проверка данных

Эстрогены, используемые в фармацевтической промышленности, обычно можно разделить на натуральные или синтетические, а также на стероидные и нестероидные. Все стероидные эстрогены, как природные (например, эстрон), так и синтетические (например, этинилэстрадиол и моэстранол), имеют типичную многокольцевую структуру, как показано на рисунке 6. Примерами нестероидных эстрогенов являются диэтилстильбоэстрол (ДЭС) и диеноэстрол. В основном эстрогенные соединения используются в таблетках для пероральной контрацепции и таблетках, предназначенных для заместительной терапии эстрогенами. Чистые соединения (полученные естественным путем или синтезированные) больше не производятся в Соединенных Штатах, а импортируются.

Рисунок 1. Примеры структуры стероидных и нестероидных эстрогенов.

Производственные процессы

Следующее описание представляет собой обобщенное и составное описание производственного процесса, используемого во многих фармацевтических компаниях США. Конкретные процессы продукта могут не следовать потоку точно так, как описано ниже; в некоторых процессах могут отсутствовать некоторые шаги, а в других случаях могут присутствовать дополнительные шаги, которые здесь не описаны.

Как и в случае с большинством лекарственных препаратов в виде сухих продуктов, фармацевтические продукты, изготовленные из эстрогенных соединений, производятся поэтапно в периодическом режиме (рис. 2). Производственные этапы начинаются со сборки и предварительного взвешивания как активных ингредиентов, так и вспомогательных веществ (неактивных ингредиентов) в изолированном помещении с местной вытяжной вентиляцией. При необходимости ингредиенты перемещаются в комнату для смешивания, оборудованную механическими блендерами. Вспомогательные вещества обычно загружаются в сухом виде из бункера над смесителем. Активные ингредиенты почти всегда сначала растворяют в спирте и добавляют вручную или подают через трубку сбоку от блендера. Первоначальное смешивание ингредиентов производится во влажном состоянии. В конце процесса мокрого смешивания гранулят обычно перемещают в мельницу мокрого помола, где частицы в смеси измельчаются до определенного размера. Измельченный гранулят затем сушат с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем или сушат на лотках в печах, предназначенных для этой цели. Высушенный гранулят может подвергаться или не подвергаться добавлению смазки перед сухим смешиванием и/или сухим помолом, в зависимости от конкретного продукта и процесса. Окончательная грануляция, готовая для изготовления таблеток, затем хранится в герметичных контейнерах. Сырье и грануляция, а иногда и промежуточные продукты, как правило, отбираются и анализируются персоналом по контролю качества перед тем, как перейти к следующему этапу процесса.

Рисунок 2. Типичный технологический процесс производства таблеток для оральных контрацептивов

При необходимости гранулят перемещают в помещение для прессования, где из него делают таблетки с помощью таблеточного пресса. Гранулят обычно подается из контейнера для хранения (как правило, из волокнистого барабана с пластиковым покрытием или контейнера из нержавеющей стали с внутренним покрытием) в бункер таблеточного пресса под действием силы тяжести или пневматически с помощью вакуумной трубки. Сформированные таблетки выходят из машины через трубку сбоку и падают в барабаны с пластиковым покрытием. После заполнения бочки отбираются и проверяются. После проверки персоналом по контролю качества бочки запечатываются, хранятся и направляются на упаковочные операции. Некоторые таблетки также подвергаются процессу покрытия, при котором для запечатывания таблетки используются слои пищевого воска, а иногда и сахара.

Таблетки упаковывают, запечатывая их в блистеры или разливают по бутылкам, в зависимости от природы продукта. В этом процессе контейнеры с таблетками перемещаются в зону упаковки. Таблетки можно зачерпывать вручную в бункер упаковочной машины или подавать с помощью вакуумной трубки. Затем таблетки либо сразу запечатывают между слоями алюминиевой фольги и пластиковой пленки (блистерная упаковка), либо разливают по бутылкам. Блистерные упаковки или флаконы затем транспортируются по линии, на которой они проверяются и помещаются в пакеты или коробки с соответствующими вкладышами.

Воздействие на здоровье фармацевтических работников мужского и женского пола

Сообщений о профессиональном воздействии и воздействии на мужчин было относительно немного по сравнению с обширной литературой, которая существует об острых и хронических воздействиях эстрогенов на женщин в результате непрофессионального воздействия. Непрофессиональная литература в первую очередь является результатом широкого применения эстрогенных фармацевтических препаратов в противозачаточных и других медицинских целях (но также и загрязнителей окружающей среды с эстрогенными свойствами, таких как хлорорганические соединения) и фокусируется, в частности, на связи между этим воздействием и различными видами рака у человека, такими как как эндометрий, шейка матки и грудь у женщин (Hoover 1980; Houghton and Ritter 1995). В профессиональной литературе гиперэстрогенный синдром как у мужчин, так и у женщин был связан с воздействием DES и его производных, природных или конъюгированных эстрогенов, гексоэстрола и его производных, а также синтетических стероидов, таких как этинилэстрадиол и моэстранол. Вскоре после начала коммерческого производства эстрогенов стали появляться сообщения об их эффектах, таких как гинекомастия (аномальное увеличение груди у мужчин) и снижение либидо у работающих мужчин, а также нарушения менструального цикла (увеличение выделений или межменструальные кровянистые выделения). среди работниц (Scarff and Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous and Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton and Shumnes 1973; Meyer, Peteet and Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman and van Valkenburg 1955; Goldzieher and Goldzieher 1949; Fisk 1950). Также было несколько сообщений о синдроме токсичности, связанном с некоторыми прогестагенными соединениями, включая ацетоксипрогестерон (Suciu et al., 1973) и винилоэстренолон в сочетании с этинилэстрадиолом (Gambini, Farine and Arbosti, 1976).

В общей сложности 181 случай гиперэстрогении как у мужчин, так и у женщин (имевший место в период 1940-1978 гг.) был зарегистрирован и описан врачами компаний 10 фармацевтических компаний (13 производственных площадок) в Соединенных Штатах (Zaebst, Tanaka and Haring, 1980). 13 производственных площадок включали 9 площадок, производящих в основном оральные контрацептивы, содержащие различные синтетические эстрогены и прогестогены, одну фирму, производящую препараты для замены эстрогена из натуральных конъюгированных эстрогенов, и одну фирму, производящую фармацевтические препараты из DES (которая в предыдущие годы также синтезировала DES).

В 1984 г. исследователи из Национального института безопасности и гигиены труда США (NIOSH) провели пилотное исследование промышленной гигиены и медицинского обслуживания мужчин и женщин на двух заводах (Tanaka and Zaebst, 1984). Было зарегистрировано измеримое воздействие как моэстранола, так и натуральных конъюгированных эстрогенов как внутри, так и вне используемых средств защиты органов дыхания. Однако статистически значимых изменений эстроген-стимулируемых нейрофизинов (ESN), кортикостероид-связывающих глобулинов (CBG), тестостерона, функции щитовидной железы, факторов свертывания крови, функции печени, глюкозы, липидов крови или гонадотропных гормонов у этих работниц отмечено не было. При физикальном обследовании не было отмечено каких-либо неблагоприятных физических изменений ни у мужчин, ни у женщин. Однако на заводе, использующем моэстранол и норэтиндрон для производства оральных противозачаточных таблеток, уровни этинилэстрадиола в сыворотке, по-видимому, указывают на возможное воздействие и абсорбцию эстрогена, несмотря на использование респираторов. Пробы воздуха внутри респиратора, полученные на этом заводе, показали менее эффективные факторы защиты на рабочем месте, чем ожидалось.

Гиперэстрогенные симптомы у мужчин, о которых сообщалось в этих исследованиях, включали чувствительность сосков (проявляющуюся в виде покалывания или болезненности сосков) или ощущение давления в области груди, а в некоторых случаях - гиперплазию груди и гинекомастию. Дополнительные субъективные симптомы, о которых сообщили некоторые работники-мужчины, также включали снижение либидо и/или сексуальной потенции. Результаты у женщин включали нерегулярные менструации, тошноту, головные боли, боль в молочных железах, бели (густые беловатые выделения из влагалища или цервикального канала) и отек лодыжек. Долговременных исследований с участием лиц, подвергавшихся профессиональному воздействию эстрогенов или прогестагенов, не проводилось.

Опасности и контроль воздействия

Одной из наиболее серьезных опасностей при производстве эстрогенных фармацевтических препаратов является вдыхание (и в некоторой степени пероральный прием внутрь) чистого активного эстрогенного соединения во время взвешивания, сборки и проверки качества. Однако во время операций грануляции, прессования и упаковки рабочие могут также вдыхать сухую смешанную пыль (содержащую низкий процент активного ингредиента). Также может происходить абсорбция через кожу, особенно во время влажной фазы грануляции, поскольку используются спиртовые растворы. Сотрудники отдела контроля качества и лаборатории также подвергаются риску воздействия при отборе проб, анализе или ином обращении с чистыми эстрогенными веществами, гранулами или таблетками. Обслуживающий персонал может подвергаться воздействию при очистке, ремонте или осмотре смесителей, бункеров, мельниц, вакуумных линий и систем вентиляции или при замене фильтров. Исследователи NIOSH провели углубленную оценку технических средств контроля, которые использовались при производстве оральных противозачаточных таблеток (Анастас, 1984). В этом отчете представлен подробный обзор средств контроля и оценка их эффективности для грануляции, измельчения, транспортировки материалов, оборудования для подачи порошка и таблеток, а также систем общей и местной вытяжной вентиляции.

Четыре основных элемента управления опасностями, используемые на предприятиях, использующих эстрогенные фармацевтические препараты:  

1. Инженерный контроль. К ним относятся изоляция помещений с технологическим оборудованием, контроль потока воздуха внутри объекта от наименее загрязненных зон к наиболее загрязненным, местная вытяжная вентиляция на любых открытых точках передачи, ограждение машин, герметичные технологические потоки и закрытые системы подачи порошка. Часто внедрение технических средств контроля, таких как общая или местная вытяжная вентиляция, осложняется тем, что надлежащие производственные правила (например, требования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), разработанные для обеспечения безопасности и эффективности продукта, противоречат с лучшими практиками в области здравоохранения и безопасности. Например, перепады давления, достигаемые общими системами вентиляции, предназначенными для защиты рабочих вне опасного процесса, противоречат нормативным требованиям по предотвращению загрязнения продукта пылью или загрязняющими веществами, не связанными с процессом. Поскольку это исключает прямой контакт между людьми и опасными загрязняющими веществами, локализация процесса или оборудования часто является лучшим вариантом.  
2. Хорошая практика работы. К ним относятся отдельные чистые и зараженные раздевалки, разделенные душевыми, смена одежды, мытье или принятие душа перед выходом из загрязненных зон и, где это возможно и уместно, систематическая ротация всех работников между подвергающимися и не подвергающимися воздействию участками. Соответствующее обучение и просвещение в отношении опасностей эстрогенов, а также передовой опыт работы являются неотъемлемой частью эффективной программы защиты работников. Лучшие инженерные средства контроля и средства индивидуальной защиты могут не работать, если операторы не осведомлены об опасностях и средствах управления, а также если они не обучены должным образом пользоваться средствами управления и предоставленными средствами индивидуальной защиты.  
3. Агрессивный экологический и медицинский мониторинг работников, подвергшихся воздействию. В дополнение к обычно проводимым физическим осмотрам рутинный скрининг должен, как минимум, включать обзор симптомов (болезненность молочных желез, изменение либидо и т. д.), осмотр груди и подмышечных лимфоузлов и измерение ареол. Частота проверки будет варьироваться в зависимости от серьезности опасности воздействия. Конечно, медицинский осмотр и мониторинг (например, физические осмотры, анкеты о состоянии здоровья или тестирование биологических жидкостей) должны осуществляться с максимальной чуткостью к общему благополучию работников, их здоровью и их конфиденциальности, поскольку их сотрудничество и помощь в такой программе критично для его успеха. Мониторинг воздействия на рабочих активных эстрогенных или прогестогенных веществ должен проводиться регулярно и должен включать не только отбор проб воздуха в зоне дыхания, но и оценку загрязнения кожи и эффективности средств индивидуальной защиты.
4. Использование соответствующих средств индивидуальной защиты: Средства индивидуальной защиты обычно включают одноразовые или стираемые комбинезоны; отдельная обувь, носки, нижнее белье и резиновые перчатки; и эффективные респираторы с учетом степени опасности. В наиболее опасных зонах могут потребоваться средства защиты органов дыхания с подачей воздуха и непроницаемые (для пыли и/или органических растворителей) костюмы.

Из-за активности эстрогенных веществ, особенно синтетических, таких как моэстранол и этинилэстрадиол, все эти меры необходимы для адекватного контроля экспозиции. Использование только средств индивидуальной защиты не может обеспечить полной защиты. В первую очередь следует полагаться на контроль облучения в источнике, путем локализации процесса и путем изоляции.

Методы мониторинга

Как высокоэффективная жидкостная хроматография, так и процедуры радиоиммуноанализа использовались для определения эстрогенов или прогестогенов в образцах окружающей среды. Образцы сыворотки были проанализированы на экзогенное активное соединение, его метаболит (например, этинилэстрадиол является основным метаболитом моестранола), эстроген-стимулированные нейрофизины или любой из ряда других гормонов (например, гонадотропных гормонов и CBG), которые считаются подходящими для конкретного случая. Процесс и опасность. Мониторинг в воздухе обычно включает персональный мониторинг зоны дыхания, но выборка области может быть полезна для обнаружения отклонений от ожидаемых значений с течением времени. Персональный мониторинг имеет преимущество в обнаружении поломок или проблем с технологическим оборудованием, средствами индивидуальной защиты или системами вентиляции и может обеспечить более раннее предупреждение о воздействии. Биологический мониторинг, с другой стороны, может выявить воздействие, которое может быть упущено при мониторинге окружающей среды (например, поглощение через кожу или проглатывание). В целом передовая практика сочетает отбор экологических и биологических проб для защиты работников.

Назад