Неуротоксичност и репродуктивна токсичност су важне области за процену ризика, пошто су нервни и репродуктивни систем веома осетљиви на ксенобиотичке ефекте. Многи агенси су идентификовани као токсични за ове системе код људи (Барлов и Сулливан 1982; ОТА 1990). Многи пестициди су намерно дизајнирани да ометају репродукцију и неуролошке функције у циљним организмима, као што су инсекти, кроз мешање у хормонску биохемију и неуротрансмисије.

Тешко је идентификовати супстанце потенцијално токсичне за ове системе из три међусобно повезана разлога: прво, они су међу најкомплекснијим биолошким системима код људи, а животињски модели репродуктивне и неуролошке функције су генерално признати као неадекватни за представљање таквих критичних догађаја као што је спознаја. или рани ембриофетални развој; друго, не постоје једноставни тестови за идентификацију потенцијалних репродуктивних или неуролошких токсиканата; и треће, ови системи садрже више типова ћелија и органа, тако да се ниједан скуп механизама токсичности не може користити за закључивање односа доза-одговор или предвиђање односа структуре и активности (САР). Штавише, познато је да осетљивост и нервног и репродуктивног система варира са годинама и да излагање у критичним периодима може имати много теже последице него у другим временима.

Процена ризика од неуротоксичности

Неуротоксичност је важан јавноздравствени проблем. Као што је приказано у табели 1, било је неколико епизода људске неуротоксичности које су укључивале хиљаде радника и других популација изложених индустријским испуштањем, контаминираном храном, водом и другим векторима. Професионална изложеност неуротоксинима као што су олово, жива, органофосфатни инсектициди и хлорисани растварачи је широко распрострањена широм света (ОТА 1990; Јохнсон 1978).

Табела 1. Одабрани главни инциденти неуротоксичности

Извор: ОТА 1990.

Хемикалије могу утицати на нервни систем путем деловања на било коју од неколико ћелијских мета или биохемијских процеса унутар централног или периферног нервног система. Токсични ефекти на друге органе такође могу утицати на нервни систем, као у примеру хепатичне енцефалопатије. Манифестације неуротоксичности укључују ефекте на учење (укључујући памћење, когницију и интелектуалне перформансе), соматосензорне процесе (укључујући сензацију и проприорецепцију), моторичке функције (укључујући равнотежу, ход и контролу финих покрета), афекте (укључујући статус личности и емоционалност) и аутономне функција (нервна контрола ендокриних функција и система унутрашњих органа). Токсични ефекти хемикалија на нервни систем често варирају у осетљивости и експресији са годинама: током развоја, централни нервни систем може бити посебно подложан токсичним увредама због продуженог процеса ћелијске диференцијације, миграције и контакта од ћелије до ћелије. који се дешава код људи (ОТА 1990). Штавише, цитотоксично оштећење нервног система може бити неповратно јер се неурони не замењују након ембриогенезе. Док је централни нервни систем (ЦНС) донекле заштићен од контакта са апсорбованим једињењима кроз систем чврсто повезаних ћелија (крвно-мождана баријера, састављена од капиларних ендотелних ћелија које облажу васкулатуру мозга), токсичне хемикалије могу добити приступ ЦНС помоћу три механизма: растварачи и липофилна једињења могу да прођу кроз ћелијске мембране; нека једињења могу да се вежу за ендогене транспортне протеине који служе за снабдевање хранљивих материја и биомолекула у ЦНС; мали протеини ако се удахну могу се директно преузети од стране олфакторног нерва и транспортовати до мозга.

амерички регулаторни органи

Законска овлашћења за регулисање супстанци за неуротоксичност додељена су четирима агенцијама у Сједињеним Државама: Управи за храну и лекове (ФДА), Агенцији за заштиту животне средине (ЕПА), Управи за безбедност и здравље на раду (ОСХА) и Комисији за безбедност потрошачких производа (ЦПСЦ). Док ОСХА генерално регулише професионалну изложеност неуротоксичним (и другим) хемикалијама, ЕПА има овлашћење да регулише професионалну и непрофесионалну изложеност пестицидима према Федералном закону о инсектицидима, фунгицидима и родентицидима (ФИФРА). ЕПА такође регулише нове хемикалије пре производње и маркетинга, што обавезује агенцију да размотри и професионалне и непрофесионалне ризике.

Опасност идентификација

Средства која негативно утичу на физиологију, биохемију или структурни интегритет нервног система или функцију нервног система изражену у понашању дефинишу се као неуротоксични хазарди (ЕПА 1993). Одређивање инхерентне неуротоксичности је тежак процес због сложености нервног система и вишеструких израза неуротоксичности. Неки ефекти могу бити одложени у изгледу, као што је одложена неуротоксичност одређених органофосфатних инсектицида. Неопходни су опрез и расуђивање при одређивању опасности од неуротоксичности, укључујући разматрање услова излагања, дозе, трајања и времена.

Идентификација опасности се обично заснива на токсиколошким студијама интактних организама, у којима се бихејвиоралне, когнитивне, моторичке и соматосензорне функције процењују низом истраживачких алата укључујући биохемију, електрофизиологију и морфологију (Тилсон и Цабе 1978; Спенцер и Сцхаумберг 1980). Важност пажљивог посматрања понашања целог организма не може се пренагласити. Идентификација опасности такође захтева процену токсичности у различитим развојним фазама, укључујући рани живот (интраутерини и рани неонатални) и старење. Код људи, идентификација неуротоксичности подразумева клиничку евалуацију коришћењем метода неуролошке процене моторичке функције, течности говора, рефлекса, сензорне функције, електрофизиологије, неуропсихолошког тестирања, ау неким случајевима и напредних техника снимања мозга и квантитативне електроенцефалографије. СЗО је развила и потврдила батерију за тестирање неуробихејвиоралног језгра (НЦТБ), која садржи сонде моторичке функције, координације руку и очију, времена реакције, тренутног памћења, пажње и расположења. Ова батерија је међународно потврђена координираним процесом (Јохнсон 1978).

Идентификација опасности коришћењем животиња такође зависи од пажљивих метода посматрања. Америчка ЕПА је развила функционалну опсервациону батерију као тест првог нивоа дизајниран за откривање и квантификацију великих очигледних неуротоксичних ефеката (Мосер 1990). Овај приступ је такође уграђен у ОЕЦД методе испитивања субхроничне и хроничне токсичности. Типична батерија укључује следеће мере: држање; ход; мобилност; општа узбуђеност и реактивност; присуство или одсуство тремора, конвулзија, сузења, пилоерекције, саливације, прекомерног мокрења или дефекације, стереотипа, кружења или других бизарних понашања. Изазвана понашања укључују одговор на руковање, штипање репа или кликове; равнотежа, рефлекс исправљања и снага стиска задњег екстремитета. Неки репрезентативни тестови и агенси идентификовани овим тестовима приказани су у табели 2.

Табела 2. Примери специјализованих тестова за мерење неуротоксичности

Извор: ЕПА 1993.

Ови тестови могу бити праћени сложенијим проценама које су обично резервисане за механичке студије, а не за идентификацију опасности. Методе ин витро за идентификацију опасности од неуротоксичности су ограничене јер не дају индикације ефеката на сложене функције, као што је учење, али могу бити веома корисне у дефинисању циљних места токсичности и побољшању прецизности студија о дози и одговору циљног места (видети СЗО 1986 и ЕПА 1993 за свеобухватне расправе о принципима и методама за идентификацију потенцијалних неуротоксичних супстанци).

Процена доза-одговор

Однос између токсичности и дозе може се заснивати на подацима код људи када су доступни или на тестовима на животињама, као што је горе описано. У Сједињеним Државама, приступ несигурности или фактора сигурности се генерално користи за неуротоксичне супстанце. Овај процес укључује одређивање „нивоа без уоченог штетног ефекта“ (НОАЕЛ) или „најнижег уоченог нивоа штетног ефекта“ (ЛОАЕЛ), а затим дељење овог броја факторима несигурности или безбедности (обично вишеструки од 10) како би се омогућила разматрања као што је непотпуност подаци, потенцијално већа осетљивост људи и варијабилност људског одговора због старости или других фактора домаћина. Добијени број се назива референтна доза (РфД) или референтна концентрација (РфЦ). Ефекат који се јавља при најнижој дози код најосетљивијих животињских врста и пола се генерално користи за одређивање ЛОАЕЛ или НОАЕЛ. Конверзија дозе животиња у изложеност људи се врши стандардним методама дозиметрије међу врстама, узимајући у обзир разлике у животном веку и трајању излагања.

Коришћење приступа фактора неизвесности претпоставља да постоји праг или доза испод које се не индукује нежељени ефекат. Прагове за специфичне неуротоксичне супстанце може бити тешко експериментално одредити; заснивају се на претпоставкама о механизму деловања који може, али не мора важити за све неуротоксичне супстанце (Силбергелд 1990).

Процена изложености

У овој фази, процењују се информације о изворима, путевима, дозама и трајању излагања неуротоксичном супстанци за људске популације, субпопулације или чак појединце. Ове информације могу бити изведене из праћења медија животне средине или узорковања људи, или из процена заснованих на стандардним сценаријима (као што су услови на радном месту и описи послова) или моделима судбине и дисперзије животне средине (видети ЕПА 1992 за опште смернице о методама процене изложености). У неким ограниченим случајевима, биолошки маркери се могу користити за валидацију закључака и процена изложености; међутим, постоји релативно мало употребљивих биомаркера неуротоксиканата.

Карактеризација ризика

Комбинација идентификације опасности, дозе-одговора и процене изложености се користи за развој карактеризације ризика. Овај процес укључује претпоставке о екстраполацији високих до малих доза, екстраполацији са животиња на људе и прикладности претпоставки прага и употребе фактора несигурности.

Репродуктивна токсикологија—методе процене ризика

Репродуктивне опасности могу утицати на вишеструке функционалне крајње тачке и ћелијске мете унутар људи, са последицама по здравље погођене особе и будућих генерација. Репродуктивне опасности могу утицати на развој репродуктивног система код мушкараца и жена, репродуктивно понашање, хормонску функцију, хипоталамус и хипофизу, гонаде и заметне ћелије, плодност, трудноћу и трајање репродуктивне функције (ОТА 1985). Поред тога, мутагене хемикалије могу такође утицати на репродуктивну функцију оштећивањем интегритета заметних ћелија (Дикон 1985).

Природа и обим штетних ефеката излагања хемикалијама на репродуктивну функцију у људској популацији су углавном непознати. Релативно мало информација о надзору је доступно о таквим крајњим тачкама као што су плодност мушкараца или жена, старост менопаузе код жена или број сперматозоида код мушкараца. Међутим, и мушкарци и жене су запослени у индустријама у којима може доћи до излагања репродуктивним опасностима (ОТА 1985).

Овај одељак не рекапитулира оне елементе који су заједнички за процену ризика од неуротоксичних и репродуктивних токсиканата, већ се фокусира на питања специфична за процену ризика од репродуктивних токсиканата. Као и код неуротоксиканата, овлашћење за регулисање хемикалија за репродуктивну токсичност је дато статутом у ЕПА, ОСХА, ФДА и ЦПСЦ. Од ових агенција, само ЕПА има наведени скуп смерница за процену ризика од репродуктивне токсичности. Поред тога, држава Калифорнија је развила методе за процену ризика од репродуктивне токсичности као одговор на државни закон, Предлог 65 (Пеасе ет ал. 1991).

Токсиканти за репродукцију, попут неуротоксиканата, могу деловати тако што утичу на било који од бројних циљних органа или молекуларних места деловања. Њихова процена има додатну сложеност због потребе да се процене три различита организма одвојено и заједно — мужјак, женка и потомство (Маттисон и Тхомфорд 1989). Док је важна крајња тачка репродуктивне функције стварање здравог детета, репродуктивна биологија такође игра улогу у здрављу организама у развоју и зрелости без обзира на њихово учешће у размножавању. На пример, губитак овулаторне функције природним исцрпљивањем или хируршким уклањањем ооцита има значајне ефекте на здравље жена, укључујући промене у крвном притиску, метаболизму липида и физиологији костију. Промене у биохемији хормона могу утицати на осетљивост на рак.

Опасност идентификација

Идентификација опасности по репродукцију може се извршити на основу података о људима или животињама. Генерално, подаци од људи су релативно ретки, због потребе за пажљивим надзором да би се откриле промене у репродуктивној функцији, као што су број или квалитет сперме, учесталост овулације и дужина циклуса, или старост у пубертету. Откривање репродуктивних опасности прикупљањем информација о стопама плодности или података о исходу трудноће може бити збуњено намерним сузбијањем плодности које врше многи парови кроз мере планирања породице. Пажљиво праћење одабраних популација указује да стопе репродуктивног неуспеха (побачаја) могу бити веома високе, када се процењују биомаркери ране трудноће (Свеенеи ет ал. 1988).

Протоколи тестирања на експерименталним животињама се широко користе за идентификацију репродуктивних токсиканата. У већини ових дизајна, како су их развили ФДА и ЕПА у Сједињеним Државама и на међународном нивоу од стране ОЕЦД програма смерница за тестирање, ефекти сумњивих агенаса се откривају у смислу плодности након излагања мушкараца и/или жена; посматрање сексуалног понашања везаног за парење; и хистопатолошки преглед гонада и помоћних полних жлезда, као што су млечне жлезде (ЕПА 1994). Често студије репродуктивне токсичности укључују континуирано дозирање животиња током једне или више генерација како би се открили ефекти на интегрисани репродуктивни процес, као и да би се проучавали ефекти на специфичне органе репродукције. Препоручују се вишегенерацијске студије јер дозвољавају откривање ефеката који могу бити изазвани излагањем током развоја репродуктивног система ин утеро. Национални токсиколошки програм у Сједињеним Државама развио је посебан протокол тестирања, Репродуктивну процену континуираним узгојем (РАЦБ). Овај тест даје податке о променама у временском размаку трудноћа (одраз овулаторне функције), као ио броју и величини легла током целог тестног периода. Када се продужи на животни век женке, може дати информације о раном репродуктивном неуспеху. Мере сперме могу се додати у РАЦБ да би се откриле промене у мушкој репродуктивној функцији. Посебан тест за откривање губитка пре или након имплантације је доминантни смртоносни тест, дизајниран да открије мутагене ефекте у мушкој сперматогенези.

Ин витро тестови су такође развијени као скрин за репродуктивну (и развојну) токсичност (Хеиндел и Цхапин 1993). Ови тестови се генерално користе за допуну резултата ин виво тестова пружањем више информација о циљном месту и механизму уочених ефеката.

Табела 3 приказује три типа крајњих тачака у процени репродуктивне токсичности — посредоване паровима, специфичне за жене и специфичне за мушкарце. Крајње тачке посредоване паром укључују оне које се могу открити у вишегенерацијским студијама и студијама на једном организму. Они углавном укључују и процену потомства. Треба напоменути да је мерење плодности код глодара генерално неосетљиво, у поређењу са таквим мерењем код људи, и да се нежељени ефекти на репродуктивну функцију могу јавити при нижим дозама од оних које значајно утичу на плодност (ЕПА 1994). Крајње тачке специфичне за мушкарце могу укључивати доминантне тестове смртности, као и хистопатолошку процену органа и сперме, мерење хормона и маркере сексуалног развоја. Функција сперме се такође може проценити методама ин витро оплодње да би се открила својства пенетрације и капацитације заметних ћелија; ови тестови су вредни јер су директно упоредиви са ин витро проценама спроведеним у клиникама за плодност код људи, али сами по себи не дају информације о дози и одговору. Коначне тачке специфичне за жене укључују, поред хистопатологије органа и мерења хормона, процену последица репродукције, укључујући лактацију и раст потомака.

Табела 3. Крајње тачке у репродуктивној токсикологији

¹ Крајње тачке које се могу добити релативно неинвазивно код људи.

Извор: ЕПА 1994.

У Сједињеним Државама, идентификација опасности се завршава квалитативном проценом података о токсичности према којој се процењује да хемикалије имају довољно или недовољно доказа о опасности (ЕПА 1994). „Довољно“ докази укључују епидемиолошке податке који обезбеђују убедљиве доказе о узрочно-последичној вези (или недостатку исте), засноване на студијама контроле случаја или кохортним студијама, или добро подржаним серијама случајева. Довољан број података о животињама може бити повезан са ограниченим подацима о људима како би се подржао налаз о опасности по репродукцију: да би биле довољне, експерименталне студије су генерално потребне да се користе ЕПА-ине смернице за испитивање од две генерације и морају укључивати минимум података који показују нежељени ефекат на репродукцију у одговарајућој, добро спроведеној студији на једној тест врсти. Ограничени подаци о људима могу или не морају бити доступни; није неопходно за потребе идентификације опасности. Да би се искључила потенцијална опасност по репродукцију, подаци о животињама морају укључити адекватан низ крајњих тачака из више од једне студије које не показују нежељени репродуктивни ефекат при минимално токсичним дозама за животињу (ЕПА 1994).

Процена доза-одговор

Као и код процене неуротоксичних супстанци, демонстрација ефеката повезаних са дозом је важан део процене ризика од репродуктивних токсиканата. Две посебне потешкоће у анализама доза-одговор настају због компликоване токсикокинетике током трудноће и важности разликовања специфичне репродуктивне токсичности од опште токсичности за организам. Ослабљене животиње или животиње са значајном неспецифичном токсичношћу (као што је губитак тежине) можда неће овулирати или се парити. Токсичност за мајку може утицати на одрживост трудноће или подршку лактацији. Ови ефекти, иако су докази о токсичности, нису специфични за репродукцију (Киммел ет ал. 1986). Процена одговора на дозу за специфичну крајњу тачку, као што је плодност, мора да се уради у контексту свеукупне процене репродукције и развоја. Односи доза-одговор за различите ефекте могу се значајно разликовати, али ометају откривање. На пример, средства која смањују величину легла могу да не утичу на тежину легла због смањене конкуренције за интраутерину исхрану.

Процена изложености

Важна компонента процене изложености за процену репродуктивног ризика односи се на информације о времену и трајању изложености. Мере кумулативне изложености могу бити недовољно прецизне, у зависности од биолошког процеса на који се утиче. Познато је да излагање у различитим фазама развоја код мушкараца и жена може резултирати различитим исходима и код људи и код експерименталних животиња (Граи ет ал. 1988). Временска природа сперматогенезе и овулације такође утиче на исход. Ефекти на сперматогенезу могу бити реверзибилни ако излагање престане; међутим, токсичност ооцита није реверзибилна јер женке имају фиксни сет заметних ћелија које могу да користе за овулацију (Маттисон и Тхомфорд 1989).

Карактеризација ризика

Као и код неуротоксичних супстанци, постојање прага се обично претпоставља за репродуктивне токсичне супстанце. Међутим, деловање мутагених једињења на заметне ћелије може се сматрати изузетком од ове опште претпоставке. За друге крајње тачке, РфД или РфЦ се израчунавају као код неуротоксиканата одређивањем НОАЕЛ или ЛОАЕЛ и применом одговарајућих фактора несигурности. Ефекат који се користи за одређивање НОАЕЛ или ЛОАЕЛ је најосетљивија негативна репродуктивна крајња тачка од најприкладније или најосетљивије врсте сисара (ЕПА 1994). Фактори несигурности укључују разматрање варијација међу врстама и унутар врста, способност да се дефинише прави НОАЕЛ и осетљивост откривене крајње тачке.

Карактеризација ризика такође треба да буде фокусирана на специфичне подпопулације у ризику, евентуално наводећи мушкарце и жене, статус трудноће и старост. Посебно осетљиве особе, као што су жене у лактацији, жене са смањеним бројем јајних ћелија или мушкарци са смањеним бројем сперматозоида, и препубертални адолесценти такође могу бити узети у обзир.

Назад

Токсикологија игра главну улогу у развоју прописа и других политика здравља на раду. Да би се спречиле повреде и болести на раду, одлуке се све више заснивају на информацијама које се могу добити пре или у одсуству врста изложености људи које би дале дефинитивне информације о ризику, као што су епидемиолошке студије. Поред тога, токсиколошке студије, као што је описано у овом поглављу, могу пружити прецизне информације о дози и одговору под контролисаним условима лабораторијског истраживања; ове информације је често тешко добити у неконтролисаном окружењу професионалне изложености. Међутим, ове информације морају бити пажљиво процењене како би се проценила вероватноћа нежељених ефеката код људи, природа ових штетних ефеката и квантитативни однос између изложености и ефеката.

Значајна пажња посвећена је у многим земљама, од 1980-их, развоју објективних метода за коришћење токсиколошких информација у доношењу регулаторних одлука. Формалне методе, које се често називају Процена ризика, су у овим земљама предложили и користили и владини и невладини субјекти. Процена ризика је различито дефинисана; у основи, то је процес евалуације који укључује токсикологију, епидемиологију и информације о изложености како би се идентификовала и проценила вероватноћа штетних ефеката повезаних са излагањем опасним супстанцама или условима. Процена ризика може бити квалитативна по природи, указујући на природу штетног ефекта и општу процену вероватноће, или може бити квантитативна, са проценама броја погођених особа на специфичним нивоима изложености. У многим регулаторним системима, процена ризика се спроводи у четири фазе: Опасност идентификација, опис природе токсичног ефекта; евалуација доза-одговор, полуквантитативна или квантитативна анализа односа између изложености (или дозе) и тежине или вероватноће токсичног ефекта; процена изложености, евалуација информација о опсегу изложености које ће се вероватно појавити за популације уопште или за подгрупе унутар популације; карактеризација ризика, компилација свих горе наведених информација у израз величине ризика који се очекује да ће се појавити под одређеним условима изложености (види НРЦ 1983 за изјаву ових принципа).

У овом делу, три приступа процени ризика су представљена као илустративна. Немогуће је обезбедити свеобухватан списак метода за процену ризика који се користе широм света, а ови избори не би требало да се узимају као прескриптивни. Треба напоменути да постоје трендови ка хармонизацији метода процене ризика, делимично као одговор на одредбе недавних ГАТТ споразума. Тренутно су у току два процеса међународног усклађивања метода процене ризика, кроз Међународни програм за хемијску безбедност (ИПЦС) и Организацију за економску сарадњу и развој (ОЕЦД). Ове организације такође одржавају актуелне информације о националним приступима процени ризика.

Назад

Анализа односа структуре и активности (САР) је коришћење информација о молекуларној структури хемикалија за предвиђање важних карактеристика које се односе на постојаност, дистрибуцију, упијање и апсорпцију и токсичност. САР је алтернативни метод идентификације потенцијално опасних хемикалија, који обећава да ће помоћи индустријама и владама у одређивању приоритета супстанци за даљу процену или за доношење одлука у раној фази за нове хемикалије. Токсикологија је све скупљи подухват који захтева ресурсе. Повећана забринутост због потенцијала хемикалија да изазову штетне ефекте на изложену људску популацију подстакла је регулаторне и здравствене агенције да прошире опсег и осетљивост тестова за откривање токсиколошких опасности. У исто време, стварни и уочени терети регулативе за индустрију изазвали су забринутост за практичност метода испитивања токсичности и анализе података. Тренутно, одређивање хемијске канцерогености зависи од доживотног тестирања најмање две врсте, оба пола, у неколико доза, уз пажљиву хистопатолошко анализу више органа, као и детекцију пренеопластичних промена у ћелијама и циљним органима. Процењује се да у Сједињеним Државама биолошки тест рака кошта више од 3 милиона долара (1995 долара).

Чак и са неограниченим финансијским средствима, терет тестирања око 70,000 постојећих хемикалија које се данас производе у свету премашио би расположиве ресурсе обучених токсиколога. Били би потребни векови да се заврши чак и прва процена ових хемикалија (НРЦ 1984). У многим земљама етичка забринутост због употребе животиња у тестирању токсичности је порасла, што је довело до додатног притиска на употребу стандардних метода испитивања токсичности. САР се широко користи у фармацеутској индустрији за идентификацију молекула са потенцијалом за корисну употребу у лечењу (Хансцх и Зханг 1993). У политици заштите животне средине и здравља на раду, САР се користи за предвиђање дисперзије једињења у физичко-хемијском окружењу и за скрининг нових хемикалија за даљу процену потенцијалне токсичности. Према америчком Закону о контроли токсичних супстанци (ТСЦА), ЕПА је од 1979. користила САР приступ као „први екран“ нових хемикалија у процесу обавештавања о препроизводњи (ПМН); Аустралија користи сличан приступ као део своје нове процедуре обавештавања о хемикалијама (НИЦНАС). У америчкој САР анализи је важна основа за утврђивање да постоји разумна основа да се закључи да ће производња, прерада, дистрибуција, употреба или одлагање супстанце представљати неразуман ризик од повреде здравља људи или животне средине, као што се захтева у Одељку 5(ф) ТСЦА. На основу овог налаза, ЕПА онда може да захтева стварна испитивања супстанце у складу са Одељком 6 ТСЦА.

Образложење за САР

Научно образложење за САР заснива се на претпоставци да ће молекуларна структура хемикалије предвидети важне аспекте њеног понашања у физичко-хемијским и биолошким системима (Хансцх и Лео 1979).

САР процес

Процес САР прегледа укључује идентификацију хемијске структуре, укључујући емпиријске формулације, као и чисто једињење; идентификација структурно аналогних супстанци; претраживање база података и литературе за информације о структурним аналозима; и анализу токсичности и других података о структурним аналозима. У неким ретким случајевима, сама информација о структури једињења може бити довољна да подржи неку САР анализу, засновану на добро схваћеним механизмима токсичности. Састављено је неколико база података о САР-у, као и компјутерски засноване методе за предвиђање молекуларне структуре.

Са овим информацијама, следеће крајње тачке се могу проценити помоћу САР-а:

• физичко-хемијски параметри: тачка кључања, притисак паре, растворљивост у води, коефицијент расподеле октанол/вода
• биолошки/еколошки параметри судбине: биоразградња, сорпција тла, фотодеградација, фармакокинетика
• параметри токсичности: токсичност за водене организме, апсорпција, акутна токсичност за сисаре (гранични тест или ЛД₅₀), иритација коже, плућа и очију, сензибилизација, субхронична токсичност, мутагеност.

Треба напоменути да САР методе не постоје за тако важне здравствене крајње тачке као што су карциногеност, развојна токсичност, репродуктивна токсичност, неуротоксичност, имунотоксичност или други ефекти на циљне органе. Ово је због три фактора: непостојања велике базе података на основу које би се тестирале хипотезе САР, недостатка знања о структурним детерминантама токсичног деловања и мноштва циљних ћелија и механизама који су укључени у ове крајње тачке (погледајте „Сједињене Државе приступ процени ризика од репродуктивних токсиканата и неуротоксичних агенаса”). Неки ограничени покушаји да се користи САР за предвиђање фармакокинетике коришћењем информација о коефицијентима поделе и растворљивости (Јохансон и Наслунд 1988). Екстензивнији квантитативни САР је урађен да би се предвидео П450 зависан метаболизам низа једињења и везивање молекула сличних диоксину и ПЦБ-у за цитосолни „диоксински“ рецептор (Хансцх и Зханг 1993).

Показало се да САР има различиту предвидљивост за неке од горе наведених крајњих тачака, као што је приказано у табели 1. Ова табела представља податке из два поређења предвиђене активности са стварним резултатима добијеним емпиријским мерењем или тестирањем токсичности. САР, како су га спровели стручњаци америчке ЕПА, има лошије резултате у предвиђању физичко-хемијских својстава него у предвиђању биолошке активности, укључујући биоразградњу. За крајње тачке токсичности, САР је био најбољи за предвиђање мутагености. Асхби и Теннант (1991) су у проширеној студији такође пронашли добру предвидљивост краткорочне генотоксичности у својој анализи НТП хемикалија. Ови налази нису изненађујући, имајући у виду тренутно разумевање молекуларних механизама генотоксичности (видети „Генетичка токсикологија”) и улоге електрофилности у везивању ДНК. Насупрот томе, САР је имао тенденцију да не предвиди системску и субхроничну токсичност код сисара и претерано предвиди акутну токсичност за водене организме.

Табела 1. Поређење САР и тест података: ОЕЦД/НТП анализе

Извор: Подаци из ОЕЦД-а, лична комуникација Ц. Ауер, УС ЕПА. У овој анализи коришћене су само оне крајње тачке за које су била доступна упоредива предвиђања САР-а и стварни подаци теста. НТП подаци су од Ешбија и Тенанта 1991.

¹ Забрињавајући је неуспех САР-а да предвиди акутну токсичност у 12% тестираних хемикалија.

² Подаци ОЕЦД-а, засновани на усклађености Амесовог теста са САР

³ НТП подаци, засновани на тестовима генетских токсина у поређењу са предвиђањима САР-а за неколико класа „хемикалија које упозоравају на структуру“.

⁴ Усклађеност варира у зависности од класе; највећа подударност је била са ароматичним амино/нитро једињењима; најниже са „разним“ структурама.

За друге токсичне крајње тачке, као што је горе наведено, САР има мање видљиву корист. Предвиђања токсичности код сисара су компликована недостатком САР-а за токсикокинетику сложених молекула. Ипак, направљени су неки покушаји да се предложе САР принципи за комплексне крајње тачке токсичности код сисара (на пример, видети Бернстеин (1984) за САР анализу потенцијалних репродуктивних токсиканата за мушкарце). У већини случајева, база података је премала да би омогућила ригорозно тестирање предвиђања заснованих на структури.

У овом тренутку може се закључити да САР може бити користан углавном за одређивање приоритета улагања ресурса за испитивање токсичности или за рану забринутост о потенцијалној опасности. Само у случају мутагености је вероватно да се САР анализа сама по себи може поуздано користити за доношење других одлука. Ни за једну крајњу тачку није вероватно да САР може да обезбеди врсту квантитативних информација потребних за потребе процене ризика као што је дискутовано на другом месту у овом поглављу и Енциклопедија.

Назад

Проучавање и карактеризација хемикалија и других агенаса за токсична својства често се предузима на основу специфичних органа и система органа. У овом поглављу, два циља су одабрана за детаљну дискусију: имуни систем и ген. Ови примери су одабрани да представљају сложен систем циљних органа и молекуларну мету унутар ћелија. За свеобухватнију дискусију о токсикологији циљних органа, читалац се упућује на стандардне токсиколошке текстове као што су Цасаретт анд Доулл, и Хаиес. Међународни програм за хемијску безбедност (ИПЦС) је такође објавио неколико критеријумских докумената о токсикологији циљних органа, по систему органа.

Токсиколошке студије циљних органа обично се спроводе на основу информација које указују на потенцијал за специфичне токсичне ефекте неке супстанце, било из епидемиолошких података или из студија опште акутне или хроничне токсичности, или на основу посебних забринутости за заштиту одређених функција органа, као што су као репродукција или развој фетуса. У неким случајевима, тестови токсичности специфичних циљних органа су изричито наложени од стране законских власти, као што је тестирање неуротоксичности у складу са америчким законом о пестицидима (погледајте „Приступ Сједињених Држава процјени ризика од репродуктивних токсиканата и неуротоксичних агенаса“ и тестирање мутагености према јапанском Цхемицал Закон о контроли супстанци (видети „Принципи идентификације опасности: јапански приступ“).

Као што је објашњено у одељку „Циљани орган и критични ефекти“, идентификација критичног органа заснива се на откривању органа или система органа који први реагују негативно или на најниже дозе или изложеност. Ове информације се затим користе за дизајнирање специфичних токсиколошких испитивања или више дефинисаних тестова токсичности који су дизајнирани да изазову осетљивије индикације интоксикације у циљном органу. Токсиколошке студије циљних органа такође се могу користити за одређивање механизама деловања, употребе у процени ризика (видети „Приступ Сједињених Држава процени ризика од репродуктивних токсиканата и неуротоксичних агенаса”).

Методе студија токсичности циљних органа

Циљни органи се могу проучавати излагањем интактних организама и детаљном анализом функције и хистопатологије у циљном органу, или ин витро излагањем ћелија, резова ткива или целих органа који се одржавају краткорочно или дуготрајно у култури (видети „Механизми токсикологија: Увод и појмови”). У неким случајевима, ткива људских субјеката могу такође бити доступна за студије токсичности за циљне органе, и то могу пружити могућности за валидацију претпоставки екстраполације међу врстама. Међутим, мора се имати на уму да такве студије не дају информације о релативној токсикокинетици.

Уопштено говорећи, студије токсичности циљног органа деле следеће заједничке карактеристике: детаљан хистопатолошки преглед циљног органа, укључујући пост мортем преглед, тежину ткива и преглед фиксираних ткива; биохемијске студије критичних путева у циљном органу, као што су важни ензимски системи; функционалне студије способности органа и ћелијских састојака да обављају очекиване метаболичке и друге функције; и анализа биомаркера изложености и раних ефеката у ћелијама циљних органа.

Детаљно познавање физиологије циљног органа, биохемије и молекуларне биологије може бити укључено у студије циљних органа. На пример, пошто је синтеза и секреција протеина мале молекуларне тежине важан аспект бубрежне функције, студије нефротоксичности често укључују посебну пажњу на ове параметре (ИПЦС 1991). Пошто је комуникација ћелија-ћелија основни процес функције нервног система, студије неуротоксичности циљних органа могу укључивати детаљна неурохемијска и биофизичка мерења синтезе неуротрансмитера, узимања, складиштења, ослобађања и везивања рецептора, као и електрофизиолошко мерење промена у мембрани. потенцијал повезан са овим догађајима.

Велики акценат се ставља на развој ин витро метода за токсичност циљних органа, како би се заменила или смањила употреба целих животиња. Значајан напредак у овим методама је постигнут за репродуктивне токсичне супстанце (Хеиндел и Цхапин 1993).

Укратко, студије токсичности циљних органа се генерално спроводе као тест вишег реда за одређивање токсичности. Избор специфичних циљних органа за даљу евалуацију зависи од резултата тестова на нивоу скрининга, као што су акутни или субхронични тестови које користе ОЕЦД и Европска унија; неки циљни органи и системи органа могу бити а приори кандидати за специјалну истрагу због забринутости за спречавање одређених врста штетних ефеката на здравље.

Назад

Токсикологија је проучавање отрова, или, свеобухватније, идентификација и квантификација штетних исхода повезаних са излагањем физичким агенсима, хемијским супстанцама и другим условима. Као таква, токсикологија се ослања на већину основних биолошких наука, медицинских дисциплина, епидемиологије и неких области хемије и физике за информације, истраживачке дизајне и методе. Токсикологија се креће од основних истраживања о механизму деловања токсичних агенаса до развоја и тумачења стандардних тестова који карактеришу токсична својства агенаса. Токсикологија пружа важне информације и за медицину и за епидемиологију у разумевању етиологије и у обезбеђивању информација о веродостојности уочених веза између изложености, укључујући занимања и болести. Токсикологија се може поделити на стандардне дисциплине, као што су клиничка, форензичка, истражна и регулаторна токсикологија; токсикологија се може разматрати према систему или процесу циљног органа, као што је имунотоксикологија или генетска токсикологија; токсикологија се може представити у функционалним терминима, као што су истраживање, тестирање и процена ризика.

Изазов је предложити свеобухватан приказ токсикологије у овоме Енциклопедија. Ово поглавље не представља скуп информација о токсикологији или штетним ефектима одређених агенаса. Ове последње информације се боље добијају из база података које се стално ажурирају, као што је описано у последњем одељку овог поглавља. Штавише, ово поглавље не покушава да постави токсикологију у одређене поддисциплине, као што је форензичка токсикологија. Премиса овог поглавља је да су дате информације релевантне за све врсте токсиколошких подухвата и за употребу токсикологије у различитим медицинским специјалностима и областима. У овом поглављу, теме су првенствено засноване на практичној оријентацији и интеграцији са намером и сврхом Енциклопедија у целини. Теме су такође одабране ради лакшег упућивања унутар Енциклопедија.

У савременом друштву, токсикологија је постала важан елемент заштите животне средине и здравља на раду. То је зато што многе организације, владине и невладине, користе информације из токсикологије да би процениле и регулисале опасности на радном месту и непрофесионалном окружењу. Као део стратегија превенције, токсикологија је од непроцењиве вредности, јер је извор информација о потенцијалним опасностима у одсуству широко распрострањене изложености људи. Токсиколошке методе се такође широко користе у индустрији у развоју производа, да би се пружиле информације корисне у дизајну специфичних молекула или формулација производа.

Поглавље почиње са пет чланака о општим принципима токсикологије, који су важни за разматрање већине тема у овој области. Први општи принципи односе се на разумевање односа између спољашње изложености и унутрашње дозе. У савременој терминологији, „изложеност“ се односи на концентрације или количину супстанце представљене појединцима или популацијама – количине које се налазе у одређеним запреминама ваздуха или воде, или у масама тла. „Доза“ се односи на концентрацију или количину супстанце унутар изложене особе или организма. У области здравља на раду, стандарди и смернице се често постављају у смислу изложености, или дозвољених граница концентрација у специфичним ситуацијама, као што је ваздух на радном месту. Ове границе изложености су засноване на претпоставкама или информацијама о односима између изложености и дозе; међутим, информације о интерној дози су често недоступне. Дакле, у многим студијама здравља на раду, асоцијације се могу повући само између изложености и одговора или ефекта. У неколико случајева, стандарди су постављени на основу дозе (нпр. дозвољени нивои олова у крви или живе у урину). Иако су ове мере у директнијој корелацији са токсичношћу, још увек је неопходно поново израчунати нивое изложености који су повезани са овим нивоима у сврху контроле ризика.

Следећи чланак се бави факторима и догађајима који одређују односе између изложености, дозе и одговора. Први фактори се односе на унос, апсорпцију и дистрибуцију—процесе који одређују стварни транспорт супстанци у тело из спољашње средине преко улазних врата као што су кожа, плућа и црева. Ови процеси су на граници између људи и њиховог окружења. Други фактори, метаболизам, односе се на разумевање како тело подноси апсорбоване супстанце. Неке супстанце се трансформишу ћелијским процесима метаболизма, који могу или повећати или смањити њихову биолошку активност.

Концепти циљног органа и критичног ефекта су развијени да помогну у тумачењу токсиколошких података. У зависности од дозе, трајања и начина излагања, као и фактора домаћина као што је старост, многи токсични агенси могу изазвати бројне ефекте унутар органа и организама. Важна улога токсикологије је да идентификује важан ефекат или скупове ефеката како би се спречила неповратна или исцрпљујућа болест. Један важан део овог задатка је идентификација органа који је први или највише погођен токсичним агенсом; овај орган је дефинисан као „циљани орган“. Унутар циљног органа, важно је идентификовати важан догађај или догађаје који сигнализирају интоксикацију или оштећење, како би се утврдило да је орган погођен изван опсега нормалне варијације. Ово је познато као „критични ефекат“; може представљати први догађај у прогресији патофизиолошких стадијума (као што је излучивање протеина мале молекулске тежине као критичан ефекат у нефротоксичности), или може представљати први и потенцијално иреверзибилни ефекат у процесу болести (као што је формирање адукта ДНК у карциногенези). Ови концепти су важни у здравству на раду јер дефинишу типове токсичности и клиничке болести повезане са специфичним излагањем, а у већини случајева смањење изложености има за циљ превенцију критичних ефеката на циљне органе, а не сваки ефекат на сваки или било који ефекат. орган.

Следећа два чланка се тичу важних фактора домаћина који утичу на многе врсте одговора на многе врсте токсичних агенаса. То су: генетске детерминанте, или наследни фактори осетљивости/отпорности; и старост, пол и други фактори као што су исхрана или коегзистенција заразне болести. Ови фактори такође могу утицати на излагање и дозу, кроз модификовање уноса, апсорпције, дистрибуције и метаболизма. Пошто се радно становништво широм света разликује у односу на многе од ових фактора, од кључне је важности за специјалисте медицине рада и креаторе политике да разумеју начин на који ови фактори могу допринети варијабилности одговора међу популацијама и појединцима унутар популације. У друштвима са хетерогеним становништвом, ова разматрања су посебно важна. Променљивост људских популација мора се узети у обзир при процени ризика од професионалне изложености и при доношењу рационалних закључака из проучавања нељудских организама у токсиколошким истраживањима или тестирањима.

Одељак затим пружа два општа прегледа токсикологије на механичком нивоу. Механички, савремени токсиколози сматрају да сви токсични ефекти испољавају своје прве акције на ћелијском нивоу; тако, ћелијски одговори представљају најраније индикације сусрета тела са токсичним агенсом. Даље се претпоставља да ови одговори представљају спектар догађаја, од повреде до смрти. Повреда ћелије се односи на специфичне процесе које користе ћелије, најмања јединица биолошке организације унутар органа, да одговоре на изазов. Ови одговори укључују промене у функцији процеса унутар ћелије, укључујући мембрану и њену способност да преузме, ослободи или искључи супстанце; усмерена синтеза протеина из аминокиселина; и промет ћелијских компоненти. Ови одговори могу бити заједнички за све повређене ћелије, или могу бити специфични за одређене типове ћелија у одређеним системима органа. Ћелијска смрт је уништавање ћелија унутар система органа, као последица иреверзибилне или некомпензоване повреде ћелије. Токсични агенси могу изазвати акутну смрт ћелије због одређених радњи као што је тровање преноса кисеоника, или смрт ћелије може бити последица хроничне интоксикације. Смрт ћелије може бити праћена заменом у неким, али не у свим системима органа, али у неким условима ћелијска пролиферација изазвана смрћу ћелије може се сматрати токсичним одговором. Чак и у одсуству ћелијске смрти, поновљене повреде ћелије могу изазвати стрес унутар органа који угрожава њихову функцију и утиче на њихово потомство.

Поглавље је затим подељено на конкретније теме, које су груписане у следеће категорије: механизам, методе испитивања, регулатива и процена ризика. Чланци о механизму се углавном фокусирају на циљне системе, а не на органе. Ово одражава праксу модерне токсикологије и медицине, која проучава органске системе, а не изоловане органе. Тако, на пример, расправа о генетској токсикологији није фокусирана на токсичне ефекте агенаса унутар одређеног органа, већ на генетски материјал као мету за токсично дејство. Исто тако, чланак о имунотоксикологији разматра различите органе и ћелије имуног система као мете за токсичне агенсе. Чланци о методама су дизајнирани да буду веома оперативни; они описују тренутне методе које се користе у многим земљама за идентификацију опасности, односно развој информација у вези са биолошким својствима агенаса.

Поглавље се наставља са пет чланака о примени токсикологије у регулативи и креирању политике, од идентификације опасности до процене ризика. Представљена је досадашња пракса у неколико земаља, као и ИАРЦ. Ови чланци би требало да омогуће читаоцу да разуме како су информације добијене токсиколошким тестовима интегрисане са основним и механичким закључцима да би се извукле квантитативне информације које се користе у одређивању нивоа изложености и других приступа контроли опасности на радном месту и општем окружењу.

Резиме доступних токсиколошких база података, на које се читаоци ове енциклопедије могу обратити за детаљне информације о специфичним токсичним агенсима и изложености, могу се наћи у свесци ИИИ (погледајте „Токсиколошке базе података“ у поглављу Безбедно руковање хемикалијама, који пружа информације о многим од ових база података, њиховим изворима информација, методама евалуације и тумачења и начинима приступа). Ове базе података, заједно са Енциклопедија, пружају специјалисту медицине рада, раднику и послодавцу могућност да прибаве и користе најновије информације о токсикологији и процени токсичних агенаса од стране националних и међународних тела.

Ово поглавље се фокусира на оне аспекте токсикологије релевантне за безбедност и здравље на раду. Из тог разлога, клиничка токсикологија и форензичка токсикологија нису посебно обрађене као поддисциплине ове области. Многи од истих принципа и приступа који су овде описани се користе у овим поддисциплинама, као иу здрављу животне средине. Они су такође применљиви за процену утицаја токсичних агенаса на нељудску популацију, што је главни проблем еколошких политика у многим земљама. Учињен је посвећен покушај да се ангажују перспективе и искуства стручњака и практичара из свих сектора и из многих земаља; међутим, читалац може приметити извесну пристрасност према академским научницима у развијеном свету. Иако уредник и сарадници верују да су принципи и пракса токсикологије међународни, проблеми културолошке пристрасности и уског искуства могу бити очигледни у овом поглављу. Уредник поглавља се нада да ће читаоци овог Енциклопедија ће помоћи у обезбеђивању најшире могуће перспективе јер се ова важна референца наставља да се ажурира и проширује.

Назад