониторинга воздействия химических веществ. В Биологическом мониторинге воздействия химических веществ: органические соединения, под редакцией М. Х. Хо и К. Х. Диллона. Нью-Йорк: Уайли.

                                                    Брюньоне, Ф., Л. Пербеллини, Э. Гаффури и П. Апостоли. 1980. Биомониторинг воздействия промышленных растворителей на альвеолярный воздух рабочих. Int Arch Occup Environ Health 47: 245-261.

                                                    Буллок, Д.Г., Н.Дж. Смит и Т.П. Уайтхед. 1986. Внешняя оценка качества анализов свинца в крови. Клин Хим 32:1884-1889.

                                                    Каносса, Э., Г. Ангиули, Г. Гарасто, А. Буццони и Э. Де Роса. 1993. Показатели доз у сельскохозяйственных рабочих, подвергшихся воздействию манкоцеба. Мед Лаворо 84(1):42-50.

                                                    Катеначчи, Г., Ф. Барбьери, М. Берсани, А. Фериоли, Д. Коттика и М. Марони. 1993. Биологический мониторинг воздействия атразина на человека. Токсикол Письма 69: 217-222.

                                                    Чалермчайкит Т., Л. Дж. Феличе и М. Дж. Мерфи. 1993. Одновременное определение восьми антикоагулянтных родентицидов в сыворотке крови и печени. Дж. Анальный токсин 17:56-61.

                                                    Колозио, К., Ф. Барбьери, М. Берсани, Х. Шлитт и М. Марони. 1993. Маркеры профессионального воздействия пентахлорфенола. B Environ Contam Tox 51:820-826.

                                                    Комиссия Европейских Сообществ (CEC). 1983. Биологические индикаторы для оценки воздействия промышленных химикатов на человека. В EUR 8676 EN под редакцией Л. Алессио, А. Берлина, Р. Роя и М. Бони. Люксембург: ЦИК.

                                                    —. 1984. Биологические индикаторы для оценки воздействия промышленных химикатов на человека. В EUR 8903 EN под редакцией Л. Алессио, А. Берлина, Р. Роя и М. Бони. Люксембург: ЦИК.

                                                    —. 1986. Биологические индикаторы для оценки воздействия промышленных химикатов на человека. В EUR 10704 EN под редакцией Л. Алессио, А. Берлина, Р. Роя и М. Бони. Люксембург: ЦИК.

                                                    —. 1987. Биологические индикаторы для оценки воздействия промышленных химикатов на человека. В EUR 11135 EN под редакцией Л. Алессио, А. Берлина, Р. Роя и М. Бони. Люксембург: ЦИК.

                                                    —. 1988а. Биологические индикаторы для оценки воздействия промышленных химикатов на человека. В EUR 11478 EN под редакцией Л. Алессио, А. Берлина, Р. Роя и М. Бони. Люксембург: ЦИК.

                                                    —. 1988б. Показатели для оценки воздействия и биологического действия генотоксических химических веществ. 11642 евро Люксембург: CEC.

                                                    —. 1989. Биологические индикаторы для оценки воздействия промышленных химикатов на человека. В EUR 12174 EN под редакцией Л. Алессио, А. Берлина, Р. Роя и М. Бони. Люксембург: ЦИК.

                                                    Cranmer, M. 1970. Определение п-нитрофенола в моче человека. B Environ Contam Tox 5:329-332.

                                                    Дейл, В.Е., А. Керли и К. Куэто. 1966. Экстрагируемые гексаном хлорированные инсектициды в крови человека. Науки о жизни 5:47-54.

                                                    Доусон, Дж. А., Д. Ф. Хит, Дж. А. Роуз, Э. М. Тейн и Дж. Б. Уорд. 1964. Экскреция человеком фенола, полученного in vivo из 2-изопропоксифенил-N-метилкарбамата. Бык ВОЗ 30:127-134.

                                                    ДеБернардис, М.Дж. и В.А. Варгин. 1982. Высокоэффективное жидкостное хроматографическое определение карбарила и 1-нафтола в биологических жидкостях. J Хроматогр 246:89-94.

                                                    Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). 1996. Максимальные концентрации на рабочем месте (MAK) и значения биологической устойчивости (CBAT) для рабочих материалов. Отчет №28.ВЧ. Вайнхайм, Германия: Комиссия по расследованию опасности для здоровья от химических соединений в рабочей зоне.

                                                    —. 1994. Список значений MAK и BAT 1994. Вайнхайм, Германия: VCH.

                                                    Диллон, Х.К. и М.Х. Хо. 1987. Биологический мониторинг воздействия фосфорорганических пестицидов. В Биологическом мониторинге воздействия химических веществ: органические соединения, под редакцией Х.К. Диллона и М.Х. Хо. Нью-Йорк: Уайли.

                                                    Дрейпер, ВМ. 1982. Многокомпонентная процедура для определения и подтверждения кислотных остатков гербицидов в моче человека. J Сельскохозяйственная пищевая химия 30:227-231.

                                                    Эдсфорт, К.В., П.С. Брэгт и Н.Дж. ван Ситтер. 1988. Исследования дозовыделения человека с пиретроидными инсектицидами циперметрином и альфациперметрином: актуальность для биологического мониторинга. Ксенобиотика 18:603-614.

                                                    Эллман, Г.Л., К.Д. Кортни, В. Андрес и Р.М. Фезерстоун. 1961. Новое и быстрое колориметрическое определение активности ацетилхолинэстеразы. Биохим Фармакол 7:88-95.

                                                    Гейдж, Дж. К. 1967. Значение измерения активности холинэстеразы в крови. Остаток Откр. 18:159-167.

                                                    Исполнительный директор по охране труда и технике безопасности (HSE). 1992. Биологический мониторинг химического воздействия на рабочем месте. Руководство EH 56. Лондон: HMSO.

                                                    Международное агентство по изучению рака (IARC). 1986. Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека – обновление (избранных) монографий МАИР с 1 по 42 тома. Приложение 6: Генетические и родственные эффекты; Дополнение 7: Общая оценка канцерогенности. Лион: МАИР.

                                                    —. 1987. Метод обнаружения агентов, повреждающих ДНК у людей: применение в эпидемиологии и профилактике рака. Научные публикации IARC, № 89, под редакцией Х. Барча, К. Хемминки и И. К. О'Нила. Лион: МАИР.

                                                    —. 1992. Механизмы канцерогенеза при выявлении риска. Научные публикации IARC, № 116, под редакцией Х. Вайнио. Лион: МАИР.

                                                    —. 1993. Аддукты ДНК: идентификация и биологическое значение. Научные публикации IARC, № 125, под редакцией К. Хемминки. Лион: МАИР.

                                                    Колмодин-Хедман, Б., Свенсон А., Акерблом М. 1982. Профессиональное воздействие некоторых синтетических пиретроидов (перметрин и фенвалерат). Арх Токсикол 50:27-33.

                                                    Курттио, П., Т. Вартиайнен и К. Саволайнен. 1990. Экологический и биологический мониторинг воздействия этиленбисдитиокарбаматных фунгицидов и этилентиомочевины. Br J Ind Med 47: 203-206.

                                                    Лоуерис, Р. и П. Хоет. 1993. Промышленное химическое воздействие: Руководство по биологическому мониторингу. Бока-Ратон: Льюис.

                                                    Законы, ERJ. 1991. Диагностика и лечение отравлений. В Справочнике по токсикологии пестицидов под редакцией WJJ Hayes и ERJ Laws. Нью-Йорк: Академическая пресса.

                                                    Лукас, А. Д., А. Д. Джонс, М. Х. Гудроу и С. Г. Сайз. 1993. Определение метаболитов атразина в моче человека: разработка биомаркера воздействия. Chem Res Toxicol 6:107-116.

                                                    Марони, М., А. Фериоли, А. Фейт и Ф. Барбьери. 1992. Messa a punto del rischio tossicologico per l'uomo connesso alla produzione ed uso di antiparassitari. Назад Огги 4:72-133.

                                                    Рид, С.Дж. и Р.Р. Уоттс. 1981. Метод определения остатков диаклилфосфата в моче. J Анальный токсикол 5.

                                                    Рихтер, Э. 1993. Фосфорорганические пестициды: многонациональное эпидемиологическое исследование. Копенгаген: Программа гигиены труда и Европейское региональное бюро ВОЗ.

                                                    Шафик, М.Т., Д.Е. Брэдуэй, Х.Р. Энос и А.Р. Йобс. 1973а. Воздействие на человека фосфорорганических пестицидов: модифицированная процедура газожидкостного хроматографического анализа алкилфосфатных метаболитов в моче. J Agricul Food Chem 21:625-629.

                                                    Шафик, М.Т., Х.К. Салливан и Х.Р. Энос. 1973б. Процедура с несколькими остатками для гало- и нитрофенолов: Измерения воздействия биоразлагаемых пестицидов, дающих эти соединения в виде метаболитов. Дж. Сельскохозяйственная пищевая химия 21:295-298.

                                                    Саммерс, Лос-Анджелес. 1980. Гербициды Bipyridylium. Лондон: Академическая пресса.

                                                    Tordoir, WF, M Maroni и F He. 1994. Наблюдение за здоровьем работников пестицидов: руководство для специалистов по гигиене труда. Токсикология 91.

                                                    Управление по оценке технологий США. 1990. Генетический мониторинг и скрининг на рабочем месте. ОТА-БА-455. Вашингтон, округ Колумбия: Типография правительства США.

                                                    ван Ситтер, Нью-Джерси и Э. П. Дюма. 1990. Полевое исследование экспозиции и воздействия фосфорорганических пестицидов на здоровье для сохранения регистрации на Филиппинах. Мед Лаворо 81:463-473.

                                                    ван Ситтер, штат Нью-Джерси, и В. Ф. Тордуар. 1987. Олдрин и дильдрин. В «Биологических индикаторах для оценки воздействия промышленных химикатов на человека» под редакцией Л. Алессио, А. Берлина, М. Бони и Р. Роя. Люксембург: ЦИК.

                                                    Verberk, MM, DH Brouwer, EJ Brouer, and DP Bruyzeel. 1990. Влияние пестицидов на здоровье луковичных культур в Голландии. Мед Лаворо 81(6):530-541.

                                                    Вестгард, Дж. О., П. Л. Барри, М. Р. Хант и Т. Грот. 1981. Многоуровневая диаграмма Шухарта для контроля качества в клинической химии. Клин Хим 27:493-501.

                                                    Уайтхед, ТП. 1977. Контроль качества в клинической химии. Нью-Йорк: Уайли.

                                                    Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 1981. Внешняя оценка качества медицинских лабораторий. Отчеты и исследования ЕВРО 36. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ.

                                                    —. 1982а. Полевое обследование воздействия пестицидов, стандартный протокол. Документ. № VBC/82.1 Женева: ВОЗ.

                                                    —. 1982б. Рекомендуемые ограничения для здоровья при профессиональном воздействии пестицидов. Серия технических отчетов, № 677. Женева: ВОЗ.

                                                    —. 1994. Руководство по биологическому мониторингу химического воздействия на рабочем месте. Том. 1. Женева: ВОЗ.