В то время как принципы и методы оценки риска неканцерогенных химических веществ схожи в разных частях мира, поразительно, что подходы к оценке риска канцерогенных химических веществ сильно различаются. Существуют не только заметные различия между странами, но даже внутри страны различные регулирующие органы, комитеты и ученые применяют или пропагандируют разные подходы в области оценки риска. Оценка риска для неканцерогенов довольно последовательна и довольно хорошо установлена ​​отчасти из-за долгой истории и лучшего понимания природы токсических эффектов по сравнению с канцерогенами, а также высокой степени консенсуса и доверия как ученых, так и широкой общественности в отношении используемых методов. и их исход.

Для неканцерогенных химических веществ были введены коэффициенты безопасности, чтобы компенсировать неопределенность в токсикологических данных (которые получены в основном из экспериментов на животных) и в их применимости к большим разнородным популяциям людей. При этом рекомендуемые или требуемые пределы безопасного воздействия на человека обычно устанавливались на уровне доли (подход, основанный на факторе безопасности или неопределенности) уровней воздействия на животных, который можно было четко задокументировать как уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) или самый низкий уровень. уровень наблюдаемых побочных эффектов (LOAEL). Тогда предполагалось, что пока воздействие на человека не превышает рекомендуемых пределов, опасные свойства химических веществ не проявляются. Для многих типов химических веществ эта практика в несколько усовершенствованной форме сохраняется и по сей день при оценке токсикологического риска.

В конце 1960-х и начале 1970-х годов регулирующие органы, начиная с Соединенных Штатов, столкнулись с все более серьезной проблемой, для решения которой многие ученые считали подход, основанный на коэффициенте безопасности, неприемлемым и даже опасным. Это была проблема с химическими веществами, которые, как было показано, при определенных условиях увеличивают риск развития рака у людей или экспериментальных животных. Эти вещества получили название канцерогенов. До сих пор ведутся споры и споры по поводу определения канцерогена, а также существует широкий спектр мнений о методах выявления и классификации канцерогенов, а также о процессе индукции рака химическими веществами.

Первоначальная дискуссия началась намного раньше, когда ученые в 1940-х годах обнаружили, что химические канцерогены наносят ущерб по биологическому механизму, совершенно отличному от тех, которые вызывают другие формы токсичности. Эти ученые, используя принципы биологии радиационно-индуцированного рака, выдвинули так называемую «беспороговую» гипотезу, которая считалась применимой как к радиации, так и к канцерогенным химическим веществам. Была выдвинута гипотеза, что любое воздействие канцерогена, достигающего своей критической биологической мишени, особенно генетического материала, и взаимодействующего с ним, может увеличить вероятность (риск) развития рака.

Параллельно с непрекращающейся научной дискуссией о пороговых значениях росло общественное беспокойство по поводу неблагоприятной роли химических канцерогенов и настоятельной необходимости защиты людей от ряда заболеваний, которые в совокупности называются раком. Рак с его коварным характером и длительным латентным периодом вместе с данными, показывающими рост заболеваемости раком среди населения в целом, рассматривался широкой общественностью и политиками как предмет беспокойства, требующий оптимальной защиты. Регулирующие органы столкнулись с проблемой ситуаций, когда большое количество людей, иногда почти все население, подвергались или могли подвергаться воздействию относительно низких уровней химических веществ (в потребительских товарах и лекарствах, на рабочем месте, а также в воздухе, воде). , продукты питания и почвы), которые были идентифицированы как канцерогенные для человека или экспериментальных животных в условиях относительно интенсивного воздействия.

Эти регулирующие органы столкнулись с двумя фундаментальными вопросами, на которые в большинстве случаев невозможно было дать исчерпывающий ответ с использованием доступных научных методов:

1.  Какой риск для здоровья человека существует в диапазоне воздействия химических веществ ниже относительно интенсивного и узкого диапазона воздействия, при котором можно непосредственно измерить риск развития рака?
2.  Что можно было сказать о рисках для здоровья человека, когда экспериментальные животные были единственными субъектами, у которых был установлен риск развития рака?

Регулирующие органы признали необходимость предположений, иногда научно обоснованных, но часто не подкрепленных экспериментальными данными. Для достижения согласованности были адаптированы определения и конкретные наборы предположений, которые будут применяться в целом ко всем канцерогенам.

Канцерогенез — многостадийный процесс

Несколько линий доказательств подтверждают вывод о том, что химический канцерогенез представляет собой многостадийный процесс, обусловленный генетическими повреждениями и эпигенетическими изменениями, и эта теория широко принята в научном сообществе во всем мире (Barrett, 1993). Хотя процесс химического канцерогенеза часто разделяют на три стадии — инициацию, промоцию и прогрессию, — количество соответствующих генетических изменений неизвестно.

Инициация включает индукцию необратимо измененной клетки и для генотоксичных канцерогенов всегда приравнивается к мутационному событию. Мутагенез как механизм канцерогенеза был выдвинут еще Теодором Бовери в 1914 году, и многие его предположения и предсказания впоследствии подтвердились. Поскольку необратимые и самовоспроизводящиеся мутагенные эффекты могут быть вызваны минимальным количеством ДНК-модифицирующего канцерогена, пороговое значение не предполагается. Продвижение — это процесс, посредством которого инициированная клетка расширяется (клонально) путем серии делений и образует (пред)опухолевые поражения. Ведутся серьезные споры относительно того, претерпевают ли во время этой фазы промоции инициированные клетки дополнительные генетические изменения.

Наконец, на стадии прогрессирования достигается «бессмертие» и могут развиваться полноценные злокачественные опухоли, влияя на ангиогенез, избегая реакции систем контроля хозяина. Характеризуется инвазивным ростом и частым метастатическим распространением опухоли. Прогрессирование сопровождается дополнительными генетическими изменениями из-за нестабильности пролиферирующих клеток и отбора.

Следовательно, существует три общих механизма, с помощью которых вещество может влиять на многостадийный канцерогенный процесс. Химическое вещество может вызывать соответствующие генетические изменения, стимулировать или облегчать клональную экспансию инициированной клетки или стимулировать развитие злокачественных новообразований за счет соматических и/или генетических изменений.

Процесс оценки рисков

Снижение можно определить как прогнозируемую или фактическую частоту возникновения неблагоприятного воздействия на людей или окружающую среду в результате данного воздействия опасности. Оценка риска – это метод систематической организации научной информации и связанных с ней неопределенностей для описания и квалификации рисков для здоровья, связанных с опасными веществами, процессами, действиями или событиями. Это требует оценки соответствующей информации и выбора моделей, которые будут использоваться для получения выводов из этой информации. Кроме того, требуется явное признание неопределенностей и надлежащее признание того, что альтернативная интерпретация имеющихся данных может быть научно правдоподобной. Текущая терминология, используемая при оценке риска, была предложена в 1984 году Национальной академией наук США. Качественная оценка риска была преобразована в характеристику/идентификацию опасности, а количественная оценка риска была разделена на компоненты доза-реакция, оценка воздействия и характеристика риска.

В следующем разделе эти компоненты будут кратко обсуждены с учетом наших текущих знаний о процессе (химического) канцерогенеза. Станет ясно, что преобладающей неопределенностью в оценке риска канцерогенов является зависимость доза-реакция при низких уровнях дозы, характерная для воздействия окружающей среды.

Идентификация опасности

Этот процесс определяет, какие соединения могут вызывать рак у людей, другими словами, он определяет их внутренние генотоксические свойства. Объединение информации из разных источников и о разных свойствах служит основой для классификации канцерогенных соединений. В целом будет использоваться следующая информация:

• эпидемиологические данные (например, винилхлорид, мышьяк, асбест)
• данные о канцерогенности животных
• генотоксическая активность/образование аддукта ДНК
• механизмы действия
• фармакокинетическая активность
• структурно-деятельностные отношения.

Классификация химических веществ по группам на основе оценки адекватности доказательств канцерогенеза у животных или у человека, при наличии эпидемиологических данных, является ключевым процессом идентификации опасностей. Наиболее известными схемами классификации канцерогенных химических веществ являются схемы IARC (1987 г.), EU (1991 г.) и EPA (1986 г.). Обзор их критериев классификации (например, методы экстраполяции низких доз) приведен в таблице 1.

Таблица 1. Сравнение процедур экстраполяции низких доз

Одним из важных вопросов при классификации канцерогенов, иногда имеющих далеко идущие последствия для их регуляции, является различие между генотоксическими и негенотоксическими механизмами действия. По умолчанию Агентство по охране окружающей среды США (EPA) для всех веществ, демонстрирующих канцерогенную активность в экспериментах на животных, заключается в том, что порогового значения не существует (или, по крайней мере, его нельзя продемонстрировать), поэтому существует некоторый риск при любом воздействии. Это обычно называют беспороговым предположением для генотоксичных (повреждающих ДНК) соединений. ЕС и многие его члены, такие как Великобритания, Нидерланды и Дания, проводят различие между генотоксичными канцерогенами и теми, которые, как считается, вызывают опухоли негенотоксическими механизмами. Для генотоксичных канцерогенов применяются процедуры количественной оценки доза-реакция, не предполагающие порогового значения, хотя процедуры могут отличаться от процедур, используемых EPA. Для негенотоксичных веществ предполагается, что порог существует, и используются процедуры доза-реакция, которые предполагают наличие порога. В последнем случае оценка риска обычно основывается на подходе, основанном на факторе безопасности, аналогичном подходу для неканцерогенных веществ.

Важно иметь в виду, что эти различные схемы были разработаны для оценки рисков в различных контекстах и ​​условиях. Схема IARC не создавалась для целей регулирования, хотя она использовалась в качестве основы для разработки нормативных руководств. Схема EPA была разработана, чтобы служить точкой принятия решения для ввода количественной оценки риска, тогда как схема ЕС в настоящее время используется для присвоения символа опасности (классификации) и фраз риска на этикетке химического вещества. Более подробное обсуждение этого вопроса представлено в недавнем обзоре (Moolenaar, 1994), в котором рассматриваются процедуры, используемые восемью государственными учреждениями и двумя часто цитируемыми независимыми организациями: Международным агентством по изучению рака (IARC) и Американской конференцией правительственных органов. Промышленные гигиенисты (ACGIH).

Схемы классификации, как правило, не принимают во внимание обширные негативные доказательства, которые могут быть доступны. Кроме того, в последние годы появилось более глубокое понимание механизма действия канцерогенов. Накоплены данные о том, что некоторые механизмы канцерогенности видоспецифичны и не имеют отношения к человеку. Следующие примеры иллюстрируют это важное явление. Во-первых, недавно в исследованиях канцерогенности дизельных частиц было продемонстрировано, что крысы реагируют опухолями легких на тяжелую нагрузку легких частицами. Однако рак легких не наблюдается у шахтеров с очень тяжелым скоплением частиц в легких. Во-вторых, существует утверждение о неактуальности опухолей почек у самцов крыс на том основании, что ключевым элементом туморогенного ответа является накопление в почках α-2-микроглобулина, белка, не существующего у человека (Borghoff, Шорт и Свенберг, 1990). В этом отношении также следует упомянуть нарушения функции щитовидной железы грызунов и пролиферации пероксисом или митогенеза в печени мышей.

Эти знания позволяют более сложную интерпретацию результатов биоанализа канцерогенности. Поощряются исследования, направленные на лучшее понимание механизмов действия канцерогенности, поскольку они могут привести к изменению классификации и добавлению категории, в которой химические вещества классифицируются как неканцерогенные для человека.

Оценка воздействия

Оценка воздействия часто считается компонентом оценки риска с наименьшей присущей ему неопределенностью из-за возможности контролировать воздействие в некоторых случаях и наличия относительно хорошо проверенных моделей воздействия. Однако это верно лишь отчасти, потому что большинство оценок воздействия не проводится таким образом, чтобы в полной мере использовать всю доступную информацию. По этой причине есть много возможностей для улучшения оценок распределения воздействия. Это относится как к оценке внешнего, так и внутреннего облучения. В частности, для канцерогенов использование целевых доз в тканях, а не уровней внешнего облучения при моделировании зависимости доза-реакция привело бы к более точным прогнозам риска, хотя задействовано много предположений о значениях по умолчанию. Физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) модели для определения количества реактивных метаболитов, которые достигают ткани-мишени, потенциально имеют большое значение для оценки этих доз в тканях.

Характеристика риска

Текущие подходы

Уровень дозы или уровень воздействия, вызывающий эффект в исследовании на животных, и вероятная доза, вызывающая аналогичный эффект у людей, являются ключевым фактором при характеристике риска. Это включает как оценку доза-реакция от высокой до низкой дозы, так и межвидовую экстраполяцию. Экстраполяция представляет собой логическую проблему, а именно то, что данные экстраполируются на много порядков ниже экспериментальных уровней воздействия с помощью эмпирических моделей, которые не отражают основные механизмы канцерогенности. Это нарушает основной принцип подбора эмпирических моделей, а именно не экстраполировать за пределы диапазона наблюдаемых данных. Следовательно, эта эмпирическая экстраполяция приводит к большим неопределенностям как со статистической, так и с биологической точки зрения. В настоящее время ни одна математическая процедура не признана наиболее подходящей для экстраполяции низких доз в канцерогенезе. Математические модели, которые использовались для описания взаимосвязи между введенной дозой внешнего облучения, временем и частотой возникновения опухоли, основаны либо на предположениях о переносимости-распределении, либо на механистических предположениях, а иногда и на том и другом. Краткое изложение наиболее часто цитируемых моделей (Kramer et al. 1995) приведено в таблице 2.

Таблица 2. Часто цитируемые модели для характеристики канцерогенного риска

¹ Модели времени до опухоли.

Эти модели доза-реакция обычно применяются к данным о заболеваемости опухолью, соответствующим лишь ограниченному числу экспериментальных доз. Это связано со стандартным дизайном применяемого биотеста. Вместо определения полной кривой доза-реакция исследование канцерогенности, как правило, ограничивается тремя (или двумя) относительно высокими дозами с использованием максимально переносимой дозы (МПД) в качестве самой высокой дозы. Эти высокие дозы используются для преодоления присущей низкой статистической чувствительности (от 10 до 15% по сравнению с фоном) таких биотестов, что связано с тем, что (по практическим и другим причинам) используется относительно небольшое количество животных. Поскольку данные для области малых доз недоступны (т. е. не могут быть определены экспериментально), требуется экстраполяция за пределы диапазона наблюдения. Почти для всех наборов данных большинство перечисленных выше моделей одинаково хорошо подходят для наблюдаемого диапазона доз из-за ограниченного числа доз и животных. Однако в области низких доз эти модели расходятся на несколько порядков, тем самым внося большие неопределенности в оценку риска для этих низких уровней облучения.

Поскольку действительную форму кривой доза-реакция в диапазоне низких доз нельзя получить экспериментально, механистическое понимание процесса канцерогенности имеет решающее значение для того, чтобы иметь возможность различать в этом аспекте различные модели. Подробные обзоры, в которых обсуждаются различные аспекты различных моделей математической экстраполяции, представлены в Kramer et al. (1995) и Парк и Хокинс (1993).

Другие подходы

Помимо существующей практики математического моделирования в последнее время было предложено несколько альтернативных подходов.

Биологически мотивированные модели

В настоящее время биологически обоснованные модели, такие как модели Мулгавкара-Вензона-Кнудсона (MVK), являются очень многообещающими, но в настоящее время они недостаточно развиты для рутинного использования и требуют гораздо более конкретной информации, чем в настоящее время получают в биотестах. Крупные исследования (4,000 крыс), такие как исследования, проведенные с N-нитрозоалкиламинами, указывают на размер исследования, необходимого для сбора таких данных, хотя все еще невозможно экстраполировать на низкие дозы. Пока эти модели не будут доработаны, их можно использовать только в каждом отдельном случае.

Факторный подход к оценке

Использование математических моделей для экстраполяции ниже экспериментального диапазона доз фактически эквивалентно подходу, основанному на коэффициенте безопасности, с большим и плохо определенным коэффициентом неопределенности. Простейшей альтернативой было бы применение коэффициента оценки к очевидному «уровню отсутствия эффекта» или «самому низкому протестированному уровню». Уровень, используемый для этого фактора оценки, следует определять в каждом конкретном случае с учетом характера химического вещества и подвергающегося воздействию населения.

Контрольная доза (BMD)

Основой этого подхода является математическая модель, приспособленная к экспериментальным данным в пределах наблюдаемого диапазона для оценки или интерполяции дозы, соответствующей определенному уровню эффекта, например увеличению заболеваемости опухолью на один, пять или десять процентов (ЭД).₀₁, ЭД₀₅, ЭД₁₀). Поскольку десятипроцентное увеличение является наименьшим изменением, которое статистически может быть определено в стандартном биологическом анализе, ED₁₀ подходит для данных о раке. Использование BMD, которое находится в пределах наблюдаемого диапазона эксперимента, позволяет избежать проблем, связанных с экстраполяцией дозы. Оценки МПК или ее нижнего доверительного предела отражают дозы, при которых произошли изменения в заболеваемости опухолью, но совершенно нечувствительны к используемой математической модели. Эталонная доза может использоваться при оценке риска в качестве меры опухолевого потенциала и в сочетании с соответствующими факторами оценки для установления приемлемых уровней воздействия на человека.

Порог регулирования

Кревски и др. (1990) рассмотрели понятие «порог регулирования» для химических канцерогенов. На основании данных, полученных из базы данных о канцерогенной активности (CPDB) для 585 экспериментов, доза, соответствующая 10^-6 риск был примерно логарифмически нормально распределен вокруг медианы от 70 до 90 нг/кг/сутки. Воздействие с уровнями доз, превышающими этот диапазон, будет считаться неприемлемым. Доза оценивалась линейной экстраполяцией из TD₅₀ (доза, вызывающая токсичность, составляет 50% тестируемых животных) и была в пределах от пяти до десяти раз по сравнению с цифрой, полученной из линеаризованной многоступенчатой ​​модели. К сожалению, ТД.₅₀ значения будут связаны с МПД, что снова ставит под сомнение достоверность измерения. Однако ТД₅₀ часто будет находиться в пределах или очень близко к диапазону экспериментальных данных.

Такой подход, как использование порога регулирования, потребует гораздо большего рассмотрения биологических, аналитических и математических вопросов и гораздо более широкой базы данных, прежде чем его можно будет рассмотреть. Дальнейшее изучение активности различных канцерогенов может пролить дополнительный свет на эту область.

Цели и будущее оценки канцерогенного риска

Оглядываясь назад на первоначальные ожидания в отношении регулирования (экологических) канцерогенов, а именно достижения значительного снижения заболеваемости раком, кажется, что результаты в настоящее время неутешительны. С годами стало очевидно, что число случаев рака, которые, по оценкам, вызываются регулируемыми канцерогенами, было обескураживающе малым. Принимая во внимание большие надежды, положенные в основу регуляторных усилий в 1970-х годах, значительного ожидаемого снижения уровня смертности от рака не было достигнуто с точки зрения предполагаемого воздействия канцерогенов окружающей среды даже при ультраконсервативных процедурах количественной оценки. Основная характеристика процедур EPA заключается в том, что экстраполяции низких доз производятся одинаковым образом для каждого химического вещества независимо от механизма образования опухоли в экспериментальных исследованиях. Однако следует отметить, что этот подход резко отличается от подходов, используемых другими государственными учреждениями. Как указано выше, ЕС и правительства некоторых европейских стран — Дании, Франции, Германии, Италии, Нидерландов, Швеции, Швейцарии, Великобритании — проводят различие между генотоксичными и негенотоксичными канцерогенами и по-разному подходят к оценке риска для этих двух категорий. Как правило, негенотоксичные канцерогены рассматриваются как пороговые токсиканты. Уровни воздействия не определяются, и для обеспечения достаточного запаса прочности используются факторы неопределенности. Определение того, следует ли считать химическое вещество негенотоксичным, является предметом научных дискуссий и требует четкой экспертной оценки.

Фундаментальный вопрос заключается в следующем: какова причина рака у людей и какова роль канцерогенов окружающей среды в этой причине? Наследственные аспекты рака у людей гораздо важнее, чем предполагалось ранее. Ключом к значительному прогрессу в оценке риска канцерогенов является лучшее понимание причин и механизмов рака. Область исследования рака входит в очень захватывающую область. Молекулярные исследования могут радикально изменить наш взгляд на воздействие канцерогенов окружающей среды и подходы к контролю и профилактике рака как для населения, так и для рабочих мест. Оценка риска канцерогенов должна основываться на представлениях о механизмах действия, которые фактически только появляются. Одним из важных аспектов является механизм наследственного рака и взаимодействие канцерогенов с этим процессом. Эти знания должны быть включены в систематическую и последовательную методологию, которая уже существует для оценки риска канцерогенов.

Назад