Вторник, 01 Март 2011 01: 48

Варианты дизайна исследования

Оценить этот пункт
(1 голосов)

Эпидемиолога интересуют взаимосвязи между переменными, главным образом переменными воздействия и исхода. Как правило, эпидемиологи хотят установить, связано ли возникновение болезни с присутствием определенного агента (воздействия) на население. Способы изучения этих отношений могут значительно различаться. Можно выявить всех лиц, подвергшихся воздействию этого агента, и проследить за ними, чтобы измерить заболеваемость, сравнив такую ​​заболеваемость с заболеваемостью в подходящей не подвергавшейся воздействию популяции. В качестве альтернативы можно просто произвести выборку из числа подвергшихся и не подвергшихся облучению, не имея при этом полного их подсчета. Или, в качестве третьей альтернативы, можно определить всех людей, у которых развилось интересующее заболевание в определенный период времени («случаи»), и подходящую группу здоровых людей (выборка исходной популяции случаев) и установить различаются ли модели воздействия между двумя группами. Последующее наблюдение за участниками исследования является одним из вариантов (в так называемых лонгитюдных исследованиях): в этой ситуации существует временной лаг между возникновением воздействия и началом заболевания. Одним из альтернативных вариантов является поперечное сечение населения, при котором и экспозиция, и заболеваемость измеряются в один и тот же момент времени.

В данной статье внимание уделено общепринятым дизайнам исследований — когортному, случай-референтному (случай-контроль) и перекрестному. Чтобы подготовить почву для этого обсуждения, рассмотрим крупную фабрику по производству вискозы в маленьком городке. Начато исследование того, увеличивает ли воздействие сероуглерода риск сердечно-сосудистых заболеваний. У расследования есть несколько вариантов дизайна, некоторые более и некоторые менее очевидны. Первая стратегия заключается в выявлении всех рабочих, подвергшихся воздействию сероуглерода, и последующем наблюдении за ними на предмет смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Когортные исследования

Когортное исследование охватывает участников исследования, разделяющих общее событие — воздействие. Классическое когортное исследование выявляет определенную группу людей, подвергшихся воздействию, после чего за каждым наблюдают и регистрируют его заболеваемость и/или смертность. Помимо общего качественного воздействия, когорта также должна быть определена по другим Критерии соответствия, такие как возрастной диапазон, пол (мужской или женский или оба), минимальная продолжительность и интенсивность воздействия, свобода от других воздействий и т.п., чтобы повысить достоверность и эффективность исследования. При поступлении все члены когорты не должны иметь изучаемого заболевания в соответствии с эмпирическим набором критериев, используемых для измерения заболевания.

Если, например, в когортном исследовании влияния сероуглерода на коронарную заболеваемость ишемическая болезнь сердца эмпирически измеряется как клинические инфаркты, то те, у кого на исходном уровне в анамнезе был коронарный инфаркт, должны быть исключены из когорты. Напротив, электрокардиографические отклонения без инфаркта в анамнезе могут быть приняты. Однако, если появление новых электрокардиографических изменений является эмпирической мерой исхода, члены когорты также должны иметь нормальные электрокардиограммы на исходном уровне.

Заболеваемость (с точки зрения заболеваемости) или смертность когорты, подвергшейся воздействию, следует сравнивать с эталонной когортой, которая в идеале должна быть максимально похожей на когорту, подвергшуюся воздействию, во всех соответствующих аспектах, за исключением воздействия, чтобы определить относительный риск болезни или смерти от воздействия. Использование аналогичной, но не подвергшейся воздействию когорты в качестве источника эталонного опыта предпочтительнее обычной (ошибочной) практики сравнения заболеваемости или смертности подвергшейся воздействию когорты со стандартизированными по возрасту национальными показателями, потому что население в целом не соответствует даже самым элементарные требования к валидности сравнения. Стандартизированный коэффициент заболеваемости (или смертности) (SMR), полученный в результате такого сравнения, обычно дает заниженную оценку истинного отношения риска из-за систематической ошибки, действующей в когорте, подвергшейся воздействию, что приводит к отсутствию сопоставимости между двумя группами населения. Это искажение сравнения получило название «Эффект здорового рабочего». Однако на самом деле это не истинный «эффект», а погрешность из-за отрицательного смешения, которое, в свою очередь, возникло из-за текучести кадров, ориентированной на здоровье. (Люди с плохим здоровьем, как правило, покидают или никогда не попадают в «незащищенные» когорты, и их конечным пунктом назначения часто является безработная часть населения в целом.)

Поскольку «подверженная» когорта определяется как имеющая определенное воздействие, только эффекты, вызванные этим единичным воздействием (или смесь экспозиций) можно изучать одновременно. С другой стороны, когортный дизайн позволяет изучать несколько заболеваний одновременно. Можно также изучать одновременно различные проявления одного и того же заболевания, например стенокардию, изменения ЭКГ, клиническую картину инфаркта миокарда и коронарную смертность. Хотя когортное исследование хорошо подходит для проверки конкретных гипотез (например, «воздействие сероуглерода вызывает ишемическую болезнь сердца»), оно также дает ответы на более общий вопрос: «Какие заболевания вызываются этим воздействием?»

Например, в когортном исследовании, изучающем риск смерти литейщиков от рака легких, данные о смертности получают из национального регистра причин смерти. Хотя исследование должно было определить, вызывает ли литейная пыль рак легких, источник данных с таким же усилием также дает информацию обо всех других причинах смерти. Поэтому одновременно можно изучать и другие возможные риски для здоровья.

Время проведения когортного исследования может быть либо ретроспективным (историческим), либо проспективным (одновременным). В обоих случаях структура проекта одинакова. Полный учет подвергшихся воздействию людей происходит в определенный момент или период времени, и результат измеряется для всех людей через определенный конечный момент времени. Разница между проспективным и ретроспективным заключается во времени проведения исследования. Если ретроспективно, конечная точка уже наступила; если перспективно, нужно подождать.

В ретроспективном плане когорта определяется в какой-то момент в прошлом (например, те, кто подвергся облучению 1 января 1961 г., или те, кто выполнял облученную работу в период с 1961 по 1970 г.). Заболеваемость и/или смертность все члены когорты затем следует до настоящего времени. Хотя «все» означает, что необходимо отследить и тех, кто ушел с работы, на практике 100-процентный охват достигается редко. Однако чем полнее последующее наблюдение, тем более достоверным является исследование.

В проспективном плане когорта определяется в настоящее время или в какой-то будущий период, после чего заболеваемость отслеживается в будущем.

При проведении когортных исследований должно быть отведено достаточно времени для последующего наблюдения, чтобы конечные точки, вызывающие озабоченность, имели достаточно времени для проявления. Иногда, поскольку исторические записи могут быть доступны только в течение короткого периода времени в прошлом, тем не менее желательно воспользоваться преимуществами этого источника данных, поскольку это означает, что потребуется более короткий период проспективного наблюдения, прежде чем можно будет получить результаты исследования. имеется в наличии. В этих ситуациях может быть эффективным сочетание ретроспективного и проспективного когортных исследований. Общий вид таблиц частот, представляющих когортные данные, показан в таблице 1.

Таблица 1. Общий вид таблиц частот, в которых представлены когортные данные

Компонент заболеваемости

Выставленная когорта

Неэкспонированная когорта

Случаи болезни или смерти

c1

c0

Количество человек в когорте

N1

N0

 

Наблюдаемая доля заболевших в когорте, подвергшейся воздействию, рассчитывается как:

и эталонная когорта как:

Тогда коэффициент скорости выражается как:

N0 высокопоставленных N1 обычно выражаются в единицах человеко-времени, а не в количестве людей в населения. Человеко-годы рассчитываются для каждого человека отдельно. Разные люди часто входят в когорту в течение определенного периода времени, а не в один и тот же день. Следовательно, их последующие времена начинаются в разные даты. Аналогичным образом, после их смерти или после того, как произошло интересующее событие, они больше не подвергаются «риску» и не должны продолжать вносить вклад в человеко-годы в знаменатель.

Если RR больше 1, заболеваемость когорты, подвергшейся воздействию, выше, чем у контрольной когорты, и наоборот. RR является точечной оценкой, и для нее должен быть рассчитан доверительный интервал (ДИ). Чем масштабнее исследование, тем уже становится доверительный интервал. Если RR = 1 не включен в доверительный интервал (например, 95% ДИ составляет от 1.4 до 5.8), результат можно считать «статистически значимым» при выбранном уровне вероятности (в данном примере α = 0.05).

Если в качестве референтной совокупности используется население в целом, c0 заменяется «ожидаемой» цифрой, Е (с1 ), полученный из стандартизованных по возрасту показателей заболеваемости или смертности этой популяции (т. е. числа случаев, которые произошли бы в когорте, если бы интересующее воздействие не имело места). Это дает стандартизированный коэффициент смертности (или заболеваемости), SMR. Таким образом,

Также для SMR следует рассчитать доверительный интервал. Лучше указать эту меру в публикации, чем p-значение, потому что проверка статистической значимости бессмысленна, если референтной категорией является генеральная совокупность. Такое сравнение влечет за собой значительную предвзятость (т. эффект здорового работника отмечено выше), а проверка статистической значимости, первоначально разработанная для экспериментальных исследований, вводит в заблуждение при наличии систематической ошибки.

Предположим, вопрос заключается в том, вызывает ли кварцевая пыль рак легких. Обычно кварцевая пыль встречается вместе с другими канцерогенами, такими как дочерние продукты радона и дизельные выхлопы в шахтах или полиароматические углеводороды в литейных цехах. Гранитные карьеры не подвергают каменщиков воздействию этих других канцерогенов. Поэтому лучше всего эта проблема изучена среди каменщиков, занятых в гранитных каменоломнях.

Тогда предположим, что все 2,000 рабочих, которые работали на 20 карьерах в период с 1951 по 1960 год, включены в когорту, и их заболеваемость раком (альтернативно только смертность) отслеживается, начиная с десяти лет после первого воздействия (чтобы учесть время индукции) и заканчивается в 1990 г. Это 20–30-летнее (в зависимости от года поступления) или, скажем, в среднем 25-летнее наблюдение за смертностью (или заболеваемостью) раком среди 1,000 рабочих карьера, которые были специально гранильщики. История воздействия каждого члена когорты должна быть записана. Тех, кто покинул карьеры, необходимо отследить, а историю их более позднего воздействия зафиксировать. В странах, где все жители имеют уникальные регистрационные номера, это простая процедура, регулируемая главным образом национальными законами о защите данных. Там, где такой системы не существует, отследить сотрудников для последующих целей может быть чрезвычайно сложно. Там, где существуют соответствующие реестры смертей или болезней, информацию о смертности от всех причин, всех видов рака и конкретных локализаций рака можно получить из национального реестра причин смерти. (Для смертности от рака лучшим источником является национальный раковый регистр, поскольку он содержит более точные диагнозы. Кроме того, можно также получить данные о заболеваемости (или заболеваемости).) Уровень смертности (или уровень заболеваемости раком) можно сравнить с « ожидаемые цифры», рассчитанные на основе национальных показателей с использованием в качестве основы человеко-лет подвергающейся воздействию когорты.

Предположим, что в когорте обнаружено 70 смертельных случаев рака легких, тогда как ожидаемое число (число, которое произошло бы, если бы не было облучения) равно 35. Тогда:

c1 = 70, Е (с1) = 35

Таким образом, SMR = 200, что указывает на двукратное увеличение риска смерти от рака легких среди облученных. Если доступны подробные данные о воздействии, можно изучить смертность от рака в зависимости от различных латентных периодов (скажем, 10, 15, 20 лет), работы в карьерах разных типов (разные виды гранита), разных исторических периодов, разного воздействия. интенсивности и так далее. Однако 70 дел нельзя разделить на слишком большое количество категорий, потому что число, попадающее в каждую из них, быстро становится слишком маленьким для статистического анализа.

Оба типа когортных планов имеют свои преимущества и недостатки. Ретроспективное исследование может, как правило, измерить только смертность, поскольку данные о более легких проявлениях обычно отсутствуют. Регистры рака являются исключением, и, возможно, некоторые другие, такие как регистры инсультов и регистры выписки из больниц, в которых также доступны данные о заболеваемости. Оценка прошлого воздействия всегда представляет собой проблему, и данные о воздействии, как правило, довольно слабые в ретроспективных исследованиях. Это может привести к маскировке эффекта. С другой стороны, поскольку случаи уже имели место, результаты исследования становятся доступными гораздо раньше; скажем, через два-три года.

Проспективное когортное исследование можно лучше спланировать в соответствии с потребностями исследователя, а данные о воздействии можно собирать точно и систематически. Можно измерить несколько различных проявлений болезни. Измерения как воздействия, так и исхода могут быть повторены, и все измерения могут быть стандартизированы, а их достоверность может быть проверена. Однако, если заболевание имеет длительную латентность (например, рак), должно пройти много времени, даже 20–30 лет, прежде чем можно будет получить результаты исследования. Многое может произойти за это время. Например, текучесть кадров, совершенствование методов измерения экспозиции, реконструкция или закрытие растений, выбранных для изучения, и так далее. Все эти обстоятельства ставят под угрозу успех исследования. Затраты на проспективное исследование также обычно выше, чем на ретроспективное, но в основном это связано с гораздо большим количеством измерений (повторный мониторинг воздействия, клинические обследования и т. д.), а не с более дорогой регистрацией смерти. Следовательно затраты на единицу информации не обязательно превышают показатели ретроспективного исследования. Ввиду всего этого проспективные исследования больше подходят для заболеваний с относительно коротким латентным периодом, требующим короткого наблюдения, а ретроспективные исследования лучше подходят для заболеваний с длительным латентным периодом.

Исследования случай-контроль (или случай-референт)

Вернемся к заводу по производству вискозы. Ретроспективное когортное исследование может оказаться неосуществимым, если списки работников, подвергшихся воздействию, были утеряны, в то время как проспективное когортное исследование даст хорошие результаты через очень долгое время. Альтернативой тогда может быть сравнение между теми, кто умер от ишемической болезни сердца в городе в течение определенного периода времени, и выборкой всего населения той же возрастной группы.

Классический план случай-контроль (или случай-референт) основан на выборке из динамической (открытой, характеризующейся текучестью членов) населения. Это может быть население всей страны, района или муниципалитета (как в нашем примере), или это может быть административно определенное население, из которого пациенты поступают в больницу. Определенная популяция предоставляет как случаи, так и контроли (или референты).

Техника заключается в том, чтобы собрать все случаи рассматриваемого заболевания, которые существуют в данный момент времени. точка во времени (распространенные случаи) или произошли в течение определенного период времени (инцидентные случаи). Таким образом, случаи могут быть взяты из регистров заболеваемости или смертности или собраны непосредственно в больницах или других источниках, имеющих достоверную диагностику. Элементы управления нарисованы в виде образец из той же популяции, либо из числа не заболевших, либо из всей популяции. Другой вариант - выберите пациентов с другим заболеванием в качестве контроля, но тогда эти пациенты должны быть репрезентативными для популяции, из которой произошли случаи. Для каждого случая может быть один или несколько элементов управления (т. е. референтов). Выборочный подход отличается от когортных исследований, в которых изучается вся популяция. Само собой разумеется, что выгоды от более низких затрат на дизайны «случай-контроль» значительны, но важно, чтобы выборка представитель всей популяции, из которой произошли случаи (т. е. «база исследования») — в противном случае исследование может быть необъективным.

Когда выявлены случаи и контрольные случаи, истории их воздействия собираются с помощью вопросников, интервью или, в некоторых случаях, из существующих записей (например, платежных ведомостей, из которых можно вывести истории работы). Данные можно получить либо от самих участников, либо, если они умерли, от близких родственников. Для обеспечения симметричного припоминания важно, чтобы пропорция умерших и живых пациентов и референтов была одинаковой, потому что близкие родственники обычно дают менее подробную историю воздействия, чем сами участники. Информация о схеме воздействия среди заболевших сравнивается с таковой среди контрольной группы, обеспечивая оценку отношение шансов (OR), косвенная мера риск среди подверженных заболеванию по сравнению с неэкспонированным.

Поскольку схема «случай-контроль» опирается на информацию о воздействии, полученную от пациентов с определенным заболеванием (т. е. о случаях), а также о выборке здоровых людей (т. могут быть исследованы только одна болезнь. Напротив, этот дизайн позволяет одновременно изучать влияние несколько разных экспозиций. Референтное исследование хорошо подходит для решения конкретных исследовательских вопросов (например, «Вызывается ли ишемическая болезнь сердца воздействием сероуглерода?»), но оно также может помочь ответить на более общий вопрос: «Какие воздействия могут вызвать это заболевание?» ?»

Вопрос о том, вызывает ли воздействие органических растворителей первичный рак печени, поднимается (в качестве примера) в Европе. Случаи первичного рака печени, сравнительно редкого заболевания в Европе, лучше всего собирать из национального регистра рака. Предположим, что все случаи рака, произошедшие в течение трех лет, составляют серию случаев. Базой населения для исследования является трехлетнее наблюдение за всем населением рассматриваемой европейской страны. Контрольная группа представляет собой выборку лиц без рака печени из той же популяции. Из соображений удобства (это означает, что один и тот же источник может быть использован для отбора контрольных образцов) пациенты с другим типом рака, не связанным с воздействием растворителей, могут использоваться в качестве контрольных. Рак толстой кишки не имеет известной связи с воздействием растворителей; следовательно, этот тип рака можно включить в контрольную группу. (Использование контроля над раком сводит к минимуму погрешность припоминания, поскольку точность анамнеза, предоставленного пациентами и контрольной группой, в среднем симметрична. Однако, если некоторая в настоящее время неизвестная связь между раком толстой кишки и воздействием растворителей будет обнаружена позже, этот тип контроля вызовет недооценка истинного риска, а не его преувеличение.)

Для каждого случая рака печени берут два контроля, чтобы достичь большей статистической мощности. (Можно было бы установить еще больше элементов управления, но имеющиеся средства могут быть ограничивающим фактором. Если бы средства не были ограничены, оптимальным было бы, возможно, четыре элемента управления. После четырех действует закон убывающей отдачи.) После получения соответствующего разрешения от данных к органам защиты, случаям и контролю или их близким родственникам обращаются, как правило, с помощью рассылаемой по почте анкеты, запрашивая подробную историю занятости с особым акцентом на хронологическом списке имен всех работодателей, отделов работы, служебные задания в разных сферах занятости и период занятости в каждой соответствующей задаче. Эти данные можно получить от родственников с некоторым трудом; однако родственники обычно плохо помнят конкретные химические вещества или торговые названия. Анкета также должна включать вопросы о возможных смешанных данных, таких как употребление алкоголя, воздействие пищевых продуктов, содержащих афлатоксины, и инфицирование гепатитом В и С. Чтобы получить достаточно высокий процент ответов, не ответившим на вопросы рассылаются два напоминания с интервалом в три недели. Обычно это приводит к тому, что окончательный уровень ответов превышает 70%. Затем промышленный гигиенист просматривает профессиональный анамнез, не зная о случае респондента или контрольном статусе, и воздействие растворителей классифицируется как высокое, среднее, низкое, отсутствие и неизвестное воздействие растворителей. Десятилетнее воздействие, непосредственно предшествовавшее диагностике рака, не принимается во внимание, потому что биологически неправдоподобно, что канцерогены инициаторного типа могут быть причиной рака, если латентный период настолько короткий (хотя промоторы, на самом деле, могут). На этом этапе также можно различать различные типы воздействия растворителя. Поскольку была предоставлена ​​полная история занятости, также возможно изучить другие виды воздействия, хотя первоначальная гипотеза исследования не включала их. Затем можно рассчитать отношение шансов для воздействия любого растворителя, конкретных растворителей, смесей растворителей, различных категорий интенсивности воздействия и для различных временных интервалов, связанных с диагностикой рака. Целесообразно исключить из анализа те, воздействие которых неизвестно.

Случаи и контроли могут быть отобраны и проанализированы либо как независимая серия or согласованные группы. Сопоставление означает, что элементы управления выбираются для каждого случая на основе определенных характеристик или атрибутов для формирования пар (или наборов, если для каждого случая выбрано более одного элемента управления). Сопоставление обычно проводится на основе одного или нескольких таких факторов, как возраст, жизненный статус, история курения, календарное время диагностики случая и т.п. В нашем примере случаи и контрольные группы затем сопоставляются по возрасту и жизненному статусу. (Жизненно важный статус важен, потому что сами пациенты обычно дают более точную историю воздействия, чем близкие родственники, а симметрия необходима для целей достоверности.) Сегодня рекомендация состоит в том, чтобы быть ограничительной при сопоставлении, потому что эта процедура может внести ) путаница.

Если один элемент управления соответствует одному случаю, дизайн называется парный дизайн. При условии, что затраты на изучение большего количества контролей не являются непомерно высокими, использование более одного референта на случай улучшает стабильность оценки ОШ, что делает исследование более эффективным по размеру.

Расположение результатов непревзойденного исследования случай-контроль показано в таблице 2.

Таблица 2. Пример схемы данных случай-контроль

Классификация воздействия

 

Выставленный

нераскрытый

корпуса

c1

c0

Не дела

n1

n0

 

Из этой таблицы можно рассчитать вероятность воздействия среди заболевших и вероятность воздействия среди населения (контрольной группы) и разделить их, чтобы получить отношение шансов воздействия, OR. Для случаев вероятность воздействия составляет c1 / c0, а для элементов управления это n1 / n0. Тогда оценка OR:

Если было выявлено относительно больше случаев, чем в контрольной группе, ОШ превышает 1, и наоборот. Доверительные интервалы должны быть рассчитаны и предоставлены для OR таким же образом, как и для RR.

В качестве еще одного примера можно привести центр гигиены труда крупной компании, который обслуживает 8,000 сотрудников, подвергающихся воздействию различных видов пыли и других химических веществ. Нас интересует связь между воздействием смешанной пыли и хроническим бронхитом. Исследование включает в себя последующее наблюдение за этой популяцией в течение одного года. Мы установили диагностические критерии хронического бронхита как «утренний кашель и выделение мокроты в течение трех месяцев в течение двух лет подряд». Критерии «положительного» воздействия пыли определяются до начала исследования. Каждый пациент, посещающий медицинский центр и отвечающий этим критериям в течение одного года, является случаем, а следующий пациент, обращающийся за медицинской помощью по поводу нелегочных проблем, определяется как контрольная группа. Предположим, что 100 случаев и 100 контролей были зарегистрированы в течение периода исследования. Пусть 40 случаев и 15 контролей классифицируются как подвергшиеся воздействию пыли. затем

c1 = 40, c0 = 60, n1 = 15 и n0 = 85.

Следовательно,

В приведенном выше примере не учитывалась возможность смешения, что может привести к искажению ОШ из-за систематических различий между случаями и контролем по такой переменной, как возраст. Один из способов уменьшить эту систематическую ошибку — сопоставить контрольную группу со случаями по возрасту или другим подозрительным факторам. В результате получается структура данных, показанная в таблице 3.

Таблица 3. Расположение данных случай-контроль, если каждому случаю соответствует один контроль

Референты

корпуса

Экспозиция (+)

Экспозиция (-)

Экспозиция (+)

f+ +

f+ -

Экспозиция (-)

f- +

f- -

 

Анализ фокусируется на несогласованных парах: то есть «случай выставлен, контроль не выставлен». (f+–); и «случай не подвергался воздействию, контроль подвергался воздействию» (f–+). Когда оба члена пары подвергаются или не подвергаются воздействию, пара игнорируется. ОШ в дизайне исследования с подобранными парами определяется как

В исследовании связи между раком носа и воздействием древесной пыли было всего 164 пары случай-контроль. Только в одной паре подвергались воздействию и случай, и контроль, а в 150 парах ни случай, ни контроль не подвергались воздействию. Эти пары далее не рассматриваются. Случай, но не контроль выставлялся в 12 парах, а контроль, но не случай, в одной паре. Следовательно,

и поскольку единица не включена в этот интервал, результат является статистически значимым, то есть существует статистически значимая связь между раком носа и воздействием древесной пыли.

Исследования случай-контроль более эффективны, чем когортные исследования, когда заболевание редкое; они могут фактически предоставить единственный вариант. Однако этим методом можно изучать и распространенные заболевания. Если экспозиция редка, когорта, основанная на воздействии, является предпочтительной или единственно возможной эпидемиологической моделью. Конечно, когортные исследования также могут проводиться при общих воздействиях. Выбор между когортным планом и дизайном случай-контроль, когда и воздействие, и заболевание являются общими, обычно решается с учетом соображений достоверности.

Поскольку исследования типа «случай-контроль» опираются на ретроспективные данные о воздействии, обычно основанные на воспоминаниях участников, их слабым местом является неточность и грубость информации о воздействии, что приводит к маскировке эффекта за счет недифференциальный (симметричная) неправильная классификация статуса воздействия. Более того, иногда припоминание может быть асимметричным между случаями и контролем, причем обычно считается, что случаи помнят «лучше» (т. е. смещение припоминания).

Избирательный отзыв может привести к предубеждению, усиливающему эффект. дифференциал (асимметричная) неправильная классификация статуса воздействия. Преимущества исследований случай-контроль заключаются в их рентабельности и способности относительно быстро найти решение проблемы. Благодаря стратегии выборки они позволяют исследовать очень большие целевые группы населения (например, с помощью национальных раковых регистров), тем самым увеличивая статистическую мощность исследования. В странах, где законодательство о защите данных или отсутствие хороших регистров населения и заболеваемости препятствует проведению когортных исследований, исследования случай-контроль в больницах могут быть единственным практическим способом проведения эпидемиологических исследований.

Выборка случай-контроль в когорте (вложенные исследования случай-контроль)

Когортное исследование также может быть разработано для выборки вместо полного последующего наблюдения. Этот дизайн ранее назывался «вложенным» исследованием «случай-контроль». Метод выборки внутри когорты устанавливает разные требования к приемлемости когорты, потому что теперь сравнения проводятся в пределах одной и той же когорты. Таким образом, сюда должны входить не только работники, подвергшиеся сильному облучению, но и работники, подвергающиеся меньшему и даже не подвергавшемуся воздействию, чтобы обеспечить экспозиция контрастирует внутри себя. Важно осознавать эту разницу в квалификационных требованиях при формировании когорты. Если сначала проводится полный когортный анализ когорты, чьи критерии приемлемости касались «сильного» воздействия, а затем проводится «вложенное» исследование случай-контроль в той же когорте, исследование становится нечувствительным. Это вводит эффект маскировки, потому что контрасты экспозиции недостаточны «по замыслу» из-за отсутствия вариабельности опыта воздействия среди членов когорты.

Однако при условии, что когорта имеет широкий диапазон опыта воздействия, вложенный подход «случай-контроль» очень привлекателен. Собираются все случаи, возникшие в когорте за период наблюдения, для формирования серии случаев, в то время как только образец не-случаи нарисованы для контрольной серии. Затем исследователи, как и в традиционном методе «случай-контроль», собирают подробную информацию об опыте воздействия, опрашивая пациентов и контрольную группу (или их близких родственников), тщательно изучая списки персонала работодателей, создавая матрица воздействия на работуили комбинируя два или более из этих подходов. Контроли можно либо сопоставить со случаями, либо их можно рассматривать как независимые ряды.

Метод выборки может быть менее затратным по сравнению со сбором исчерпывающей информации о каждом члене когорты. В частности, поскольку изучается только выборка контролей, можно выделить больше ресурсов для подробной и точной оценки воздействия для каждого случая и контроля. Однако преобладают те же проблемы статистической мощности, что и в классических когортных исследованиях. Для достижения адекватной статистической мощности когорта всегда должна включать «адекватное» количество выявленных случаев в зависимости от величины риска, который необходимо выявить.

Дизайн поперечного исследования

В научном смысле перекрестный дизайн представляет собой поперечное сечение изучаемой популяции без учета времени. И экспозиция, и заболеваемость (распространенность) измеряются в один и тот же момент времени.

С этиологической точки зрения этот дизайн исследования слаб, отчасти потому, что он касается распространенности, а не заболеваемости. Распространенность представляет собой составной показатель, зависящий как от частоты, так и от продолжительности заболевания. Это также ограничивает использование перекрестных исследований длительными заболеваниями. Еще более серьезной является сильная негативная предвзятость, вызванная обусловленным здоровьем исключением из группы, подвергшейся воздействию, тех людей, которые более чувствительны к последствиям воздействия. Поэтому этиологические проблемы лучше всего решаются лонгитюдными планами. Действительно, перекрестные исследования не позволяют делать какие-либо выводы о том, предшествовало ли воздействие заболеванию или наоборот. Поперечное сечение имеет этиологический смысл только в том случае, если существует истинная временная связь между воздействием и результатом, а это означает, что текущее воздействие должно иметь немедленные последствия. Тем не менее, воздействие может быть измерено поперечно, так что оно представляет собой более длительный прошлый период времени (например, уровень свинца в крови), в то время как критерием результата является распространенность (например, скорость нервной проводимости). Таким образом, исследование представляет собой смесь продольного и перекрестного дизайна, а не просто поперечного сечения изучаемой популяции.

Поперечные описательные опросы

Поперечные обследования часто полезны для практических и административных, а не для научных целей. Эпидемиологические принципы могут применяться к систематическому надзору в учреждениях гигиены труда, например:

  • наблюдение за заболеваемостью в связи с профессией, рабочей областью или определенными воздействиями
  • регулярные обследования работников, подвергающихся известным профессиональным вредностям
  • обследование работников, вступающих в контакт с новыми опасностями для здоровья
  • программы биологического мониторинга
  • исследования воздействия для выявления и количественной оценки опасностей
  • программы скрининга различных рабочих групп
  • оценка доли работников, нуждающихся в профилактике или регулярном контроле (например, кровяное давление, ишемическая болезнь сердца).

 

Важно выбрать репрезентативные, достоверные и конкретные показатели заболеваемости для всех видов обследований. Обследование или программа скрининга может использовать лишь довольно небольшое количество тестов, в отличие от клинической диагностики, и поэтому важна прогностическая ценность скринингового теста. Нечувствительные методы не позволяют обнаружить интересующее заболевание, в то время как высокочувствительные методы дают слишком много ложноположительных результатов. Нецелесообразно проводить скрининг на редкие заболевания в профессиональных условиях. Все действия по выявлению случаев (т.е. скрининг) также требуют механизма заботы о людях с «положительными» результатами, как с точки зрения диагностики, так и терапии. В противном случае возникнет только разочарование, которое может принести больше вреда, чем пользы.

 

Назад

Читать 5545 раз Последнее изменение четверг, 13 октября 2011 г., 20:25

ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ: МОТ не несет ответственности за контент, представленный на этом веб-портале, который представлен на каком-либо языке, кроме английского, который является языком, используемым для первоначального производства и рецензирования оригинального контента. Некоторые статистические данные не обновлялись с тех пор. выпуск 4-го издания Энциклопедии (1998 г.)».

Содержание:

Справочные материалы по эпидемиологии и статистике

Альбом, А. 1984. Критерии причинно-следственной связи в эпидемиологии. В книге «Здоровье, болезни и причинно-следственные связи в медицине» под редакцией Л. Норденфельта и Б.И.Б. Линдала. Дордрехт: Д. Рейдель.

Американская конференция государственных специалистов по промышленной гигиене (ACGIH). 1991. Оценка воздействия для эпидемиологии и контроля рисков, под редакцией С.М. Раппапорта и Т.Дж. Смита. Челси, Мичиган: Льюис.

Армстронг, Б.К., Э. Уайт и Р. Сараччи. 1992. Принципы измерения воздействия в эпидемиологии. Оксфорд: Оксфордский ун-т. Нажимать.

Эшфорд, Н.А., С.И. Спадафор, Д.Б. Хэттис и К.С. Калдарт. 1990. Мониторинг рабочего на предмет воздействия и заболевания. Балтимор: Университет Джона Хопкинса. Нажимать.

Аксельсон, О. 1978. Аспекты смешения в эпидемиологии гигиены труда. Scand J Work Environment Health 4:85-89.

—. 1994. Некоторые последние разработки в области профессиональной эпидемиологии. Scand J Work Environ Health 20 (специальный выпуск):9-18.

Айртон-Пэрис, Дж.А. 1822. Фармакология.

Бэбби, Э. 1992. Практика социальных исследований. Белмонт, Калифорния: Уодсворт.

Beauchamp, TL, RR Cook, WE Fayerweather, GK Raabe, WE Thar, SR Cowles и GH Spivey. 1991. Этические рекомендации для эпидемиологов. J Clin Epidemiol 44 Suppl. Я: 151С-169С.

Bell, B. 1876. Парафиновая эпителиома мошонки. Эдинбург Мед J 22:135.

Блонден, О и К. Вио. 1992. Бензо(а)пиреновые белковые аддукты крови у диких сурков, используемые в качестве биологических индикаторов загрязнения окружающей среды полициклическими ароматическими углеводородами. Arch Environ Contam Toxicol 23:310-315.

Buck, C. 1975. Философия Поппера для эпидемиологов. Int J Epidemiol 4:159-168.

Кейс, РАМ и М.Э. Хоскер. 1954. Опухоль мочевого пузыря как профессиональное заболевание в резиновой промышленности Англии и Уэльса. Brit J Prevent Soc Med 8:39-50.

Checkoway, H, NE Pearce и DJ Crawford-Brown. 1989. Методы исследования в профессиональной эпидемиологии. Нью-Йорк: Оксфордский ун-т. Нажимать.

Клейсон, ДБ. 1962. Химический канцерогенез. Лондон: Дж. А. Черчилль.

Clayton, D. 1992. Преподавание статистических методов в эпидемиологии. В эпидемиологии. Что вы должны знать и что вы можете сделать, под редакцией Дж. Олсена и Д. Трихопулоса. Оксфорд: Оксфордский ун-т. Нажимать.

Клейтон, Д. и М. Хиллз. 1993. Статистические модели в эпидемиологии. Нью-Йорк: Оксфордский ун-т. Нажимать.

Корнфилд, Дж. 1954. Статистические взаимосвязи и доказательства в медицине. Ам Стат 8:19-21.

Совет международных организаций медицинских наук (CIOMS). 1991. Международные рекомендации по этической экспертизе эпидемиологических исследований. Женева: ЦИОМС.

Чаджа, Р. и Дж. Блэр. 1996. Разработка обзоров. Тысяча дубов, Калифорния: Pine Forge Press.

Долль, Р. 1952. Причины смерти среди газовиков с особым упором на рак легких. Brit J Ind Med 9: 180-185.

—. 1955. Смертность от рака легких среди рабочих, занятых на асбестовых заводах. Brit J Ind Med 12:81-86.

Дроз, П.О. и М.М. Ву. 1991. Стратегии биологического мониторинга. В Оценке воздействия для эпидемиологии и контроля рисков, под редакцией С. М. Раппапорта и Т. Дж. Смита. Челси, Мичиган: Льюис.

Гэмбл, Дж. и Р. Спиртас. 1976. Классификация должностей и использование полных трудовых книжек в профессиональной эпидемиологии. J Med 18:399-404.

Гарднер, М.Дж. и Д.Г. Альтман. 1989. Статистика с уверенностью. Доверительные интервалы и статистические рекомендации. Лондон: Издательство BMJ.

Гарфинкель, Л. 1984. Классика онкологии; Э. Кайлер Хаммонд, доктор наук. Журнал Ca-Cancer для клиницистов. 38(1): 23-27

Гиер, РН. 1979. Понимание научного мышления. Нью-Йорк: Холт Райнхарт и Уинстон.

Гликман, ЛТ. 1993. Исследования естественного воздействия на домашних животных: Sentinels для канцерогенов окружающей среды. Vet Can Soc Newslttr 17:5-7.

Glickman, LT, LM Domanski, TG Maguire, RR Dubielzig, and A Churg. 1983. Мезотелиома у домашних собак, связанная с воздействием на их владельцев асбеста. Экологические исследования 32:305-313.

Глойн, СР. 1935. Два случая плоскоклеточного рака легкого, возникающие при асбестозе. Туберкул 17:5-10.

—. 1951. Пневмокониоз: гистологическое исследование материала вскрытия в 1,205 случаях. Ланцет 1:810-814.

Гренландия, С. 1987. Количественные методы в обзоре эпидемиологической литературы. Эпидемиол Откр. 9:1-30.

—. 1990. Рандомизация, статистика и причинно-следственная связь. Эпидемиология 1:421-429.

Хартинг, Ф. Х. и В. Гессе. 1879. Der Lungengrebs, die bergkrankheit in den Schneeberger Gruben. Vierteljahrsschr Gerichtl Med Offentl Gesundheitswesen CAPS 30:296-307.

Хейс, Р.Б., Дж. В. Раатгевер, А. де Брюйн и М. Герин. 1986. Рак полости носа и околоносовых пазух и воздействие формальдегида. Int J Рак 37: 487-492.

Хейс, Х.М., Р.Э. Тароне, Х.В. Кейси и Д.Л. Хакссолл. 1990. Чрезмерное количество семиномов наблюдалось у вьетнамской службы американских военных служебных собак. J Natl Cancer Inst 82:1042-1046.

Хернберг, С. 1992. Введение в профессиональную эпидемиологию. Челси, Мичиган: Льюис.
Хилл, АБ. 1965. Окружающая среда и болезнь: связь или причинно-следственная связь? Proc Royal Soc Med 58: 295-300.

Хьюм, Д. 1978. Трактат о человеческой природе. Оксфорд: Кларендон Пресс.

Хангерфорд, Л.Л., Х.Л. Траммель и Дж.М. Кларк. 1995. Потенциальная полезность данных об отравлениях животных для определения воздействия на человека токсинов из окружающей среды. Vet Hum Toxicol 37: 158-162.

Джеяратнам, Дж. 1994. Передача опасных производств. В книге «Профессиональный рак в развивающихся странах» под редакцией Н. Э. Пирса, Э. Матоса, Х. Вайнио, П. Боффетты и М. Кожевинаса. Лион: МАИР.

Кархаузен, ЛР. 1995. Бедность попперовской эпидемиологии. Int J Epidemiol 24:869-874.

Кожевинас, М., П. Боффетта и Н. Пирс. 1994. Профессиональное воздействие канцерогенов в развивающихся странах. В книге «Профессиональный рак в развивающихся странах» под редакцией Н. Э. Пирса, Э. Матоса, Х. Вайнио, П. Боффетты и М. Кожевинаса. Лион: МАИР.

Ладоу, Дж. 1991. Смертельная миграция. Тех. Откр. 7:47-53.

Лорелл, AC, М. Норьега, С. Мартинес и Дж. Вильегас. 1992. Совместное исследование здоровья рабочих. Soc Sci Med 34: 603-613.

Лилиенфельд, А.М. и Д.Э. Лилиенфельд. 1979. Век исследований случай-контроль: прогресс? Хрон Дис 32:5-13.

Ловенсон, Р. и М. Биокка. 1995. Совместные подходы к исследованиям в области гигиены труда. Мед Лаворо 86: 263-271.

Линч, К.М. и В.А. Смит. 1935. Легочный асбестоз. III Рак легкого при асбестосиликозе. Ам J Рак 24:56-64.

Маклур, М. 1985. Опровержение Поппера в эпидемиологии. Am J Epidemiol 121:343-350.

—. 1988. Опровержение в эпидемиологии: почему бы и нет? В Causal Inference, под редакцией К. Дж. Ротмана. Честнат-Хилл, Массачусетс: Ресурсы по эпидемиологии.

Мартин С.В., Мик А.Х. и Виллеберг П. 1987. Ветеринарная эпидемиология. Де-Мойн: Университет штата Айова. Нажимать.

МакМайкл, А.Дж. 1994. Приглашенный комментарий - «Молекулярная эпидемиология»: новый путь или новый попутчик? Am J Эпидемиол 140:1-11.

Мерлетти, Ф. и П. Комба. 1992. Профессиональная эпидемиология. В преподавании эпидемиологии. Что вы должны знать и что вы можете сделать, под редакцией Дж. Олсена и Д. Трихопулоса. Оксфорд: Оксфордский ун-т. Нажимать.

Миеттинен, ОС. 1985. Теоретическая эпидемиология. Принципы исследования возникновения в медицине. Нью-Йорк: Джон Уайли и сыновья.

Ньюэлл, К.В., А.Д. Росс и Р.М. Реннер. 1984. Гербициды фенокси и пиколиновой кислоты и аденокарцинома тонкого кишечника у овец. Ланцет 2: 1301-1305.

Олсен, Дж., Ф. Мерлетти, Д. Снэшалл и К. Вуйлстик. 1991. Поиск причин профессиональных заболеваний. Введение в эпидемиологию на рабочем месте. Оксфорд: Oxford Medical Publications, Oxford Univ. Нажимать.

Пирс, Н. 1992. Методологические проблемы связанных со временем переменных в профессиональных когортных исследованиях. Rev Epidmiol Med Soc Santé Publ 40 Suppl: 43-54.

—. 1996. Традиционная эпидемиология, современная эпидемиология и общественное здравоохранение. Am J Общественное здравоохранение 86 (5): 678-683.

Пирс, Н., Э. Матос, Х. Вайнио, П. Боффетта и М. Кожевинас. 1994. Профессиональный рак в развивающихся странах. Научные публикации IARC, нет. 129. Лион: МАИР.

Пирс, Н., С. Де Санхосе, П. Боффетта, М. Кожевинас, Р. Сараччи и Д. Савиц. 1995. Ограничения биомаркеров воздействия в эпидемиологии рака. Эпидемиология 6:190-194.

Пул, К. 1987. За пределами доверительного интервала. Am J Общественное здравоохранение 77:195-199.

Pott, P. 1775. Хирургические наблюдения. Лондон: Хоуз, Кларк и Коллинз.

Материалы конференции по ретроспективной оценке профессионального воздействия в эпидемиологии, Лион, 13-15 апреля 1994 г. 1995 г. Лион: IARC.

Рамаззини, Б. 1705. De Morbis Artificum Diatriva. Типис Антоний Каппони. Мутина, MDCC. Лондон: Эндрю Белл и другие.

Раппапорт С.М., Х. Кромхаут и Э. Симански. 1993. Варьирование воздействия на рабочих в однородных группах воздействия. Am Ind Hyg Assoc J 54 (11): 654-662.

Рейф, Дж. С., К. С. Лоуэр и Г. К. Огилви. 1995. Воздействие магнитных полей в жилых помещениях и риск лимфомы у собак. Am J Эпидемиол 141:3-17.

Рейнольдс, премьер-министр, Дж. С. Рейф, Х. С. Рамсделл и Дж. Д. Тессари. 1994. Воздействие на собак обработанных гербицидами газонов и экскреция 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты с мочой. Canc Epidem, Biomark and Prevention 3: 233-237.

Робинс, Дж. М., Д. Блевинс, Г. Риттер и М. Вульфсон. 1992. G-оценка влияния профилактической терапии пневмоцистной пневмонии на выживаемость больных СПИДом. Эпидемиология 3:319-336.

Ротман, К.Дж. 1986. Современная эпидемиология. Бостон: Литтл, Браун и Ко.

Сараччи, Р. 1995. Эпидемиология: вчера, сегодня, завтра. В лекциях и текущих темах эпидемиологии. Флоренция: Европейская образовательная программа по эпидемиологии.

Шаффнер, К.Ф. 1993. Открытие и объяснение в биологии и медицине. Чикаго: ун-т. из Чикаго Пресс.

Шлессельман, Дж. 1987. «Доказательство» причины и следствия в эпидемиологических исследованиях: критерии оценки. Предотвратить Мед 16:195-210.

Шульте, П. 1989. Интерпретация и передача результатов полевых медицинских исследований. J Occup Med 31: 5889-5894.

Шульте П.А., Боал В.Л., Фридланд Дж.М., Уокер Дж.Т., Конналли Л.Б., Маццукелли Л.Ф. и Файн Л.Дж. 1993. Методологические вопросы информирования работников о рисках. Am J Ind Med 23:3-9.

Швабе, CW. 1993. Текущая эпидемиологическая революция в ветеринарии. Часть II. Предотвратить ветеринарную медицину 18:3-16.

Зайдман, Х., И. Дж. Селикофф и Э. С. Хаммонд. 1979. Кратковременное воздействие асбеста на работе и длительное наблюдение. Ann NY Acad Sci 330:61-89.

Селикофф, И.Дж., В.К. Хаммонд и Дж. Чарг. 1968. Воздействие асбеста, курение и новообразования. ДЖАМА 204:106-112.

—. 1964. Воздействие асбеста и новообразования. ДЖАМА 188, 22-26.

Семятицкий, Дж., Л. Ричардсон, М. Герен, М. Голдберг, Р. Дьюар, М. Дези, С. Кэмпбелл и С. Вакхолдер. 1986. Связи между несколькими участками рака и девятью органическими пылью: результаты исследования методом случай-контроль в Монреале, 1979-1983 гг., создавшего гипотезу. Am J Epidemiol 123:235-249.

Simonato, L. 1986. Риск профессионального рака в развивающихся странах и приоритеты эпидемиологических исследований. Представлено на Международном симпозиуме по охране здоровья и окружающей среде в развивающихся странах, Haicco.

Смит, Т.Дж. 1987. Оценка воздействия для профессиональной эпидемиологии. Am J Ind Med 12: 249-268.

Соскольне, кл. 1985. Эпидемиологическое исследование, заинтересованные группы и процесс обзора. J Public Health Policy 6(2):173-184.

—. 1989. Эпидемиология: Вопросы науки, этики, морали и права. Am J Epidemiol 129(1):1-18.

—. 1993. Введение в проступки в науке и научные обязанности. J Expos Anal Environ Epidemiol 3 Suppl. 1:245-251.

Соскольне, К.Л., Д. Лилиенфельд и Б. Блэк. 1994. Эпидемиология в судебных разбирательствах в США. В Выявление и контроль экологических и профессиональных заболеваний. Достижения современной экологической токсикологии: Часть 1, под редакцией М. А. Меллмана и Аптона. Принстон: Принстонское научное издательство.

Стелман, С.Д. 1987. Смущение. Предотвратить Мед 16:165-182.

Суарес-Алмазор, М.Э., С.Л. Сосколн, К. Фунг и Г.С. Джангри. 1992. Эмпирическая оценка влияния различных суммарных показателей воздействия на рабочем месте на оценку риска в исследованиях профессионального рака, основанных на конкретных случаях. Scand J Work Environment Health 18:233-241.

Трасфилд, М.В. 1986. Ветеринарная эпидемиология. Лондон: Баттерворт Хайнеманн.

Трихопулос, Д. 1995. Достижения и перспективы эпидемиологии. В лекциях и текущих темах эпидемиологии. Флоренция: Европейская образовательная программа по эпидемиологии.

Ван Дамм, К., Л. Кейтейн, Э. Хезелтин, А. Хуичи, М. Сорса, Н. ван Ларебеке и П. Винейс. 1995. Индивидуальная восприимчивость и профилактика профессиональных заболеваний: научные и этические проблемы. J Exp Med 37: 91-99.

Vineis, P. 1991. Оценка причинно-следственной связи в эпидемиологии. Теория Мед 12:171-181.

Vineis, P. 1992. Использование биохимических и биологических маркеров в профессиональной эпидемиологии. Rev Epidmiol Med Soc Santé Publ 40 Suppl 1: 63-69.

Винис, П. и Т. Мартоне. 1995. Генетико-экологические взаимодействия и низкоуровневое воздействие канцерогенов. Эпидемиология 6:455-457.

Винис, П. и Л. Симонато. 1991. Доля рака легких и мочевого пузыря у мужчин в результате профессиональной деятельности: систематический подход. Arch Environ Health 46: 6-15.

Vineis, P и CL Soskolne. 1993. Оценка риска рака и управление им: этическая перспектива. J Occup Med 35 (9): 902-908.

Vineis, P, H Bartsch, N Caporaso, AM Harrington, FF Kadlubar, MT Landi, C Malaveille, PG Shields, P Skipper, G Talaska и SR Tannenbaum. 1994. Генетически обусловленный метаболический полиморфизм N-ацетилтрансферазы и низкий уровень воздействия канцерогенов в окружающей среде. Природа 369:154-156.

Vineis, P, K Cantor, C Gonzales, E Lynge и V Vallyathan. 1995. Профессиональный рак в развитых и развивающихся странах. Int J Рак 62: 655-660.

Фон Фолькманн, Р. 1874. Ueber Theer-und Russkrebs. Klinische Wochenschrift 11:218.

Уокер, А.М. и М. Блеттнер. 1985. Сравнение несовершенных показателей экспозиции. Am J Epidemiol 121:783-790.

Ван, Джей Ди. 1991. От предположений и опровержений к документированию профессиональных заболеваний на Тайване. Am J Ind Med 20: 557-565.

—. 1993. Применение эпидемиологических методов при изучении болезней, вызываемых ядохимикатами. J Natl Public Health Assoc 12:326-334.

Ван, Д.Д., В.М. Ли, Ф.К. Ху и К.Х. Фу. 1987. Профессиональный риск и развитие предраковых поражений кожи у производителей параквата. Brit J Ind Med 44: 196-200.

Сорняк, ДЛ. 1986. О логике причинного вывода. Am J Epidemiol 123:965-979.

—. 1988. Причинные критерии и попперовское опровержение. В Causal Inference, под редакцией К. Дж. Ротмана. Честнат-Хилл, Массачусетс: Ресурсы по эпидемиологии.

Вуд, В. Б. и С. Р. Глойн. 1930. Легочный асбестоз. Ланцет 1: 445-448.

Уайерс, Х. 1949. Асбестоз. Postgrad Med J 25:631-638.