Изложеност, доза и одговор

Токсичност је интринзична способност хемијског агенса да негативно утиче на организам.

Ксенобиотици је термин за „стране материје”, односно стране организму. Његова супротност су ендогена једињења. Ксенобиотици укључују лекове, индустријске хемикалије, отрове који се јављају у природи и загађиваче животне средине.

Хазард је потенцијал да се токсичност оствари у одређеном окружењу или ситуацији.

Ризик је вероватноћа појаве одређеног штетног ефекта. Често се изражава као проценат случајева у датој популацији и током одређеног временског периода. Процена ризика се може заснивати на стварним случајевима или на пројекцији будућих случајева, на основу екстраполација.

Оцена токсичности класификација токсичности може се користити у регулаторне сврхе. Оцена токсичности је произвољно степеновање доза или нивоа изложености који изазивају токсичне ефекте. Оцењивање може бити „супертоксично“, „високо токсично“, „умерено токсично“ и тако даље. Најчешће оцене се односе на акутну токсичност. Класификација токсичности се односи на груписање хемикалија у опште категорије према њиховом најважнијем токсичном ефекту. Такве категорије могу укључивати алергене, неуротоксичне, канцерогене и тако даље. Ова класификација може имати административну вредност као упозорење и као информација.

однос дозе и ефекта је однос између дозе и ефекта на индивидуалном нивоу. Повећање дозе може повећати интензитет ефекта или може довести до озбиљнијег ефекта. Крива доза-ефекат се може добити на нивоу целог организма, ћелије или циљног молекула. Неки токсични ефекти, као што су смрт или рак, нису степеновани, већ су ефекти „све или ништа“.

однос доза-одговор је однос између дозе и процента појединаца који показују специфичан ефекат. Са повећањем дозе обично ће бити погођен већи број особа у изложеној популацији.

За токсикологију је неопходно успоставити односе доза-ефекат и доза-одговор. У медицинским (епидемиолошким) студијама критеријум који се често користи за прихватање узрочне везе између агенса и болести је да је ефекат или одговор пропорционалан дози.

Може се нацртати неколико кривуља доза-одговор за хемикалију – по једна за сваку врсту ефекта. Крива доза-одговор за већину токсичних ефеката (када се проучава у великим популацијама) има сигмоидни облик. Обично постоји опсег ниских доза где није откривен одговор; како се доза повећава, одговор прати узлазну криву која обично достиже плато при 100% одговору. Крива доза-одговор одражава варијације међу појединцима у популацији. Нагиб криве варира од хемијског до хемијског и између различитих врста ефеката. За неке хемикалије са специфичним ефектима (канцерогени, иницијатори, мутагени) крива доза-одговор може бити линеарна од нулте дозе унутар одређеног опсега дозе. То значи да не постоји праг и да чак и мале дозе представљају ризик. Изнад тог опсега дозе, ризик се може повећати већом од линеарне стопе.

Варијације у изложености током дана и укупне дужине изложености током животног века могу бити подједнако важне за исход (одговор) као и средњи или просечни или чак интегрисани ниво дозе. Висока вршна изложеност може бити штетнија од равномернијег нивоа изложености. Ово је случај са неким органским растварачима. С друге стране, за неке карциногене, експериментално је показано да фракционисање једне дозе на неколико излагања са истом укупном дозом може бити ефикасније у стварању тумора.

A доза се често изражава као количина ксенобиотика која улази у организам (у јединицама као што су мг/кг телесне тежине). Доза се може изразити на различите (више или мање информативне) начине: доза излагања, што представља концентрацију загађивача у ваздуху удахнутог током одређеног временског периода (у хигијени рада обично осам сати), или задржала or апсорбована доза (у индустријској хигијени се назива и оптерећење тела), што је количина присутна у телу у одређено време током или након излагања. Тхе доза ткива је количина супстанце у одређеном ткиву и циљна доза је количина супстанце (обично метаболита) везана за критични молекул. Циљна доза се може изразити као мг хемијске везаности по мг специфичног макромолекула у ткиву. За примену овог концепта потребне су информације о механизму токсичног дејства на молекуларном нивоу. Циљна доза је прецизније повезана са токсичним ефектом. Доза изложености или оптерећење тела могу бити лакше доступни, али су мање прецизно повезани са ефектом.

У концепт дозе често је укључен временски аспект, чак и ако није увек изражен. Теоријска доза по Хаберовом закону је Д = цт, где D је доза, c је концентрација ксенобиотика у ваздуху и t трајање излагања хемикалијама. Ако се овај концепт користи на нивоу циљног органа или молекула, може се користити количина по мг ткива или молекула током одређеног времена. Временски аспект је обично важнији за разумевање поновљених излагања и хроничних ефеката него за једнократна излагања и акутне ефекте.

Додатни ефекти настају као резултат излагања комбинацији хемикалија, где се појединачне токсичности једноставно додају једна другој (1+1=2). Када хемикалије делују преко истог механизма, претпоставља се адитивност њихових ефеката иако то није увек случај у стварности. Интеракција између хемикалија може довести до инхибиције (антагонизам), са мањим ефектом од очекиваног од додавања ефеката појединачних хемикалија (1+1 2). Алтернативно, комбинација хемикалија може произвести израженији ефекат него што би се очекивало додавањем (повећан одговор међу појединцима или повећање учесталости одговора у популацији), то се назива синергизам (1+1 >2).

Време кашњења је време између првог излагања и појаве ефекта или одговора који се може открити. Термин се често користи за канцерогене ефекте, где се тумори могу појавити дуго након почетка излагања, а понекад и дуго након престанка излагања.

A праг дозе је ниво дозе испод којег се не јавља приметан ефекат. Сматра се да постоје прагови за одређене ефекте, као што су акутни токсични ефекти; али не и за друге, као што су канцерогени ефекти (од стране иницијатора који формирају ДНК адукте). Само одсуство одговора у датој популацији, међутим, не треба узети као доказ за постојање прага. Одсуство одговора може бити узроковано једноставним статистичким феноменом: нежељени ефекат који се јавља при ниској фреквенцији можда неће бити детектован у малој популацији.

LD₅₀ (ефикасна доза) је доза која узрокује 50% смртности у популацији животиња. ЛД₅₀ се често наводи у старијој литератури као мера акутне токсичности хемикалија. Што је виши ЛД₅₀, што је нижа акутна токсичност. Веома токсична хемикалија (са ниским ЛД₅₀) тако је речено моћан. Не постоји неопходна корелација између акутне и хроничне токсичности. ЕД₅₀ (ефикасна доза) је доза која изазива специфичан ефекат осим смртности код 50% животиња.

НОЕЛ (НОАЕЛ) означава ниво без уоченог (штетног) ефекта, или највећу дозу која не изазива токсични ефекат. За утврђивање НОЕЛ потребно је више доза, велика популација и додатне информације како би се осигурало да одсуство одговора није само статистички феномен. ЛОЕЛ је најнижа примећена ефективна доза на кривој доза-одговор, или најнижа доза која изазива ефекат.

A фактор безбедности је формални, произвољан број са којим се дели НОЕЛ или ЛОЕЛ добијени експериментима на животињама да би се добила пробна дозвољена доза за људе. Ово се често користи у области токсикологије хране, али се може користити иу токсикологији на раду. Безбедносни фактор се такође може користити за екстраполацију података са малих популација на веће популације. Безбедносни фактори се крећу од 10⁰ до 10.³. Безбедносни фактор два обично може бити довољан да заштити од мање озбиљног ефекта (као што је иритација), а фактор од 1,000 може се користити за веома озбиљне ефекте (као што је рак). Термин фактор безбедности могао би се боље заменити термином заштита фактор или чак, фактор неизвесности. Употреба последњег термина одражава научне несигурности, као што је да ли се тачни подаци о дози и одговору могу превести са животиња на људе за одређени хемијски, токсични ефекат или ситуацију изложености.

Ектраполатионс су теоријске квалитативне или квантитативне процене токсичности (екстраполације ризика) изведене из превођења података са једне врсте на другу или из једног скупа података о дози-одговору (обично у опсегу високе дозе) у регионе доза-одговор где нема података. Екстраполације се обично морају направити да би се предвидели токсични одговори изван опсега посматрања. Математичко моделирање се користи за екстраполације засноване на разумевању понашања хемикалије у организму (токсикокинетичко моделирање) или на основу разумевања статистичких вероватноћа да ће се десити специфични биолошки догађаји (биолошки или механички засновани модели). Неке националне агенције развиле су софистициране моделе екстраполације као формализовани метод за предвиђање ризика у регулаторне сврхе. (Погледајте дискусију о процени ризика касније у поглављу.)

Системски ефекти су токсични ефекти у ткивима удаљеним од пута апсорпције.

Циљни орган је примарни или најосетљивији орган захваћен након излагања. Иста хемикалија која улази у тело различитим путевима дозе, брзине дозе, пола и врсте може утицати на различите циљне органе. Интеракција између хемикалија, или између хемикалија и других фактора може утицати и на различите циљне органе.

Акутни ефекти настају након ограничене изложености и убрзо (сати, дани) након излагања и могу бити реверзибилни или неповратни.

Хронични ефекти настају након дужег излагања (месеци, године, деценије) и/или трају након престанка излагања.

Акутна излагање је изложеност кратког трајања, док хронична изложеност је дуготрајна (понекад доживотна) изложеност.

Толеранција на хемикалију може доћи када поновљена излагања резултирају нижим одговором од онога што би се очекивало без претходног третмана.

Пријем и диспозиција

Транспортни процеси

радиодифузија. Да би ушла у организам и стигла до места на коме настаје оштећење, страна супстанца мора да прође неколико баријера, укључујући ћелије и њихове мембране. Већина токсичних супстанци пролази кроз мембране пасивно дифузијом. Ово се може десити за мале молекуле растворљиве у води проласком кроз водене канале или, за оне растворљиве у мастима, растварањем у и дифузијом кроз липидни део мембране. Етанол, мали молекул који је растворљив и у води и у мастима, брзо дифундује кроз ћелијске мембране.

Дифузија слабих киселина и база. Слабе киселине и базе могу лако да прођу кроз мембране у свом нејонизованом облику растворљивом у мастима, док су јонизовани облици сувише поларни да би могли да прођу. Степен јонизације ових супстанци зависи од пХ. Ако постоји пХ градијент преко мембране, они ће се акумулирати на једној страни. Излучивање слабих киселина и база урина у великој мери зависи од пХ вредности урина. Фетални или ембрионални пХ је нешто виши од пХ вредности мајке, што изазива благо накупљање слабих киселина у фетусу или ембриону.

Олакшана дифузија. Пролаз супстанце може бити олакшан носачима у мембрани. Олакшана дифузија је слична ензимским процесима по томе што је посредована протеинима, високо селективна и засићена. Друге супстанце могу инхибирати олакшани транспорт ксенобиотика.

Активни превоз. Неке супстанце се активно транспортују кроз ћелијске мембране. Овај транспорт је посредован протеинима носачима у процесу аналогном оном код ензима. Активни транспорт је сличан олакшаној дифузији, али се може десити против градијента концентрације. Захтева унос енергије и метаболички инхибитор може блокирати процес. Већина загађивача животне средине се не транспортује активно. Један изузетак је активна тубуларна секреција и реапсорпција метаболита киселине у бубрезима.

Пхагоцитосис је процес у коме специјализоване ћелије као што су макрофаги гутају честице ради накнадног варења. Овај транспортни процес је важан, на пример, за уклањање честица у алвеолама.

Највећи проток. Супстанце се такође транспортују у телу заједно са кретањем ваздуха у респираторном систему током дисања, као и кретањем крви, лимфе или урина.

Филтрација. Због хидростатског или осмотског притиска вода тече у ринфузи кроз поре у ендотелу. Сваки раствор који је довољно мали биће филтриран заједно са водом. Филтрација се у извесној мери јавља у капиларном кориту у свим ткивима, али је посебно важна у формирању примарног урина у бубрежним гломерулима.

Апсорпција

Апсорпција је унос супстанце из околине у организам. Појам обично укључује не само улазак у баријерно ткиво већ и даљи транспорт у крв која циркулише.

Плућна апсорпција. Плућа су примарни пут депозиције и апсорпције малих честица у ваздуху, гасова, пара и аеросола. За гасове и паре који су високо растворљиви у води, значајан део апсорпције се дешава у носу и респираторном стаблу, али за мање растворљиве супстанце првенствено се одвија у плућним алвеолама. Алвеоле имају веома велику површину (око 100м² код људи). Поред тога, дифузиона баријера је изузетно мала, са само два танка слоја ћелија и растојањем реда микрометара од алвеоларног ваздуха до системске циркулације крви. То чини плућа веома ефикасним не само у размени кисеоника и угљен-диоксида већ и других гасова и пара. Генерално, дифузија преко алвеоларног зида је толико брза да не ограничава апсорпцију. Брзина апсорпције уместо тога зависи од протока (пулмонална вентилација, минутни волумен срца) и растворљивости (крв: коефицијент расподеле ваздуха). Други важан фактор је метаболичка елиминација. Релативни значај ових фактора за плућну апсорпцију увелико варира за различите супстанце. Физичка активност доводи до повећане плућне вентилације и минутног волумена, и смањеног протока крви у јетри (а самим тим и стопе биотрансформације). За многе инхалационе супстанце то доводи до значајног повећања плућне апсорпције.

Перкутана апсорпција. Кожа је веома ефикасна баријера. Осим своје терморегулаторне улоге, дизајниран је да штити организам од микроорганизама, ултраљубичастог зрачења и других штетних агенаса, као и од прекомерног губитка воде. Удаљеност дифузије у дермису је реда десетина милиметара. Поред тога, кератински слој има веома високу отпорност на дифузију за већину супстанци. Ипак, може доћи до значајне дермалне апсорпције која резултира токсичношћу за неке супстанце — високо токсичне супстанце растворљиве у мастима као што су органофосфорни инсектициди и органски растварачи, на пример. Вероватно ће доћи до значајне апсорпције након излагања течним супстанцама. Перкутана апсорпција паре може бити важна за раствараче са веома ниским притиском паре и високим афинитетом према води и кожи.

Гастроинтестинална апсорпција јавља се након случајног или намерног гутања. Веће честице које су првобитно удахнуте и депоноване у респираторном тракту могу се прогутати након мукоцилијарног транспорта до фаринкса. Практично све растворљиве супстанце се ефикасно апсорбују у гастроинтестиналном тракту. Низак пХ црева може олакшати апсорпцију, на пример, метала.

Друге руте. У тестирању токсичности и другим експериментима, посебни путеви примене се често користе ради погодности, иако су ретки и обично нису релевантни у окружењу на послу. Ови путеви укључују интравенске (ИВ), субкутане (сц), интраперитонеалне (ип) и интрамускуларне (им) ињекције. Генерално, супстанце се апсорбују већом брзином и потпуније овим путевима, посебно након ИВ ињекције. Ово доводи до краткотрајних, али високих пикова концентрације који могу повећати токсичност дозе.

Дистрибуција

Дистрибуција супстанце у организму је динамичан процес који зависи од брзине узимања и елиминације, као и од протока крви до различитих ткива и њихових афинитета за супстанцу. Мали, ненаелектрисани молекули растворљиви у води, једновалентни катјони и већина ањона лако се дифундују и на крају ће достићи релативно равномерну дистрибуцију у телу.

Обим дистрибуције је количина супстанце у телу у датом тренутку, подељена са концентрацијом у крви, плазми или серуму у том тренутку. Вредност нема значење као физичка запремина, јер многе супстанце нису равномерно распоређене у организму. Волумен дистрибуције мањи од једног л/кг телесне тежине указује на преференцијалну дистрибуцију у крви (или серуму или плазми), док вредност изнад једне указује на преференцију периферних ткива као што је масно ткиво за супстанце растворљиве у масти.

Акумулација је накупљање супстанце у ткиву или органу до виших нивоа него у крви или плазми. Такође се може односити на постепено накупљање током времена у организму. Многи ксенобиотици су високо растворљиви у мастима и имају тенденцију да се акумулирају у масном ткиву, док други имају посебан афинитет за кости. На пример, калцијум у костима се може заменити за катјоне олова, стронцијума, баријума и радијума, а хидроксилне групе у костима могу се заменити за флуор.

Барриерс. Крвни судови у мозгу, тестисима и плаценти имају посебне анатомске карактеристике које инхибирају пролаз великих молекула попут протеина. Ове карактеристике, које се често називају крвно-мозак, крвно-тестиси и крвно-плаценте баријере, могу дати лажан утисак да спречавају пролаз било које супстанце. Ове баријере су од мале или никакве важности за ксенобиотике који могу да дифундују кроз ћелијске мембране.

Везивање крви. Супстанце могу бити везане за црвена крвна зрнца или компоненте плазме, или се могу појавити невезане у крви. Угљенмоноксид, арсен, органска жива и хексавалентни хром имају висок афинитет према црвеним крвним зрнцима, док неорганска жива и тровалентни хром преферирају протеине плазме. Бројне друге супстанце се такође везују за протеине плазме. Само невезана фракција је доступна за филтрацију или дифузију у елиминационе органе. Везивање крви стога може повећати време задржавања у организму, али смањити узимање у циљним органима.

Елиминација

Елиминација је нестанак супстанце у телу. Елиминација може укључивати излучивање из тела или трансформацију у друге супстанце које нису обухваћене специфичном методом мерења. Брзина нестанка се може изразити константом брзине елиминације, биолошким полувремену или клиренсом.

Крива концентрација-време. Крива концентрације у крви (или плазми) у односу на време је погодан начин за описивање уноса и диспозиције ксенобиотика.

Површина испод кривине (АУЦ) је интеграл концентрације у крви (плазми) током времена. Када су метаболичка засићеност и други нелинеарни процеси одсутни, АУЦ је пропорционална апсорбованој количини супстанце.

Биолошко полувреме (или полуживот) је време потребно након завршетка излагања да се количина у организму смањи на половину. Пошто је често тешко проценити укупну количину супстанце, користе се мерења као што је концентрација у крви (плазми). Полувреме треба користити са опрезом, јер се може променити, на пример, са дозом и дужином излагања. Поред тога, многе супстанце имају сложене криве распадања са неколико полувремена.

биолошка расположивост је део примењене дозе који улази у системску циркулацију. У недостатку предсистемског клиренса, или метаболизам првог проласка, разломак је један. При оралној изложености пресистемски клиренс може бити последица метаболизма у гастроинтестиналном садржају, зиду црева или јетри. Метаболизам првог пролаза ће смањити системску апсорпцију супстанце и уместо тога повећати апсорпцију метаболита. Ово може довести до другачијег обрасца токсичности.

зазор је запремина крви (плазме) у јединици времена потпуно очишћене од супстанце. Да би се разликовао од бубрежног клиренса, на пример, често се додаје префикс тотал, метаболички или крв (плазма).

Унутрашњи клиренс је капацитет ендогених ензима да трансформишу супстанцу, а такође се изражава у запремини у јединици времена. Ако је унутрашњи клиренс у органу много мањи од протока крви, каже се да је метаболизам ограничен капацитетом. Супротно томе, ако је унутрашњи клиренс много већи од протока крви, метаболизам је ограничен протоком.

Излучивање

Излучивање је излазак супстанце и њених производа биотрансформације из организма.

Излучивање у урину и жучи. Бубрези су најважнији органи за излучивање. Неке супстанце, посебно киселине велике молекуларне тежине, излучују се жучом. Део супстанци излучених жучом може се реапсорбовати у цревима. Овај процес, ентерохепатична циркулација, уобичајено је за коњуговане супстанце након цревне хидролизе коњугата.

Други путеви излучивања. Неке супстанце, као што су органски растварачи и продукти распадања као што је ацетон, довољно су испарљиве тако да се знатна фракција може излучити издисајем након удисања. Мали молекули растворљиви у води, као и молекули растворљиви у мастима, лако се излучују у фетус преко плаценте, а код сисара у млеко. За мајку, лактација може бити квантитативно важан пут излучивања упорних хемикалија растворљивих у мастима. Потомство може бити секундарно изложено преко мајке током трудноће, као и током лактације. Једињења растворљива у води могу се донекле излучити знојем и пљувачком. Ове руте су углавном од мањег значаја. Међутим, пошто се ствара и прогута велика количина пљувачке, излучивање пљувачке може допринети реапсорпцији једињења. Неки метали као што је жива се излучују трајним везивањем за сулфхидрилне групе кератина у коси.

Токсикокинетички модели

Математички модели су важни алати за разумевање и описивање уноса и одлагања страних супстанци. Већина модела је компартментална, односно организам је представљен једним или више одељака. Компартмент је хемијски и физички теоријска запремина у којој се претпоставља да се супстанца дистрибуира хомогено и тренутно. Једноставни модели се могу изразити као збир експоненцијалних чланова, док компликованији захтевају нумеричке процедуре на рачунару за њихово решавање. Модели се могу поделити у две категорије, дескриптивне и физиолошке.

In описни модела, прилагођавање измереним подацима се врши променом нумеричких вредности параметара модела или чак саме структуре модела. Структура модела обично нема много везе са структуром организма. Предности дескриптивног приступа су што се прави мало претпоставки и што нема потребе за додатним подацима. Недостатак дескриптивних модела је њихова ограничена корисност за екстраполације.

Физиолошки модели конструисани су на основу физиолошких, анатомских и других независних података. Модел се затим прерађује и потврђује поређењем са експерименталним подацима. Предност физиолошких модела је што се могу користити у сврхе екстраполације. На пример, утицај физичке активности на унос и диспозицију инхалираних супстанци може се предвидети на основу познатих физиолошких прилагођавања вентилације и минутног волумена срца. Недостатак физиолошких модела је што захтевају велику количину независних података.

Биотрансформација

Биотрансформација је процес који доводи до метаболичке конверзије страних једињења (ксенобиотика) у телу. Процес се често назива метаболизам ксенобиотика. Као опште правило, метаболизам претвара ксенобиотике растворљиве у липидима у велике метаболите растворљиве у води који се могу ефикасно излучити.

Јетра је главно место биотрансформације. Сви ксенобиотици који се уносе из црева транспортују се у јетру једним крвним судом (вена порта). Ако се унесе у малим количинама, страна супстанца се може потпуно метаболисати у јетри пре него што дође до опште циркулације и других органа (ефекат првог пролаза). Инхалирани ксенобиотици се дистрибуирају преко опште циркулације до јетре. У том случају се само део дозе метаболише у јетри пре него што стигне до других органа.

Ћелије јетре садрже неколико ензима који оксидирају ксенобиотике. Ова оксидација генерално активира једињење - оно постаје реактивније од матичног молекула. У већини случајева оксидовани метаболит се даље метаболише другим ензимима у другој фази. Ови ензими коњугују метаболит са ендогеним супстратом, тако да молекул постаје већи и поларнији. Ово олакшава излучивање.

Ензими који метаболишу ксенобиотике присутни су и у другим органима као што су плућа и бубрези. У овим органима они могу играти специфичне и квалитативно важне улоге у метаболизму одређених ксенобиотика. Метаболити формирани у једном органу могу се даље метаболисати у другом органу. Бактерије у цревима такође могу учествовати у биотрансформацији.

Метаболити ксенобиотика могу се излучити бубрезима или путем жучи. Такође се могу издахнути кроз плућа или везати за ендогене молекуле у телу.

Однос између биотрансформације и токсичности је сложен. Биотрансформација се може посматрати као неопходан процес за преживљавање. Штити организам од токсичности спречавајући накупљање штетних материја у телу. Међутим, у биотрансформацији се могу формирати реактивни посредни метаболити, који су потенцијално штетни. Ово се зове метаболичка активација. Дакле, биотрансформација такође може изазвати токсичност. Оксидовани, посредни метаболити који нису коњуговани могу се везати и оштетити ћелијске структуре. Ако се, на пример, ксенобиотски метаболит веже за ДНК, може се изазвати мутација (погледајте „Генетичка токсикологија”). Ако је систем биотрансформације преоптерећен, може доћи до масовног уништења есенцијалних протеина или липидних мембрана. Ово може довести до смрти ћелије (погледајте „Повреда ћелије и ћелијска смрт“).

Метаболизам је реч која се често користи наизменично са биотрансформацијом. Означава реакције хемијског распада или синтезе које катализирају ензими у телу. Хранљиве материје из хране, ендогена једињења и ксенобиотици се метаболишу у телу.

Метаболичка активација значи да се мање реактивно једињење претвара у реактивнији молекул. Ово се обично дешава током реакција Фазе 1.

Метаболичка инактивација значи да се активни или токсични молекул претвара у мање активан метаболит. Ово се обично дешава током реакција Фазе 2. У одређеним случајевима инактивирани метаболит може бити реактивиран, на пример ензимским цепањем.

Фаза 1 реакција односи се на први корак у метаболизму ксенобиотика. То обично значи да је једињење оксидовано. Оксидација обично чини једињење растворљивијим у води и олакшава даље реакције.

Ензими цитокром П450 су група ензима који првенствено оксидирају ксенобиотике у реакцијама фазе 1. Различити ензими су специјализовани за руковање специфичним групама ксенобиотика са одређеним карактеристикама. Ендогени молекули су такође супстрати. Ензими цитокрома П450 се индукују ксенобиотицима на специфичан начин. Добијање индукционих података о цитохрому П450 може бити информативно о природи претходних изложености (видети „Генетске детерминанте токсичног одговора”).

Фаза 2 реакција односи се на други корак у метаболизму ксенобиотика. То обично значи да је оксидовано једињење коњуговано са (повезано) са ендогеним молекулом. Ова реакција додатно повећава растворљивост у води. Многи коњуговани метаболити се активно излучују преко бубрега.

Трансферазе су група ензима који катализују реакције фазе 2. Они коњугују ксенобиотике са ендогеним једињењима као што су глутатион, аминокиселине, глукуронска киселина или сулфат.

Глутатион је ендогени молекул, трипептид, који је коњугован са ксенобиотицима у Фази 2 реакција. Присутан је у свим ћелијама (и у ћелијама јетре у високим концентрацијама), и обично штити од активираних ксенобиотика. Када се глутатион исцрпи, може доћи до токсичних реакција између активираних ксенобиотских метаболита и протеина, липида или ДНК.

Индукција значи да су ензими укључени у биотрансформацију повећани (у активности или количини) као одговор на излагање ксенобиотицима. У неким случајевима у року од неколико дана активност ензима може се повећати неколико пута. Индукција је често уравнотежена тако да се реакције фазе 1 и фазе 2 повећавају истовремено. Ово може довести до брже биотрансформације и може објаснити толеранцију. Насупрот томе, неуравнотежена индукција може повећати токсичност.

Инхибитион до биотрансформације може доћи ако се два ксенобиотика метаболишу истим ензимом. Два супстрата морају да се такмиче, а обично се даје предност једном од супстрата. У том случају се други супстрат не метаболише, или се само споро метаболише. Као и код индукције, инхибиција се може повећати, али и смањити токсичност.

Активација кисеоником могу изазвати метаболити одређених ксенобиотика. Они могу аутооксидирати под производњом активираних врста кисеоника. Ове врсте добијене кисеоником, које укључују супероксид, водоник пероксид и хидроксилни радикал, могу оштетити ДНК, липиде и протеине у ћелијама. Активација кисеоника је такође укључена у инфламаторне процесе.

Генетска варијабилност између појединаца се види у многим генима који кодирају ензиме Фазе 1 и Фазе 2. Генетска варијабилност може објаснити зашто су одређене особе подложније токсичним ефектима ксенобиотика од других.

Назад

Одлуке које утичу на здравље, добробит и запошљивост појединих радника или приступ послодавца питањима здравља и безбедности морају бити засноване на подацима доброг квалитета. Ово је посебно случај у случају података биолошког мониторинга и стога је одговорност сваке лабораторије која предузима аналитички рад на биолошким узорцима из радне популације да осигура поузданост, тачност и прецизност својих резултата. Ова одговорност се протеже од обезбеђивања одговарајућих метода и смерница за узимање узорака до обезбеђивања да се резултати врате здравственом раднику одговорном за бригу о поједином раднику у одговарајућем облику. Све ове активности су покривене изразом осигурања квалитета.
Централна активност у програму осигурања квалитета је контрола и одржавање аналитичке тачности и прецизности. Лабораторије за биолошки мониторинг су се често развијале у клиничком окружењу и узимале су технике и филозофије за осигурање квалитета из дисциплине клиничке хемије. Заиста, мерења токсичних хемикалија и индикатора биолошког ефекта у крви и урину се суштински не разликују од оних у клиничкој хемији и лабораторијама клиничке фармакологије које се налазе у било којој великој болници.
Програм осигурања квалитета за појединачног аналитичара почиње одабиром и успостављањем одговарајуће методе. Следећа фаза је развој процедуре интерне контроле квалитета ради одржавања прецизности; лабораторија тада треба да се увери у тачност анализе, а то може укључивати екстерну процену квалитета (види доле). Међутим, важно је препознати да осигурање квалитета укључује више од ових аспеката аналитичке контроле квалитета.

Избор метода
Постоји неколико текстова који представљају аналитичке методе у биолошком мониторингу. Иако они дају корисне смернице, појединачни аналитичар мора много да уради пре него што се могу произвести подаци одговарајућег квалитета. Централно за сваки програм осигурања квалитета је израда лабораторијског протокола који мора детаљно специфицирати оне делове методе који највише утичу на његову поузданост, тачност и прецизност. Заиста, национална акредитација лабораторија у клиничкој хемији, токсикологији и форензичкој науци обично зависи од квалитета лабораторијских протокола. Развој одговарајућег протокола је обично дуготрајан процес. Ако лабораторија жели да успостави нову методу, често је најисплативије да од постојеће лабораторије добије протокол који је доказао свој учинак, на пример, кроз валидацију у успостављеном међународном програму осигурања квалитета. Уколико нова лабораторија буде посвећена специфичној аналитичкој техници, на пример гасној хроматографији, а не течној хроматографији високих перформанси, често је могуће идентификовати лабораторију која има добре резултате и која користи исти аналитички приступ. Лабораторије се често могу идентификовати кроз чланке у часописима или преко организатора различитих националних шема за процену квалитета.

Интерна контрола квалитета
Квалитет аналитичких резултата зависи од прецизности методе која се постиже у пракси, а ово заузврат зависи од блиског придржавања дефинисаног протокола. Прецизност се најбоље процењује укључивањем „узорака за контролу квалитета“ у редовним интервалима током аналитичког циклуса. На пример, за контролу анализа олова у крви, узорци за контролу квалитета се уводе у серију након сваких шест или осам узорака стварних радника. Стабилније аналитичке методе се могу пратити са мање узорака за контролу квалитета по циклусу. Узорци контроле квалитета за анализу олова у крви припремају се од 500 мл крви (људске или говеђе) којој се додаје неорганско олово; појединачни аликвоти се чувају на ниској температури (Буллоцк, Смитх и Вхитехеад 1986). Пре него што се свака нова серија стави у употребу, 20 аликвота се анализира у одвојеним серијама у различитим приликама да би се утврдио средњи резултат за ову серију узорака за контролу квалитета, као и њена стандардна девијација (Вхитехеад 1977). Ове две фигуре се користе за постављање Схевхартове контролне карте (слика 27.2). Резултати анализе узорака за контролу квалитета укључених у наредна испитивања су уцртани на графикон. Аналитичар затим користи правила за прихватање или одбијање аналитичке серије у зависности од тога да ли резултати ових узорака спадају у две или три стандардне девијације (СД) средње вредности. Низ правила, потврђених компјутерским моделирањем, предложили су Вестгард ет ал. (1981) за примену на контролним узорцима. Овај приступ контроли квалитета описан је у уџбеницима клиничке хемије, а једноставан приступ увођењу обезбеђења квалитета је изложен у Вхитехеаду (1977). Мора се нагласити да ове технике контроле квалитета зависе од припреме и анализе узорака за контролу квалитета одвојено од калибрационих узорака који се користе у свакој аналитичкој прилици.

Слика 27.2 Схевхартова контролна табела за узорке контроле квалитета

Овај приступ се може прилагодити низу биолошких мониторинга или тестова праћења биолошких ефеката. Шарже узорака крви или урина могу се припремити додавањем или токсичног материјала или метаболита који се мери. Слично, крв, серум, плазма или урин се могу делити на аликвоте и чувати дубоко замрзнути или замрзнути за мерење ензима или протеина. Међутим, мора се водити рачуна да се избегне инфективни ризик за аналитичара из узорака на основу људске крви.
Пажљиво придржавање добро дефинисаног протокола и правила прихватљивости је суштинска прва фаза у програму осигурања квалитета. Свака лабораторија мора бити спремна да разговара са здравственим радницима који је користе и да истражује изненађујуће или необичне налазе.

Екстерна процена квалитета
Када лабораторија утврди да може да произведе резултате са одговарајућом прецизношћу, следећа фаза је потврда тачности („истинитости“) измерених вредности, односно односа извршених мерења са стварном количином. Ово је тешка вежба коју лабораторија може да уради сама, али се може постићи учешћем у редовној шеми екстерне процене квалитета. Они су већ неко време били суштински део праксе клиничке хемије, али нису били широко доступни за биолошко праћење. Изузетак је анализа олова у крви, где су шеме доступне од 1970-их (нпр. Буллоцк, Смитх и Вхитехеад 1986). Поређење аналитичких резултата са резултатима из других лабораторија које анализирају узорке из исте серије омогућава процену рада лабораторије у поређењу са другим, као и мерење њене тачности. Доступно је неколико националних и међународних шема за процену квалитета. Многе од ових шема поздрављају нове лабораторије, пошто се валидност средње вредности резултата аналита из свих лабораторија учесница (узета као мера стварне концентрације) повећава са бројем учесника. Шеме са много учесника су такође способније да анализирају перформансе лабораторије према аналитичком методу и на тај начин саветују алтернативе методама са лошим карактеристикама перформанси. У неким земљама, учешће у таквој шеми је суштински део лабораторијске акредитације. Смернице за дизајн и рад шеме екстерне процене квалитета објавила је СЗО (1981).
У недостатку успостављених екстерних шема за процену квалитета, тачност се може проверити коришћењем сертификованих референтних материјала који су доступни на комерцијалној основи за ограничен опсег аналита. Предности узорака који циркулишу помоћу екстерних шема за процену квалитета су у томе што (1) аналитичар нема предзнање о резултату, (2) је представљен распон концентрација и (3) јер дефинитивне аналитичке методе не морају да буду Употребљени материјали су јефтинији.

Преданалитичка контрола квалитета
Напор утрошен на постизање добре лабораторијске тачности и прецизности је узалудан ако узорци који су дати лабораторији нису узети у тачно време, ако су претрпели контаминацију, покварили се током транспорта или су били неадекватно или погрешно обележени. Такође је лоша професионална пракса да се појединци подвргну инвазивном узорковању без адекватне бриге о узоркованом материјалу. Иако узорковање често није под директном контролом лабораторијског аналитичара, програм пуног квалитета биолошког праћења мора узети у обзир ове факторе и лабораторија треба да обезбеди да шприцеви и посуде за узорке нису контаминиране, са јасним упутствима о техници узорковања и складиштење и транспорт узорака. Важност тачног времена узорковања у смени или радној недељи и његова зависност од токсикокинетике узоркованог материјала су сада препознати (АЦГИХ 1993; ХСЕ 1992), и ове информације треба да буду доступне здравственим радницима одговорним за прикупљање узорака. .

Постаналитичка контрола квалитета
Висококвалитетни аналитички резултати могу бити од мале користи појединцу или здравственим радницима ако нису саопштени професионалцу у форми која се може тумачити иу право време. Свака лабораторија за биолошки мониторинг треба да развије процедуре извештавања за упозоравање здравственог радника који предаје узорке на абнормалне, неочекиване или збуњујуће резултате на време како би се омогућило предузимање одговарајућих радњи. Тумачење лабораторијских резултата, посебно промена концентрације између узастопних узорака, често зависи од познавања прецизности теста. Као део управљања укупним квалитетом од прикупљања узорака до враћања резултата, здравственим радницима треба дати информације о прецизности и тачности лабораторије за биолошки мониторинг, као и референтним распонима и саветодавним и законским ограничењима, како би им се помогло у тумачењу резултата. 

Кликните да бисте се вратили на врх странице

Тешко је говорити о анализи рада, а да је не ставимо у перспективу недавних промена у индустријском свету, јер су природа активности и услови у којима се оне одвијају претрпели значајну еволуцију последњих година. Фактори који су довели до ових промена су бројни, али постоје два чији се утицај показао кључним. С једне стране, технолошки напредак са својим све бржим темпом и превратима које доносе информационе технологије револуционисали су радна места (Де Кеисер 1986). С друге стране, неизвесност економског тржишта захтевала је већу флексибилност у управљању кадровима и организацији рада. Ако су радници стекли шири поглед на производни процес који је мање рутински оријентисан и несумњиво више систематичан, они су истовремено изгубили искључиве везе са окружењем, тимом, производним оруђем. Тешко је спокојно гледати на ове промене, али морамо се суочити са чињеницом да је створен нови индустријски пејзаж, понекад богатији за оне раднике који у њему могу да нађу своје место, али и испуњен замкама и бригама за оне који су маргинализовани или искључени. Међутим, једна идеја се прихвата у фирмама и потврђена је пилот експериментима у многим земљама: требало би да буде могуће водити промене и ублажити њихове негативне ефекте уз коришћење релевантних анализа и коришћењем свих ресурса за преговарање између различитих послова. глумци. У оквиру овог контекста данас морамо да ставимо анализу рада—као алате који нам омогућавају да боље опишемо задатке и активности како бисмо водили интервенције различитих врста, као што су обука, успостављање нових организационих начина или дизајн алата и рада. система. Говоримо о анализама, а не само о једној анализи, пошто их постоји велики број, у зависности од теоријског и културног контекста у којем се развијају, конкретних циљева којима теже, доказа које прикупљају или бриге аналитичара за специфичност или општост. У овом чланку ћемо се ограничити на приказ неколико карактеристика анализе рада и истицање значаја колективног рада. Наши закључци ће истаћи друге путеве којима нас границе овог текста спречавају да их дубље идемо.

Неке карактеристике анализа рада

Контекст

Ако је примарни циљ сваке анализе рада да опише шта оператер не, Или треба да уради, прецизније стављање у њен контекст истраживачима се често чинило неопходним. Они помињу, према сопственим ставовима, али на широко сличан начин, концепте контекст, ситуација, околина, радни домен, радни свет or радно окружење. Проблем је мање у нијансама између ових појмова него у избору варијабли које треба описати да би им се дало корисно значење. Заиста, свет је огроман и индустрија је сложена, а карактеристике на које би се могло позвати су безбројне. Међу ауторима из ове области могу се уочити две тенденције. Први види опис контекста као средство за привлачење интересовања читаоца и пружање адекватног семантичког оквира. Други има другачију теоријску перспективу: покушава да обухвати и контекст и активност, описујући само оне елементе контекста који су у стању да утичу на понашање оператера.

Семантички оквир

Контекст има евокативну моћ. Довољно је да обавештени читалац прочита о оператеру у контролној соби који је укључен у континуирани процес да би добио слику рада кроз команде и надзор на даљину, где преовлађују задаци откривања, дијагностике и регулације. Које варијабле треба описати да би се створио довољно смислен контекст? Све зависи од читаоца. Без обзира на то, у литератури постоји консензус о неколико кључних варијабли. Тхе природи економског сектора, врста производње или услуге, величина и географска локација локације су корисни.

Производни процеси, алата или машина и њихово ниво аутоматизације дозвољавају да се нагађају одређена ограничења и одређене неопходне квалификације. Тхе структура особља, заједно са годинама и нивоом квалификација и искуством су кључни подаци кад год се анализа односи на аспекте обуке или организационе флексибилности. Тхе организација рада установљен више зависи од филозофије фирме него од технологије. Његов опис обухвата, пре свега, распоред рада, степен централизације одлука и врсте контроле над радницима. Други елементи се могу додати у различитим случајевима. Они су повезани са историјом и културом фирме, њеном економском ситуацијом, условима рада и било каквим реструктурирањем, спајањима и инвестицијама. Система класификације постоји најмање онолико колико има аутора, а у оптицају су и бројне описне листе. У Француској је учињен посебан напор да се генерализују једноставне дескриптивне методе, посебно омогућавајући рангирање одређених фактора према томе да ли су они задовољавајући за оператера или не (РНУР 1976; Гуелауд ет ал. 1977).

Опис релевантних фактора у вези са активношћу

Таксономија сложених система коју су описали Расмуссен, Пејтерсен и Сцхмидтс (1990) представља један од најамбициознијих покушаја да се истовремено покрије контекст и његов утицај на оператера. Његова главна идеја је да интегрише, на систематичан начин, различите елементе од којих се састоји и да укаже на степене слободе и ограничења унутар којих се индивидуалне стратегије могу развити. Његов исцрпан циљ отежава манипулацију, али употреба вишеструких начина представљања, укључујући графове, за илустрацију ограничења има хеуристичку вредност која ће сигурно бити привлачна многим читаоцима. Други приступи су више циљани. Оно што аутори траже јесте одабир фактора који могу утицати на прецизну активност. Отуда, са интересовањем за контролу процеса у променљивом окружењу, Бремер (1990) предлаже низ временских карактеристика контекста које утичу на контролу и антиципацију оператера (видети слику 1). Ова ауторова типологија је развијена из „микро-светова”, компјутеризованих симулација динамичких ситуација, али ју је сам аутор, заједно са многим другима од тада, користио за индустрију континуираних процеса (Ван Даеле 1992). За поједине делатности утицај средине је добро познат, а избор фактора није претешко. Стога, ако нас занима број откуцаја срца у радном окружењу, често се ограничавамо на описивање температуре ваздуха, физичких ограничења задатка или старости и обучености субјекта – иако знамо да тиме можда одлазимо издвојити релевантне елементе. За друге је избор тежи. Студије о људским грешкама, на пример, показују да су фактори који могу да их произведу бројни (Реасон 1989). Понекад, када је теоријско знање недовољно, само статистичка обрада, комбинујући анализу контекста и активности, омогућава нам да издвојимо релевантне контекстуалне факторе (Фадиер 1990).

Слика 1. Критеријуми и подкритеријуми таксономије микросветова које је предложио Бремер (1990)

Задатак или активност?

Задатак

Задатак је дефинисан његовим циљевима, његовим ограничењима и средствима која су му потребна за постизање. Функцију унутар фирме генерално карактерише скуп задатака. Реализовани задатак се разликује од прописаног задатка који планира фирма из великог броја разлога: стратегије оператера варирају унутар и међу појединцима, окружење флуктуира и случајни догађаји захтевају одговоре који су често ван прописаног оквира. Коначно, задатак није увек заказан са тачним познавањем услова његовог извршења, па отуда потреба за адаптацијама у реалном времену. Али чак и ако се задатак ажурира током активности, понекад до тачке трансформације, он и даље остаје централна референца.

Упитници, инвентари и таксономије задатака су бројни, посебно у литератури на енглеском језику — читалац ће наћи одличне критике у Флеисхман и Куаинтанце (1984) и Греутер и Алгера (1989). Неки од ових инструмената су само листе елемената—на пример, глаголи радње за илустрацију задатака—који су означени у складу са проучаваном функцијом. Други су усвојили хијерархијски принцип, карактеришући задатак као међусобно повезане елементе, поређане од глобалног ка посебном. Ове методе су стандардизоване и могу се применити на велики број функција; једноставни су за употребу, а аналитичка фаза је знатно скраћена. Али тамо где је у питању дефинисање конкретног рада, они су превише статични и превише општи да би били корисни.

Затим, ту су они инструменти који захтевају више вештине од стране истраживача; пошто елементи анализе нису унапред дефинисани, на истраживачу је да их карактерише. Већ застарела техника критичног инцидента од Фланагана (1954), где посматрач описује функцију позивајући се на њене потешкоће и идентификује инциденте са којима ће појединац морати да се суочи, припада овој групи.

То је такође пут који је усвојила анализа когнитивних задатака (Ротх и Воодс 1988). Ова техника има за циљ да осветли когнитивне захтеве посла. Један од начина да се то уради је да се посао разбије на циљеве, ограничења и средства. Слика 2 показује како се задатак анестезиолога, који се најпре карактерише веома глобалним циљем преживљавања пацијената, може поделити на низ подциљева, који се сами могу класификовати као акције и средства која се користе. Више од 100 сати посматрања у операционој сали и накнадних интервјуа са анестезиологима било је неопходно да би се добила ова синоптичка „фотографија“ захтева функције. Ова техника, иако прилично напорна, је ипак корисна у ергономији у одређивању да ли су сви циљеви задатка обезбеђени средствима за њихово постизање. Такође омогућава разумевање сложености задатка (на пример, његових посебних потешкоћа и сукобљених циљева) и олакшава тумачење одређених људских грешака. Али он пати, као и друге методе, због одсуства описног језика (Грант и Мејс 1991). Штавише, не дозвољава да се формулишу хипотезе о природи когнитивних процеса који се уводе у постизање дотичних циљева.

Слика 2. Когнитивна анализа задатка: општа анестезија

Други приступи анализирали су когнитивне процесе повезане са датим задацима израдом хипотеза о обради информација која је неопходна за њихово постизање. Често коришћен когнитивни модел ове врсте је Расмусенов (1986), који предвиђа, према природи задатка и његовој познатости субјекту, три могућа нивоа активности засноване или на навикама и рефлексима заснованим на вештинама, на стеченом правилу. -процедуре засноване на знању. Али други модели или теорије који су достигли врхунац своје популарности током 1970-их и даље су у употреби. Отуда се теорија оптималне контроле, која човека сматра контролором несклада између задатих и посматраних циљева, понекад и даље примењује на когнитивне процесе. А моделирање помоћу мрежа међусобно повезаних задатака и дијаграма тока наставља да инспирише ауторе анализе когнитивних задатака; Слика 3 даје поједностављени опис секвенци понашања у задатку контроле енергије, конструишући хипотезу о одређеним менталним операцијама. Сви ови покушаји одражавају бригу истраживача да у истом опису споје не само елементе контекста већ и сам задатак и когнитивне процесе који су у његовој основи—и да одразе и динамички карактер рада.

Слика 3. Поједностављени опис детерминанти секвенце понашања у задацима контроле енергије: случај неприхватљиве потрошње енергије

Од доласка научне организације рада, концепт прописаног задатка је негативно критикован јер се сматрало да подразумева наметање радницима задатака који не само да су осмишљени без консултације са њиховим потребама, већ су често праћени одређеним временом извођења. , ограничење које многи радници нису поздравили. Чак и ако је аспект наметања данас постао прилично флексибилнији и чак и ако радници чешће доприносе осмишљавању задатака, одређено време за задатке остаје неопходно за планирање распореда и остаје суштинска компонента организације рада. Квантификацију времена не треба увек доживљавати на негативан начин. То представља вредан показатељ обима посла. Једноставан, али уобичајен метод мерења временског притиска који се врши на радника састоји се од одређивања количника времена потребног за извршење задатка подељеног са расположивим временом. Што је овај количник ближи јединству, то је већи притисак (Викенс 1992). Штавише, квантификација се може користити у флексибилном, али одговарајућем менаџменту особља. Узмимо случај медицинских сестара где је техника предиктивне анализе задатака генерализована, на пример, у канадској регулативи Планирање обавезне неге (ПРН 80) (Кепенне 1984) или једна од њених европских варијанти. Захваљујући оваквим листама задатака, уз које се наводи време њиховог извршења, може се сваког јутра, узимајући у обзир број пацијената и њихово здравствено стање, утврдити распоред неге и распоред особља. Далеко од тога да представља ограничење, ПРН 80 је у великом броју болница показао да постоји недостатак медицинског особља, пошто техника омогућава да се успостави разлика (види слику 4) између жељеног и посматраног, односно између број потребног особља и расположиви број, па чак и између планираних и извршених задатака. Израчуната времена су само просечна, а флуктуације ситуације их не чине увек примењивим, али овај негативан аспект минимизира флексибилна организација која прихвата прилагођавања и дозвољава особљу да учествује у спровођењу тих прилагођавања.

Слика 4. Неслагања између броја присутног и потребног особља на основу ПРН80

Активност, доказ и учинак

Активност се дефинише као скуп понашања и ресурса које користи оператер да би се десио рад—то јест, трансформација или производња добара или пружање услуге. Ова активност се може схватити посматрањем на различите начине. Фаверге (1972) је описао четири облика анализе. Први је анализа у смислу гестови држања тела, где посматрач лоцира, у оквиру видљиве активности оператера, класе понашања које су препознатљиве и понављане током рада. Ове активности су често повезане са прецизним одговором: на пример, пулсом, који нам омогућава да проценимо физичко оптерећење повезано са сваком активношћу. Други облик анализе је у смислу усвајање информација. Оно што се открива, директним посматрањем — или уз помоћ камера или снимача покрета очију — је скуп сигнала које је оператер ухватио у информационом пољу које га окружује. Ова анализа је посебно корисна у когнитивној ергономији у покушају да се боље разуме обрада информација коју обавља оператер. Трећи тип анализе је у смислу регулација. Идеја је да се идентификују прилагођавања активности које спроводи оператер како би се изборио са флуктуацијама у окружењу или променама у сопственом стању. Ту налазимо директну интервенцију контекста унутар анализе. Један од најчешће цитираних истраживачких пројеката у овој области је Сперандио (1972). Овај аутор је проучавао активност контролора летења и идентификовао важне промене стратегије током повећања ваздушног саобраћаја. Он их је протумачио као покушај да се активност поједностави са циљем да се одржи прихватљив ниво оптерећења, док се у исто време и даље испуњавају захтеви задатка. Четврта је анализа у смислу мисаоних процеса. Ова врста анализе се широко користи у ергономији високо аутоматизованих постова. Заиста, дизајн компјутеризованих помагала и посебно интелигентних помагала за оператера захтева темељно разумевање начина на који оператер резонује да би решио одређене проблеме. Образложење укључено у заказивање, предвиђање и дијагнозу било је предмет анализа, чији се пример може наћи на слици 5. Међутим, докази менталне активности се могу само закључити. Осим одређених видљивих аспеката понашања, као што су покрети очију и време за решавање проблема, већина ових анализа прибегава вербалном одговору. Посебан акценат је последњих година стављен на знања неопходна за обављање одређених активности, при чему истраживачи покушавају да их не постулирају на самом почетку, већ да их учине очигледним кроз саму анализу.

Слика 5. Анализа менталне активности. Стратегије у контроли процеса са дугим временима одзива: потреба за компјутеризованом подршком у дијагностици

Такви напори су изнели на видело чињеницу да се готово идентичне перформансе могу постићи са веома различитим нивоима знања, све док су оператери свесни својих ограничења и примењују стратегије прилагођене њиховим могућностима. Дакле, у нашој студији покретања термоелектране (Де Кеисер и Хоусиаук 1989), пуштање у рад извели су и инжењери и оператери. Теоријско и процедурално знање које су поседовале ове две групе, које је добијено путем интервјуа и упитника, било је веома различито. Посебно су оператери понекад имали погрешно разумевање варијабли у функционалним везама процеса. Упркос томе, наступи две групе били су веома блиски. Али оператери су узели у обзир више варијабли како би верификовали контролу покретања и предузимали чешће провере. Такве резултате је добио и Амалберти (1991), који је поменуо постојање метазнања које омогућава стручњацима да управљају сопственим ресурсима.

Шта доказ активности да ли је прикладно изазвати? Његова природа, као што смо видели, уско зависи од планираног облика анализе. Његов облик варира у зависности од степена методолошке бриге посматрача. Провоцирано докази се разликују од спонтано докази и истовремено од касније доказ. Уопштено говорећи, када природа посла то дозвољава, треба дати предност пратећим и спонтаним доказима. Они су ослобођени разних недостатака као што су непоузданост памћења, сметње посматрача, ефекат рационалне реконструкције од стране субјекта и тако даље. Да бисмо илустровали ове разлике, узећемо пример вербализације. Спонтане вербализације су вербалне размене, или монолози изражени спонтано, а да их посматрач не захтева; провоциране вербализације су оне које се врше на специфичан захтев посматрача, као што је захтев упућен субјекту да „размишља наглас”, што је добро познато у когнитивној литератури. Оба типа се могу радити у реалном времену, током рада, и стога су истовремени.

Они такође могу бити накнадни, као у интервјуима, или вербализације субјеката када гледају видео снимке свог рада. Што се тиче ваљаности вербализација, читалац не би требало да занемари сумњу коју је у том погледу изазвала контроверза између Нисбетта и Де Цамп Вилсон (1977) и Вхите (1988) и мере предострожности које су предложили бројни аутори свесни њиховог значаја у студији. менталне активности с обзиром на методолошке потешкоће на које се сусрећу (Ерицсон и Симон 1984; Савоиант и Леплат 1983; Цаверни 1988; Баинбридге 1986).

Организација овог доказа, његова обрада и формализација захтевају описне језике, а понекад и анализе које превазилазе посматрање на терену. Оне менталне активности које су закључене из доказа, на пример, остају хипотетичке. Данас се често описују користећи језике изведене из вештачке интелигенције, користећи репрезентације у смислу шема, правила производње и повезујућих мрежа. Штавише, употреба компјутеризованих симулација – микросветова – за прецизирање одређених менталних активности постала је широко распрострањена, иако је валидност резултата добијених из таквих компјутеризованих симулација, с обзиром на сложеност индустријског света, предмет дебате. На крају, морамо поменути когнитивна моделирања одређених менталних активности извучена из поља. Међу најпознатијима је дијагноза оператера нуклеарне електране, изведена у ИСПРА (Децортис и Цацциабуе 1990), и планирање борбеног пилота усавршено у Центар д'етудес ет де рецхерцхес де медецине аероспатиале (ЦЕРМА) (Амалберти ет ал. 1989).

Мерење неслагања између перформанси ових модела и стварних, живих оператера је плодно поље у анализи активности. перформансе је резултат активности, коначни одговор субјекта на захтеве задатка. Изражава се на нивоу производње: продуктивност, квалитет, грешка, инцидент, несрећа—па чак, на глобалнијем нивоу, изостанак или флуктуација. Али то се такође мора идентификовати на индивидуалном нивоу: субјективни израз задовољства, стреса, умора или оптерећења, и многи физиолошки одговори су такође индикатори учинка. Само цео скуп података дозвољава тумачење активности – то јест, процену да ли она доприноси жељеним циљевима или не, док остаје унутар људских граница. Постоји скуп норми које до одређене тачке воде посматрача. Али ове норме нису налази се—не узимају у обзир контекст, његове флуктуације и стање радника. Због тога се у ергономији дизајна, чак и када постоје правила, норме и модели, дизајнерима саветује да тестирају производ користећи прототипове што је раније могуће и да процене активности и перформансе корисника.

Индивидуални или колективни рад?

Док је у великој већини случајева рад колективни чин, већина анализа рада се фокусира на задатке или појединачне активности. Ипак, чињеница је да технолошка еволуција, баш као и организација рада, данас ставља акценат на распоређени рад, било да је то између радника и машина или једноставно унутар групе. Које су путеве истраживали аутори да би узели у обзир ову дистрибуцију (Расмуссен, Пејтерсен и Сцхмидтс 1990)? Они се фокусирају на три аспекта: структуру, природу размене и структурну лабилност.

структура

Било да структуру посматрамо као елементе анализе људи, или услуга, или чак различитих огранака фирме која ради у мрежи, опис веза које их уједињују остаје проблем. Веома смо упознати са органиграмима унутар фирми који указују на структуру ауторитета и чији различити облици одражавају организациону филозофију фирме – веома хијерархијски организовани за структуру налик Тејлору, или спљоштени попут грабуље, чак и матрични, за флексибилнија структура. Могући су и други описи дистрибуираних активности: пример је дат на слици 6. У скорије време, потреба да фирме представљају своју размену информација на глобалном нивоу довела је до поновног промишљања информационих система. Захваљујући одређеним дескриптивним језицима – на пример, шемама дизајна или матрицама ентитета – односа – атрибута – структура односа на колективном нивоу данас се може описати на веома апстрактан начин и може послужити као одскочна даска за креирање компјутеризованих система управљања. .

Слика 6. Дизајн интегрисаног животног циклуса

Природа размене

Само поседовање описа веза које уједињују ентитете говори мало о самом садржају размене; наравно, природа односа се може специфицирати – кретање са места на место, пренос информација, хијерархијска зависност, итд. – али то је често прилично неадекватно. Анализа комуникације унутар тимова постала је омиљено средство за сагледавање саме природе колективног рада, обухватајући поменуте субјекте, стварање заједничког језика у тиму, модификовање комуникације када су околности критичне и тако даље (Тардиеу, Нанци и Пасцот 1985; Ролланд 1986; Наваро 1990; Ван Даеле 1992; Лацосте 1983; Мораи, Сандерсон и Винценте 1989). Познавање ових интеракција је посебно корисно за креирање компјутерских алата, посебно помагала за доношење одлука за разумевање грешака. Фалзон (1991) је добро описао различите фазе и методолошке потешкоће повезане са употребом овог доказа.

Структурна лабилност

Рад на активностима, а не на задацима, отворио је поље структуралне лабилности – то јест, сталних реконфигурација колективног рада под утицајем контекстуалних фактора. Студије попут оних Рогалског (1991), који је током дугог периода анализирао колективне активности које се баве шумским пожарима у Француској, и Боурдон и Веилл Фассина (1994), који су проучавали организациону структуру постављену за суочавање са железничким несрећама, обе су веома информативан. Они јасно показују како контекст обликује структуру размене, број и тип укључених актера, природу комуникације и број параметара битних за рад. Што више овај контекст флуктуира, то су фиксни описи задатка даље удаљени од стварности. Познавање ове лабилности и боље разумевање појава које се дешавају у њој су од суштинске важности за планирање за непредвидиво и за бољу обуку оних који су укључени у колективни рад у кризи.

Закључци

Различите фазе анализе рада које су описане представљају итеративни део сваког циклуса пројектовања људских фактора (видети слику 6). У оваквом дизајну било ког техничког објекта, било да се ради о алату, радној станици или фабрици, у којој се узимају у обзир људски фактори, потребне су одређене информације на време. Уопштено говорећи, почетак циклуса пројектовања карактерише потреба за подацима који укључују ограничења животне средине, врсте послова који ће се обављати и различите карактеристике корисника. Ове почетне информације омогућавају да се сачине спецификације објекта тако да се узму у обзир радни захтеви. Али ово је, у неком смислу, само груб модел у поређењу са стварном радном ситуацијом. Ово објашњава зашто су неопходни модели и прототипови који од свог настанка омогућавају процену не самих послова, већ активности будућих корисника. Сходно томе, док се дизајн слика на монитору у контролној соби може заснивати на темељној когнитивној анализи посла који треба обавити, само анализа активности заснована на подацима ће омогућити тачно утврђивање да ли ће прототип заиста бити од користи у стварној радној ситуацији (Ван Даеле 1988). Када се готов технички објекат пусти у рад, већи акценат се ставља на перформансе корисника и на нефункционалне ситуације, као што су незгоде или људска грешка. Прикупљање ове врсте информација омогућава да се изврше коначне корекције које ће повећати поузданост и употребљивост завршеног објекта. И нуклеарна индустрија и индустрија аеронаутике служе као пример: оперативне повратне информације укључују пријављивање сваког инцидента који се догоди. На овај начин, петља дизајна долази до пуног круга.

Назад

Људски организам представља сложен биолошки систем на различитим нивоима организације, од молекуларно-ћелијског нивоа до ткива и органа. Организам је отворен систем, који размењује материју и енергију са околином кроз бројне биохемијске реакције у динамичкој равнотежи. Животна средина може бити загађена, или контаминирана разним отровима.

Продор молекула или јона токсиканата из радног или животног окружења у тако снажно координиран биолошки систем може реверзибилно или неповратно пореметити нормалне ћелијске биохемијске процесе, или чак повредити и уништити ћелију (погледајте „Повреде ћелије и ћелијска смрт“).

Пенетрација токсиканата из околине до места његовог токсичног дејства унутар организма може се поделити у три фазе:

1. Фаза експозиције обухвата све процесе који се одвијају између различитих токсиканата и/или утицаја на њих фактора средине (светлости, температуре, влажности итд.). Може доћи до хемијских трансформација, деградације, биоразградње (од стране микроорганизама) као и дезинтеграције токсичних материја.
2. Токсикокинетичка фаза обухвата апсорпцију токсиканата у организам и све процесе који прате транспорт телесним течностима, дистрибуцију и акумулацију у ткивима и органима, биотрансформацију у метаболите и елиминацију (излучивање) токсиканата и/или метаболита из организма.
3. Токсикодинамичка фаза се односи на интеракцију токсичних супстанци (молекула, јона, колоида) са специфичним местима деловања на или унутар ћелија – рецепторима – што на крају производи токсични ефекат.

Овде ћемо се фокусирати искључиво на токсикокинетичке процесе у људском организму након излагања токсикантима из околине.

Молекули или јони токсиканата присутни у животној средини продиру у организам преко коже и слузокоже, односно епителних ћелија респираторног и гастроинтестиналног тракта, у зависности од тачке уласка. То значи да молекули и јони токсиканата морају продрети кроз ћелијске мембране ових биолошких система, као и кроз замршени систем ендомембрана унутар ћелије.

Сви токсикокинетички и токсикодинамички процеси одвијају се на молекуларно-ћелијском нивоу. Бројни фактори утичу на ове процесе и они се могу поделити у две основне групе:

• хемијски састав и физичко-хемијска својства токсиканата
• структура ћелије посебно својства и функције мембрана око ћелије и њених унутрашњих органела.

Физичко-хемијска својства токсичних супстанци

Године 1854. руски токсиколог ЕВ Пеликан започео је студије о односу између хемијске структуре супстанце и њене биолошке активности – однос структурне активности (САР). Хемијска структура директно одређује физичко-хемијске особине, од којих су неке одговорне за биолошку активност.

За дефинисање хемијске структуре као дескриптори се могу изабрати бројни параметри, који се могу поделити у различите групе:

1. Физичко-хемијски:

• опште - тачка топљења, тачка кључања, притисак паре, константа дисоцијације (пК_a)
• електрични—јонизациони потенцијал, диелектрична константа, диполни момент, однос маса: наелектрисање итд.
• квантна хемикалија — атомски набој, енергија везе, енергија резонанце, електронска густина, молекуларна реактивност итд.

 2. Стерић: запремина молекула, облик и површина, облик подструктуре, молекуларна реактивност итд.
 3. Структурно: број веза број прстенова (у полицикличним једињењима), степен гранања итд.

За сваки токсикант потребно је одабрати скуп дескриптора везаних за одређени механизам деловања. Међутим, са токсикокинетичке тачке гледишта, два параметра су од општег значаја за све токсиканте:

• Нернстов коефицијент расподеле (П) утврђује растворљивост токсичних молекула у двофазном систему октанол (уље)-вода, у корелацији са њиховом липо- или хидросолубилношћу. Овај параметар ће у великој мери утицати на дистрибуцију и акумулацију токсичних молекула у организму.
• Константа дисоцијације (пК_a) дефинише степен јонизације (електролитичке дисоцијације) молекула токсичног средства у наелектрисане катјоне и ањоне при одређеном пХ. Ова константа представља пХ при којем се постиже 50% јонизација. Молекули могу бити липофилни или хидрофилни, али су јони растворљиви искључиво у води телесних течности и ткива. Познавање пК_a могуће је израчунати степен јонизације супстанце за сваки пХ помоћу Хендерсон-Хаселбахове једначине.

За удахнуту прашину и аеросоле, величина честица, облик, површина и густина такође утичу на њихову токсикокинетику и токсикодинамику.

Структура и својства мембрана

Еукариотска ћелија људских и животињских организама окружена је цитоплазматском мембраном која регулише транспорт супстанци и одржава ћелијску хомеостазу. Ћелијске органеле (нуклеус, митохондрије) такође поседују мембране. Ћелијска цитоплазма је подељена на сложене мембранске структуре, ендоплазматски ретикулум и Голгијев комплекс (ендомембране). Све ове мембране су структурно сличне, али се разликују по садржају липида и протеина.

Структурни оквир мембране је двослојни молекули липида (фосфолипиди, сфинголипиди, холестерол). Окосницу молекула фосфолипида чини глицерол са две његове -ОХ групе естерификоване алифатичним масним киселинама са 16 до 18 атома угљеника, а трећа група естерификована фосфатном групом и азотним једињењем (холин, етаноламин, серин). У сфинголипидима, сфингозин је база.

Молекул липида је амфипатичан јер се састоји од поларне хидрофилне „главе“ (амино алкохол, фосфат, глицерол) и неполарног близаначког „репа“ (масне киселине). Липидни двослој је распоређен тако да хидрофилне главе чине спољашњу и унутрашњу површину мембране, а липофилни репови су растегнути према унутрашњости мембране, која садржи воду, различите јоне и молекуле.

Протеини и гликопротеини се убацују у липидни двослој (интринзични протеини) или су причвршћени за површину мембране (спољни протеини). Ови протеини доприносе структурном интегритету мембране, али могу да делују и као ензими, носачи, зидови пора или рецептори.

Мембрана представља динамичку структуру која се може дезинтегрисати и поново изградити са различитим пропорцијама липида и протеина, у складу са функционалним потребама.

Регулација транспорта супстанци у и из ћелије представља једну од основних функција спољашње и унутрашње мембране.

Неки липофилни молекули пролазе директно кроз липидни двослој. Хидрофилни молекули и јони се транспортују преко пора. Мембране реагују на промене услова отварањем или затварањем одређених пора различитих величина.

Следећи процеси и механизми су укључени у транспорт супстанци, укључујући токсичне материје, кроз мембране:

• дифузија кроз липидни двослој
• дифузија кроз поре
• транспорт носачем (олакшана дифузија).

Активни процеси:

• активни транспорт превозником
• ендоцитоза (пиноцитоза).

радиодифузија

Ово представља кретање молекула и јона кроз липидни двослој или поре из области високе концентрације, или високог електричног потенцијала, у регион ниске концентрације или потенцијала („низбрдо“). Разлика у концентрацији или електричном наелектрисању је покретачка сила која утиче на интензитет флукса у оба смера. У равнотежном стању, прилив ће бити једнак ефлуксу. Брзина дифузије следи Фикеов закон, наводећи да је директно пропорционална расположивој површини мембране, разлици у градијенту концентрације (наелектрисања) и карактеристичном коефицијенту дифузије, и обрнуто пропорционална дебљини мембране.

Мали липофилни молекули лако пролазе кроз липидни слој мембране, према Нернст-овом партиционом коефицијенту.

Велики липофилни молекули, молекули растворљиви у води и јони користиће водене канале пора за свој пролаз. Величина и стереоконфигурација ће утицати на пролаз молекула. За јоне, поред величине, врста наелектрисања ће бити одлучујућа. Протеински молекули зидова пора могу добити позитиван или негативан набој. Уске поре имају тенденцију да буду селективне – негативно наелектрисани лиганди ће дозволити пролаз само за катјоне, а позитивно наелектрисани лиганди ће дозволити пролаз само за ањоне. Са повећањем пречника пора, хидродинамички проток је доминантан, омогућавајући слободан пролаз јона и молекула, према Поисеуиллеовом закону. Ова филтрација је последица осмотског градијента. У неким случајевима јони могу да продру кроз специфичне комплексне молекуле -јонофори—који могу произвести микроорганизми са антибиотским дејством (нонактин, валиномицин, грамацидин, итд.).

Олакшана или катализована дифузија

Ово захтева присуство носача у мембрани, обично протеинског молекула (пермеазе). Носач селективно везује супстанце, налик комплексу супстрат-ензим. Слични молекули (укључујући токсичне материје) могу да се такмиче за одређени носач док се не достигне тачка засићења. Токсиканци могу да се такмиче за носач и када су неповратно везани за њега транспорт је блокиран. Стопа транспорта је карактеристична за сваку врсту превозника. Ако се транспорт врши у оба смера, то се назива размена дифузија.

Активни превоз

За транспорт неких супстанци виталних за ћелију користи се посебан тип носача који се транспортује против градијента концентрације или електричног потенцијала („узбрдо“). Носач је веома стереоспецифичан и може бити засићен.

За транспорт узбрдо потребна је енергија. Неопходна енергија се добија каталитичким цепањем молекула АТП до АДП помоћу ензима аденозин трифосфатазе (АТП-азе).

Токсиканти могу да ометају овај транспорт компетитивном или неконкурентном инхибицијом носиоца или инхибицијом активности АТП-азе.

Ендоцитоза

Ендоцитоза се дефинише као транспортни механизам у коме ћелијска мембрана окружује материјал савијањем и формира везикулу која га транспортује кроз ћелију. Када је материјал течан, процес се назива пиноцитоза. У неким случајевима материјал је везан за рецептор и овај комплекс се транспортује мембранским везикулом. Ову врсту транспорта посебно користе епителне ћелије гастроинтестиналног тракта, ћелије јетре и бубрега.

Апсорпција токсичних супстанци

Људи су изложени бројним отровима присутним у радном и животном окружењу, који у људски организам могу да продру кроз три главна улазна портала:

• преко респираторног тракта удисањем загађеног ваздуха
• преко гастроинтестиналног тракта гутањем контаминиране хране, воде и пића
• кроз кожу дермалним, кожним продирањем.

У случају изложености у индустрији, инхалација представља доминантан начин уласка токсичних супстанци, након чега следи дермална пенетрација. У пољопривреди, изложеност пестицидима путем дермалне апсорпције је скоро једнака случајевима комбиноване инхалације и дермалне пенетрације. Општа популација је највише изложена уносом контаминиране хране, воде и пића, затим удисањем и ређе продирањем у кожу.

Апсорпција преко респираторног тракта

Апсорпција у плућима представља главни пут апсорпције бројних токсиканата који се преносе ваздухом (гасови, паре, испарења, магле, димови, прашина, аеросоли, итд.).

Респираторни тракт (РТ) представља идеалан систем за размену гасова који поседује мембрану површине 30м² (истек) до 100м² (дубока инспирација), иза које се налази мрежа од око 2,000км капилара. Систем, развијен еволуцијом, смештен је у релативно мали простор (грудна шупљина) заштићен ребрима.

Анатомски и физиолошки РТ се може поделити у три одељка:

• горњи део РТ, или назофарингеални (НП), почевши од носних носа и протеже се до фаринкса и ларинкса; овај део служи као систем за климатизацију
• трахео-бронхијално дрво (ТБ), које обухвата бројне цеви различитих величина, које доводе ваздух у плућа
• плућни одељак (П), који се састоји од милиона алвеола (ваздушних кеса) распоређених у гроздове.

Хидрофилне токсиканте лако апсорбује епител назофарингеалног региона. Цео епител НП и ТБ региона прекривен је филмом воде. Липофилни токсиканти се делимично апсорбују у НП и ТБ, али углавном у алвеолама дифузијом кроз алвеоло-капиларне мембране. Брзина апсорпције зависи од вентилације плућа, минутног волумена (протока крви кроз плућа), растворљивости токсичног средства у крви и брзине његовог метаболизма.

У алвеолама се врши размена гасова. Алвеоларни зид се састоји од епитела, интерстицијалног оквира базалне мембране, везивног ткива и капиларног ендотела. Дифузија токсиканата је веома брза кроз ове слојеве, који имају дебљину од око 0.8 μм. У алвеолама, токсикант се из ваздушне фазе преноси у течну фазу (крв). Брзина апсорпције (дистрибуције ваздуха у крв) токсичног супстанца зависи од његове концентрације у алвеоларном ваздуху и Нернстовог партиционог коефицијента за крв (коефицијента растворљивости).

У крви токсикант се може растворити у течној фази једноставним физичким процесима или везати за крвне ћелије и/или састојке плазме према хемијском афинитету или адсорпцијом. Садржај воде у крви је 75% и, стога, хидрофилни гасови и паре показују високу растворљивост у плазми (нпр. алкохоли). Липофилни токсиканти (нпр. бензен) су обично везани за ћелије или макромолекуле као што је беланчевина.

Од самог почетка излагања у плућима одвијају се два супротна процеса: апсорпција и десорпција. Равнотежа између ових процеса зависи од концентрације токсичног супстанца у алвеоларном ваздуху и крви. На почетку излагања концентрација токсичних супстанци у крви је 0, а задржавање у крви је скоро 100%. Са наставком излагања, постиже се равнотежа између апсорпције и десорпције. Хидрофилни токсиканти ће брзо постићи равнотежу, а брзина апсорпције зависи од плућне вентилације, а не од протока крви. Липофилним токсикантима је потребно дуже време да би се постигла равнотежа, а овде проток незасићене крви управља стопом апсорпције.

Таложење честица и аеросола у РТ зависи од физичких и физиолошких фактора, као и од величине честица. Укратко, што је мања честица то ће дубље продрети у РТ.

Релативно константно ниско задржавање честица прашине у плућима особа које су високо изложене (нпр. рудари) сугерише постојање веома ефикасног система за уклањање честица. У горњем делу РТ (трахео-бронхијални) клиренс врши мукоцилијарно ћебе. У плућном делу делују три различита механизма: (1) мукоцилијарна дека, (2) фагоцитоза и (3) директан продор честица кроз алвеоларни зид.

Првих 17 од 23 грана трахео-бронхијалног стабла поседују трепљасте епителне ћелије. Својим потезима ове цилије непрестано померају слузокожу према устима. Честице таложене на овом мукоцилијарном покривачу ће се прогутати у устима (гутање). Мукозни покривач такође покрива површину алвеоларног епитела, крећући се према мукоцилијарном покривачу. Поред тога, специјализоване покретне ћелије — фагоцити — гутају честице и микроорганизме у алвеолама и мигрирају у два могућа правца:

• према мукоцилијарном покривачу, који их транспортује до уста
• кроз међућелијске просторе алвеоларног зида до лимфног система плућа; такође честице могу директно продрети овим путем.

Апсорпција преко гастроинтестиналног тракта

Токсиканти се могу прогутати у случају случајног гутања, узимања контаминиране хране и пића или гутања честица очишћених од РТ.

Читав нутритивни канал, од једњака до ануса, у основи је изграђен на исти начин. Слузни слој (епител) је подржан везивним ткивом, а затим мрежом капилара и глатких мишића. Површински епител желуца је веома наборан како би се повећала површина апсорпције/секреције. Подручје црева садржи бројне мале избочине (ресице), које су у стању да апсорбују материјал „упумпавањем“. Активна област за апсорпцију у цревима је око 100м².

У гастроинтестиналном тракту (ГИТ) сви процеси апсорпције су веома активни:

•  трансћелијски транспорт дифузијом кроз липидни слој и/или поре ћелијских мембрана, као и филтрацијом пора
•  параћелијска дифузија кроз спојеве између ћелија
•  олакшану дифузију и активни транспорт
•  ендоцитоза и механизам пумпања ресица.

Неки токсични јони метала користе специјализоване транспортне системе за есенцијалне елементе: талијум, кобалт и манган користе систем гвожђа, док се чини да олово користи систем калцијума.

Многи фактори утичу на брзину апсорпције токсиканата у различитим деловима ГИТ:

• физичко-хемијске особине токсиканата, посебно Нернстов коефицијент расподеле и константа дисоцијације; за честице је важна величина честица — што је мања, већа је растворљивост
• количина хране присутна у ГИТ (ефекат разблаживања)
• време боравка у сваком делу ГИТ (од неколико минута у устима до једног сата у стомаку до много сати у цревима
• подручје апсорпције и апсорпциони капацитет епитела
• локални пХ, који регулише апсорпцију дисоцираних токсиканата; у киселом пХ желуца, недисоцирана кисела једињења ће се брже апсорбовати
• перисталтику (померање црева мишићима) и локални проток крви
• секрет желуца и црева претвара токсичне супстанце у мање или више растворљиве производе; жуч је емулгатор који производи више растворљивих комплекса (хидротрофија)
• комбиновано излагање другим токсичним супстанцама, које могу произвести синергистичке или антагонистичке ефекте у процесима апсорпције
• присуство агенаса за стварање комплекса/хелата
• деловањем микрофлоре РТ (око 1.5 кг), око 60 различитих врста бактерија које могу да врше биотрансформацију токсиканата.

Неопходно је поменути и ентерохепатичну циркулацију. Поларни токсиканти и/или метаболити (глукурониди и други коњугати) се излучују са жучом у дуоденум. Овде ензими микрофлоре врше хидролизу и ослобођени производи се могу реапсорбовати и транспортовати порталном веном у јетру. Овај механизам је веома опасан у случају хепатотоксичних супстанци, омогућавајући њихову привремену акумулацију у јетри.

У случају токсиканата који се биотрансформишу у јетри у мање токсичне или нетоксичне метаболите, гутање може представљати мање опасан улазни улаз. Након апсорпције у ГИТ-у, ови токсиканти ће се транспортовати порталном веном до јетре, где се могу делимично детоксиковати биотрансформацијом.

Апсорпција кроз кожу (дермална, перкутана)

Кожа (1.8 м² површине код одрасле особе) заједно са слузокожом телесних отвора покрива површину тела. Представља баријеру против физичких, хемијских и биолошких агенаса, одржава интегритет и хомеостазу тела и обавља многе друге физиолошке задатке.

У основи кожа се састоји од три слоја: епидермиса, праве коже (дермис) и поткожног ткива (хиподермис). Са токсиколошке тачке гледишта, епидермис је овде од највећег интереса. Грађен је од много слојева ћелија. Рожната површина спљоштених, мртвих ћелија (стратум цорнеум) је горњи слој, испод којег се налази непрекидни слој живих ћелија (стратум цорнеум цомпацтум), а затим типична липидна мембрана, а затим стратум луцидум, стратум грамулосум и стратум. слузокоже. Липидна мембрана представља заштитну баријеру, али у длакавим деловима коже кроз њу продиру и фоликули длаке и канали знојних жлезда. Према томе, дермална апсорпција се може десити следећим механизмима:

• трансепидермална апсорпција дифузијом кроз липидну мембрану (баријеру), углавном липофилним супстанцама (органски растварачи, пестициди, итд.) и у малој мери неким хидрофилним супстанцама кроз поре
• трансфоликуларна апсорпција око стабљике косе у фоликул длаке, заобилазећи мембранску баријеру; ова апсорпција се дешава само у длакавим деловима коже
• апсорпција преко канала знојних жлезда, који имају површину попречног пресека од око 0.1 до 1% укупне површине коже (релативна апсорпција је у овој пропорцији)
• апсорпција кроз кожу при механичким, термичким, хемијским повредама или кожним обољењима; овде су слојеви коже, укључујући липидну баријеру, поремећени и отворен је пут за улазак токсичних и штетних агенаса.

Брзина апсорпције кроз кожу зависиће од многих фактора:

• концентрација токсичног супстанци, врста носача (медиј), присуство других супстанци
• садржај воде у кожи, пХ, температура, локални проток крви, знојење, површина контаминиране коже, дебљина коже
• анатомске и физиолошке карактеристике коже због пола, старости, индивидуалних варијација, разлика које се јављају у различитим етничким групама и расама итд.

Транспорт токсиканата крвљу и лимфом

Након апсорпције на било ком од ових улазних врата, токсични супстанци ће доспети у крв, лимфу или друге телесне течности. Крв представља главно средство за транспорт токсиканата и њихових метаболита.

Крв је орган који циркулише течност, преноси неопходни кисеоник и виталне супстанце до ћелија и уклања отпадне продукте метаболизма. Крв такође садржи ћелијске компоненте, хормоне и друге молекуле укључене у многе физиолошке функције. Крв тече унутар релативно добро затвореног циркулаторног система крвних судова под високим притиском, гурнутог активношћу срца. Због високог притиска долази до цурења течности. Лимфни систем представља дренажни систем, у виду фине мреже малих лимфних капилара танких зидова који се гранају кроз мека ткива и органе.

Крв је мешавина течне фазе (плазма, 55%) и чврстих крвних зрнаца (45%). Плазма садржи протеине (албумини, глобулини, фибриноген), органске киселине (млечна, глутаминска, лимунска) и многе друге супстанце (липиди, липопротеини, гликопротеини, ензими, соли, ксенобиотици итд.). Елементи крвних ћелија укључују еритроците (Ер), леукоците, ретикулоците, моноците и тромбоците.

Токсиканти се апсорбују у облику молекула и јона. Неки токсиканти на пХ вредности крви формирају колоидне честице као трећи облик у овој течности. Молекули, јони и колоиди токсиканата имају различите могућности за транспорт у крви:

•  да се физички или хемијски везују за елементе крви, углавном Ер
•  да се физички растворе у плазми у слободном стању
•  да се везују за једну или више врста протеина плазме, у комплексу са органским киселинама или су везани за друге фракције плазме.

Већина токсиканата у крви постоји делимично у слободном стању у плазми и делимично везана за еритроците и састојке плазме. Расподела зависи од афинитета токсиканата према овим састојцима. Сви разломци су у динамичкој равнотежи.

Неки токсиканти се преносе крвним елементима — углавном еритроцитима, врло ретко леукоцитима. Токсиканти се могу адсорбовати на површини Ер, или се могу везати за лиганде строме. Ако продру у Ер могу се везати за хем (нпр. угљен моноксид и селен) или за глобин (Сб¹¹¹, По²¹⁰). Неки токсиканти које преноси Ер су арсен, цезијум, торијум, радон, олово и натријум. Хексавалентни хром је искључиво везан за Ер, а тровалентни хром за протеине плазме. За цинк се јавља конкуренција између Ер и плазме. Око 96% олова транспортује Ер. Органска жива је углавном везана за Ер, а неорганска жива се углавном преноси албумином из плазме. Мале фракције берилијума, бакра, телура и уранијума носе Ер.

Већина токсиканата се транспортује плазмом или плазма протеинима. Многи електролити су присутни као јони у равнотежи са недисоцираним молекулима слободним или везаним за фракције плазме. Ова јонска фракција токсиканата је веома дифузна, продире кроз зидове капилара у ткива и органе. Гасови и паре се могу растворити у плазми.

Протеини плазме имају укупну површину од око 600 до 800 км² понуђен за апсорпцију токсичних материја. Молекули албумина поседују око 109 катјонских и 120 ањонских лиганада на располагању јонима. Многи јони су делимично ношени албумином (нпр. бакар, цинк и кадмијум), као и једињења као што су динитро- и орто-крезоли, нитро- и халогеновани деривати ароматичних угљоводоника и феноли.

Молекули глобулина (алфа и бета) транспортују мале молекуле токсичних супстанци, као и неке металне јоне (бакар, цинк и гвожђе) и колоидне честице. Фибриноген показује афинитет за одређене мале молекуле. Многе врсте веза могу бити укључене у везивање токсиканата за протеине плазме: Ван дер Валсове силе, привлачење наелектрисања, повезаност између поларних и неполарних група, водонични мостови, ковалентне везе.

Липопротеини плазме транспортују липофилне токсиканте као што су ПЦБ. Остале фракције плазме такође служе као транспортно средство. Афинитет токсиканата за протеине плазме сугерише њихов афинитет за протеине у ткивима и органима током дистрибуције.

Органске киселине (млечна, глутаминска, лимунска) формирају комплексе са неким токсичним материјама. Земноалкалне и ретке земље, као и неки тешки елементи у облику катјона, комплексирају се и са органским окси- и амино киселинама. Сви ови комплекси су обично дифузиони и лако се дистрибуирају у ткивима и органима.

Физиолошки хелатни агенси у плазми као што су трансферин и металотионеин се такмиче са органским киселинама и аминокиселинама за катјоне да би формирали стабилне хелате.

Слободни јони који се дифузују, неки комплекси и неки слободни молекули лако се уклањају из крви у ткива и органе. Слободна фракција јона и молекула је у динамичкој равнотежи са везаном фракцијом. Концентрација токсичног супстанца у крви ће регулисати брзину његове дистрибуције у ткива и органе, односно његову мобилизацију из њих у крв.

Расподела токсичних супстанци у организму

Људски организам се може поделити на следеће преграде. (1) унутрашњи органи, (2) кожа и мишићи, (3) масно ткиво, (4) везивно ткиво и кости. Ова класификација се углавном заснива на степену васкуларне (крвне) перфузије у опадајућем редоследу. На пример, унутрашњи органи (укључујући мозак), који представљају само 12% укупне телесне тежине, примају око 75% укупне запремине крви. С друге стране, везивно ткиво и кости (15% укупне телесне тежине) добијају само један проценат укупне запремине крви.

Добро прокрвљени унутрашњи органи углавном постижу највећу концентрацију токсиканата за најкраће време, као и равнотежу између крви и овог одељка. Упијање токсичних супстанци у мање прокрвљена ткива је много спорије, али је задржавање веће и трајање задржавања много дуже (акумулација) због ниске перфузије.

За интрацелуларну дистрибуцију токсиканата од великог су значаја три компоненте: садржај воде, липида и протеина у ћелијама различитих ткива и органа. Горе наведени редослед одељака такође помно прати опадајући садржај воде у њиховим ћелијама. Хидрофилни токсиканти ће се брже дистрибуирати у телесне течности и ћелије са високим садржајем воде, а липофилни токсиканти у ћелије са већим садржајем липида (масно ткиво).

Организам поседује неке баријере које ометају продирање неких група токсичних супстанци, углавном хидрофилних, у одређене органе и ткива, као што су:

• крвно-мождана баријера (цереброспинална баријера), која ограничава продирање великих молекула и хидрофилних токсиканата у мозак и ЦНС; ова баријера се састоји од блиско спојеног слоја ендотелних ћелија; па кроз њега могу продрети липофилни токсиканти
• плацентну баријеру, која има сличан ефекат на продирање токсиканата у фетус из крви мајке
• хистохематолошку баријеру у зидовима капилара, која је пропусна за мале и средње молекуле, и за неке веће молекуле, као и за јоне.

Као што је раније наведено, само слободни облици токсиканата у плазми (молекули, јони, колоиди) су доступни за продирање кроз зидове капилара који учествују у дистрибуцији. Ова слободна фракција је у динамичкој равнотежи са везаном фракцијом. Концентрација токсиканата у крви је у динамичкој равнотежи са њиховом концентрацијом у органима и ткивима, управљајући задржавањем (акумулацијом) или мобилизацијом из њих.

Стање организма, функционално стање органа (нарочито неурохуморална регулација), хормонска равнотежа и други фактори играју улогу у дистрибуцији.

Задржавање токсиканата у одређеном одељку је углавном привремено и може доћи до прерасподеле у друга ткива. Задржавање и акумулација се заснива на разлици између стопа апсорпције и елиминације. Трајање задржавања у компартменту изражава се биолошким полуживотом. Ово је временски интервал у коме се 50% токсичног супстанца уклања из ткива или органа и редистрибуира, транслоцира или елиминише из организма.

Процеси биотрансформације настају током дистрибуције и задржавања у различитим органима и ткивима. Биотрансформација производи више поларних, више хидрофилних метаболита, који се лакше елиминишу. Ниска стопа биотрансформације липофилног токсиканта ће генерално узроковати његову акумулацију у компартменту.

Токсиканти се могу поделити у четири главне групе према њиховом афинитету, претежном задржавању и акумулацији у одређеном одељку:

1. Токсиканти растворљиви у телесним течностима равномерно су распоређени према садржају воде у одељцима. Многи моновалентни катјони (нпр. литијум, натријум, калијум, рубидијум) и неки ањони (нпр. хлор, бром), дистрибуирају се према овом обрасцу.
2. Липофилни токсиканти показују висок афинитет за органе богате липидима (ЦНС) и ткива (масна, масна).
3. Токсиканте који формирају колоидне честице затим заробљавају специјализоване ћелије ретикулоендотелног система (РЕС) органа и ткива. Тро- и четворовалентни катјони (лантан, цезијум, хафнијум) су распоређени у ОИЕ ткива и органа.
4. Токсиканти који показују висок афинитет за кости и везивно ткиво (остеотропни елементи, трагачи за костима) укључују двовалентне катјоне (нпр. калцијум, баријум, стронцијум, радон, берилијум, алуминијум, кадмијум, олово).

Акумулација у ткивима богатим липидима

„Стандардни човек“ од 70 кг телесне тежине садржи око 15% телесне тежине у облику масног ткива, повећавајући се са гојазношћу до 50%. Међутим, ова липидна фракција није равномерно распоређена. Мозак (ЦНС) је орган богат липидима, а периферни нерви су обавијени мијелинским омотачем богатим липидима и Швановим ћелијама. Сва ова ткива нуде могућност акумулације липофилних токсиканата.

У овај одељак ће бити распоређени бројни неелектролити и неполарни токсиканти са одговарајућим Нернстовим коефицијентом расподеле, као и бројни органски растварачи (алкохоли, алдехиди, кетони, итд.), хлоровани угљоводоници (укључујући органохлорне инсектициде као што је ДДТ), неки инертни гасови (радон) итд.

Масно ткиво ће акумулирати токсичне супстанце због ниске васкуларизације и ниже стопе биотрансформације. Овде накупљање токсиканата може представљати неку врсту привремене „неутрализације“ због недостатка циљева за токсично дејство. Међутим, потенцијална опасност за организам је увек присутна због могућности мобилизације токсиканата из овог одељка назад у циркулацију.

Таложење токсиканата у мозгу (ЦНС) или липидима богатом ткиву мијелинске овојнице периферног нервног система је веома опасно. Неуротоксиканти се таложе овде директно поред својих мета. Токсиканти задржани у ткиву ендокриних жлезда богатом липидима могу изазвати хормонске поремећаје. Упркос крвно-можданој баријери, у мозак (ЦНС) доспевају бројни неуротоксиканти липофилне природе: анестетици, органски растварачи, пестициди, тетраетил олово, органомеркуријали итд.

Задржавање у ретикулоендотелном систему

У сваком ткиву и органу одређени проценат ћелија је специјализован за фагоцитну активност, захватање микроорганизама, честица, колоидних честица и тако даље. Овај систем се назива ретикулоендотелни систем (РЕС), који се састоји од фиксних ћелија као и покретних ћелија (фагоцита). Ове ћелије су присутне у неактивном облику. Повећање горе наведених микроба и честица ће активирати ћелије до тачке засићења.

Токсиканти у облику колоида ће бити заробљени РЕС органа и ткива. Дистрибуција зависи од величине колоидних честица. За веће честице ће се фаворизовати задржавање у јетри. Са мањим колоидним честицама, мање или више уједначена дистрибуција ће се десити између слезине, коштане сржи и јетре. Чишћење колоида из ОИЕ је веома споро, иако се мале честице чисте релативно брже.

Акумулација у костима

Око 60 елемената се може идентификовати као остеотропни елементи или трагачи за костима.

Остеотропни елементи се могу поделити у три групе:

1. Елементи који представљају или замењују физиолошке састојке кости. Двадесет таквих елемената је присутно у већим количинама. Остали се појављују у траговима. У условима хроничне изложености, токсични метали као што су олово, алуминијум и жива такође могу ући у минералну матрицу коштаних ћелија.
2. Земноалкалне и други елементи који формирају катјоне са јонским пречником сличним пречнику калцијума су заменљиви са њим у минералу кости. Такође, неки ањони су заменљиви са ањонима (фосфат, хидроксил) минерала костију.
3. Елементи који формирају микроколоиде (ретке земље) могу се адсорбовати на површини минерала костију.

Скелет стандардног човека чини 10 до 15% укупне телесне тежине, што представља велики потенцијални депо за складиштење остеотропних токсиканата. Кост је високо специјализовано ткиво које се по запремини састоји од 54% минерала и 38% органског матрикса. Минерални матрикс кости је хидроксиапатит, Ца₁₀(ПО₄)₆(ОХ)₂ , у коме је однос Ца према П око 1.5 према један. Површина минерала доступног за адсорпцију је око 100м² по г кости.

Метаболичка активност костију скелета може се поделити у две категорије:

• активна, метаболичка кост, у којој су процеси ресорпције и формирања нове кости, или ремоделирања постојеће кости, веома опсежни
• стабилна кост са ниском стопом ремоделирања или раста.

Код фетуса, метаболичка кост одојчади и малог детета (погледајте „доступни скелет“) представља скоро 100% скелета. Са годинама се овај проценат метаболичке кости смањује. Уграђивање токсиканата током излагања јавља се у метаболичкој кости иу одељцима који се спорије окрећу.

Уградња токсиканата у кост се дешава на два начина:

1. За јоне долази до јонске размене са физиолошки присутним катјонима калцијума, или ањонима (фосфат, хидроксил).
2. За токсиканте који формирају колоидне честице долази до адсорпције на површини минерала.

Реакције јонске размене

Коштани минерал, хидроксиапатит, представља сложен систем јонске размене. Катиони калцијума могу се заменити различитим катјонима. Ањони присутни у кости се такође могу заменити ањонима: фосфат са цитратима и карбонатима, хидроксил са флуором. Јони који нису заменљиви могу да се адсорбују на површини минерала. Када се токсични јони инкорпорирају у минерал, нови слој минерала може покрити површину минерала, закопавајући токсикант у структуру костију. Јонска размена је реверзибилан процес, у зависности од концентрације јона, пХ и запремине течности. Тако, на пример, повећање калцијума у ​​исхрани може смањити таложење токсичних јона у решетки минерала. Поменуто је да се са годинама смањује проценат метаболичке кости, иако се јонска размена наставља. Са старењем долази до ресорпције минерала костију, при чему се густина костију заправо смањује. У овом тренутку, токсични састојци у костима се могу ослободити (нпр. олово).

Око 30% јона уграђених у минерале костију је лабаво везано и може се разменити, ухватити природним хелатним агенсима и излучити, са биолошким полуживотом од 15 дана. Осталих 70% је чвршће везано. Мобилизација и излучивање ове фракције показује биолошки полуживот од 2.5 године и више у зависности од типа кости (процеси ремоделирања).

Хелатни агенси (Ца-ЕДТА, пенициламин, БАЛ, итд.) могу да мобилишу значајне количине неких тешких метала, а њихово излучивање урином је значајно повећано.

Колоидна адсорпција

Колоидне честице се адсорбују као филм на површини минерала (100м² по г) Ван дер Валсовим силама или хемисорпцијом. Овај слој колоида на минералним површинама прекривен је следећим слојем формираних минерала, а токсиканти су више закопани у структуру костију. Брзина мобилизације и елиминације зависи од процеса ремоделирања.

Акумулација у коси и ноктима

Коса и нокти садрже кератин, са сулхидрил групама које могу да хелирају металне катјоне као што су жива и олово.

Дистрибуција токсиканата унутар ћелије

У последње време дистрибуција токсиканата, посебно неких тешких метала, унутар ћелија ткива и органа постаје значајна. Са техникама ултрацентрифугирања, различите фракције ћелије се могу одвојити да би се одредио њихов садржај металних јона и других токсиканата.

Студије на животињама су откриле да се након продирања у ћелију неки метални јони везују за специфичан протеин, металотионеин. Овај протеин ниске молекуларне тежине присутан је у ћелијама јетре, бубрега и других органа и ткива. Његове сулфхидрилне групе могу да вежу шест јона по молекулу. Повећано присуство металних јона индукује биосинтезу овог протеина. Јони кадмијума су најмоћнији индуктор. Металотионеин служи и за одржавање хомеостазе виталних јона бакра и цинка. Металотионеин може да веже цинк, бакар, кадмијум, живу, бизмут, злато, кобалт и друге катјоне.

Биотрансформација и елиминација токсичних супстанци

Током задржавања у ћелијама различитих ткива и органа, токсични супстанци су изложени ензимима који могу да их биотрансформишу (метаболишу) стварајући метаболите. Постоји много путева за елиминацију токсиканата и/или метаболита: издахнутим ваздухом преко плућа, урином преко бубрега, жучи преко ГИТ, знојем преко коже, пљувачком преко слузокоже уста, млеком преко млечне жлезде, а преко косе и ноктију путем нормалног раста и обнове ћелија.

Елиминација апсорбованог токсичног средства зависи од улазног портала. У плућима одмах почиње процес апсорпције/десорпције и токсични састојци се делимично елиминишу издахнутим ваздухом. Елиминација токсиканата апсорбованих другим путевима уласка је продужена и почиње након транспорта крвљу, а на крају се завршава након дистрибуције и биотрансформације. Током апсорпције постоји равнотежа између концентрација токсичног супстанца у крви и ткивима и органима. Излучивање смањује концентрацију токсичног супстанца у крви и може изазвати мобилизацију токсичног средства из ткива у крв.

Многи фактори могу утицати на брзину елиминације токсичних супстанци и њихових метаболита из тела:

• физичко-хемијске особине токсиканата, посебно Нернстов коефицијент расподеле (П), константа дисоцијације (пК_a), поларитет, молекуларна структура, облик и тежина
• ниво експозиције и време елиминације после излагања
• улазни портал
• расподела у деловима тела, који се разликују по курсу са крвљу и крвном перфузијом
• брзина биотрансформације липофилних токсиканата у више хидрофилне метаболите
• опште здравствено стање организма, а посебно органа за излучивање (плућа, бубрези, ГИТ, кожа и др.)
• присуство других токсиканата који могу ометати елиминацију.

Овде разликујемо две групе преграда: (1) тхе систем брзе размене— у овим одељцима, концентрација токсиканата у ткиву је слична оној у крви; и (2) тхе систем споре размене, где је концентрација токсиканата у ткиву већа него у крви због везивања и акумулације — масно ткиво, скелет и бубрези могу привремено да задрже неке токсиканте, нпр. арсен и цинк.

Токсикант се може излучити истовремено на два или више путева излучивања. Међутим, обично је једна рута доминантна.

Научници развијају математичке моделе који описују излучивање одређеног токсиканта. Ови модели се заснивају на кретању из једног или оба одељка (системи размене), биотрансформацији и тако даље.

Елиминација издахнутим ваздухом преко плућа

Елиминација преко плућа (десорпција) је типична за токсиканте високе испарљивости (нпр. органски растварачи). На овај начин ће се брзо елиминисати гасови и паре са малом растворљивошћу у крви, док ће се токсични састојци са високом растворљивошћу у крви елиминисати другим путевима.

Органски растварачи које апсорбује ГИТ или кожа се делимично излучују издахнутим ваздухом при сваком проласку крви кроз плућа, ако имају довољан притисак паре. Алкотест који се користи за осумњичене пијане возаче заснива се на овој чињеници. Концентрација ЦО у издахнутом ваздуху је у равнотежи са садржајем ЦО-Хб у крви. Радиоактивни гас радон се појављује у издахнутом ваздуху услед распада радијума нагомиланог у скелету.

Елиминација токсичног средства издахнутим ваздухом у односу на период после излагања обично се изражава трофазном кривом. Прва фаза представља елиминацију токсиканата из крви, са кратким полуживотом. Друга, спорија фаза представља елиминацију услед размене крви са ткивима и органима (систем брзе размене). Трећа, веома спора фаза је услед размене крви са масним ткивом и скелетом. Ако се токсикант не акумулира у таквим одељцима, крива ће бити двофазна. У неким случајевима је могућа и четворофазна крива.

Одређивање гасова и пара у издахнутом ваздуху у периоду после излагања понекад се користи за процену изложености радника.

Излучивање бубрега

Бубрег је орган специјализован за излучивање бројних токсиканата и метаболита растворљивих у води, одржавајући хомеостазу организма. Сваки бубрег поседује око милион нефрона који могу да врше излучивање. Бубрежна екскреција представља веома сложен догађај који обухвата три различита механизма:

• гломеруларна филтрација Бовмановом капсулом
• активни транспорт у проксималном тубулу
• пасивни транспорт у дисталном тубулу.

Излучивање токсичног средства преко бубрега у урину зависи од Нернстовог партиционог коефицијента, константе дисоцијације и пХ урина, величине и облика молекула, брзине метаболизма до хидрофилнијих метаболита, као и здравственог стања бубрега.

Кинетика бубрежног излучивања токсичног супстанца или његовог метаболита може се изразити двофазном, трофазном или четворофазном кривом излучивања, у зависности од дистрибуције одређеног токсиканта у различитим деловима тела који се разликују у брзини размене са крвљу.

Пљувачка

Неки лекови и метални јони могу се излучити кроз слузокожу уста пљувачком — на пример, олово („оловна линија“), жива, арсен, бакар, као и бромиди, јодиди, етил алкохол, алкалоиди и тако даље. Токсиканти се затим гутају и доспевају у ГИТ, где се могу поново апсорбовати или елиминисати фецесом.

Зној

Многи неелектролити могу се делимично елиминисати преко коже знојем: етил алкохол, ацетон, феноли, угљен-дисулфид и хлоровани угљоводоници.

Млеко

Многи метали, органски растварачи и неки органохлорни пестициди (ДДТ) се излучују преко млечне жлезде у мајчино млеко. Овај пут може представљати опасност за дојенчад.

коса

Анализа косе може се користити као индикатор хомеостазе неких физиолошких супстанци. Такође, изложеност неким токсичним супстанцама, посебно тешким металима, може се проценити овом врстом биолошке анализе.

Уклањање токсичних супстанци из тела може се повећати:

• механичка транслокација путем испирања желуца, трансфузије крви или дијализе
• стварање физиолошких услова који исхраном мобилишу токсиканте, промена хормонске равнотеже, побољшање бубрежне функције применом диуретика
• примена агенаса за стварање комплекса (цитрати, оксалати, салицилати, фосфати) или хелатних агенаса (Ца-ЕДТА, БАЛ, АТА, ДМСА, пенициламин); ова метода је индикована само код особа под строгом медицинском контролом. Примена хелатних агенаса се често користи за елиминацију тешких метала из тела изложених радника у току њиховог лечења. Ова метода се такође користи за процену укупног оптерећења тела и нивоа претходне изложености.

Одређивање изложености

Одређивање токсиканата и метаболита у крви, издахнутом ваздуху, урину, зноју, фецесу и коси све се више користи за процену изложености људи (тестови изложености) и/или процену степена интоксикације. Стога су границе биолошке изложености (Биолошке МАЦ вредности, Индекси биолошке изложености—БЕИ) недавно успостављене. Ови биолошки тестови показују „унутрашње излагање” организма, односно потпуну изложеност тела у радном и животном окружењу свих улазних врата (видети „Методе токсиколошког испитивања: Биомаркери”).

Комбиновани ефекти због вишеструке експозиције

Људи у радном и/или животном окружењу обично су истовремено или узастопно изложени различитим физичким и хемијским агенсима. Такође, потребно је узети у обзир да неке особе користе лекове, пуше, конзумирају алкохол и храну која садржи адитиве и сл. То значи да се обично јавља вишеструка изложеност. Физички и хемијски агенси могу да интерагују у сваком кораку токсикокинетичких и/или токсикодинамичких процеса, производећи три могућа ефекта:

1. Независан. Сваки агенс производи другачији ефекат због различитог механизма деловања,
2. Синергистиц. Комбиновани ефекат је већи него код сваког појединачног агенса. Овде разликујемо два типа: (а) адитивни, где је комбиновани ефекат једнак збиру ефеката које производи сваки агенс посебно и (б) потенцирајући, где је комбиновани ефекат већи од адитива.
3. Антагонистички. Комбиновани ефекат је мањи од адитива.

Међутим, студије о комбинованим ефектима су ретке. Ова врста студије је веома сложена због комбинације различитих фактора и агенаса.

Можемо закључити да када је људски организам изложен два или више токсиканата истовремено или узастопно, потребно је размотрити могућност неких комбинованих ефеката, који могу повећати или смањити брзину токсикокинетичких процеса.

Назад