Често постоје велике разлике међу људима у интензитету одговора на токсичне хемикалије и варијације у осетљивости појединца током живота. Ово се може приписати разним факторима који могу да утичу на брзину апсорпције, дистрибуцију у телу, биотрансформацију и/или брзину излучивања одређене хемикалије. Осим познатих наследних фактора за које је јасно показано да су повезани са повећаном осетљивошћу на хемијску токсичност код људи (видети „Генетске детерминанте токсичног одговора”), други фактори укључују: конституцијске карактеристике везане за узраст и пол; већ постојећа болесна стања или смањење функције органа (ненаследно, тј. стечено); навике у исхрани, пушење, конзумирање алкохола и употреба лекова; истовремена изложеност биотоксинима (различитим микроорганизмима) и физичким факторима (зрачење, влага, екстремно ниске или високе температуре или барометарски притисци посебно релевантни за парцијални притисак гаса), као и истовремене физичке вежбе или ситуације психичког стреса; претходна професионална и/или изложеност животне средине одређеној хемикалији, а посебно истовремена изложеност другим хемикалијама, не нужно токсични (нпр. есенцијални метали). Могући доприноси наведених фактора у повећању или смањењу подложности штетним ефектима на здравље, као и механизми њиховог деловања, специфични су за одређену хемикалију. Стога ће овде бити представљени само најчешћи фактори, основни механизми и неколико карактеристичних примера, док се специфичне информације о свакој појединачној хемикалији могу наћи на другим местима у овој Енциклопедија.

Према фази у којој ови фактори делују (апсорпција, дистрибуција, биотрансформација или излучивање одређене хемикалије), механизми се могу грубо категоризовати према две основне последице интеракције: (1) промена количине хемикалије у циљни орган, односно на месту(има) њеног дејства у организму (токсикокинетичке интеракције), или (2) промена интензитета специфичног одговора на количину хемикалије у циљном органу (токсикодинамичке интеракције) . Најчешћи механизми било које врсте интеракције су повезани са надметањем са другим хемикалијама за везивање за иста једињења која учествују у њиховом транспорту у организму (нпр. специфични серумски протеини) и/или за исти пут биотрансформације (нпр. специфични ензими) што резултира променом брзине или редоследа између почетне реакције и коначног штетног ефекта на здравље. Међутим, и токсикокинетичке и токсикодинамичке интеракције могу утицати на индивидуалну осетљивост на одређену хемикалију. Утицај неколико пратећих фактора може довести до: (а) адитивни ефекти—интензитет комбинованог ефекта једнак је збиру ефеката које производи сваки фактор посебно, (б) синергијски ефекти-интензитет комбинованог ефекта је већи од збира ефеката које производи сваки фактор посебно, или (ц) антагонистички ефекти—интензитет комбинованог ефекта је мањи од збира ефеката које производи сваки фактор посебно.

Количина одређене токсичне хемикалије или карактеристичног метаболита на месту(има) њеног дејства у људском телу може се мање или више проценити биолошким праћењем, односно одабиром исправног биолошког узорка и оптималног времена узимања узорака, узимања узимају у обзир биолошке полуживоте за одређену хемикалију иу критичном органу иу измереном биолошком одељку. Међутим, генерално недостају поуздане информације о другим могућим факторима који би могли да утичу на индивидуалну осетљивост људи, па се стога већина сазнања о утицају различитих фактора заснива на експерименталним подацима на животињама.

Треба нагласити да у неким случајевима постоје релативно велике разлике између људи и других сисара у интензитету одговора на еквивалентан ниво и/или трајању излагања многим токсичним хемикалијама; на пример, чини се да су људи знатно осетљивији на штетне здравствене ефекте неколико токсичних метала него пацови (који се обично користе у експерименталним студијама на животињама). Неке од ових разлика могу се приписати чињеници да путеви транспорта, дистрибуције и биотрансформације различитих хемикалија у великој мери зависе од суптилних промена пХ ткива и редокс равнотеже у организму (као и активности различитих ензима), као и да редокс систем човека се знатно разликује од система пацова.

Ово је очигледно случај са важним антиоксидансима као што су витамин Ц и глутатион (ГСХ), који су од суштинског значаја за одржавање редокс равнотеже и који имају заштитну улогу против штетних ефеката слободних радикала добијених из кисеоника или ксенобиотика који су укључени у разноврсност патолошких стања (Кехрер 1993). Људи не могу ауто-синтетизовати витамин Ц, за разлику од пацова, а нивои, као и стопа обртања ГСХ еритроцита код људи су знатно нижи него код пацова. Људима такође недостају неки од заштитних антиоксидативних ензима, у поређењу са пацовима или другим сисарима (нпр. сматра се да је ГСХ-пероксидаза слабо активна у људској сперми). Ови примери илуструју потенцијално већу рањивост на оксидативни стрес код људи (нарочито у осетљивим ћелијама, нпр. очигледно већу рањивост људске сперме на токсичне утицаје него код пацова), што може резултирати другачијим одговором или већом подложности утицају различити фактори код људи у поређењу са другим сисарима (Телишман 1995).

Утицај старости

У поређењу са одраслима, веома мала деца су често подложнија хемијској токсичности због релативно веће запремине инхалације и брзине гастроинтестиналне апсорпције због веће пермеабилности цревног епитела, као и због незрелих ензимских система за детоксикацију и релативно мањег степена излучивања токсичних хемикалија. . Чини се да је централни нервни систем посебно осетљив у раној фази развоја у погледу неуротоксичности различитих хемикалија, на пример, олова и метил живе. С друге стране, старије особе могу бити подложне због историје излагања хемикалијама и повећаних залиха неких ксенобиотика у телу, или већ постојеће компромитоване функције циљних органа и/или релевантних ензима што доводи до смањене детоксикације и брзине излучивања. Сваки од ових фактора може допринети слабљењу одбране тела — смањењу резервног капацитета, што доводи до повећане осетљивости на накнадно излагање другим опасностима. На пример, ензими цитокрома П450 (укључени у путеве биотрансформације скоро свих токсичних хемикалија) могу бити или индуковани или имају смањену активност због утицаја различитих фактора током живота (укључујући навике у исхрани, пушење, алкохол, употребу лекова и изложеност ксенобиотицима из животне средине).

Утицај пола

За велики број токсичних хемикалија (приближно 200) описане су родне разлике у осетљивости, а такве разлике се налазе код многих врста сисара. Чини се да су мушкарци генерално осетљивији на бубрежне токсине, а жене на токсине из јетре. Узроци различитог одговора између мушкараца и жена повезани су са разликама у различитим физиолошким процесима (нпр. женке су способне за додатно излучивање неких токсичних хемикалија кроз менструални губитак крви, мајчино млеко и/или пренос на фетус, али доживљавају додатни стрес током трудноће, порођаја и лактације), активности ензима, генетских механизама поправке, хормонских фактора или присуства релативно већих депоа масти код жена, што доводи до веће акумулације неких липофилних токсичних хемикалија, као што су органски растварачи и неки лекови .

Утицај навика у исхрани

Навике у исхрани имају важан утицај на осетљивост на хемијску токсичност, углавном зато што је адекватна исхрана неопходна за функционисање хемијског одбрамбеног система тела у одржавању доброг здравља. Адекватан унос есенцијалних метала (укључујући металоиде) и протеина, посебно аминокиселина које садрже сумпор, неопходан је за биосинтезу различитих ензима за детоксикацију и обезбеђивање глицина и глутатиона за реакције коњугације са ендогеним и егзогеним једињењима. Липиди, посебно фосфолипиди, и липотропи (донори метил групе) неопходни су за синтезу биолошких мембрана. Угљени хидрати обезбеђују енергију потребну за различите процесе детоксикације и обезбеђују глукуронску киселину за коњугацију токсичних хемикалија и њихових метаболита. Селен (есенцијални металоид), глутатион и витамини као што су витамин Ц (растворљив у води), витамин Е и витамин А (растворљив у липидима), имају важну улогу као антиоксиданси (нпр. у контроли пероксидације липида и одржавању интегритета ћелијских мембрана) и хватачи слободних радикала за заштиту од токсичних хемикалија. Поред тога, различити састојци у исхрани (садржај протеина и влакана, минерали, фосфати, лимунска киселина, итд.), као и количина конзумиране хране могу у великој мери утицати на стопу гастроинтестиналне апсорпције многих токсичних хемикалија (нпр. просечна стопа апсорпције растворљивих оловне соли које се узимају уз оброке износи око осам процената, за разлику од приближно 60% код испитаника који гладују). Међутим, сама исхрана може бити додатни извор индивидуалне изложености различитим токсичним хемикалијама (нпр. значајно повећан дневни унос и акумулација арсена, живе, кадмијума и/или олова код субјеката који конзумирају контаминирану морску храну).

Утицај пушења

Навика пушења може утицати на индивидуалну осетљивост на многе токсичне хемикалије због разних могућих интеракција које укључују велики број једињења присутних у диму цигарета (нарочито полициклични ароматични угљоводоници, угљен моноксид, бензен, никотин, акролеин, неки пестициде, кадмијум и , у мањој мери олово и други токсични метали итд.), од којих су неки способни да се акумулирају у људском телу током живота, укључујући и пренатални живот (нпр. олово и кадмијум). Интеракције се дешавају углавном зато што се различите токсичне хемикалије такмиче за исто место(а) везивања за транспорт и дистрибуцију у организму и/или за исти пут биотрансформације који укључује одређене ензиме. На пример, неколико састојака дима цигарете може да индукује ензиме цитокрома П450, док други могу смањити њихову активност и на тај начин утицати на уобичајене путеве биотрансформације многих других токсичних хемикалија, као што су органски растварачи и неки лекови. Обилно пушење цигарета током дужег периода може значајно смањити одбрамбене механизме организма смањењем резервног капацитета да се носи са штетним утицајем других фактора животног стила.

Утицај алкохола

Потрошња алкохола (етанола) може утицати на осетљивост на многе токсичне хемикалије на неколико начина. Може утицати на брзину апсорпције и дистрибуцију одређених хемикалија у телу—на пример, повећати брзину гастроинтестиналне апсорпције олова или смањити брзину плућне апсорпције живине паре инхибирањем оксидације која је неопходна за задржавање удахнуте живе паре. Етанол такође може утицати на осетљивост на различите хемикалије кроз краткорочне промене у пХ ткива и повећање редокс потенцијала који је резултат метаболизма етанола, пошто и етанол оксидујући у ацеталдехид и ацеталдехид оксидујући у ацетат производе еквивалент редукованог никотинамид аденин динуклеотида (НАДХ) водоник (Х⁺). Пошто на афинитет и есенцијалних и токсичних метала и металоида за везивање за различита једињења и ткива утичу пХ и промене у редокс потенцијалу (Телишман 1995), чак и умерен унос етанола може довести до низа последица као што су: ( 1) прерасподела дуготрајно акумулираног олова у људском организму у корист биолошки активне фракције олова, (2) замена есенцијалног цинка оловом у ензимима који садрже цинк, чиме се утиче на активност ензима, односно утицај мобилног олово на дистрибуцију других есенцијалних метала и металоида у организму као што су калцијум, гвожђе, бакар и селен, (3) повећано излучивање цинка урином и сл. Ефекат могућих горе наведених догађаја може бити појачан чињеницом да алкохолна пића могу садржати значајну количину олова из посуда или прераде (Прпић-Мајић и сар. 1984; Телишман и сар. 1984; 1993).

Још један уобичајени разлог за промене осетљивости у вези са етанолом је тај што многе токсичне хемикалије, на пример, различити органски растварачи, деле исти пут биотрансформације који укључује ензиме цитокрома П450. У зависности од интензитета изложености органским растварачима, као и количине и учесталости гутања етанола (тј. акутна или хронична конзумација алкохола), етанол може смањити или повећати стопе биотрансформације различитих органских растварача и тако утицати на њихову токсичност (Сато 1991) .

Утицај лекова

Уобичајена употреба различитих лекова може утицати на осетљивост на токсичне хемикалије углавном зато што се многи лекови везују за протеине у серуму и на тај начин утичу на транспорт, дистрибуцију или брзину излучивања различитих токсичних хемикалија, или зато што су многи лекови способни да индукују релевантне ензиме за детоксикацију или смање њихову активност. (нпр. ензими цитокрома П450), чиме утичу на токсичност хемикалија са истим путем биотрансформације. Карактеристично за било који од механизама је повећано излучивање трихлоросирћетне киселине (метаболита неколико хлорисаних угљоводоника) у урину при употреби салицилата, сулфонамида или фенилбутазона и повећана хепато-нефротоксичност угљен-тетрахлорида када се користи фенобарбитал. Поред тога, неки лекови садрже знатну количину потенцијално токсичних хемикалија, на пример, антациде који садрже алуминијум или препарате који се користе за терапијско лечење хиперфосфатемије која се јавља код хроничне бубрежне инсуфицијенције.

Утицај истовремене изложености другим хемикалијама

Промене у осетљивости на штетне ефекте на здравље услед интеракције различитих хемикалија (тј. могућих адитивних, синергистичких или антагонистичких ефеката) проучаване су скоро искључиво на експерименталним животињама, углавном на пацовима. Недостају релевантне епидемиолошке и клиничке студије. Ово је посебно забрињавајуће имајући у виду релативно већи интензитет одговора или разноврсност штетних ефеката на здравље неколико токсичних хемикалија код људи у поређењу са пацовима и другим сисарима. Осим објављених података из области фармакологије, већина података се односи само на комбинације две различите хемикалије унутар одређених група, као што су разни пестициди, органски растварачи или есенцијални и/или токсични метали и металоиди.

Комбиновано излагање различитим органским растварачима може резултирати различитим адитивним, синергистичким или антагонистичким ефектима (у зависности од комбинације појединих органских растварача, њиховог интензитета и трајања излагања), углавном због способности међусобног утицаја на биотрансформацију (Сато 1991).

Други карактеристичан пример су интеракције и есенцијалних и/или токсичних метала и металоида, јер су они укључени у могући утицај старости (нпр. акумулација олова и кадмијума из животне средине током живота), пола (нпр. уобичајени недостатак гвожђа код жена). ), навике у исхрани (нпр. повећан унос токсичних метала и металоида исхраном и/или недовољан унос есенцијалних метала и металоида исхраном), навика пушења и конзумације алкохола (нпр. додатно излагање кадмијуму, олову и другим токсичним металима) и употреба лекова (нпр. једна доза антацида може довести до 50-струког повећања просечног дневног уноса алуминијума храном). Могућност различитих адитивних, синергистичких или антагонистичких ефеката изложености различитим металима и металоидима код људи може се илустровати основним примерима који се односе на главне токсичне елементе (видети табелу 1), осим којих може доћи до даљих интеракција јер есенцијални елементи такође могу утицати један другог (нпр. добро познати антагонистички ефекат бакра на брзину гастроинтестиналне апсорпције као и метаболизам цинка, и обрнуто). Главни узрок свих ових интеракција је надметање различитих метала и металоида за исто место везивања (посебно сулфхидрилну групу, -СХ) у различитим ензимима, металопротеинима (посебно металотионеину) и ткивима (нпр. ћелијске мембране и баријере органа). Ове интеракције могу имати значајну улогу у настанку неколико хроничних болести које су посредоване дејством слободних радикала и оксидативног стреса (Телишман 1995).

Табела 1. Основни ефекти могућих вишеструких интеракција у вези са главним токсичним и/или есенцијалним металима и маталоидима код сисара

Напомена: Подаци се углавном односе на експерименталне студије на пацовима, док релевантни клинички и епидемиолошки подаци (посебно у погледу квантитативних односа доза-одговор) генерално недостају (Елсенханс ет ал. 1991; Фергуссон 1990; Телишман ет ал. 1993).

Назад