Воскресенье, Январь 16 2011 16: 34

Генетическая токсикология

Оценить этот пункт
(6 голосов)

Генетическая токсикология, по определению, является изучением того, как химические или физические агенты влияют на сложный процесс наследственности. Генотоксичные химические вещества определяются как соединения, способные модифицировать наследственный материал живых клеток. Вероятность того, что конкретное химическое вещество вызовет генетическое повреждение, неизбежно зависит от нескольких переменных, включая уровень воздействия химического вещества на организм, распределение и удержание химического вещества после его поступления в организм, эффективность систем метаболической активации и/или детоксикации в организме. ткани-мишени и реактивность химического вещества или его метаболитов с критическими макромолекулами внутри клеток. Вероятность того, что генетическое повреждение вызовет заболевание, в конечном счете зависит от характера повреждения, способности клетки восстанавливать или усиливать генетическое повреждение, возможности выражения любого вызванного изменения и способности организма распознавать и подавлять размножение аберрантные клетки.

У высших организмов наследственная информация организована в хромосомах. Хромосомы состоят из плотно сжатых нитей ДНК, связанных с белками. Внутри одной хромосомы каждая молекула ДНК существует в виде пары длинных неразветвленных цепей нуклеотидных субъединиц, соединенных вместе фосфодиэфирными связями, соединяющими 5-углеродный фрагмент одной дезоксирибозы с 3-м углеродом следующего (рис. 1). Кроме того, к каждой субъединице дезоксирибозы присоединено одно из четырех различных нуклеотидных оснований (аденин, цитозин, гуанин или тимин), как бусинки на нитке. В трехмерном пространстве каждая пара нитей ДНК образует двойную спираль, все основания которой ориентированы внутрь спирали. Внутри спирали каждое основание связано с комплементарным ему основанием на противоположной цепи ДНК; водородная связь диктует прочное нековалентное соединение аденина с тимином и гуанина с цитозином (рис. 1). Поскольку последовательность нуклеотидных оснований комплементарна по всей длине дуплексной молекулы ДНК, обе нити несут по существу одинаковую генетическую информацию. Фактически, во время репликации ДНК каждая цепь служит шаблоном для производства новой партнерской цепи.

Рис. 1. Первичная (а), вторичная (б) и третичная (в) организация наследственной информации человека

ТОХ090F1Используя РНК и набор различных белков, клетка в конечном итоге расшифровывает информацию, закодированную линейной последовательностью оснований в определенных областях ДНК (генах), и производит белки, которые необходимы для основного выживания клетки, а также для нормального роста и дифференцировки. По сути, нуклеотиды функционируют как биологический алфавит, который используется для кодирования аминокислот, строительных блоков белков.

Когда вставляются неправильные нуклеотиды или нуклеотиды теряются, или когда во время синтеза ДНК добавляются ненужные нуклеотиды, такая ошибка называется мутацией. Подсчитано, что менее одной мутации происходит на каждые 109 нуклеотидов, включенных в ходе нормальной репликации клеток. Хотя мутации не обязательно вредны, изменения, вызывающие инактивацию или сверхэкспрессию важных генов, могут приводить к различным нарушениям, включая рак, наследственные заболевания, аномалии развития, бесплодие и эмбриональную или перинатальную смерть. Очень редко мутация может привести к увеличению выживаемости; такие случаи лежат в основе естественного отбора.

Хотя некоторые химические вещества реагируют непосредственно с ДНК, для большинства требуется метаболическая активация. В последнем случае электрофильные интермедиаты, такие как эпоксиды или ионы карбония, в конечном счете ответственны за индукцию повреждений в различных нуклеофильных участках генетического материала (рис. 2). В других случаях генотоксичность опосредуется побочными продуктами взаимодействия соединений с внутриклеточными липидами, белками или кислородом.

Рис. 2. Биоактивация: а) бенз(а)пирена; и б) N-нитрозодиметиламин

ТОХ090F2

Из-за их относительной распространенности в клетках белки являются наиболее частой мишенью взаимодействия токсикантов. Однако модификация ДНК вызывает большую озабоченность из-за центральной роли этой молекулы в регуляции роста и дифференцировки через несколько поколений клеток.

На молекулярном уровне электрофильные соединения имеют тенденцию атаковать кислород и азот в ДНК. Сайты, наиболее подверженные модификации, показаны на рис. 3. Хотя атомы кислорода в фосфатных группах в остове ДНК также являются мишенями для химической модификации, считается, что повреждение оснований имеет большее значение с биологической точки зрения, поскольку эти группы считаются основными информационными. элементов в молекуле ДНК.

Рисунок 3. Первичные участки химически индуцированного повреждения ДНК.

ТОХ090F3

Соединения, содержащие один электрофильный фрагмент, обычно проявляют генотоксичность, образуя моноаддукты в ДНК. Точно так же соединения, которые содержат два или более реактивных фрагмента, могут реагировать с двумя разными нуклеофильными центрами и тем самым образовывать внутри- или межмолекулярные поперечные связи в генетическом материале (рис. 4). Межцепочечные сшивки ДНК-ДНК и ДНК-белки могут быть особенно цитотоксическими, поскольку они могут образовывать полные блоки репликации ДНК. По понятным причинам смерть клетки исключает возможность ее мутации или неопластической трансформации. Генотоксические агенты также могут действовать, вызывая разрывы в фосфодиэфирном остове или между основаниями и сахарами (с образованием базовых участков) в ДНК. Такие разрывы могут быть прямым результатом химической реактивности в месте повреждения или могут возникать во время репарации одного из вышеупомянутых типов повреждения ДНК.

Рисунок 4. Различные типы повреждений комплекса белок-ДНК

ТОХ090F4

За последние тридцать-сорок лет было разработано множество методов для мониторинга типа генетического повреждения, вызванного различными химическими веществами. Такие анализы подробно описаны в других разделах этой главы. Энциклопедия.

Неправильная репликация «микроповреждений», таких как моноаддукты, абазические сайты или одноцепочечные разрывы, может в конечном итоге привести к заменам пар нуклеотидных оснований или вставкам или делециям коротких полинуклеотидных фрагментов в хромосомной ДНК. Напротив, «макропоражения», такие как объемные аддукты, перекрестные связи или двухцепочечные разрывы, могут вызывать увеличение, потерю или перестройку относительно больших фрагментов хромосом. В любом случае последствия могут быть разрушительными для организма, поскольку любое из этих событий может привести к гибели клеток, потере функции или злокачественному перерождению клеток. Как именно повреждение ДНК вызывает рак, в значительной степени неизвестно. В настоящее время считается, что этот процесс может включать неадекватную активацию протоонкогенов, таких как мой с и РАНи/или инактивация недавно идентифицированных генов-супрессоров опухолей, таких как р53. Аномальная экспрессия любого типа гена нарушает нормальные клеточные механизмы контроля клеточной пролиферации и/или дифференцировки.

Преобладание экспериментальных данных указывает на то, что развитие рака после воздействия электрофильных соединений является относительно редким событием. Частично это можно объяснить внутренней способностью клетки распознавать и восстанавливать поврежденную ДНК или неспособностью клеток с поврежденной ДНК выжить. Во время восстановления поврежденное основание, нуклеотид или короткий участок нуклеотидов, окружающих место повреждения, удаляются, и (используя противоположную цепь в качестве матрицы) синтезируется и сплайсируется новый фрагмент ДНК. Чтобы быть эффективной, репарация ДНК должна происходить с большой точностью до клеточного деления, до возможности распространения мутации.

Клинические исследования показали, что у людей с наследственными дефектами в способности восстанавливать поврежденную ДНК часто развивается рак и/или аномалии развития в раннем возрасте (таблица 1). Такие примеры дают убедительные доказательства связи накопления повреждений ДНК с болезнями человека. Точно так же агенты, которые способствуют пролиферации клеток (такие как ацетат тетрадеканоилфорбола), часто усиливают канцерогенез. Для этих соединений повышенная вероятность неопластической трансформации может быть прямым следствием уменьшения времени, доступного клетке для адекватной репарации ДНК.

Таблица 1. Наследственные, склонные к раку заболевания, которые, по-видимому, связаны с дефектами репарации ДНК

Синдром симптомы Клеточный фенотип
Атаксия телеангиэктазия Неврологическое ухудшение
иммунодефицит
Высокая заболеваемость лимфомой
Повышенная чувствительность к ионизирующему излучению и некоторым алкилирующим агентам.
Нарушенная репликация поврежденной ДНК (может указывать на сокращение времени восстановления ДНК)
синдром Блума Аномалии развития
Поражения на открытых участках кожи
Высокая частота опухолей иммунной системы и желудочно-кишечного тракта
Высокая частота хромосомных аберраций
Дефектное лигирование разрывов, связанных с репарацией ДНК
Анемия Фанкони Замедление роста
Высокая заболеваемость лейкемией
Повышенная чувствительность к сшивающим агентам
Высокая частота хромосомных аберраций
Дефектная репарация поперечных связей в ДНК
Наследственный неполипозный рак толстой кишки Высокая заболеваемость раком толстой кишки Дефект в восстановлении несоответствия ДНК (когда во время репликации происходит вставка неправильного нуклеотида)
Ксеродерма пигментная Высокая частота эпителиомы на открытых участках кожи
Неврологические нарушения (во многих случаях)
Повышенная чувствительность к ультрафиолетовому излучению и многим химическим канцерогенам.
Дефекты эксцизионной репарации и/или репликации поврежденной ДНК

 

Самые ранние теории о том, как химические вещества взаимодействуют с ДНК, восходят к исследованиям, проведенным во время разработки горчичного газа для использования в войне. Дальнейшее понимание возникло благодаря усилиям по выявлению противоопухолевых агентов, которые могли бы избирательно останавливать репликацию быстро делящихся опухолевых клеток. Возросшее общественное беспокойство по поводу опасностей в окружающей среде побудило к дополнительным исследованиям механизмов и последствий химического взаимодействия с генетическим материалом. Примеры различных типов химических веществ, обладающих генотоксичностью, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Примеры химических веществ, проявляющих генотоксичность в клетках человека

Класс химиката Пример Источник воздействия Вероятное генотоксическое поражение
Афлатоксин Афлатоксин B1 Загрязненная еда Объемные аддукты ДНК
Ароматические амины 2-ацетиламинофлуорен Экологические исследования георадаром Объемные аддукты ДНК
Азиридинхиноны Митомицин С Химиотерапия рака Моноаддукты, межцепочечные сшивки и одноцепочечные разрывы в ДНК.
Хлорированные углеводороды Винилхлорид Экологические исследования георадаром Моноаддукты в ДНК
Металлы и соединения металлов Цисплатин Химиотерапия рака Внутри- и межцепочечные поперечные связи в ДНК
  Соединения никеля Экологические исследования георадаром Моноаддукты и одноцепочечные разрывы ДНК
Азотные иприты циклофосфамид Химиотерапия рака Моноаддукты и межцепочечные сшивки в ДНК
нитрозамины N-нитрозодиметиламин Загрязненная еда Моноаддукты в ДНК
Полициклические ароматические углеводороды Бензо (а) пирен Экологические исследования георадаром Объемные аддукты ДНК

 

Назад

Читать 13613 раз Последнее изменение в пятницу, 17 июня 2022 21: 40

ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ: МОТ не несет ответственности за контент, представленный на этом веб-портале, который представлен на каком-либо языке, кроме английского, который является языком, используемым для первоначального производства и рецензирования оригинального контента. Некоторые статистические данные не обновлялись с тех пор. выпуск 4-го издания Энциклопедии (1998 г.)».

Содержание:

Токсикологические ссылки

Андерсен, К.Э. и Х.И. Майбах. 1985. Прогностические тесты на контактную аллергию на морских свинках. Глава. 14 дюймов Актуальные проблемы дерматологии. Базель: Каргер.

Эшби, Дж. и Р.В. Теннант. 1991. Окончательная взаимосвязь между химической структурой, канцерогенностью и мутагенностью для 301 химического вещества, испытанного НПТ США. Mutat Res 257: 229-306.

Барлоу, С. и Ф. Салливан. 1982. Репродуктивная опасность промышленных химикатов. Лондон: Академическая пресса.

Барретт, Дж. К. 1993а. Механизмы действия известных канцерогенов человека. В Механизмы канцерогенеза при идентификации риска, под редакцией H Vainio, PN Magee, DB McGregor и AJ McMichael. Лион: Международное агентство по изучению рака (IARC).

—. 1993б. Механизмы многоступенчатого канцерогенеза и оценка канцерогенного риска. Окружающая среда Health Persp 100: 9-20.

Бернштейн, Мэн. 1984. Агенты, влияющие на мужскую репродуктивную систему: влияние структуры на активность. Drug Metab Rev 15: 941-996.

Beutler, E. 1992. Молекулярная биология вариантов G6PD и других дефектов эритроцитов. Анну Рев Мед 43: 47-59.

Блум, AD. 1981. Руководство по репродуктивным исследованиям среди подвергающихся воздействию человеческих популяций. Уайт-Плейнс, Нью-Йорк: Фонд March of Dimes.

Боргхофф, С., Б. Шорт и Дж. Свенберг. 1990. Биохимические механизмы и патобиология а-2-глобулиновой нефропатии. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 349.

Burchell, B, DW Nebert, DR Nelson, KW Bock, T Iyanagi, PLM Jansen, D Lancet, GJ Mulder, JR Chowdhury, G Siest, TR Tephly и PI Mackenzie. 1991. Суперсемейство генов UPD-глюкуронозилтрансферазы: предложенная номенклатура, основанная на эволюционном расхождении. ДНК-клеточная биология 10: 487-494.

Берлесон, Г., А. Мансон и Дж. Дин. 1995. Современные методы иммунотоксикологии. Нью-Йорк: Вили.

Capecchi, M. 1994. Целенаправленная замена генов. Sci Am 270: 52-59.

Карни, Э.В. 1994. Комплексный взгляд на токсичность этиленгликоля для развития. Представитель Токсикол 8: 99-113.

Дин, Дж. Х., М. И. Ластер, А. Э. Мансон и я Кимбер. 1994. Иммунотоксикология и иммунофармакология. Нью-Йорк: Рэйвен Пресс.

Дескотес, Дж. 1986. Иммунотоксикология лекарственных средств и химических веществ. Амстердам: Эльзевир.

Devary, Y, C Rosette, JA DiDonato и M Karin. 1993. Активация NFkB ультрафиолетовым светом, не зависящая от ядерного сигнала. Наука 261: 1442-1445.

Диксон, Р.Л. 1985 год. Репродуктивная токсикология. Нью-Йорк: Рэйвен Пресс.

Даффус, Дж. Х. 1993. Словарь терминов, используемых в токсикологии для химиков. Чистая прикладная химия 65: 2003-2122.

Эльсенханс, Б., К. Шуманн и В. Форт. 1991. Токсичные металлы: Взаимодействие с основными металлами. В Питание, токсичность и рак, отредактированный IR Rowland. Бока-Ратон: CRC Press.

Агентство по охране окружающей среды (EPA). 1992. Руководство по оценке воздействия. Федеральный регистр 57: 22888-22938.

—. 1993. Принципы оценки риска нейротоксичности. Федеральный регистр 58: 41556-41598.

—. 1994 г. Руководство по оценке репродуктивной токсичности. Вашингтон, округ Колумбия: Агентство по охране окружающей среды США: Управление исследований и разработок.

Фергюссон, Дж. Э. 1990. Тяжелые элементы. Глава. 15 дюймов Химия, воздействие на окружающую среду и воздействие на здоровье. Оксфорд: Пергамон.

Геринг, П.Дж., П.Г. Ватанабэ и Г.Е. Блау. 1976. Фармакокинетические исследования по оценке токсикологической и экологической опасности химических веществ. Новые концепции Saf Eval 1 (Часть 1, Глава 8): 195-270.

Гольдштейн, Дж. А. и С. М. Ф. де Мораис. 1994. Биохимия и молекулярная биология человека. CYP2C подсемейство. Фармакогенетика 4: 285-299.

Гонсалес, Ф.Дж. 1992. Цитохромы Р450 человека: проблемы и перспективы. Тренды Pharmacol Sci 13: 346-352.

Гонсалес, Ф.Дж., К.Л. Креспи и Х.В. Гелбойн. 1991. Цитохром Р450 человека с экспрессией кДНК: новая эра в молекулярной токсикологии и оценке рисков для человека. Mutat Res 247: 113-127.

Гонсалес, Ф.Дж. и Д.В. Неберт. 1990. Эволюция надсемейства генов P450: «война» между животными и растениями, молекулярный драйв и генетические различия человека в окислении лекарств. Тенденции Жене 6: 182-186.

Грант, Дм. 1993. Молекулярная генетика N-ацетилтрансфераз. Фармакогенетика 3: 45-50.

Грей, Л.Э., Дж. Остби, Р. Сигмон, Дж. Феррел, Р. Линдер, Р. Купер, Дж. Голдман и Дж. Ласки. 1988. Разработка протокола для оценки репродуктивных эффектов токсикантов у крыс. Представитель Токсикол 2: 281-287.

Генгерих, Ф.П. 1989. Полиморфизм цитохрома Р450 у человека. Тренды Pharmacol Sci 10: 107-109.

—. 1993. Ферменты цитохрома Р450. Научный 81: 440-447.

Ханш, С и Лео. 1979. Константы заместителей для корреляционного анализа в химии и биологии. Нью-Йорк: Вили.

Ханш, С. и Л. Чжан. 1993. Количественные зависимости структура-активность цитохрома Р450. Drug Metab Rev 25: 1-48.

Хейс А.В. 1988 год. Принципы и методы токсикологии. 2-е изд. Нью-Йорк: Рэйвен Пресс.

Хайнделл, Дж. Дж. и Р. Е. Чапин. 1993. Методы токсикологии: мужская и женская репродуктивная токсикология. Том. 1 и 2. Сан-Диего, Калифорния: Academic Press.

Международное агентство по изучению рака (IARC). 1992. Солнечное и ультрафиолетовое излучение. Лион: МАИР.

—. 1993 г. Профессиональное воздействие на парикмахеров и парикмахеров и личное использование красок для волос: некоторые краски для волос, косметические красители, промышленные красители и ароматические амины. Лион: МАИР.

—. 1994а. Преамбула. Лион: МАИР.

—. 1994б. Некоторые промышленные химикаты. Лион: МАИР.

Международная комиссия по радиологической защите (ICRP). 1965 год. Принципы мониторинга окружающей среды, связанные с обращением с радиоактивными материалами. Отчет Комитета IV Международной комиссии по радиологической защите. Оксфорд: Пергамон.

Международная программа по химической безопасности (IPCS). 1991. Принципы и методы оценки нефротоксичности, связанной с воздействием химических веществ, EHC 119. Женева: ВОЗ.

—. 1996 г. Принципы и методы оценки Прямая иммунотоксичность, связанная с воздействием химических веществ, ЭГС 180. Женева: ВОЗ.

Йохансон, Г. и П. Х. Наслунд. 1988. Программирование электронных таблиц - новый подход к физиологическому моделированию токсикокинетики растворителей. Токсикольные письма 41: 115-127.

Джонсон, БЛ. 1978 год. Профилактика нейротоксических заболеваний у работающего населения. Нью-Йорк: Вили.

Джонс, Дж. К., Дж. М. Уорд, У. Мор и Р. Д. Хант. 1990. Кроветворная система, монография ILSI, Берлин: Springer Verlag.

Калоу, В. 1962. Фармакогенетика: наследственность и реакция на лекарства. Филадельфия: В. Б. Сондерс.

—. 1992 г. Фармакогенетика метаболизма лекарственных средств. Нью-Йорк: Пергамон.

Каммюллер, М.Е., Н. Блоксма и В. Сейнен. 1989. Аутоиммунитет и токсикология. Иммунная дисрегуляция, вызванная лекарствами и химическими веществами. Амстердам: Elsevier Sciences.

Кавадзири, К., Дж. Ватанабэ и С.И. Хаяси. 1994. Генетический полиморфизм Р450 и рак человека. В Цитохром P450: биохимия, биофизика и молекулярная биология, под редакцией MC Lechner. Париж: Евротекст Джона Либби.

Керер, Дж. П. 1993. Свободные радикалы как медиаторы повреждения и заболевания тканей. Крит Рев Токсикол 23: 21-48.

Келлерман, Г., Ч. Р. Шоу и М. Люйтен-Келлерман. 1973. Индуцируемость арилуглеводородной гидроксилазы и бронхогенная карцинома. New Engl J Med 289: 934-937.

Кера, К.С. 1991. Химически индуцированные изменения материнского гомеостаза и гистологии зачатия: их этиологическое значение при аномалиях плода крыс. Тератология 44: 259-297.

Киммел, Калифорния, Г. Л. Киммел и В. Франкос. 1986. Семинар Межведомственной группы по связям с регулирующими органами по оценке риска репродуктивной токсичности. Окружающая среда Health Persp 66: 193-221.

Клаассен, К. Д., М. О. Амдур и Дж. Доулл (ред.). 1991. Токсикология Казаретта и Доулла. Нью-Йорк: Пергамон Пресс.

Kramer, HJ, EJHM Jansen, MJ Zeilmaker, HJ van Kranen и ED Kroese. 1995. Количественные методы в токсикологии для оценки реакции на дозу у человека. RIVM-отчет №. 659101004.

Кресс, С., Саттер, П. Т. Стрикленд, Х. Мухтар, Дж. Швейцер и М. Шварц. 1992. Канцероген-специфический мутационный паттерн в гене p53 при плоскоклеточном раке кожи мышей, индуцированном ультрафиолетовым излучением В. Рак Рез 52: 6400-6403.

Кревски Д., Гейлор Д., Шязкович М. 1991. Безмодельный подход к экстраполяции малых доз. Конверт H Перс 90: 270-285.

Лоутон, член парламента, Т. Крестейл, А. А. Эльфарра, Э. Ходжсон, Дж. Озолс, Р. М. Филпот, А. Э. Ретти, Д. Э. Уильямс, Дж. Р. Кэшман, К. Т. Долфин, Р. Н. Хайнс, Т. Кимура, И. Р. Филлипс, Л. Л. Поулсен, Э. А. Шефар и Д. М. Циглер. 1994. Номенклатура семейства генов флавинсодержащих монооксигеназ млекопитающих, основанная на идентичности аминокислотных последовательностей. Arch Biochem Biophys 308: 254-257.

Левальтер, Дж. и У. Кораллус. 1985. Конъюгаты белков крови и ацетилирование ароматических аминов. Новые данные по биологическому мониторингу. Int Arch Occup Environment Health 56: 179-196.

Майно, Г. и я Йорис. 1995. Апоптоз, онкоз и некроз: обзор гибели клеток. Ам Джей Патол 146: 3-15.

Мэттисон, Д.Р. и П.Дж. Томфорд. 1989. Механизм действия репродуктивных токсикантов. Токсикол Патол 17: 364-376.

Мейер, UA. 1994. Полиморфизм цитохрома P450 CYP2D6 как фактор риска канцерогенеза. В Цитохром P450: биохимия, биофизика и молекулярная биология, под редакцией MC Lechner. Париж: Евротекст Джона Либби.

Моллер, Х., Х. Вайнио и Э. Хезелтин. 1994. Количественная оценка и прогнозирование риска в Международном агентстве по изучению рака. Рак Рез 54: 3625-3627.

Муленаар, Р.Дж. 1994. Допущения по умолчанию при оценке риска канцерогенов, используемые регулирующими органами. Регул Токсикол Фармакол 20: 135-141.

Мозер, ВК. 1990. Подходы к скринингу нейротоксичности: батарея функциональных наблюдений. Дж Ам Колл Токсикол 1: 85-93.

Национальный исследовательский совет (NRC). 1983. Оценка рисков в федеральном правительстве: управление процессом. Вашингтон, округ Колумбия: NAS Press.

—. 1989 г. Биологические маркеры репродуктивной токсичности. Вашингтон, округ Колумбия: NAS Press.

—. 1992 г. Биологические маркеры в иммунотоксикологии. Подкомитет по токсикологии. Вашингтон, округ Колумбия: NAS Press.

Неберт, Д.В. 1988. Гены, кодирующие ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты: возможная роль в заболеваниях человека. В Фенотипическая изменчивость в популяциях, под редакцией А. Д. Вудхеда, М. А. Бендера и Р. С. Леонарда. Нью-Йорк: Издательство Пленум.

—. 1994. Ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, в лиганд-модулируемой транскрипции. Biochem Pharmacol 47: 25-37.

Неберт, Д. В. и В. В. Вебер. 1990. Фармакогенетика. В Принципы действия лекарств. Основы фармакологии, под редакцией В. Б. Пратта и П. В. Тейлора. Нью-Йорк: Черчилль-Ливингстон.

Неберт, Д. В. и Д. Р. Нельсон. 1991. Номенклатура генов P450, основанная на эволюции. В Методы энзимологии. Цитохром Р450, под редакцией М. Р. Уотермана и Э. Ф. Джонсона. Орландо, Флорида: Academic Press.

Неберт, Д. В. и Р. А. Маккиннон. 1994. Цитохром P450: эволюция и функциональное разнообразие. Прог Лив Дис 12: 63-97.

Неберт, Д. В., М. Адесник, М. Дж. Кун, Р. В. Эстабрук, Ф. Дж. Гонсалес, Ф. П. Генгерих, И. С. Гансалус, Э. Ф. Джонсон, Б. Кемпер, В. Левин, И. Р. Филлипс, Р. Сато и М. Р. Уотерман. 1987. Надсемейство генов P450: рекомендуемая номенклатура. ДНК-клеточная биология 6: 1-11.

Неберт, Д. У., Д. Р. Нельсон, М. Дж. Кун, Р. В. Эстабрук, Р. Фейерайсен, Ю. Фуджи-Курияма, Ф. Дж. Гонсалес, Ф. П. Генгерих, И. С. Гансалас, Э. Ф. Джонсон, Дж. К. Лопер, Р. Сато, М. Р. Уотерман и Д. Д. Ваксман. 1991. Суперсемейство P450: обновленная информация о новых последовательностях, картировании генов и рекомендуемой номенклатуре. ДНК-клеточная биология 10: 1-14.

Неберт, Д. В., Д. Д. Петерсен и А. Пуга. 1991. Полиморфизм локуса AH человека и рак: индуцируемость CYP1A1 и других генов продуктами горения и диоксином. Фармакогенетика 1: 68-78.

Неберт, Д. В., А. Пуга и В. Василиу. 1993. Роль рецептора Ah и диоксин-индуцируемой генной батареи [Ah] в токсичности, раке и передаче сигнала. Ann NY Acad Sci 685: 624-640.

Нельсон, Д. Р., Т. Каматаки, Д. Д. Ваксман, Ф. П. Генгерих, Р. В. Эстабрук, Р. Фейерайзен, Ф. Дж. Гонсалес, М. Дж. Кун, И. С. Гансалус, О. Гото, Д. В. Неберт и К. Окуда. 1993. Суперсемейство P450: обновленная информация о новых последовательностях, картировании генов, инвентарных номерах, ранних тривиальных названиях ферментов и номенклатуре. ДНК-клеточная биология 12: 1-51.

Николсон, Д. В., Олл, Н. А. Торнберри, Дж. П. Вайанкур, С. К. Дин, М. Галлант, Ю. Гаро, П. Р. Гриффин, М. Лабелль, Ю. А. Лазебник, Н. А. Мандей, С. М. Раджу, М. Е. Смулсон, Т. Т. Ямин, В. Л. Ю и Д. К. Миллер. 1995. Идентификация и ингибирование протеазы ICE/CED-3, необходимой для апоптоза млекопитающих. природа 376: 37-43.

Нолан, Р. Дж., В. Т. Стотт и П. Г. Ватанабэ. 1995. Токсикологические данные в оценке химической безопасности. Глава. 2 дюйма Промышленная гигиена и токсикология Пэтти, под редакцией LJ Cralley, LV Cralley и JS Bus. Нью-Йорк: Джон Уайли и сыновья.

Нордберг, ГФ. 1976 год. Влияние и взаимосвязь доза-реакция токсичных металлов. Амстердам: Эльзевир.

Управление оценки технологий (OTA). 1985 год. Репродуктивные опасности на рабочем месте. Документ № ОТА-БА-266. Вашингтон, округ Колумбия: Государственная типография.

—. 1990 г. Нейротоксичность: выявление и контроль ядов нервной системы. Документ № ОТА-БА-436. Вашингтон, округ Колумбия: Государственная типография.

Организация экономического сотрудничества и развития (ОЭСР). 1993. Совместный проект Агентства по охране окружающей среды США и ЕС по оценке (количественной) взаимосвязи между структурой и активностью. Париж: ОЭСР.

Парк, CN и NC Хокинс. 1993. Обзор технологии; обзор оценки риска рака. Токсические методы 3: 63-86.

Пиз, В., Дж. Ванденберг и В.К. Хупер. 1991. Сравнение альтернативных подходов к установлению нормативных уровней репродуктивных токсикантов: DBCP в качестве тематического исследования. Окружающая среда Health Persp 91: 141-155.

Прпи ƒ -Маджи ƒ , Д, С. Телишман и С. Кези ƒ . 6.5. Исследование in vitro взаимодействия свинца и алкоголя и ингибирования дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты эритроцитов у человека. Scand J Work Environment Health 10: 235-238.

Рейц, Р. Х., Р. Дж. Нолан и А. М. Шуман. 1987. Разработка мультивидовых, многомаршрутных фармакокинетических моделей для метиленхлорида и 1,1,1-трихлорэтана. В Фармакокинетика и оценка риска, Питьевая вода и здоровье. Вашингтон, округ Колумбия: Издательство Национальной академии.

Ройтт И., Дж. Бростофф и Д. Мале. 1989. Иммунология. Лондон: Медицинское издательство Gower.

Сато, А. 1991. Влияние факторов окружающей среды на фармакокинетическое поведение паров органических растворителей. Энн Оккуп Хюг 35: 525-541.

Зильбергельд, ЕК. 1990. Разработка формальных методов оценки риска для нейротоксикантов: оценка современного уровня техники. В Достижения нейроповеденческой токсикологии, под редакцией Б. Л. Джонсона, В. К. Энгера, А. Дурао и К. Ксинтараса. Челси, Мичиган: Льюис.

Спенсер, PS и HH Шаумберг. 1980. Экспериментальная и клиническая нейротоксикология. Балтимор: Уильямс и Уилкинс.

Суини, А. М., М. Р. Мейер, Дж. Х. Ааронс, Дж. Л. Миллс и Р. Е. ЛеПорт. 1988. Оценка методов проспективного выявления ранних потерь плода в эпидемиологических исследованиях окружающей среды. Am J Epidemiol 127: 843-850.

Тейлор, Б. А., Х. Дж. Хайнигер и Х. Мейер. 1973. Генетический анализ устойчивости к кадмиевому повреждению яичек у мышей. Proc Soc Exp Biol Med 143: 629-633.

Телишман, С. 1995. Взаимодействия основных и/или токсичных металлов и металлоидов относительно индивидуальных различий в восприимчивости к различным токсикантам и хроническим заболеваниям у человека. Арх риг рада токсикол 46: 459-476.

Телишман С., А. Пинент и Д. Прпи ƒ -Маджи ƒ . 6.5. Влияние свинца на метаболизм цинка и взаимодействие свинца и цинка у людей как возможное объяснение очевидной индивидуальной восприимчивости к свинцу. В Тяжелые металлы в окружающей среде, под редакцией Р. Дж. Аллана и Дж. О. Нриагу. Эдинбург: Консультанты CEP.

Телишман, С, Д Прпи ƒ -Маджи ƒ , и С Кези ƒ . 6.5. Исследование in vivo взаимодействия свинца и алкоголя и ингибирования дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты эритроцитов у человека. Scand J Work Environment Health 10: 239-244.

Тилсон, Х.А. и П.А. Кэб. 1978. Стратегии оценки нейроповеденческих последствий факторов окружающей среды. Окружающая среда Health Persp 26: 287-299.

Трамп, БФ и АУ Арстила. 1971. Повреждение клеток и гибель клеток. В Принципы патобиологии, под редакцией MF LaVia и RB Hill Jr. Нью-Йорк: Oxford Univ. Нажимать.

Трамп, Б.Ф. и И.К. Березский. 1992. Роль цитозольного Ca2. + при повреждении клеток, некрозе и апоптозе. Curr Opin Cell Biol 4: 227-232.

—. 1995. Опосредованное кальцием повреждение клеток и гибель клеток. FASEB J 9: 219-228.

Трамп, Б. Ф., Березский И. К. и Осорнио-Варгас А. 1981. Гибель клеток и болезненный процесс. Роль кальция в клетке. В Гибель клеток в биологии и патологии, под редакцией И. Д. Боуэна и Р. А. Локшина. Лондон: Чепмен и Холл.

Вос, Дж. Г., М. Юнес и Э. Смит. 1995. Аллергическая гиперчувствительность, вызванная химическими веществами: рекомендации по профилактике, опубликованные от имени Европейского регионального бюро Всемирной организации здравоохранения. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Вебер, ВВ. 1987. Гены-ацетиляторы и реакция на лекарства. Нью-Йорк: Оксфордский ун-т. Нажимать.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 1980. Рекомендуемые ограничения для здоровья при профессиональном воздействии тяжелых металлов. Серия технических отчетов, № 647. Женева: ВОЗ.

—. 1986 г. Принципы и методы оценки нейротоксичности, связанной с воздействием химических веществ. Критерии гигиены окружающей среды, № 60. Женева: ВОЗ.

—. 1987 г. Руководство по качеству воздуха для Европы. Европейская серия, № 23. Копенгаген: Региональные публикации ВОЗ.

—. 1989 г. Глоссарий терминов по химической безопасности для использования в публикациях IPCS. Женева: ВОЗ.

—. 1993 г. Получение ориентировочных значений для пределов воздействия на здоровье. Критерии гигиены окружающей среды, неотредактированный проект. Женева: ВОЗ.

Уилли, А.Х., Дж.Ф.Р. Керр и А.Р. Карри. 1980. Гибель клеток: значение апоптоза. Int Rev Цитол 68: 251-306.

@REFS LABEL = Другие важные показания

Альберт, РЭ. 1994. Оценка канцерогенного риска в Агентстве по охране окружающей среды США. крит. Преподобный Токсикол 24: 75-85.

Альбертс, Б., Д. Брей, Дж. Льюис, М. Рафф, К. Робертс и Дж. Д. Уотсон. 1988 год. Молекулярная биология клетки. Нью-Йорк: Издательство Гарленд.

Ариенс, Э.Дж. 1964. Молекулярная фармакология. Том 1. Нью-Йорк: Академическая пресса.

Ариенс, Э. Дж., Э. Мучлер и А. М. Симонис. 1978 год. Allgemeine Toxicologie [Общая токсикология]. Штутгарт: Георг Тиме Верлаг.

Эшби, Дж. и Р.В. Теннант. 1994. Прогнозирование канцерогенности 44 химических веществ для грызунов: результаты. мутагенеза 9: 7-15.

Эшфорд, Н.А., С.Дж. Спадафор, Д.Б. Хэттис и К.С. Калдарт. 1990. Мониторинг работника на предмет воздействия и заболевания. Балтимор: Университет Джона Хопкинса. Нажимать.

Балабуха Н.С. и Фрадкин Г.Е. 1958 год. Накопление радиоактивных элементов в организме и их выведение. Москва: Медгиз.

Боллс, М., Дж. Бриджес и Дж. Саути. 1991. Животные и альтернативы в токсикологии. Текущее состояние и перспективы на будущее. Ноттингем, Великобритания: Фонд замены животных в медицинских экспериментах.

Берлин, А., Дж. Дин, М. Х. Дрейпер, Э. М. Б. Смит и Ф. Спреафико. 1987. Иммунотоксикология. Дордрехт: Мартинус Нийхофф.

Бойхаус, А. 1974. Дыхание. Нью-Йорк: Grune & Stratton.

Брандау, Р. и Б. Х. Липпольд. 1982. Кожная и трансдермальная абсорбция. Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.

Брусик, диджей. 1994. Методы оценки генетического риска. Бока-Ратон: Издательство Льюиса.

Баррелл, Р. 1993. Иммунная токсичность человека. Мол Аспекты Мед 14: 1-81.

Castell, JV и MJ Гомес-Лехон. 1992. Альтернативы in vitro фармакотоксикологии животных. Мадрид, Испания: Фарминдустрия.

Чепмен, Г. 1967. Жидкости организма и их функции. Лондон: Эдвард Арнольд.

Комитет по биологическим маркерам Национального исследовательского совета. 1987. Биологические маркеры в исследованиях гигиены окружающей среды. Окружающая среда Health Persp 74: 3-9.

Кралли, Л.Дж., Л.В. Кралли и Дж. С. Автобус (ред.). 1978 год. Промышленная гигиена и токсикология Пэтти. Нью-Йорк: Уити.

Даян А.Д., Хертель Р.Ф., Хезелтайн Э., Казантис Г., Смит Э.М. и Ван дер Венн М.Т. 1990. Иммунотоксичность металлов и иммунотоксикология. Нью-Йорк: Пленум Пресс.

Джурик, Д. 1987. Молекулярно-клеточные аспекты профессионального воздействия токсичных химических веществ. В Часть 1 Токсикокинетика. Женева: ВОЗ.

Даффус, Дж. Х. 1980. Экологическая токсикология. Лондон: Эдвард Арнольд.

ЭКОТОК. 1986 год. Связь структура-активность в токсикологии и экотоксикологии. Монография № 8. Брюссель: ЭКОТОК.

Форт, В., Д. Хеншлер и В. Раммель. 1983. Фармакология и токсикология. Мангейм: Библиографический институт.

Фрейзер, Дж. М. 1990. Научные критерии валидации тестов на токсичность in vitro. Экологическая монография ОЭСР, №. 36. Париж: ОЭСР.

—. 1992 г. Токсичность in vitro — применение в оценке безопасности. Нью-Йорк: Марсель Деккер.

Гад, СК. 1994. Токсикология in vitro. Нью-Йорк: Рэйвен Пресс.

Гадаскина, ИД. 1970. Жирорая ткан и яди [Жировые ткани и токсиканты]. В Актуальные проблемы промышленной токсикологии.под редакцией Н.В. Лазарева. Ленинград: Минздрав РСФСР.

Гейлор, Д.У. 1983. Использование факторов безопасности для контроля риска. J Toxicol Environment Health 11: 329-336.

Гибсон, Г.Г., Р. Хаббард и Д.В. Парк. 1983. Иммунотоксикология. Лондон: Академическая пресса.

Голдберг, AM. 1983-1995 гг. Альтернативы в токсикологии. Том. 1-12. Нью-Йорк: Мэри Энн Либерт.

Grandjean, P. 1992. Индивидуальная восприимчивость к токсичности. Токсикольные письма 64 / 65: 43-51.

Ханке, Дж. и Дж. К. Пиотровски. 1984. Биохимические подставы токсикологии [Биохимические основы токсикологии]. Варшава: PZWL.

Хэтч, Т. и П. Гросс. 1954. Легочное осаждение и удержание вдыхаемых аэрозолей. Нью-Йорк: Академическая пресса.

Совет по здравоохранению Нидерландов: Комитет по оценке канцерогенности химических веществ. 1994. Оценка риска канцерогенных химических веществ в Нидерландах. Регул Токсикол Фармакол 19: 14-30.

Холланд, В.К., Р.Л. Кляйн и А.Х. Бриггс. 1967. Молекулярная фармакология.

Хафф, Дж. Э. 1993. Химические вещества и рак у людей: первые данные на экспериментальных животных. Окружающая среда Health Persp 100: 201-210.

Клаассен, К.Д. и Д.Л. Итон. 1991. Принципы токсикологии. Глава. 2 дюйма Токсикология Казаретта и Доулла, под редакцией CD Klaassen, MO Amdur и J Doull. Нью-Йорк: Пергамон Пресс.

Коссовер, Э.М. 1962 год. Молекулярная биохимия, Нью-Йорк: Макгроу-Хилл.

Кундиев, Ю.И. 1975 год.Всасывание пестицидов через кожу и профилактика отравлений.. Киев: Здоровье.

Кустов В.В., Тиунов Л.А., Васильев Ю.А. 1975 год. Комвинование действие промышленных ядов [Комбинированное воздействие промышленных токсикантов]. Москва: Медицина.

Ловерис, Р. 1982. Промышленная токсикология и профессиональные интоксикации. Париж: Массон.

Ли, А.П. и Р.Х. Хефлих. 1991. Генетическая токсикология. Бока-Ратон: CRC Press.

Лоуи, А.Г. и П. Зикевиц. 1969. Структура клетки и функции. Нью-Йорк: Холт, Рейнхарт и Уинстон.

Лумис, Т.А. 1976 год. Основы токсикологии. Филадельфия: Леа и Фебигер.

Мендельсон, М.Л. и Р.Дж. Альбертини. 1990. Мутация и окружающая среда, части AE. Нью-Йорк: Уайли Лисс.

Метцлер, DE. 1977. Биохимия. Нью-Йорк: Академическая пресса.

Миллер, К., Дж. Л. Терк и С. Никлин. 1992. Принципы и практика иммунотоксикологии. Оксфорд: Blackwells Scientific.

Министерство международной торговли и промышленности. 1981. Справочник по существующим химическим веществам. Токио: Chemical Daily Press.

—. 1987 г. Заявка на одобрение химических веществ Законом о контроле за химическими веществами. (на японском и английском языках). Токио: Kagaku Kogyo Nippo Press.

Монтанья, В. 1956. Строение и функции кожи. Нью-Йорк: Академическая пресса.

Муленаар, Р.Дж. 1994. Оценка канцерогенного риска: международное сравнение. рэгул токсикол фармакол 20: 302-336.

Национальный исследовательский совет. 1989. Биологические маркеры репродуктивной токсичности. Вашингтон, округ Колумбия: NAS Press.

Нойман, В. Г. и М. Нойман. 1958 год. Химическая динамика костных минералов. Чикаго: Университет. из Чикаго Пресс.

Ньюкомб, Д.С., Н.Р. Роуз и Дж.С. Блум. 1992. Клиническая иммунотоксикология. Нью-Йорк: Рэйвен Пресс.

Пачеко, Х. 1973. Молекулярная фармакология. Париж: Университетская пресса.

Пиотровски, Дж.К. 1971. Применение метаболической и экскреторной кинетики к задачам промышленной токсикологии.. Вашингтон, округ Колумбия: Министерство здравоохранения, образования и социального обеспечения США.

—. 1983. Биохимические взаимодействия тяжелых металлов: металотионеин. В Воздействие на здоровье комбинированного воздействия химических веществ. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ.

Материалы конференции Arnold O. Beckman/IFCC по экологической токсикологии биомаркеров химического воздействия. 1994. Clin Chem 40(7Б).

Рассел, WMS и Р.Л. Берч. 1959. Принципы гуманной экспериментальной техники. Лондон: Метуэн и Ко. Перепечатано Федерацией университетов по защите животных, 1993 г.

Райкрофт, Р. Дж. Г., Т. Менне, П. Дж. Фрош и К. Бенезра. 1992. Учебник по контактному дерматиту. Берлин: Спрингер-Верлаг.

Шуберт, Дж. 1951. Оценка содержания радиоактивных элементов в облученных людях. нуклеоника 8: 13-28.

Шелби, доктор медицины и Э. Зейгер. 1990. Активность канцерогенов человека в цитогенетических тестах на сальмонеллу и костный мозг грызунов. Mutat Res 234: 257-261.

Стоун, Р. 1995. Молекулярный подход к риску рака. Наука 268: 356-357.

Тайзингер, Дж. 1984. Экспозиционное испытание в промышленной токсикологии [Испытания на воздействие в промышленной токсикологии]. Берлин: VEB Verlag Volk und Gesundheit.

Конгресс США. 1990. Генетический мониторинг и скрининг на рабочем месте, OTA-BA-455. Вашингтон, округ Колумбия: Типография правительства США.

ВЭБ. 1981. Kleine Enzyklopaedie: Leben [Жизнь]. Лейпциг: Библиографический институт ВЭБ.

Вейл, Э. 1975. Элементы промышленной токсикологии [Элементы промышленной токсикологии]. Париж: Masson et Cie.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 1975. Методы, применяемые в СССР для установления безопасных уровней токсичных веществ. Женева: ВОЗ.

1978. Принципы и методы оценки токсичности химических веществ, часть 1. Критерии гигиены окружающей среды, №6. Женева: ВОЗ.

—. 1981 г. Комбинированное воздействие химических веществ, Промежуточный документ № 11. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ.

—. 1986 г. Принципы токсикокинетических исследований. Критерии гигиены окружающей среды, №. 57. Женева: ВОЗ.

Yoftrey, JM и FC Courtice. 1956. Лимфатика, лимфа и лимфоидная ткань. Кембридж: Гарвардский ун-т. Нажимать.

Закутинский, Д.И. 1959. Вопросы токсикологии радиоактивных веществ. Москва: Медгиз.

Зурло, Дж., Д. Рудасиль и А. М. Голдберг. 1993. Животные и альтернативы в тестировании: история, наука и этика. Нью-Йорк: Мэри Энн Либерт.