8. Бубрежно-уринарни систем
Уредник поглавља: Георге П. Хемстреет
Бубрежно-уринарни системи
Георге П. Хемстреет
Рак бубрега и уринарног система
Тимо Партанен, Хари Ваинио, Паоло Боффетта и Елисабете Веидерпасс
Кликните на везу испод да видите табелу у контексту чланка.
Поставите показивач на сличицу да бисте видели наслов слике, кликните да бисте видели слику у контексту чланка.
Бубрежни и уринарни систем се састоје од сложеног низа органа који заједно функционишу да филтрирају отпад из крви и производе, складиште и испуштају урин. Ови системи органа су витални за хомеостазу кроз одржавање равнотеже течности, ацидо-базне равнотеже и крвног притиска. Примарни органи бубрежно-уринарног система су два бубрега и мокраћна бешика. У процесу филтрирања отпадних продуката из крви бубрези су потенцијално изложени високим концентрацијама ендогених и егзогених токсичних супстанци. Тако су неке ћелије бубрега изложене хиљаду пута већим концентрацијама него у крви.
Проблеми који доводе до оштећења бубрега могу бити преренални (утичу на доток крви у бубрег), ренални (утичу на сам бубрег) или пост-ренални (утичу на било коју тачку на путу којим урин путује од бубрега до краја уретре или пениса). Пост-бубрежни проблеми су обично опструктивне природе; уобичајено место опструкције је простата, постављена између бешике и уретре. Претходно постојеће болести простате, бешике или уретера, посебно инфекција, опструкција или страна тела као што су каменци, могу угрозити функцију бубрега и повећати осетљивост на стечене или генетске дефекте.
Разумевање микроанатомије и молекуларних механизама бубрега и бешике је важно за процену подложности, праћењу и превенцији професионалне изложености. Чини се да токсини циљају на одређене делове бубрега или бешике и резултирају експресијом специфичних биомаркера који су директно повезани са оштећеним сегментом. Историјски гледано, предиспозиција за болести се посматрала из епидемиолошке перспективе идентификације групе радника у ризику. Данас, са бољим разумевањем основних механизама болести, на помолу је индивидуална процена ризика коришћењем биомаркера осетљивости, изложености, ефекта и болести. Нова етичка питања се јављају због притиска да се развију исплативе стратегије за заштиту радника од опасности на раду. Притисак настаје, делимично, зато што је генетско тестирање све више прихваћено за процену предиспозиције болести и биомаркери изложености и ефекта могу послужити као средње крајње тачке у којима интервенција може бити корисна. Сврха овог поглавља је да пружи медицински преглед бубрежног и уринарног система на основу којег би се могле изнети смернице за процену и смањење индивидуалног ризика на радном месту уз дужно вођење рачуна о укљученим етичким аспектима.
Анатомија и патофизиологија бубрега
Људски бубрег је сложен орган који функционише тако да филтрира отпад из крви кроз производњу урина. Два бубрега такође обављају низ других виталних функција, укључујући одржавање хомеостазе, регулисање крвног притиска, осмотског притиска и ацидо-базне равнотеже. Бубрези примају 25% укупног срчаног волумена крви, потенцијално их излажући ендогеним и егзогеним токсинима.
Бубрези се налазе на свакој страни кичме у доњем делу леђа. Сваки је тежак око 150 грама и величине је наранџе. Бубрег се састоји од три слоја: кортекса (спољни слој), медуле и бубрежне карлице. Крв тече у кортекс и медулу кроз бубрежну артерију и грана се у све мање артерије. Свака од артерија завршава се јединицом за филтрацију крви која се зове нефрон. Здрав бубрег садржи приближно 1.2 милиона нефрона, стратешки позиционираних унутар кортекса и медуле.
Нефрон се састоји од гломерула (групе сићушних крвних судова) окружених Боумановом капсулом (двослојном мембраном) која се отвара у извијену тубулу. Течни део крви, плазма, гура се кроз гломерул у Боуманову капсулу, а затим, као филтрирана плазма, пролази у увијени тубул. Отприлике 99% воде и есенцијалних хранљивих материја које су филтриране реапсорбују ћелије тубула и пролазе у капиларе које окружују извијене тубуле. Нефилтрирана крв која остаје у гломерулу такође тече у капиларе и враћа се кроз бубрежну вену у срце.
Нефрони изгледају као дуги, петљасти канали који се састоје од више сегмената од којих сваки обавља низ различитих функција дизајнираних да одржавају хомеостатске механизме тела. Слика 1 приказује нефрон и његову оријентацију унутар кортекса бубрега и медуле. Сваки сегмент нефрона има диференцијално снабдевање крвљу који регулише јонски градијент. Одређене хемикалије могу директно утицати на специфичне сегменте нефрона акутно или хронично у зависности од врсте и дозе изложености ксенобиотицима. У зависности од циљаног сегмента микроанатомије, могу бити погођени различити аспекти функције бубрега.
Слика 1. Односи васкуларног снабдевања, гломерула и тубуларних компоненти нефрона једни према другима и оријентација ових компоненти унутар кортекса бубрега и медуле
Крвни судови бубрега снабдевају само гломеруларне и тубуларне елементе, испоручујући отпад који треба филтрирати и апсорбујући хранљиве материје, протеине и електролите, поред снабдевања кисеоником за виталност органа. Деведесет посто крвотока је у кортексу, са смањењем градијента до медуле. Такав диференцијални проток крви и позиционирање нефронских јединица су од виталног значаја за противструјни механизам који даље концентрише урин и потенцијалне нефротоксине.
Гломерул се налази између аферентне и еферентне артериоле. Еферентне артериоле формирају мрежу капилара око сваке нефронске јединице са изузетком јукстапозиције дисталног тубула поред аферентног снабдевања крвљу гломерула. Аферентни и еферентни тубули које нервирају симпатички нерви реагују на аутономну стимулацију и хормонске медијаторе као што су вазопресија и антидиуретички хормон (АДХ). Подручје које се зове мацула денса, део јукстагломеруларног апарата, производи ренин, посредник крвног притиска, као одговор на осмотске промене и крвни притисак. Ензими јетре конвертују ренин у октапептид, ангиотензин ИИ, који регулише проток крви у бубрезима, циљајући првенствено на аферентне артериоле и мезангијалне ћелије гломерула.
Гломерул дозвољава да прођу само протеини одређене величине са дефинисаним набојем током филтрације. Филтрација плазме се контролише равнотежом осмотског и хидростатског притиска. Специјализовани молекули шећера, гликозаминогликани, обезбеђују негативни ањонски набој који електростатичким силама инхибира филтрацију негативно наелектрисаних материјала. Троћелијски слој базалне мембране гломерула састоји се од вишеструких процеса стопала који повећавају подручје апсорпције и стварају поре кроз које филтрат пролази. Оштећење специјализоване базалне мембране или капиларног ендотела може дозволити да се албумин, врста протеина, у повећаним количинама излива у урину. Присуство вишка количине албумина или других микро-протеина у урину служи као маркер гломеруларног или тубуларног оштећења.
Бубрежни интерстицијум је простор између јединица нефрона и више је истакнут у централном медуларном делу него у спољашњем кортексу. Унутар интерстицијума налазе се интерстицијске ћелије које су у непосредној близини медуларних крвних судова и ћелија тубула. Са старењем може доћи до повећане проминенције интерстицијских ћелија у кортексу са повезаном фиброзом и ожиљцима. Интерстицијалне ћелије садрже липидне капљице и могу бити укључене у контролу крвног притиска уз ослобађање васкуларних релаксирајућих или сужавајућих фактора. Хронична болест интерстицијума може да утиче на гломерул и тубуле, или обрнуто, болест гломерула и тубула може да утиче на интерстицијум. Дакле, у завршној фази болести бубрега понекад је тешко прецизно дефинисати патолошке механизме бубрежне инсуфицијенције.
Проксимални сабирни тубули апсорбују 80% натријума, воде и хлорида и 100% урее. Сваки проксимални тубул има три сегмента, при чему је последњи сегмент (П-3) најрањивији на излагање ксенобиотицима (токсичним страним супстанцама). Када су проксималне ћелије оштећене тешким металима као што је хром, способност концентрације бубрега је оштећена и урин може бити разблажен. Токсичност за П-3 сегмент доводи до ослобађања у урину ензима, као што су цревна алкална фосфатаза, Н-ацетил-бета-Д-глукозаминидаза (НАГ) или Тамм-Хорсфалл протеин, који је повезан са четкицом попут границе ћелија проксималних тубула повећавајући ефективну апсорбујућу површину.
Дијагноза и испитивање нефротоксичности
Серумски креатинин је још једна супстанца коју филтрира гломерул, али минимално апсорбује проксимални тубул. Оштећење гломерула доводи до његове неспособности да уклони токсине које производи тело и долази до акумулације серумског креатинина. Пошто је креатинин у серуму производ мишићног метаболизма и зависи од телесне масе пацијента, има ниску осетљивост и специфичност за мерење бубрежне функције, али се често користи јер је погодан. Осетљивији и специфичнији тест је квантификација филтрата мерењем клиренса креатинина (Цр); серумски клиренс креатинина у урину израчунава се по општој формули CCr=UCr В/ПCr, Где UCrV је количина Цр излученог по јединици времена и PCr је концентрација Цр у плазми. Међутим, клиренс креатинина је сложенији, у смислу узорковања за тест, и стога је непрактичан за тестирање на раду. Тестови клиренса изотопа који се врше радиоактивним обележавањем једињења као што је орто-јодохипурат који се такође елиминишу преко бубрега су такође ефикасни, али нису практични или исплативи на радном месту. Диференцијална функција појединачних бубрега може се утврдити коришћењем диференцијалног нуклеарног скенирања бубрега или селективне катетеризације оба бубрега проласком катетера из бешике кроз уретер у бубрег. Међутим, ове методе се такође не користе лако за тестирање на радном месту великих размера. Пошто функција бубрега може бити смањена за 70 до 80% пре детектабилног пораста креатинина у серуму и зато што су други постојећи тестови или непрактични или скупи, потребни су неинвазивни биомаркери да би се открила акутна повремена излагања бубрезима ниским дозама. Бројни биомаркери за откривање оштећења бубрега у малим дозама или раних промена повезаних са канцерогенезом разматрају се у одељку о биомаркерима.
Иако ћелије проксималних тубула апсорбују 80% течности, противструјни механизам и дистални сабирни канали фино подешавају количину апсорбоване течности регулацијом АДХ. АДХ се ослобађа из хипофизе дубоко у мозгу и реагује на осмотски притисак и запремину течности. Егзогена једињења као што је литијум могу оштетити дисталне сабирне канале и довести до бубрежног дијабетеса инсипидуса (пролазак разблаженог урина). Наследни генетски поремећаји такође могу изазвати овај дефект. Ксенобиотици нормално утичу на оба бубрега, али сложеност тумачења настаје када је изложеност тешко документовати или када постоји већ постојећа бубрежна болест. Сходно томе, случајна изложеност високим дозама служила је као маркер за идентификацију нефротоксичних једињења у многим случајевима. Већина професионалне изложености јавља се при ниским дозама и маскирана је резервном филтрацијом и компензаторном способношћу поправке (хипертрофијом) бубрега. Изазов који остаје је да се открије изложеност малим дозама клинички неоткривена тренутним методама.
Анатомија и патофизиологија бешике
Мокраћна бешика је шупља кеса у којој се чува урин; нормално се скупља на захтев за контролисано пражњење кроз уретру. Бешика се налази у предњем, доњем делу карличне шупљине. Бешика је са обе стране спојена са два бубрега помоћу мишићних, перисталтичких цеви, уретера, који преносе урин од бубрега до бешике. Бубрежна карлица, уретери и бешика су обложени прелазним епителом. Спољни слој уротела састоји се од кишобранских ћелија обложених слојем угљених хидрата, гликозаминогликана (ГАГ). Прелазне ћелије се протежу до базалне мембране бешике. Дубоке базалне ћелије су стога заштићене кишобранским ћелијама, али ако је заштитни ГАГ слој оштећен, базалне ћелије су подложне повредама уринарних компоненти. Микроанатомија прелазног епитела омогућава му да се шири и скупља, па чак и уз нормално одвајање кишобранских ћелија одржава се заштитни интегритет базалних ћелија.
Балансирани неуролошки систем који регулише складиштење и пражњење може бити оштећен током електрошока или друге трауме, као што је повреда кичмене мождине, која се дешава на радном месту. Главни узрок смрти код квадраплегичара је губитак функције мокраћне бешике што доводи до хроничног оштећења бубрега услед инфекције и формирања каменца. Хронична инфекција услед непотпуног пражњења услед неурогених или опструктивних узрока као што су фрактура карлице или друга траума уретре и касније формирање стриктуре је уобичајена. Перзистентна бактеријска инфекција или формирање камена која резултира хроничним инфламаторним и малигним стањима мокраћне бешике може бити узрокована смањеном отпорношћу (тј. подложношћу) егзогеним изложеностима на радном месту.
Молекули повезани са оштећењем и поправком унутар мокраћне бешике служе као потенцијални посредни маркери крајње тачке и за токсична и за малигна стања, јер се многе биохемијске промене дешавају током промена повезаних са развојем рака. Као и бубрези, ћелије бешике имају активне ензимске системе као што је цитокром П-450 који може активирати или инактивирати ксенобиотике. Функционална активност ензима је одређена генетским наслеђем и показује генетски полиморфизам. Избачени урин садржи ћелије ољуштене из бубрега, уретера, бешике, простате и уретре. Ове ћелије обезбеђују мете, коришћењем биомаркера, за процену промена у патологији бешике и бубрега. Подсећање на Вирховљев коментар да све болести почињу у ћелијама усмерава нашу пажњу на важност ћелија, које су молекуларно огледало епизода изложености.
Токсикологија животне средине и рада
Значајан обим епидемиолошких података подржава узрочну везу професионалне изложености код рака мокраћне бешике, али је тешко проценити прецизне доприносе изложености на радном месту отказивању бубрега и раку бубрега. У недавном извештају, процењено је да се до 10% завршног стадијума бубрежне болести може приписати изложености на радном месту, али резултате је тешко потврдити због промена еколошких и хемијских опасности, варијација у дијагностичким критеријумима и често дугог периода латенције. између изложености и болести. Процењује се да функција две трећине нефрона оба бубрега може бити изгубљена пре него што оштећење бубрега буде клинички евидентно. Међутим, све је више доказа да оно што се раније сматрало социоекономским или етничким узроцима нефротоксичности у ствари може бити еколошко, што даје валидност улози токсичних супстанци у развоју болести.
Нефротоксичност може бити директно повезана са ксенобиотиком, или ксенобиотик може проћи кроз једностепену или вишестепену активацију или инактивацију у бубрезима или јетри. Активација ксенобиотика је регулисана комплексним скуповима ензима идентификованих као фаза И, ИИ и помоћни. Један ензим фазе И је оксидативни систем П-450 који делује путем редукције или хидролизе. Ензими фазе ИИ катализују коњугацију док помоћни ензими регулишу метаболизам лека (Табела 1 наводи ове ензиме). Различити животињски модели пружили су увид у метаболичке механизме, а студије бубрежних резова и микродисекција јединица нефрона бубрега у култури ткива дају увид у патолошке механизме. Међутим, врсте и појединачне варијабле су значајне и, иако механизми могу бити слични, потребан је опрез у екстраполацији резултата на људе на радном месту. Примарни проблеми сада су да се утврди који су ксенобиотици нефротоксични и/или канцерогени, и на која циљна места, и да се развију методе за прецизније идентификовање субклиничке токсичности у бубрежно-уринарном систему.
Табела 1. Ензими метаболизма лекова у бубрезима1
ЕНЗИМИ | ||
Фаза И | Фаза ИИ | Анциллари |
Цитохром П-450 | Естераза | ГСХ пероксиди |
Микросомална монооксигеназа која садржи ФАД | N-Ацетилтрансфераза | ГССГ редуктаза |
Алкохол и алдехид дехидрогеназе | ГСХ S-трансфераза | Супероксид дисмутаза |
Епоксид хидролаза | Тхиол S-метил-трансфераза | Цаталасе |
Простагландин синтхасе | УДП глуцуроносилтрансферасе | ДТ-дијафораза |
Моноамин оксидаза | Сулфотрансфераза | Путеви који стварају НАДПХ |
1 Ензими фазе И катализују оксидацију, редукцију или хидролизу.
Ензими фазе ИИ генерално катализују коњугацију.
Помоћни ензими функционишу на секундарни или пратећи начин како би олакшали метаболизам лека.
Извор: Национални истраживачки савет 1995.
Немалигни бубрежно-уринарни поремећаји
Гломерулонефритис је инфламаторно реактивно стање базалне мембране гломерула или капиларног ендотела. Акутни и хронични облици болести су узроковани разним инфективним, аутоимуним или инфламаторним стањима или излагањем токсичним агенсима. Гломерулонефритис је повезан са васкулитисом, било системским или ограниченим на бубреге. Секундарна хронична оштећења гломерула такође се јављају током интензивног циклуса напада од нефротоксичности до интерстицијума ћелија тубула. Епителни гломеруларни полумесеци или пролиферативни облици су обележје гломерулонефритиса у узорцима биопсије бубрега. Крв, црвена крвна зрнца (РБЦ) или протеини у урину и хипертензија су симптоми гломерулонефритиса. Промена у протеинима у крви може се десити са снижавањем одређених фракција серумског комплемента, сложеног скупа интерагујућих протеина укључених у имуни систем, одбрану домаћина и функције згрушавања. Директни и индиректни докази потврђују значај ксенобиотика као узрочног фактора гломерулонефритиса.
Гломерул штити црвена крвна зрнца која носе кисеоник од проласка кроз његов филтер. Након центрифугирања, нормалан урин садржи само један еритроцит у 10 мл када се посматра помоћу светлосне микроскопије велике снаге. Када еритроцити прођу кроз гломеруларни филтер и можда постану индивидуално дисморфни, формирају се излисци еритроцита који попримају цилиндрични облик сабирних нефрона.
У прилог важности токсина као етиолошког фактора у гломерулонефритису, епидемиолошке студије откривају повећане доказе о токсичној изложености код пацијената који су били на дијализи или којима је дијагностикован гломерулонефритис. Докази о повреди гломерула услед акутног излагања угљоводоницима су ретки, али су примећени у епидемиолошким студијама, са односом вероватноће у распону од 2.0 до 15.5. Један пример акутне токсичности је Гоодпастуре-ова болест која је резултат стимулације производње антитела угљоводоницима на протеине јетре и плућа који унакрсно реагују са базалном мембраном. Погоршање нефротског синдрома, велике количине протеина у урину, такође је примећено код особа које су поново биле изложене органским растварачима, док друге студије откривају историјску везу са спектром бубрежних поремећаја. Други растварачи као што су средства за одмашћивање, боје и лепкови су укључени у хроничније облике болести. Свест о механизмима излучивања и реапсорпције растварача помаже у идентификацији биомаркера јер чак и минимално оштећење гломерула доводи до повећаног цурења еритроцита у урин. Иако су еритроцити у урину кардинални знак повреде гломерула, важно је искључити друге узроке хематурије.
Интерстицијски и тубуларни нефритис. Као што је раније поменуто, често је тешко утврдити етиологију хроничне завршне бубрежне болести. Може бити првенствено гломеруларног, тубуларног или интерстицијалног порекла и настати због вишеструких акутних епизода или хроничних процеса ниских доза. Хронични интерстицијски нефритис укључује фиброзу и тубуларну атрофију. У акутном облику, болест је изражена израженим инфламаторним инфилтратом са пратећим сакупљањем течности у интерстицијалним просторима. Интерстицијски нефритис може захватити првенствено интерстицијум, или се манифестовати као секундарни догађај хроничне тубуларне повреде, или може бити резултат пост-реналних узрока као што је опструкција. Простагландин-А синтаза, ензим, налази се првенствено у интерстицијуму и повезана је са ендоплазматским ретикулумом, делом протеинске машинерије ћелије. Одређени ксенобиотици, као што су бензидин и нитрофурани, смањују ко-супстрате за простагландин синтазу и токсични су за тубуларни интерстицијум.
Тубуларне и интерстицијалне повреде могу настати услед излагања кадмијуму, олову или разним органским растварачима. Већина изложености је хронична, ниске дозе и токсичност је маскирана резервом бубрежне функције и способношћу бубрега да опорави неке функције. Интерстицијски нефритис такође може бити последица васкуларне повреде узроковане, на пример, хроничном изложеношћу угљен-моноксиду. Ћелије проксималних тубула су најугроженије на токсичне супстанце у крви због интензивне изложености токсинима који се филтрирају кроз гломерул, унутрашње ензимске системе који активирају токсичне супстанце и селективни транспорт токсиканата. Епител у различитим сегментима проксималног тубула има незнатно различите квалитете ензима лизозомалне пероксидазе и других једињења генетске машинерије. Стога, излагање хрому може довести до интерстицијалне и тубуларне повреде. Оштећење сабирних тубула може настати када специфични ензими активирају различите ксенобиотике као што су хлороформ, ацетаминофен и p-аминофенол и антибиотици као што је лорадин. Секундарни резултат оштећења сабирних канала је немогућност бубрега да закисели урин и каснији развој стања метаболичке киселине.
Нефрогени дијабетес инсипидус, стање у којем урин постаје разблажен, може бити генетски или стечено. Генетски облик укључује мутације АДХ рецептора који се налазе на базалној бочној мембрани сабирних канала, у Хенлеовој силазној петљи. АДХ фино подешава реапсорпцију воде и одређених јона као што је калијум. Стечени дијабетес инсипидус може захватити ћелије тубула или повезани интерстицијум, од којих оба могу бити болесна због различитих стања. Нефрогени дијабетес инсипидус може да прати завршну бубрежну болест због дифузног захватања интерстицијума. Сходно томе, интерстицијум није у стању да одржи хипертонично окружење за пасивно кретање воде из тубуларних сабирних канала. Стања која могу изазвати дифузне интерстицијалне промене су пијелонефритис, анемија српастих ћелија и опструктивна уропатија. Могућа повезаност ових стања у односу на професионалну изложеност је повећана осетљивост бубрега на ксенобиотике. Идентификован је ограничен број нефротоксичних једињења која посебно циљају ћелије сабирних тубула. Учесталост, ноктурија (чешће мокрење ноћу) и полидипсија (хронична жеђ) су симптоми нефрогеног дијабетеса инсипидуса. Кретање течности кроз ћелије сабирних канала резултира каналима који се формирају као одговор на АДХ, утичући на микротубуларну функцију ћелија; сходно томе, лекови као што је колхицин могу утицати на АДХ. Два лека за које се чини да делују по мало другачијим механизмима за корекцију АДХ су хидрохлоротиазид и индометацин, инхибитор простагландин синтазе.
Инсипидус дијабетеса изазван литијумом корелира са трајањем терапије литијумом, просечним нивоом литијума у серуму и укупном дозом литијум карбоната. Занимљиво је да се литијум концентрише у сабирним каналима и утиче на циклични АМП, део пута енергетске метаболичке пумпе. Изложеност другим једињењима као што су метоксифлуран и демеклоциклин, од којих се последњи користи за лечење акни, такође доводи до нефрогеног дијабетеса инсипидуса путем алтернативног пута који чини да епителне ћелије не реагују на АДХ.
Хипертензија, или повишен крвни притисак, други најчешћи узрок завршног стадијума бубрежне болести, повезан је са вишеструким етиолошким путевима. Хипертензија може бити узрокована дијабетичком нефропатијом, опструктивном нефропатијом, гломерулонефритисом, полицистичном болешћу бубрега, пијелонефритисом и васкулитисом, а многе од тих болести су повезане са излагањем токсичним једињењима. Ограничен број професионалних изложености директно је повезан са хипертензијом. Један је олово, које изазива исхемију и повреду бубрежних крвних судова. Механизам за хипертензију изазвану оловом је вероватно регулисан кроз јукстагломеруларни апарат, ослобађање ренина и цепање ренина помоћу ензима јетре до ангиотензина ИИ. Лекови повезани са хипертензијом укључују амфетамине, естрогене и оралне контрацептиве, стероиде, цис-платину, алкохол и трицикличне антидепресиве. Хипертензија може бити постепена у почетку или акутна и малигна по природи. Малигна хипертензија код које је дијастолни притисак већи од 110 мм Хг повезана је са мучнином, повраћањем и јаком главобољом и представља хитну медицинску помоћ. Доступни су бројни лекови за лечење хипертензије, али прекомерно лечење може довести до смањене бубрежне перфузије и даљег губитка бубрежне функције. Кад год је могуће, третман избора је укидање нефротоксичног лека.
Диференцијална дијагноза хематурије и протеинурије
Хематурија (еритроцити у урину) и пиурија (бела крвна зрнца у урину) су примарни симптоми многих болести бубрежно-уринарног система и за категоричке сврхе могу се сматрати неспецифичним ћелијским биомаркерима. Због њиховог значаја, овде се посебно говори о њима. Изазов за професионалца је да утврди да ли хематурија означава трајно основно здравствено стање које може бити потенцијално опасно по живот или се може приписати изложености на радном месту. Клиничка процена хематурије захтева стандардизацију и утврђивање да ли је пререналног, реналног или пост-бубрежног порекла.
Хематурија може бити изведена из лезија у бубрегу самих или било где дуж пута мокраће. Места порекла укључују бубрег, сабирну бубрежну карлицу, уретере, бешику, простату и уретру. Због озбиљних болести повезаних са хематуријом, једна епизода захтева медицинску или уролошку процену. Више од једног еритроцита по пољу велике снаге може бити сигнал болести, али значајна хематурија може бити промашена микроскопском анализом у присуству хипотоничног (разређеног) урина који може да лизира еритроците. Псеудохематурију могу изазвати цвекла, бобичасто воће, биљне боје и концентровани урати. Иницијална хематурија указује на уретрално порекло, терминална хематурија је обично простатичног порекла, а крв током мокрења долази из бешике, бубрега или уретера. Груба хематурија је повезана са туморима бешике у 21% случајева, али је микроскопска хематурија много ређе удружена (2.2 до 12.5%).
Проналажење дисморфних ћелија када је хематурија квантитативно процењена сугерише порекло из горњег тракта, посебно када је повезано са гипсима црвених крвних зрнаца. Разумевање хематурије у односу на протеинурију пружа додатне информације. Уређај за гломеруларну филтрацију скоро у потпуности искључује протеине молекулске тежине веће од 250,000 Далтона, док се протеини мале молекуларне тежине слободно филтрирају и нормално апсорбују у ћелијама тубула. Присуство протеина високе молекуларне тежине у урину сугерише крварење доњег тракта, док су протеини ниске молекуларне тежине повезани са тубуларном повредом. Процена односа α-микроглобулина према албумину и α-макроглобулина према албумину помаже да се разграниче гломеруларна од тубуларне интерстицијалне нефропатије и крварења доњег тракта потенцијално повезана са уротелном неоплазијом и другим пост-реналним узроцима као што су инфекције уринарног тракта.
Посебан дијагностички проблем настаје када су истовремено присутна два или више процеса болести који изазивају исте симптоме. На пример, хематурија се примећује и код уротелне неоплазије и код инфекција уринарног тракта. Код пацијената са обе болести, ако се инфекција лечи и реши, карцином би остао. Због тога је важно идентификовати прави узрок симптома. Хематурија је присутна у 13% прегледаних популација; отприлике 20% појединаца има значајне поремећаје бубрега или бешике, а 10% њих ће развити генитоуринарни малигнитет. Сходно томе, хематурија је важан биомаркер болести који се мора на одговарајући начин проценити.
Клиничка интерпретација хематурије је побољшана познавањем старости и пола пацијента, као што је приказано у табели 2 која показује узроке хематурије у односу на старост и пол пацијента. Други узроци хематурије укључују тромбозу бубрежних вена, хиперкалкурију и васкулитис, као и трауме као што су џогирање или други спортови, и професионалне догађаје или изложеност. Клиничка процена хематурије захтева рендгенски снимак бубрега, интравенски пијелограм (ИВП), да би се искључиле болести горњег тракта, укључујући камење у бубрегу и туморе, и цистоскопију (гледање у бешику кроз осветљен инструмент) да би се искључила бешика, простата или уротел. канцера. Суптилни вагинални узроци морају бити искључени код жена. Без обзира на старост пацијента, клиничка процена је индикована ако се појави хематурија и, у зависности од идентификоване етиологије, могу бити индициране секвенцијалне процене праћења.
Табела 2. Најчешћи узроци хематурије, према старости и полу
0–20 година | 40-60 година (жене) |
Акутни гломерулонефритис Акутна инфекција уринарног тракта Конгениталне аномалије уринарног тракта са опструкцијом |
Акутна инфекција уринарног тракта Камење Тумор бешике |
20–40 година | 60+ година (мушкарци) |
Акутна инфекција уринарног тракта Камење Тумор бешике |
Бенигно увећање простате Тумор бешике Акутна инфекција уринарног тракта |
40–60 година (мушкарци) | 60+ година (жене) |
Тумор бешике Камење Акутна инфекција уринарног тракта |
Тумори бешике Акутна инфекција уринарног тракта |
Извор: Викер 1991.
Употреба недавно идентификованих биомаркера у комбинацији са конвенционалном цитологијом за процену хематурије помаже да се осигура да није пропуштен ниједан окултни или почетни малигнитет (погледајте следећи одељак о биомаркерима). За специјалисте занимања је важно утврдити да ли је хематурија резултат излагања токсичности или окултног малигнитета. Познавање изложености и старост пацијента су критични параметри за доношење одлуке о клиничком управљању. Недавна студија је показала да су заједно хематурија и анализа биомаркера на ексфолираним уринарним ћелијама из бешике два најбоља маркера за откривање премалигних лезија бешике. Хематурија се примећује у свим случајевима повреде гломерула, само код 60% пацијената са карциномом мокраћне бешике и само код 15% пацијената са малигнитетима самог бубрега. Дакле, хематурија остаје кардинални симптом бубрежне и пост-бубрежне болести, али коначна дијагноза може бити сложена.
Тестови на нефротоксичност: биомаркери
Историјски гледано, праћење токсина у радном окружењу је био примарни метод идентификације ризика. Међутим, нису сви токсиканти познати и стога се не могу пратити. Такође, осетљивост је фактор у томе да ли ће ксенобиотици утицати на појединце.
Слика 2. Категорије биомаркера.
Биомаркери пружају нове могућности за дефинисање индивидуалног ризика. У сврху описа и да би се обезбедио оквир за тумачење, биомаркери су класификовани према шеми приказаној на слици 2. Као и код других болести, биомаркери нефротоксичности и генитоуринарне токсичности могу бити повезани са осетљивошћу, изложеношћу, ефектом или болешћу. Биомаркери могу бити генотипски или фенотипски, а могу бити функционални, ћелијски или растворљиви у урину, крви или другим телесним течностима. Примери растворљивих маркера су протеини, ензими, цитокини и фактори раста. Биомаркери се могу анализирати као ген, порука или протеински производ. Ови варијабилни системи доприносе сложености евалуације и селекције биомаркера. Једна од предности анализе протеина је та што је то функционални молекул. Ген се можда неће транскрибовати и количина поруке можда не одговара протеинском производу. Листа критеријума за избор биомаркера приказана је у табели 3.
Табела 3. Критеријуми за избор биомаркера
Клиничка корисност | Разматрање анализе |
Јаки биомаркер | Стабилност реагенса |
осетљивост | Цена реагенса |
Специфичност | Захтеви за фиксирање |
Негативна предиктивна вредност | Репродуцибилност теста |
Позитивна предиктивна вредност | Машински осетљиви параметри |
Функционална улога | Допринос профилу биомаркера |
Секвенца у онкогенези | Прилагодљивост на аутоматизацију |
Извор: Хемстреет ет ал. 1996.
Међународна научна посвећеност мапирању људског генома омогућена напретком молекуларне биологије успоставила је основу за идентификацију биомаркера осетљивости. Већина случајева људских болести, посебно оних који су резултат изложености токсичним супстанцама из животне средине, укључују констелацију гена који одражавају изражену генетску разноликост (генетски полиморфизам). Пример таквог генског производа, као што је претходно поменуто, је систем оксидативних ензима П-450 који може да метаболише ксенобиотике у јетри, бубрезима или бешици. Фактори осетљивости такође могу контролисати основни механизам за поправку ДНК, утицати на осетљивост различитих сигналних путева важних за туморигенезу (тј. фактори раста) или бити повезани са наследним стањима која предиспонирају болести. Важан пример наследног фактора осетљивости је фенотип спорог или брзог ацетилирања који регулише ацетилацију и инактивацију одређених ароматичних амина за које се зна да узрокују рак мокраћне бешике. Биомаркери осетљивости могу укључивати не само гене који регулишу активацију ксенобиотика већ и протоонкогене и супресорске онкогене. Контрола раста туморских ћелија укључује низ сложених система који су у интеракцији. То укључује равнотежу позитивних (прото) онкогена и негативних (супресорских) онкогена. Протоонкогени контролишу нормалан раст и развој ћелија, док супресор-онкогени контролишу нормалну ћелијску поделу и диференцијацију. Други гени могу допринети већ постојећим стањима као што је склоност бубрежној инсуфицијенцији изазваној основним стањима као што је полицистична болест бубрега.
Биомаркер изложености може бити сам ксенобиотик, метаболички метаболит или маркери као што су адукти ДНК. У неким случајевима биомаркер може бити везан за протеин. Биомаркери изложености могу такође бити биомаркери ефекта, ако је ефекат пролазан. Ако биомаркер ефекта опстане, он може постати биомаркер болести. Корисни биомаркери ефекта имају високу повезаност са токсичним супстанцама и указују на изложеност. За откривање болести, експресија биомаркера у блиској секвенци до почетка болести имаће највећу специфичност. Очекивана осетљивост и специфичност биомаркера зависе од ризика у односу на корист интервенције. На пример, биомаркер као што је Ф-актин, маркер диференцијације протеина цитоскелета, који се чини измењеним у раној канцерогенези, може имати лошу специфичност за откривање предканцерозних стања јер неће сви појединци са абнормалним маркером напредовати у болест. Међутим, може бити корисно за одабир појединаца и њихово праћење док су подвргнути хемопревенцији, под условом да је терапија нетоксична. Разумевање временског оквира и функционалне везе између појединачних биомаркера је изузетно важно за индивидуалну процену ризика и за разумевање механизама карциногенезе и нефротоксичности.
Биомаркери нефротоксичности
Биомаркери нефротоксичности могу бити повезани са етиологијом бубрежне инсуфицијенције (тј. пререналном, бубрежном или пост-реналном) и механизмима укљученим у патогенезу процеса. Овај процес укључује оштећење и поправку ћелија. Токсична повреда може утицати на ћелије, гломерул, интерстицијум или тубуле уз ослобађање одговарајућих биомаркера. Ксенобиотици могу утицати на више од једног одељка или могу изазвати промене биомаркера због међузависности ћелија унутар одељка. Инфламаторне промене, аутоимуни процеси и имунолошки процеси даље промовишу ослобађање биомаркера. Ксенобиотици могу циљати један одељак у неким околностима, а други под различитим условима. Један пример је жива која је, акутно, нефротоксична за проксимални тубул, док хронично утиче на артериоле. Одговор на повреду може се поделити у неколико главних категорија укључујући хипертрофију, пролиферацију, дегенерацију (некроза и апоптоза, или програмирана ћелијска смрт) и промене мембране.
Већина фактора осетљивости је повезана са бубрежном болешћу која није повезана са ксенобиотицима. Међутим, 10% случајева бубрежне инсуфицијенције приписује се изложености околине токсичним једињењима или јатрогеној индукцији различитим једињењима, као што су антибиотици, или процедурама као што је давање рендгенског контраста бубрега дијабетичару. На радном месту, идентификовање субклиничке бубрежне инсуфицијенције пре потенцијалног додатног нефротоксичног стреса има потенцијалну практичну корист. Ако се сумња да је једињење ксенобиотично и оно има за последицу ефекат који је специфичан на узрочном путу болести, могућа је интервенција да се преокрене ефекат. Дакле, биомаркери ефекта елиминишу многе проблеме у израчунавању изложености и дефинисању индивидуалне осетљивости. Статистичка анализа биомаркера ефекта у односу на биомаркере осетљивости и изложености треба да побољша специфичност маркера. Што је биомаркер ефекта специфичнији, то је мањи захтев за великом величином узорка која је потребна за научно идентификовање потенцијалних токсина.
Биомаркери ефекта су најважнија класа маркера и повезују изложеност са осетљивошћу и болестима. Раније смо се бавили комбиновањем ћелијских и растворљивих биомаркера да бисмо разликовали хематурију која потиче из горњег или доњег тракта. Листа растворљивих биомаркера потенцијално повезаних са ћелијском нефротоксичношћу је приказана у табели 4. До данас, ниједан од њих сам или као више панела биомаркера није детектовао субклиничку токсичност са одговарајућом осетљивошћу. Неки проблеми са употребом растворљивих биомаркера су недостатак специфичности, нестабилност ензима, ефекат разблаживања урина, варијације у бубрежној функцији и неспецифичне интеракције протеина које могу замаглити специфичност анализе.
Табела 4. Потенцијални биомаркери повезани са повредом ћелије
Имунолошки фактори: -Хуморална-антитела и фрагменти антитела; компоненте каскаде комплемента и фактори коагулације -ћелијски лимфоцити, мононуклеарни фагоцити и други ефектори изведени из сржи (езинофили, базофили, неутрофили и тромбоцити) Лимфокини Главни антигени хистокомпатибилности Фактори раста и цитокини: фактор раста који потиче од тромбоцита, епидермални фактор раста, трансформирајући фактор раста (ТГФ), фактор туморске некрозе, интерлеукин-1, итд. Липидни медијатори: простагландини Ендотелин |
Компоненте екстрацелуларног матрикса: -Колагени -Проколаген -Ламинин -Фибронектин Реактивне врсте кисеоника и азота Транскрипцијски фактори и протоонкогени: ц-миц, ц-фос, ц-јун, ц-Харас, ц-Ки-рас и Егр-1 Протеини топлотног шока |
Извор: Финн, Хемстреет ет ал. у Националном истраживачком савету 1995.
Један растворљиви фактор раста са потенцијалном клиничком применом је уринарни епидермални фактор раста (ЕГФ) који се може излучити бубрезима и такође је промењен код пацијената са карциномом прелазних ћелија бешике. Квантификација уринарних ензима је истраживана, али је корисност овога била ограничена немогућношћу да се одреди порекло ензима и недостатком репродуктивности теста. Употреба уринарних ензима и њихово широко прихватање је споро због рестриктивних критеријума који су претходно поменути. Ензими који се процењују укључују аламинопептидазу, НАГ и интестиналну алкалну фосфатазу. НАГ је можда најшире прихваћени маркер за праћење повреде ћелија проксималних тубула због његове локализације у С3 сегменту тубула. Пошто су прецизна ћелија порекла и патолошки узрок активности уринарних ензима непознати, тумачење резултата је тешко. Штавише, лекови, дијагностичке процедуре и коегзистирајуће болести као што је инфаркт миокарда могу замаглити тумачење.
Алтернативни приступ је коришћење биомаркера моноклонских антитела за идентификацију и квантитацију ћелија тубуларних ћелија у урину из различитих области сегмента нефрона. Корисност овог приступа зависиће од одржавања интегритета ћелије за квантификацију. Ово захтева одговарајућу фиксацију и руковање узорком. Сада су доступна моноклонска антитела која циљају специфичне ћелије тубула и разликују, на пример, ћелије проксималних тубула од ћелија дисталних тубула или ћелија увијених тубула. Трансмисиона микроскопија не може ефикасно да реши разлике између леукоцита и различитих типова ћелија тубула за разлику од електронске микроскопије која је била ефикасна у откривању одбацивања трансплантата. Технике као што је брза квантитативна флуоресцентна анализа слике тубуларних ћелија обојених моноклонским антителима требало би да реше овај проблем. У блиској будућности, требало би да буде могуће открити субклиничку нефротоксичност са високим степеном сигурности како дође до излагања.
Биомаркери малигне болести
Чврсти канцери у многим случајевима настају из поља биохемијски измењених ћелија које могу, али не морају бити хистолошки или цитолошки измењене. Технологије као што је квантитативна анализа флуоресцентне слике која може са сигурношћу открити биомаркере повезане са премалигним стањима, обезбеђују хоризонт за циљану хемопревенцију. Биохемијске промене се могу појавити у различитим или уређеним процесима. Фенотипски, ове промене су изражене постепеном морфолошком прогресијом од атипије до дисплазије и коначно до отвореног малигнитета. Знање о "функционална улога" биомаркера и „када је у секвенци туморигенезе изражена” помаже у дефинисању његове корисности за идентификацију премалигних болести, за постављање ране дијагнозе и за развој панела биомаркера за предвиђање рецидива и прогресије тумора. Парадигма за процену биомаркера се развија и захтева идентификацију појединачних и вишеструких профила биомаркера.
Чини се да се рак мокраћне бешике развија на два одвојена пута: пут ниског степена који је наизглед повезан са променама на хромозому 9 и други пут повезан са П-53 супресорским геном који је генетски измењен на хромозому 17. Јасно је да су вишеструки генетски фактори повезани са развојем рака, а дефинисање генетских фактора код сваког појединца је тежак задатак, посебно када генетски пут мора бити повезан са сложеношћу можда вишеструких изложености. У епидемиолошким студијама, изложености у дужим интервалима је било тешко реконструисати. Батерије фенотипских и генотипских маркера се идентификују да би се дефинисале појединце у ризику у кохортама занимања. Један профил фенотипских биомаркера и њихов однос са раком мокраћне бешике приказан је на слици 3, која илуструје да је Г-актин, прекурсор протеина Ф-актина цитоскелетног протеина, рани маркер диференцијације и може бити праћен узастопним изменама других интермедијера. маркери крајње тачке као што су М344, ДД23 и ДНК плоидност. Остаје да се утврде најјачи панели биомаркера за откривање премалигних болести и отвореног рака, као и за прогнозу. Пошто су дефинисани биохемијски критеријуми осетљиви на машину, могуће је открити ризик од болести на прописаним тачкама у континууму болести.
Слика 3. Четири биомаркера, Г-актин, П-300, ДД23 и ДНК, у односу на прогресију тумора и одговор на хируршко лечење и хемопревенцију.
Дијагноза и лечење бубрежно-уринарних болести повезаних са радом
Претходно постојеће болести бубрега
Промене у системима пружања здравствене заштите широм света у фокус стављају питања осигурања и заштите радника од додатне изложености. Значајно већ постојеће бубрежно обољење манифестује се повећањем серумског креатинина, глукозуријом (шећером у урину), протеинуријом, хематуријом и разблаженим урином. Потребно је одмах искључити системске основне узроке као што су дијабетес и хипертензија, а у зависности од старости пацијента треба истражити друге урођене етиологије као што су вишеструке цисте у бубрегу. Стога је анализа урина, и тест штапића и микроскопска процена, за откривање биохемијских и ћелијских промена, корисна за лекара медицине рада. Тестови серумског креатинина и клиренса креатинина су индиковани ако значајна хематурија, пиурија или протеинурија указују на основну патологију.
Више фактора је важно за процену ризика од напредовања хроничне болести или акутне бубрежне инсуфицијенције. Први је инхерентно или стечено ограничење бубрега да се одупре излагању ксенобиотицима. На одговор бубрега на нефротоксикант, као што је повећање количине апсорбованог токсичног средства или промене у метаболизму бубрега, може утицати претходно постојеће стање. Од посебног значаја је смањење функције детоксикације код веома младих или веома старих. У једној студији подложност професионалном излагању била је у великој корелацији са породичном историјом бубрежне болести, што указује на важност наследне предиспозиције. Основна стања, као што су дијабетес и хипертензија, повећавају осетљивост. Ретки услови, као што су еритематоза лупуса и васкулитис, могу бити додатни фактори осетљивости. У већини случајева, повећана подложност је мултифакторска и често укључује низ увреда које се јављају самостално или истовремено. Стога, лекар медицине рада треба да буде упознат са породичном анамнезом пацијента са бубрежном болешћу и постојећим стањима која утичу на функцију бубрега, као и са било којом васкуларном или срчаном болешћу, посебно код старијих радника.
Акутна бубрежна инсуфицијенција
Акутна бубрежна инсуфицијенција може настати из пререналних, реналних или пост-бубрежних узрока. Стање је обично узроковано акутним увредом који доводи до брзог, прогресивног губитка функције бубрега. Када се уклони нефротоксични или преципитирајући узрочни фактор, долази до прогресивног враћања бубрежне функције са постепеним опадањем серумског креатинина и побољшаном способношћу концентрације бубрега. Списак професионалних узрока акутне бубрежне инсуфицијенције приказан је у Табели 5. Акутна бубрежна инсуфицијенција услед излагања високим дозама ксенобиотицима била је корисна да сигнализира потенцијалне етиолошке узроке који такође могу допринети хроничним облицима прогресивне бубрежне болести. Акутна бубрежна инсуфицијенција због опструкције излазног тракта узрокована бенигном болешћу или малигнитетом је релативно ретка, али хируршки узроци могу да допринесу чешће. Ултразвук горњег тракта оцртава проблем опструкције, без обзира на фактор који доприноси. Отказивање бубрега повезано са лековима или токсичним супстанцама на радном месту доводи до стопе морталитета од приближно 37%; остатак погођених појединаца се побољшава у различитим степенима.
Табела 5. Главни узроци акутне бубрежне инсуфицијенције професионалног порекла
Исхемија бубрега | Тубуларна некроза | Хемоглобинурија, миоглобинурија |
Трауматични шок Анафилактички шок Акутно тровање угљен-моноксидом Топлотни удар |
Меркур Хром арсен Оксална киселина Тартрати Етилен гликол Угљен тетрахлорид тетрахлоретан |
Арсине Црусх синдром Ударио гром |
Извор: Црепет 1983.
Акутна бубрежна инсуфицијенција се може приписати разним пререналним узроцима који имају као основну тему бубрежну исхемију која је резултат продужене смањене бубрежне перфузије. Два примера су срчана инсуфицијенција и опструкција бубрежне артерије. Тубуларна некроза може бити узрокована све већим бројем нефротоксиканата присутних на радном месту. Хербициди и пестициди су укључени у бројне студије. У недавном извештају, тровање кукутом је довело до таложења миозина и актина услед разградње мишићних ћелија у тубулима и акутног смањења бубрежне функције. Ендосулфан, инсектицид, и трифенилкалај ацетат (ТПТА), органокалај, оба су првобитно класификовани као неуротоксини, али је недавно објављено да су повезани са тубуларном некрозом. Анегдотски извештаји о додатним случајевима доводе у перспективу потребу за проналажењем биомаркера за идентификацију суптилнијих субклиничких токсиканата који можда још нису довели до излагања високим дозама токсичности.
Знаци и симптоми акутне бубрежне инсуфицијенције су: нема излучивања урина (анурија); олигурија (смањење излучивања урина); смањен капацитет концентрације бубрега; и/или пораст калијума у серуму који може зауставити срце у опуштеном стању (дијастолни застој). Лечење укључује клиничку подршку и, кад год је могуће, уклањање излагања токсичном супстанцу. Повећани ниво калијума у серуму или прекомерно задржавање течности су два примарна индикатора или за хемодијализу или за перитонеалну дијализу, при чему избор зависи од пацијентове кардиоваскуларне стабилности и васкуларног приступа за хемодијализу. Нефролог, специјалиста за бубреге, је кључан у стратегији управљања за ове пацијенте којима такође може бити потребна нега уролошког хирурга.
Дуготрајно лечење пацијената након бубрежне инсуфицијенције у великој мери зависи од степена опоравка и рехабилитације и укупног здравственог статуса пацијента. Повратак на ограничени рад и избегавање услова који ће нагласити основно стање су пожељни. Пацијенти са упорном хематуријом или пиуријом захтевају пажљиво праћење, вероватно уз помоћ биомаркера, током 2 године након опоравка.
Хронична бубрежна болест
Хронична или завршна бубрежна болест је најчешће резултат хроничног, текућег субклиничког процеса који укључује мноштво фактора од којих је већина слабо схваћена. Гломерулонефритис, кардиоваскуларни узроци и хипертензија су главни фактори који доприносе. Остали фактори укључују дијабетес и нефротоксичне лекове. Пацијенти имају прогресивно повећање азота урее у серуму, креатинина, калијума у серуму и олигурије (смањење излучивања урина). Потребни су побољшани биомаркери или панели биомаркера да би се прецизније идентификовала субклиничка нефротоксичност. За професионалца, методе процене морају бити неинвазивне, високо специфичне и поновљиве. Ниједан појединачни биомаркер још није испунио ове критеријуме да би постао практичан у великом клиничком обиму.
Хронична бубрежна болест може бити последица разних нефротоксичних супстанци, чија је патогенеза за неке боље схваћена него за друге. Листа нефротоксичних средстава и места токсичности приказана је у табели 6. Као што је поменуто, токсини могу да циљају гломерул, сегменте тубула или интерстицијалне ћелије. Симптоми изложености ксенобиотицима могу укључивати хематурију, пиурију, глукозурију, аминокиселине у урину, учестало мокрење и смањено излучивање урина. Прецизни механизми оштећења бубрега за многе нефротоксичне супстанце нису дефинисани, али би идентификација специфичних биомаркера нефротоксичности требало да помогне у решавању овог проблема. Иако је одређена заштита бубрега пружена превенцијом вазоконстрикције, тубуларна повреда остаје у већини случајева. На пример, токсичност олова је првенствено васкуларног порекла, док хром у малим дозама утиче на ћелије проксималних тубула. Чини се да ова једињења утичу на метаболичке машинерије ћелије. Вишеструки облици живе су умешани у акутну елементарну нефротоксичност. Кадмијум, за разлику од живе и попут многих других професионалних нефротоксичних супстанци, прво циља на ћелије проксималних тубула.
Табела 6. Сегменти нефрона погођени одабраним токсикантима
Проксимални тубул antibiotici -Цефалоспорини Аминогликозиди Антинеопластика -Нитрозоурее -Цисплатин и аналози Радиографска контрастна средства Халогени угљоводоници -Хлоротрифлуороетилен -Хексафлуропропен -Хексахлоробутадиен -Трихлоретилен -Хлороформ -Угљен тетрахлорид Малеинска киселина Цитринин Метали -Меркур -Уранил нитрат -Кадмијум -Цхромиум |
Гломерулус Имунски комплекси Аминогликозидни антибиотици Пуромицин аминонуцлеосиде Адриамицин пенициламина Дистални тубул/сабирни канал -литијум -Тетрациклини -Амфотерицин -Флуор -Метоксифлуран
Папилла -Аспирин -Фенацетин -Ацетаминофен -Нестероидни антиинфламаторни агенси -2-бромоетиламин |
Извор: Тарлоф и Голдштајн 1994.
Рак бубрега
Епидемиологија
Историјски гледано, рак бубрега се користио за означавање свих малигнитета бубрежног система (карцином бубрежних ћелија (РЦЦ), ИЦД-9 189.0; бубрежна карлица, ИЦД-9 189.1; и уретера, ИЦД-9 189.2) или само РЦЦ. Ова категоризација је довела до одређене конфузије у епидемиолошким студијама, што је резултирало потребом да се детаљно испитају претходно пријављени подаци. РЦЦ чини 75 до 80% укупног броја, а остатак су првенствено карциноми прелазних ћелија бубрежне карлице и уретера. Раздвајање ова два типа карцинома је прикладно јер је патогенеза РЦЦ-а и карцинома прелазних ћелија прилично различита, а епидемиолошки фактори ризика су различити, као и знаци и симптоми две болести. Овај одељак се фокусира на РЦЦ.
Главни идентификовани фактор ризика за рак бубрега је пушење, праћено сумњивим, али лоше дефинисаним факторима ризика на радном месту и околини. Процењује се да би елиминација пушења дувана смањила инциденцу рака бубрега за 30 до 40% у индустријализованим земљама, али професионалне детерминанте РЦЦ-а нису добро утврђене. Ризик који се може приписати популацији услед професионалне изложености процењен је на између нуле, на основу препознате канцерогенезе, и 21%, на основу вишецентричне студије случај-контрола на више локација у области Монтреала у Канади. Рани биомаркери ефекта у вези са биомаркерима изложености треба да помогну у разјашњавању важних фактора ризика. У епидемиолошким студијама пронађено је неколико занимања и индустрија које укључују повећан ризик од рака бубрега. Међутим, са могућим изузетком агенаса који се користе у хемијском чишћењу и изложености у преради нафте, доступни докази нису доследни. Статистичка анализа података о епидемиолошкој изложености у односу на биомаркере осетљивости и ефекта ће разјаснити додатне етиолошке узроке.
Неколико епидемиолошких студија повезало је специфичне индустрије, занимања и професионалне изложености са повећаним ризиком од карцинома бубрежних ћелија. Образац који произлази из ових студија није у потпуности конзистентан. Рафинација нафте, штампа, хемијско чишћење и вожња камиона су примери послова повезаних са превеликим ризиком од рака бубрега. Пољопривредници обично показују смањени ризик од РЦЦ, али данска студија је повезала дуготрајну изложеност инсектицидима и хербицидима са скоро четвороструким вишком ризика од РЦЦ. Овај налаз захтева потврду у независним подацима, укључујући спецификацију могуће узрочне природе повезаности. Остали производи за које се сумња да су повезани са РЦЦ укључују: разне деривате угљоводоника и раствараче; производи прераде нафте; нафта, катран и производи од смоле; издувни гасови бензина; гориво за млазне; емисије млазних и дизел мотора; једињења арсена; кадмијум; једињења хрома (ВИ); неорганска једињења олова; и азбест. Епидемиолошке студије повезују излагање испарењу бензина на радном месту са ризиком од рака бубрега, неки на начин доза-одговор, што је феномен примећен код мужјака пацова због излагања безоловној бензинској пари. Ови налази добијају извесну потенцијалну тежину, с обзиром на широко распрострањену изложеност људи испарењима бензина у малопродајним бензинским станицама и недавно повећање инциденције рака бубрега. Бензин је сложена мешавина угљоводоника и адитива, укључујући бензен, који је познати канцероген за људе.
Ризик од рака бубрега није конзистентно повезан са друштвеном класом, иако је повећан ризик повремено повезан са вишим социо-економским статусом. Међутим, у неким популацијама је примећен обрнути градијент, ау неким другим није се појавио јасан образац. Могуће је да су ове варијације повезане са животним стилом. Студије са мигрантима показују модификацију ризика РЦЦ у односу на ниво популације земље домаћина, сугеришући да су фактори животне средине важни у развоју овог малигнитета.
Осим нефробластома (Вилмсовог тумора), који је канцер у детињству, рак бубрега се обично јавља након 40. године живота. Процењује се да је 127,000. глобално забележено 1.7 нових случајева рака бубрега (укључујући РЦЦ и карцином прелазних ћелија (ТЦЦ) бубрежне карлице и уретера), што одговара 1985% укупне инциденције рака у свету. Учесталост рака бубрега варира међу популацијама . Високе стопе су пријављене и за мушкарце и за жене у Северној Америци, Европи, Аустралији и Новом Зеланду; ниске стопе у Меланезији, средњој и источној Африци и југоисточној и источној Азији. Инциденција рака бубрега је у порасту у већини западних земаља, али је у неколико стагнирала. Стандардизована инциденција рака бубрега 1985. године била је највећа у Северној Америци и западној, северној и источној Европи, а најнижа у Африци, Азији (осим јапанских мушкараца) и Пацифику. Рак бубрега је чешћи код мушкараца него код жена и сврстава се међу десет најчешћих карцинома у низу земаља.
Карцином прелазних ћелија (ТЦЦ) бубрежне карлице је повезан са сличним етиолошким агенсима као рак мокраћне бешике, укључујући хроничну инфекцију, камење и аналгетике који садрже фенацетин. Балканска нефропатија, споро прогресивна, хронична и фатална нефропатија која преовладава у балканским земљама, повезана је са високом стопом тумора бубрежне карлице и уретера. Узроци балканске нефропатије су непознати. Прекомерна изложеност охратоксину А, који се сматра могућим канцерогеним за људе, повезана је са развојем балканске нефропатије, али се не може искључити улога других нефротоксичних агенаса. Охратоксин А је токсин који производе гљиве који се може наћи у многим намирницама, посебно у житарицама и производима од свињетине.
Скрининг и дијагноза рака бубрега
Образац знакова и симптома РЦЦ варира међу пацијентима, чак и до стадијума када се појављују метастазе. Због локације бубрега и покретљивости суседних органа према маси која се шири, ови тумори су често веома велики у време клиничке детекције. Иако је хематурија примарни симптом РЦЦ, крварење се јавља касно у поређењу са туморима прелазних ћелија због интра-реналне локације РЦЦ. РЦЦ се сматра „сном лекара”, али „хируршком проклетством” због занимљиве констелације симптома везаних за паранеопластичне синдроме. Пријављене су супстанце које повећавају број црвених крвних зрнаца, калцијум и факторе који опонашају абнормалну функцију надбубрежне жлезде, а примећени су и абдоминална маса, губитак тежине, умор, бол, анемија, абнормална функција јетре и хипертензија. Компјутеризована аксијална томографија (ЦАТ скенирање) абдомена и ултразвук се наручују од стране лекара са повећаном учесталошћу, па се сходно томе процењује да се 20% РЦЦ дијагностикује случајно као резултат процене других здравствених проблема.
Клиничка процена случаја РЦЦ се састоји од физичког прегледа да би се идентификовала бочна маса, која се јавља код 10% пацијената. Рендгенски снимак бубрега са контрастом може оцртати бубрежну масу, а чврста или цистична природа обично се разјашњава ултразвуком или ЦАТ скенирањем. Тумори су високо васкуларни и имају карактеристичан изглед када се у артерију убризга радио-непровидни контрастни материјал. Артериографија се ради да би се тумор емболизирао ако је веома велик или да би се дефинисала доток артеријске крви ако се очекује делимична нефректомија. Аспирација танком иглом може се користити за узорковање сумњивог РЦЦ.
Локализовани тумори РЦЦ-а се хируршки уклањају регионалним лимфним чворовима и, оперативно, важно је рано подвезивање артерије и вене. Симптоматски, пацијент може бити побољшан уклањањем великих тумора или тумора који крваре који су дали метастазе, али то не побољшава преживљавање. Код метастатских тумора, локализована контрола бола се може постићи радиотерапијом, али третман избора за метастатску болест су модификатори биолошког одговора (интерлеукин-2 или α-интерферон), иако се хемотерапија повремено користи сама или у комбинацији са другим терапијама.
Маркери као што је ген рака на хромозому 3 примећени у породицама рака и код вон Хипел-Линдауове болести могу послужити као биомаркери осетљивости. Иако су пријављени антигени туморских маркера за РЦЦ, тренутно не постоји начин да се они поуздано открију у урину или крви са адекватном осетљивошћу и специфичношћу. Ниска преваленција ове болести у општој популацији захтева високу специфичност и тест осетљивости за рано откривање болести. Професионалне групе у ризику би потенцијално могле бити прегледане ултразвуком. Процена овог тумора остаје изазов за основног научника, молекуларног епидемиолога и клиничара.
Рак бешике
Епидемиологија
Више од 90% карцинома бешике у Европи и Северној Америци су карциноми прелазних ћелија (ТЦЦ). Карцином сквамозних ћелија и аденокарцином чине 5 и 1%, респективно, карцинома бешике у овим регионима. Дистрибуција хистопатолошких типова рака мокраћне бешике је упадљиво различита у регионима као што су Блиски исток и Африка где је рак мокраћне бешике повезан са шистозомалном инфекцијом. На пример, у Египту, где је шистосомијаза ендемска, а рак бешике главни онкогени проблем, најчешћи тип је карцином сквамозних ћелија, али инциденца ТЦЦ расте са све већом преваленцом пушења цигарета. Дискусија која следи се фокусира на ТЦЦ.
Рак мокраћне бешике и даље је болест од значајног значаја. Он је чинио око 3.5% свих малигнитета у свету 1980. Године 1985. процењено је да је рак мокраћне бешике 11. по учесталости на глобалној скали, осми најчешћи рак међу мушкарцима, са очекиваним укупно 243,000 нових случајева. Највећа инциденција је у седмој деценији живота, а широм света однос мушкараца и жена је око три према један. Инциденција расте у скоро свим популацијама у Европи, посебно код мушкараца. У Данској, где су годишње стопе инциденције међу највишима у свету, 45 на 100,000 мушкараца и 12 на 100,000 жена, недавни тренд је даљи раст од 8 до 9% сваких 5 година. У Азији, веома високе стопе међу Кинезима у Хонг Конгу су стално опадале, али код оба пола инциденција рака мокраћне бешике је и даље много већа него другде у Азији и више него двоструко већа од оне међу Кинезима у Шангају или Сингапуру. Стопе рака бешике међу Кинезима на Хавајима су такође високе.
Пушење цигарета је најважнији етиолошки фактор рака бешике, а професионална изложеност је на другом месту. Процењује се да је дуван одговоран за једну трећину свих случајева рака мокраћне бешике ван региона у којима преовладава шистозомална инфекција. Број случајева рака мокраћне бешике који се 1985. приписују пушењу дувана процењен је на више од 75,000 широм света, и може представљати 50% рака бешике у западној популацији. Чињеница да сви појединци који пуше сличне количине не развијају рак мокраћне бешике истом брзином сугерише да су генетски фактори важни у контроли подложности. Два ароматична амина, 4-аминобифенил и 2-нафтиламин, су карциногени повезани са пушењем цигарета; они се налазе у вишим концентрацијама у „црном дувану” (сушеном на ваздуху) него у „мешаном дувану” (сушеном на ваздуху). Пасивни дим повећава адукте у крви, а доза-одговор формирања адукта је у корелацији са повећаним ризиком од рака мокраћне бешике. Виши нивои формирања адукта су примећени код пушача цигарета који су спори ацетилатори у поређењу са брзим ацетилаторима, што сугерише да генетски наслеђени статус ацетилације може бити важан биомаркер осетљивости. Мања инциденција рака бешике код црних у поређењу са белим расама може се приписати коњугацији канцерогених метаболичких интермедијара сулфотрансферазама које производе електрофиле. Детоксиковани фенолни сулфати могу заштитити уротелијум. Пријављено је да је активност сулфотрансферазе јетре за Н-хидроксиариламине већа код црнаца него белаца. Ово може довести до смањења количине слободних Н-хидроксиметаболита који функционишу као карциногени.
Професионални рак мокраћне бешике је један од најранијих познатих и најбоље документованих професионалних карцинома. Први идентификовани случај професионалног рака мокраћне бешике појавио се неких 20 година након почетка индустрије синтетичких боја у Немачкој. Бројна друга занимања су идентификована у последњих 25 година као професионални ризици од рака мокраћне бешике. Професионална изложеност може допринети до 20% карцинома бешике. Професионално изложени радници су они који раде са катранским смолама, гасификацијом угља и производњом гуме, алуминијума, аурамина и магента, као и они који раде као фризери и бербери. Показало се да ароматични амини изазивају рак мокраћне бешике код радника у многим земљама. Међу овом класом хемикалија су значајне 2-нафтиламин, бензидин, 4-нитробифенил и 3,3р´-дихлоробензидин. Два друга ароматична амина, 4,4´-метилен дианилин (МДА) и 4,4´-метилен-бис-2-хлороанилин (МОЦА) су међу најчешће коришћеним од сумњивих карциногена мокраћне бешике. Остали карциногени повезани са индустријском изложеношћу су углавном неодређени; међутим, ароматични амини су често присутни на радном месту.
Скрининг и дијагноза рака мокраћне бешике
Скрининг за рак мокраћне бешике и даље добија пажњу у потрази за дијагностиковањем рака бешике пре него што постане симптоматски и, вероватно, мање подложан куративном лечењу. Цитологија поништеног урина и анализа урина за хематурију се сматрају кандидатима за скрининг тестове. Кључно питање за скрининг је како идентификовати групе високог ризика, а затим и појединце унутар ових група. Епидемиолошке студије идентификују групе у ризику, док биомаркери потенцијално идентификују појединце унутар група. Генерално, професионални скрининг за рак мокраћне бешике са тестирањем на хематурију и Папаниколау цитологију је био неефикасан.
Побољшано откривање рака мокраћне бешике може бити могуће коришћењем 14-дневног тестирања хемастиком које су описали Месинг и сарадници. Позитиван тест је примећен најмање једном код 84% од 31 пацијента са карциномом бешике најмање 2 месеца пре цистоскопске дијагнозе болести. Овај тест има стопу лажно позитивних резултата од 16 до 20%, при чему половина ових пацијената нема уролошке болести. Ниска цена може учинити овај тест корисним на двослојном екрану у комбинацији са биомаркерима и цитологијом (Ваплес и Месинг 1992).
У недавној студији, моноклонско антитело ДД23 коришћењем квантитативне анализе флуоресцентне слике открило је рак мокраћне бешике у ексфолијираним уроепителним ћелијама. Осетљивост од 85% и специфичност од 95% постигнути су у мешавини транзиционих карцинома ниског и високог степена, укључујући ТаТ1 туморе. Антиген М344 повезан са тумором у комбинацији са ДНК плоидијом имао је осетљивост која се приближава 90%.
Недавне студије показују да комбиновање биомаркера са тестирањем хематурије може бити најбољи приступ. Листа примена квантитативне флуоресцентне уринарне цитологије у комбинацији са биомаркерима је сажета у табели 1. Генетске, биохемијске и морфолошке ране промене ћелија повезане са премалигним стањима подржавају концепт да се појединци у ризику могу идентификовати годинама пре развоја отвореног тумора. малигнитет. Биомаркери осетљивости у комбинацији са биомаркерима ефекта обећавају да ће открити појединце у ризику са још већом прецизношћу. Овај напредак је омогућен захваљујући новим технологијама способним да квантификују фенотипске и генотипске молекуларне промене на нивоу једне ћелије и тако идентификују појединце у ризику. Индивидуална процена ризика олакшава стратификовано, исплативо праћење одабраних група за циљану хемопревенцију.
Табела 1. Примене уринарне цитологије
Детекција ЦИС-а1 и рак мокраћне бешике
Праћење хируршке терапије:
Праћење бешике након ТУРБТ-а2
Праћење горњег уринарног тракта
Праћење остатка уретре
Праћење преусмеравања урина
Праћење интравезикалне терапије
Одабир интравезикалне терапије
Праћење ефекта ласерске терапије
Евалуација пацијената са хематуријом
Утврђивање потребе за цистоскопијом
Скрининг популација високог ризика:
Групе професионалне изложености
Групе које злоупотребљавају дрогу у ризику од рака мокраћне бешике
Критеријуми одлуке за:
Цистектомија
Сегментна ресекција уретера наспрам нефроуретеректомије
Остале индикације:
Детекција везикоентеричне фистуле
Екстрауролошки тумори који продиру у уринарни тракт
Дефинисање ефикасних хемопревентивних средстава
Праћење ефикасне хемотерапије
1 ЦИС, карцином ин ситу.
2 ТУРБТ, трансуретрална ресекција тумора мокраћне бешике.
Извор: Хемстреет ет ал. 1996.
Знаци и симптоми рака бешике су слични онима код инфекције уринарног тракта и могу укључивати бол при мокрењу, често мокрење и крв и гнојне ћелије у урину. Пошто симптоми инфекције уринарног тракта могу да најављују тумор мокраћне бешике, посебно када су повезани са великом хематуријом код старијих пацијената, потребна је потврда присуства бактерија и велика свест лекара који прегледа. Сваки пацијент који се лечи од инфекције уринарног тракта која се не повуче одмах треба да буде упућен урологу на даљу процену.
Дијагностичка процена рака бешике прво захтева интравенски пијелограм (ИВП) да би се искључила болест горњег тракта у бубрежној карлици или уретерима. Потврда рака мокраћне бешике захтева преглед бешике помоћу светла (цистоскопа) са вишеструким биопсијама које се обављају осветљеним инструментом кроз уретру да би се утврдило да ли је тумор неинвазиван (тј. папиларни или ЦИС) или инвазиван. Насумичне биопсије бешике и уретре простате помажу да се дефинише канцеризација поља и промене ефекта поља. Пацијенти са неинвазивном болешћу захтевају пажљиво праћење, јер су у опасности од каснијих рецидива, иако су стадијум и степен прогресије ретки. Пацијенти који имају рак мокраћне бешике који је већ високог степена или инвазиван на ламину проприа имају подједнако висок ризик од рецидива, али је стадијум прогресије много вероватнији. Стога, они обично добијају интравезикалну инстилацију имуно- или хемотерапеутских агенаса након трансуретралне ресекције. Пацијенти са туморима који инвазију на мусцуларис проприа или даље су много вероватније да већ имају метастазе и ретко се могу лечити конзервативним средствима. Међутим, чак и када се лечи тоталном цистектомијом (стандардна терапија за карцином мокраћне бешике који напада мишиће), 20 до 60% на крају подлегне својој болести, скоро увек због метастаза. Када су регионалне или дисталне метастазе присутне при постављању дијагнозе, 5-годишње стопе преживљавања падају на 35 и 9%, респективно, упркос агресивном лечењу. Системска хемотерапија за метастатски рак мокраћне бешике се побољшава са стопом потпуног одговора која је пријављена на 30%. Недавне студије показују да хемотерапија пре цистектомије може побољшати преживљавање код одабраних пацијената.
Стадирање рака бешике предвиђа биолошки потенцијал за прогресију, метастазу или рецидив у 70% случајева. Стадирање рака мокраћне бешике обично захтева ЦАТ скенирање да би се искључиле метастазе у јетри, радиоизотопско скенирање костију да би се искључило ширење на кост и рендгенски снимак грудног коша или ЦАТ скенирање да би се искључиле метастазе у плућима. Наставља се потрага за биомаркерима у тумору и пољу рака мокраћне бешике који ће предвидети који ће тумори метастазирати или се поново појавити. Доступност ексфолијираних ћелија бешике у испражњеним узорцима обећава коришћење биомаркера за праћење рецидива и за превенцију рака.
" ОДРИЦАЊЕ ОД ОДГОВОРНОСТИ: МОР не преузима одговорност за садржај представљен на овом веб порталу који је представљен на било ком другом језику осим енглеског, који је језик који се користи за почетну производњу и рецензију оригиналног садржаја. Одређене статистике нису ажуриране од продукција 4. издања Енциклопедије (1998).“