Понедељак, КСНУМКС децембар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Генетске детерминанте токсичног одговора

Оцените овај артикал
(КСНУМКС гласова)

Одавно је познато да је реакција сваке особе на хемикалије из животне средине различита. Недавна експлозија у молекуларној биологији и генетици донела је јасније разумевање молекуларне основе такве варијабилности. Главне детерминанте индивидуалног одговора на хемикалије укључују важне разлике између више од десет суперфамилија ензима, које се заједнички називају ксенобиотик- (страно за тело) или метаболизам лекова ензими. Иако се улога ових ензима класично сматра детоксикацијом, ти исти ензими такође претварају бројна инертна једињења у високо токсичне интермедијере. Недавно су идентификоване многе суптилне, као и велике разлике у генима који кодирају ове ензиме, за које се показало да доводе до значајних варијација у активности ензима. Сада је јасно да сваки појединац поседује посебан комплемент ензима који метаболишу ксенобиотике; ова разноликост би се могла сматрати „метаболичким отиском прста“. Сложена интеракција ових многих различитих суперфамилија ензима је оно што на крају одређује не само судбину и потенцијал за токсичност хемикалије код сваког појединца, већ и процену изложености. У овом чланку одлучили смо да користимо суперпородицу ензима цитокрома П450 како бисмо илустровали изузетан напредак постигнут у разумевању индивидуалног одговора на хемикалије. Развој релативно једноставних тестова заснованих на ДНК дизајнираних да идентификују специфичне промене гена у овим ензимима, сада пружа прецизније предвиђање индивидуалног одговора на излагање хемикалијама. Надамо се да ће резултат бити превентивна токсикологија. Другим речима, сваки појединац би могао да научи о оним хемикалијама на које је посебно осетљив, чиме би се избегао претходно непредвидива токсичност или рак.

Иако то није опште цењено, људска бића су свакодневно изложена гомили небројених различитих хемикалија. Многе од ових хемикалија су веома токсичне и потичу из широког спектра извора животне средине и исхране. Однос између такве изложености и здравља људи је био и наставља да буде главни фокус биомедицинских истраживања широм света.

Који су неки примери овог хемијског бомбардовања? Изоловано је и окарактерисано више од 400 хемикалија из црног вина. Процењује се да упаљена цигарета производи најмање 1,000 хемикалија. У козметици и парфимисаним сапунима има безброј хемикалија. Још један велики извор изложености хемикалијама је пољопривреда: само у Сједињеним Државама пољопривредна земљишта примају више од 75,000 хемикалија сваке године у облику пестицида, хербицида и средстава за ђубрење; након уноса од стране биљака и животиња на испаши, као и рибе у оближњим воденим токовима, људи (на крају ланца исхране) уносе ове хемикалије. Два друга извора великих концентрација хемикалија које се уносе у тело укључују (а) лекове који се узимају хронично и (б) изложеност опасним супстанцама на радном месту током целог радног века.

Сада је добро утврђено да излагање хемикалијама може негативно утицати на многе аспекте људског здравља, изазивајући хроничне болести и развој многих карцинома. У последњој деценији, молекуларна основа многих од ових односа почела је да се разоткрива. Поред тога, појавила се спознаја да се људи значајно разликују по својој подложности штетним ефектима излагања хемикалијама.

Тренутни напори да се предвиди људски одговор на излагање хемикалијама комбинују два основна приступа (слика 1): праћење обима изложености људи путем биолошких маркера (биомаркера) и предвиђање вероватне реакције појединца на дати ниво изложености. Иако су оба ова приступа изузетно важна, треба нагласити да се ова два изразито разликују један од другог. Овај чланак ће се фокусирати на генетски фактори у основи индивидуалне осетљивости на било коју одређену хемијску изложеност. Ова област истраживања се широко назива екогенетика, Или фармакогенетика (видети Калов 1962 и 1992). Многа недавна достигнућа у одређивању индивидуалне осетљивости на хемијску токсичност су еволуирала из већег уважавања процеса којима људи и други сисари детоксикују хемикалије и изузетне сложености укључених ензимских система.

Слика 1. Међуодноси између процене изложености, етничких разлика, старости, исхране, исхране и процене генетске осетљивости – сви они играју улогу у индивидуалном ризику од токсичности и ракаТОКС050Ф1

Прво ћемо описати варијабилност токсичних одговора код људи. Затим ћемо представити неке од ензима одговорних за такве варијације у одговору, због разлика у метаболизму страних хемикалија. Затим ће бити детаљно описана историја и номенклатура суперфамилије цитокрома П450. Укратко ће бити описано пет хуманих полиморфизама П450, као и неколико полиморфизама који нису П450; они су одговорни за људске разлике у токсичном одговору. Затим ћемо размотрити пример да бисмо нагласили да генетске разлике код појединаца могу утицати на процену изложености, како је утврђено праћењем животне средине. На крају, разговараћемо о улози ових ензима који метаболишу ксенобиотике у критичним животним функцијама.

Варијације у токсичном одговору међу људском популацијом

Токсиколози и фармаколози обично говоре о просечној смртоносној дози за 50% популације (ЛД50), просечна максимална толерисана доза за 50% популације (МТД50), и просечна ефективна доза одређеног лека за 50% популације (ЕД50). Међутим, како ове дозе утичу на сваког од нас на индивидуалној основи? Другим речима, високо осетљива особа може бити 500 пута више погођена или 500 пута већа вероватноћа да ће бити погођена од најотпорније особе у популацији; за ове људе, ЛД50 (и МТД50 и ЕД50) вредности би имале мало значења. ЛД50, МТД50 и ЕД50 вредности су релевантне само када се односи на популацију у целини.

Слика КСНУМКС илуструје хипотетички однос доза-одговор за токсични одговор појединаца у било којој популацији. Овај генерички дијаграм може представљати бронхогени карцином као одговор на број попушених цигарета, хлоракну као функцију нивоа диоксина на радном месту, астму као функцију концентрације озона или алдехида у ваздуху, опекотине од сунца као одговор на ултраљубичасто светло, смањено време згрушавања као функција уноса аспирина, или гастроинтестинални дистрес као одговор на број јалапено конзумиране паприке. Генерално, у сваком од ових случајева, што је већа изложеност, то је већи токсични одговор. Већина популације ће показати средњу вредност и стандардну девијацију токсичног одговора као функцију дозе. „Отпорни излаз“ (доле десно на слици 2) је особа која има мањи одговор на веће дозе или изложеност. „Осетљиви излаз“ (горе лево) је особа која има претерани одговор на релативно малу дозу или изложеност. Ови изузетци, са екстремним разликама у одговору у поређењу са већином појединаца у популацији, могу представљати важне генетске варијанте које могу помоћи научницима у покушају да разумеју основне молекуларне механизме токсичног одговора. 

Слика 2. Генерички однос између било ког токсичног одговора и дозе било ког еколошког, хемијског или физичког агенса

ТОКС050Ф2

Користећи ове изузетне вредности у породичним студијама, научници у бројним лабораторијама су почели да цене значај Менделовог наслеђа за дати токсични одговор. Након тога, може се обратити молекуларној биологији и генетским студијама како би се утврдио основни механизам на нивоу гена (генотип) одговоран за болест узроковану животном средином (фенотип).

Ензими који метаболишу ксенобиотике или лекове

Како тело реагује на безброј егзогених хемикалија којима смо изложени? Људи и други сисари су развили веома сложене метаболичке ензимске системе који се састоје од више од десет различитих суперфамилија ензима. Скоро свака хемикалија којој су људи изложени биће модификована овим ензимима, како би се олакшало уклањање стране супстанце из тела. Заједно, ови ензими се често називају ензими који метаболизирају лекове or ензими који метаболишу ксенобиотике. У ствари, оба термина су погрешна. Прво, многи од ових ензима не метаболишу само лекове, већ стотине хиљада хемикалија из животне средине и исхране. Друго, сви ови ензими такође имају нормална телесна једињења као супстрате; ниједан од ових ензима не метаболише само стране хемикалије.

Више од четири деценије, метаболички процеси посредовани овим ензимима се обично класификују као реакције фазе И или фазе ИИ (слика 3). Реакције фазе И („функционализација“) углавном укључују релативно мале структурне модификације матичне хемикалије путем оксидације, редукције или хидролизе како би се произвео метаболит који је више растворљив у води. Често, реакције Фазе И пружају „ручку“ за даљу модификацију једињења наредним реакцијама Фазе ИИ. Реакције фазе И су првенствено посредоване суперфамилијом веома разноврсних ензима, који се заједнички називају цитохроми П450, иако могу бити укључене и друге суперфамилије ензима (слика 4).

Слика 3. Класична ознака ксенобиотичких или метаболичких ензима фазе И и фазе ИИток050ф4

Слика 4. Примери ензима који метаболишу лек

ТОКС050Т1

Реакције фазе ИИ укључују спајање ендогеног молекула растворљивог у води за хемикалију (матичну хемикалију или метаболит фазе И) како би се олакшало излучивање. Реакције фазе ИИ се често називају реакцијама "коњугације" или "дериватизације". Суперфамилије ензима које катализују реакције фазе ИИ се генерално називају у складу са ендогеним коњугујућим остатком који је укључен: на пример, ацетилација помоћу Н-ацетилтрансфераза, сулфатизација помоћу сулфотрансфераза, коњугација глутатиона помоћу глутатиона глутатиона трансферазе4 (глутатионотрансферон трансферазеXNUMX) . Иако је главни орган метаболизма лекова јетра, нивои неких ензима који метаболишу лек су прилично високи у гастроинтестиналном тракту, гонадама, плућима, мозгу и бубрезима, а такви ензими су несумњиво присутни у одређеној мери у свакој живој ћелији.

Ензими који метаболизирају ксенобиотике представљају двоструку оштрицу Свордс

Како сазнајемо више о биолошким и хемијским процесима који доводе до поремећаја здравља људи, постаје све очигледније да ензими који метаболизирају лекове функционишу на амбивалентан начин (слика 3). У већини случајева, хемикалије растворљиве у липидима се претварају у метаболите растворљиве у води који се лакше излучују. Међутим, јасно је да су у многим приликама исти ензими способни да трансформишу друге инертне хемикалије у високо реактивне молекуле. Ови интермедијери могу затим да ступе у интеракцију са ћелијским макромолекулима као што су протеини и ДНК. Дакле, за сваку хемикалију којој су људи изложени, постоји потенцијал за конкурентне путеве метаболичка активација детоксикација.

Кратак преглед генетике

У људској генетици, сваки ген (локуса) се налази на једном од 23 пара хромозома. Два алела (по један присутан на сваком хромозому у пару) могу бити исти, или се могу разликовати један од другог. На пример, тхе B b алела, у којима B (смеђе очи) доминира над b (плаве очи): појединци фенотипа смеђих очију могу имати или BB or Bb генотипови, док појединци плавооког фенотипа могу имати само bb генотип.

A полиморфизам се дефинише као два или више стабилно наслеђених фенотипа (особина) – изведених из истог гена (гена) – који се одржавају у популацији, често из разлога који нису нужно очигледни. Да би ген био полиморфан, генски производ не сме бити од суштинског значаја за развој, репродуктивну снагу или друге критичне животне процесе. У ствари, „уравнотежени полиморфизам“, где хетерозигот има изразиту предност у преживљавању у односу на било који хомозигот (нпр. отпорност на маларију и алел хемоглобина српастих ћелија) је уобичајено објашњење за одржавање алела у популацији на иначе необјашњивом високом нивоу. фреквенције (види Гонзалес и Неберт 1990).

Хумани полиморфизми ензима који метаболишу ксенобиотике

Генетске разлике у метаболизму различитих лекова и хемикалија из животне средине познате су више од четири деценије (Калов 1962 и 1992). Ове разлике се често називају фармакогенетски или, шире, екогенетски полиморфизми. Ови полиморфизми представљају варијанте алела који се јављају на релативно високој фреквенцији у популацији и генерално су повезани са аберацијама у експресији или функцији ензима. Историјски, полиморфизми су обично идентификовани након неочекиваних одговора на терапеутске агенсе. Недавно је технологија рекомбинантне ДНК омогућила научницима да идентификују прецизне промене у генима који су одговорни за неке од ових полиморфизама. Полиморфизми су сада окарактерисани у многим ензимима који метаболишу лекове — укључујући ензиме фазе И и фазе ИИ. Како се све више и више полиморфизама идентификује, постаје све очигледније да сваки појединац може да поседује посебан комплемент ензима који метаболишу лек. Ова разноликост се може описати као „метаболички отисак прста“. Сложена интеракција различитих суперфамилија ензима који метаболишу лекове унутар сваког појединца ће на крају одредити његов или њен посебан одговор на дату хемикалију (Калов 1962 и 1992; Неберт 1988; Гонзалез и Неберт 1990; Неберт и Вебер 1990).

Изражавање људских ензима који метаболизирају ксенобиотике у ћелији култура

Како бисмо могли развити боље предикторе токсичних реакција људи на хемикалије? Напредак у дефинисању мноштва ензима који метаболишу лек мора бити праћен прецизним знањем о томе који ензими одређују метаболичку судбину појединачних хемикалија. Подаци прикупљени из лабораторијских студија глодара свакако су пружили корисне информације. Међутим, значајне разлике међу врстама у ензимима који метаболишу ксенобиотике захтевају опрез у екстраполацији података на људске популације. Да би превазишле ову потешкоћу, многе лабораторије су развиле системе у којима се различите ћелијске линије у култури могу конструисати да производе функционалне људске ензиме који су стабилни иу високим концентрацијама (Гонзалез, Цреспи и Гелбоин 1991). Успешна производња хуманих ензима постигнута је у различитим различитим ћелијским линијама из извора укључујући бактерије, квасац, инсекте и сисаре.

Да би се још прецизније дефинисао метаболизам хемикалија, више ензима такође су успешно произведени у једној ћелијској линији (Гонзалез, Цреспи и Гелбоин 1991). Такве ћелијске линије пружају драгоцен увид у прецизне ензиме укључене у метаболичку обраду било ког датог једињења и вероватно токсичних метаболита. Ако се ове информације могу комбиновати са знањем у вези са присуством и нивоом ензима у људским ткивима, ови подаци би требало да пруже вредне предикторе одговора.

Цитоцхроме ПКСНУМКС

Историја и номенклатура

Суперфамилија цитокрома П450 је једна од највише проучаваних суперфамилија ензима за метаболизам лекова, која има велику индивидуалну варијабилност као одговор на хемикалије. Цитохром П450 је погодан генерички термин који се користи за описивање велике суперфамилије ензима који су кључни у метаболизму безбројних ендогених и егзогених супстрата. Термин цитохром П450 је први пут скован 1962. да опише непознато пигмент у ћелијама које су, када су редуковане и везане за угљен моноксид, произвеле карактеристичан пик апсорпције на 450 нм. Од раних 1980-их, технологија клонирања цДНК довела је до изванредних увида у мноштво ензима цитокрома П450. До данас је идентификовано више од 400 различитих гена цитокрома П450 код животиња, биљака, бактерија и квасца. Процењено је да било која врста сисара, као што су људи, може да поседује 60 или више различитих гена П450 (Неберт и Нелсон 1991). Мноштво гена П450 захтевало је развој стандардизованог система номенклатуре (Неберт ет ал. 1987; Нелсон ет ал. 1993). Први пут предложен 1987. године и ажуриран на двогодишњој основи, систем номенклатуре је заснован на дивергентној еволуцији поређења секвенци аминокиселина између протеина П450. П450 гени су подељени у породице и подфамилије: ензими унутар породице показују сличност аминокиселина већу од 40%, а они унутар исте подфамилије показују сличност од 55%. П450 гени су именовани симболом корена СРБ следи арапски број који означава породицу П450, слово које означава потпородицу и још један арапски број који означава појединачни ген (Нелсон ет ал. 1993; Неберт ет ал. 1991). Тако, ЦИПКСНУМКСАКСНУМКС представља П450 ген 1 у породици 1 и подфамилији А.

Од фебруара 1995. има 403 СРБ гена у бази података, која се састоји од 59 породица и 105 подфамилија. Ово укључује осам породица нижих еукариота, 15 породица биљака и 19 породица бактерија. 15 хуманих фамилија гена П450 обухвата 26 подфамилија, од којих су 22 мапиране на хромозомске локације у већем делу генома. Неке секвенце су јасно ортологне међу многим врстама - на пример, само једној ЦИПКСНУМКС (стероид 17α-хидроксилазе) ген је пронађен код свих до сада испитаних кичмењака; друге секвенце унутар потфамилије су веома дуплициране, што чини идентификацију ортологних парова немогућом (нпр. ЦИП2Ц потпородица). Занимљиво је да људи и квасац деле ортологни ген у ЦИПКСНУМКС породица. Читаоцима који траже додатне информације о суперфамилији П450 доступни су бројни свеобухватни прегледи (Нелсон ет ал. 1993; Неберт ет ал. 1991; Неберт и МцКиннон 1994; Гуенгерицх 1993; Гонзалез 1992).

Успех система номенклатуре П450 је резултирао развојем сличних терминолошких система за УДП глукуронозилтрансферазе (Бурцхелл ет ал. 1991) и монооксигеназе које садрже флавин (Лавтон ет ал. 1994). Слични системи номенклатуре засновани на дивергентној еволуцији су такође у развоју за неколико других суперфамилија ензима који метаболишу лек (нпр. сулфотрансферазе, епоксид хидролазе и алдехид дехидрогеназе).

Недавно смо поделили суперпородицу гена П450 сисара у три групе (Неберт и МцКиннон 1994) – оне које су углавном укључене у страни хемијски метаболизам, оне које су укључене у синтезу различитих стероидних хормона и оне које учествују у другим важним ендогеним функцијама. Ензими П450 који метаболишу ксенобиотике имају највећи значај за предвиђање токсичности.

Ензими П450 који метаболишу ксенобиотике

П450 ензими укључени у метаболизам страних једињења и лекова се скоро увек налазе у породицама ЦИП1, ЦИП2, ЦИП3 ЦИПКСНУМКС. Ови ензими П450 катализују широк спектар метаболичких реакција, при чему је један П450 често способан да метаболише много различитих једињења. Поред тога, више ензима П450 може метаболисати једно једињење на различитим местима. Такође, једињење се може метаболисати на истом, једном месту са неколико П450, иако различитим брзинама.

Најважније својство ензима П450 који метаболишу лек је да се многи од ових гена могу индуцирати самим супстанцама које служе као њихови супстрати. С друге стране, други гени П450 су индуковани несупстратима. Овај феномен индукције ензима лежи у основи многих интеракција лек-лек од терапијског значаја.

Иако су присутни у многим ткивима, ови специфични ензими П450 налазе се у релативно високим нивоима у јетри, примарном месту метаболизма лека. Неки од ензима П450 који метаболишу ксенобиотике показују активност према одређеним ендогеним супстратима (нпр. арахидонској киселини). Међутим, генерално се верује да већина ових ензима П450 који метаболишу ксенобиотике не играју важну физиолошку улогу - иако то још није експериментално утврђено. Селективни хомозиготни поремећај, или „нокаут“, појединачних П450 гена који метаболишу ксенобиотике помоћу методологија циљања гена код мишева ће вероватно ускоро пружити недвосмислене информације у погледу физиолошких улога П450 који метаболишу ксенобиотике (за преглед циљање гена, видети Цапеццхи 1994).

За разлику од П450 породица које кодирају ензиме укључене првенствено у физиолошке процесе, породице које кодирају ензиме П450 који метаболишу ксенобиотике показују изражену специфичност врсте и често садрже много активних гена по подфамилији (Нелсон ет ал. 1993; Неберт ет ал. 1991). С обзиром на очигледан недостатак физиолошких супстрата, могуће је да ензими П450 у породицама ЦИП1, ЦИП2, ЦИП3 ЦИПКСНУМКС које су се појавиле у последњих неколико стотина милиона година развиле су се као средство за детоксикацију страних хемикалија које се сусрећу у животној средини и исхрани. Јасно је да би се еволуција П450-а који метаболишу ксенобиотике догодила током временског периода који далеко претходи синтези већине синтетичких хемикалија којима су људи сада изложени. Гени у ове четири породице гена су можда еволуирали и дивергирали код животиња због њихове изложености биљним метаболитима током последњих 1.2 милијарде година – процес који се описно назива „ратовање животиња и биљака“ (Гонзалез и Неберт 1990). Рат између животиња и биљака је феномен у којем су биљке развиле нове хемикалије (фитоалексине) као одбрамбени механизам како би спречиле гутање од стране животиња, а животиње су, заузврат, реаговале развојем нових гена П450 како би се прилагодиле диверзификованим супстратима. Даљи подстицај овом предлогу су недавно описани примери хемијског рата између биљака и инсеката и биљака и гљива који укључује П450 детоксикацију токсичних супстрата (Неберт 1994).

Следи кратак увод у неколико полиморфизама ензима П450 који метаболише хумане ксенобиотике за које се верује да су генетске детерминанте токсичног одговора од великог значаја. До недавно, полиморфизми П450 су генерално сугерисани неочекиваном варијансом у одговору пацијената на примењене терапеутске агенсе. Неколико полиморфизама П450 је заиста именовано према леку са којим је полиморфизам први пут идентификован. У скорије време, истраживачки напори су се фокусирали на идентификацију прецизних ензима П450 укључених у метаболизам хемикалија за које је уочена варијанса и прецизну карактеризацију укључених гена П450. Као што је раније описано, мерљива активност ензима П450 према моделној хемикалији може се назвати фенотипом. Алелне разлике у гену П450 за сваког појединца називају се генотипом П450. Како се све више и више разматрања примењује на анализу гена П450, прецизна молекуларна основа претходно документоване фенотипске варијансе постаје јаснија.

Потфамилија ЦИП1А

ЦИП1А подфамилија обухвата два ензима код људи и свих других сисара: они су означени као ЦИП1А1 и ЦИП1А2 према стандардној номенклатури П450. Ови ензими су од великог интереса, јер су укључени у метаболичку активацију многих проканцерогена, а такође су индуковани са неколико једињења од токсиколошке важности, укључујући диоксин. На пример, ЦИП1А1 метаболички активира многа једињења која се налазе у диму цигарета. ЦИП1А2 метаболички активира многе ариламине — повезане са раком мокраћне бешике — који се налазе у хемијској индустрији боја. ЦИП1А2 такође метаболички активира 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (ННК), нитрозамин добијен од дувана. ЦИП1А1 и ЦИП1А2 се такође налазе на вишим нивоима у плућима пушача цигарета, због индукције полицикличним угљоводоницима присутним у диму. Нивои активности ЦИП1А1 и ЦИП1А2 се стога сматрају важним детерминантама индивидуалног одговора на многе потенцијално токсичне хемикалије.

Токсиколошки интерес за ЦИП1А Подпородица је у великој мери интензивирана извештајем из 1973. који повезује ниво индуцибилности ЦИП1А1 код пушача цигарета са индивидуалном осетљивошћу на рак плућа (Келлерманн, Схав и Луитен-Келлерманн 1973). Молекуларна основа индукције ЦИП1А1 и ЦИП1А2 била је главни фокус бројних лабораторија. Процес индукције је посредован протеином који се назива Ах рецептор за који се везују диоксини и структурно сродне хемикалије. Име Ah је изведено из aрил hприрода угљикохидрата многих индуктора ЦИП1А. Занимљиво је да разлике у гену који кодира Ах рецептор између сојева мишева доводе до значајних разлика у хемијском одговору и токсичности. Чини се да се полиморфизам у гену Ах рецептора јавља и код људи: отприлике једна десетина популације показује високу индукцију ЦИП1А1 и може бити под већим ризиком од осталих девет десетина популације за развој одређених хемијски изазваних карцинома. Улога Ах рецептора у контроли ензима у ЦИП1А потпородица, и њена улога као детерминанте људског одговора на излагање хемикалијама, била је предмет неколико недавних прегледа (Неберт, Петерсен и Пуга 1991; Неберт, Пуга и Василиоу 1993).

Да ли постоје други полиморфизми који би могли да контролишу ниво ЦИП1А протеина у ћелији? Полиморфизам у ЦИПКСНУМКСАКСНУМКС ген је такође идентификован, и чини се да то утиче на ризик од рака плућа међу јапанским пушачима цигарета, иако се чини да овај исти полиморфизам не утиче на ризик код других етничких група (Неберт и МцКиннон 1994).

ЦИПКСНУМКСЦКСНУМКС

Варијације у брзини којом појединци метаболишу антиконвулзивни лек (С)-мефенитоин су добро документоване много година (Гуенгерицх 1989). Између 2% и 5% белаца и чак 25% Азијата имају недостатак ове активности и могу бити изложени већем ризику од токсичности лека. Одавно је познато да овај дефект ензима укључује човека ЦИП2Ц подфамилија, али прецизна молекуларна основа овог недостатка била је предмет значајних контроверзи. Главни разлог за ову потешкоћу било је шест или више гена код људи ЦИП2Ц потпородица. Међутим, недавно је показано да мутација једне базе у ЦИПКСНУМКСЦКСНУМКС ген је примарни узрок овог недостатка (Голдстеин и де Мораис 1994). Једноставан ДНК тест, заснован на ланчаној реакцији полимеразе (ПЦР), такође је развијен да би се ова мутација брзо идентификовала у људској популацији (Голдстеин и де Мораис 1994).

ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС

Можда је најопсежнија варијација у гену П450 она која укључује ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС ген. Описано је више десетина примера мутација, преуређивања и брисања који утичу на овај ген (Меиер 1994). Овај полиморфизам је први пут сугерисан пре 20 година клиничком варијабилности у одговору пацијената на антихипертензивни агенс дебрисохин. Измене у ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС ген који изазива измењену активност ензима се стога заједнички називају полиморфизам дебрисокина.

Пре појаве студија заснованих на ДНК, појединци су класификовани као слаби или екстензивни метаболизатори (ПМ, ЕМ) дебрисокина на основу концентрација метаболита у узорцима урина. Сада је јасно да су измене у ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС ген може довести до тога да појединци показују не само лош или екстензивни метаболизам дебрисокина, већ и ултрабрзи метаболизам. Већина измена у ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС ген су повезани са делимичним или потпуним недостатком функције ензима; међутим, недавно су описани појединци у две породице који поседују више функционалних копија ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС ген, што доводи до ултрабрзог метаболизма ЦИП2Д6 супстрата (Меиер 1994). Ово изванредно запажање пружа нови увид у широк спектар активности ЦИП2Д6 које су раније примећене у популацијским студијама. Промене у функцији ЦИП2Д6 су од посебног значаја, имајући у виду више од 30 често преписиваних лекова који се метаболишу овим ензимом. Функција ЦИП2Д6 појединца је стога главна детерминанта и терапијског и токсичног одговора на примењену терапију. Заиста, недавно се тврдило да је разматрање статуса ЦИП2Д6 пацијента неопходно за безбедну употребу и психијатријских и кардиоваскуларних лекова.

Улога ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС полиморфизам као детерминанта индивидуалне осетљивости на људске болести као што су рак плућа и Паркинсонова болест такође је био предмет интензивног проучавања (Неберт и МцКиннон 1994; Меиер 1994). Иако је закључке тешко дефинисати с обзиром на различиту природу коришћених протокола истраживања, чини се да већина студија указује на повезаност између екстензивних метаболизатора дебрисокина (ЕМ фенотип) и рака плућа. Разлози за такво удруживање за сада су нејасни. Међутим, показало се да ензим ЦИП2Д6 метаболише ННК, нитрозамин добијен од дувана.

Како се есеји засновани на ДНК побољшавају – омогућавајући још прецизнију процену статуса ЦИП2Д6 – очекује се да ће прецизан однос ЦИП2Д6 и ризика од болести бити разјашњен. Док екстензивни метаболизатор може бити повезан са осетљивошћу на рак плућа, чини се да је лош метаболизатор (ПМ фенотип) повезан са Паркинсоновом болешћу непознатог узрока. Иако је ове студије такође тешко упоредити, чини се да особе са ПМ са смањеним капацитетом за метаболизам ЦИП2Д6 супстрата (нпр. дебрисохин) имају 2 до 2.5 пута повећање ризика од развоја Паркинсонове болести.

ЦИП2Е1

ЦИП2Е1 ген кодира ензим који метаболише многе хемикалије, укључујући лекове и многе карциногене ниске молекуларне тежине. Овај ензим је такође од интереса јер је веома индуцибилан алкохолом и може играти улогу у повредама јетре изазваним хемикалијама као што су хлороформ, винил хлорид и угљен-тетрахлорид. Ензим се првенствено налази у јетри, а ниво ензима значајно варира међу појединцима. Помно испитивање ЦИП2Е1 ген је резултирао идентификацијом неколико полиморфизама (Неберт и МцКиннон 1994). Пријављен је однос између присуства одређених структурних варијација у ЦИП2Е1 ген и очигледно смањени ризик од рака плућа у неким студијама; међутим, постоје јасне међуетничке разлике које захтевају разјашњење овог могућег односа.

Потфамилија ЦИП3А

Код људи, четири ензима су идентификована као чланови ЦИП3А подфамилија због њихове сличности у секвенци аминокиселина. Ензими ЦИП3А метаболишу многе уобичајено прописане лекове као што су еритромицин и циклоспорин. Канцерогени загађивач хране афлатоксин Б1 је такође супстрат ЦИП3А. Један члан човека ЦИП3А потпородица, назначена ЦИПКСНУМКСАКСНУМКС, је главни П450 у људској јетри, као и присутан у гастроинтестиналном тракту. Као што је тачно за многе друге ензиме П450, ниво ЦИП3А4 је веома варијабилан међу појединцима. Други ензим, означен као ЦИП3А5, налази се у само око 25% јетре; генетска основа овог налаза није разјашњена. Важност варијабилности ЦИП3А4 или ЦИП3А5 као фактора у генетским детерминантама токсичног одговора још није утврђена (Неберт и МцКиннон 1994).

Полиморфизми који нису П450

Бројни полиморфизми такође постоје унутар других суперфамилија ензима који метаболишу ксенобиотике (нпр. глутатион трансферазе, УДП глукуронозилтрансферазе, пара-оксоназе, дехидрогеназе, Н-ацетилтрансферазе и монооксигеназе које садрже флавин). Пошто крајња токсичност било ког интермедијера генерисаног П450 зависи од ефикасности накнадних реакција детоксикације фазе ИИ, комбинована улога вишеструких ензимских полиморфизама је важна у одређивању осетљивости на хемијски изазване болести. Метаболички баланс између реакција фазе И и фазе ИИ (слика 3) је стога вероватно главни фактор у хемијски изазваним људским болестима и генетским детерминантама токсичног одговора.

Полиморфизам гена ГСТМ1

Добро проучен пример полиморфизма у ензиму фазе ИИ је онај који укључује члана суперфамилије ензима глутатион С-трансферазе, означеног као ГСТ му или ГСТМ1. Овај посебан ензим је од великог токсиколошког интереса јер се чини да је укључен у накнадну детоксикацију токсичних метаболита произведених од хемикалија у диму цигарета помоћу ензима ЦИП1А1. Идентификовани полиморфизам у овом гену за глутатион трансферазу укључује потпуно одсуство функционалног ензима код чак половине свих испитаних белаца. Чини се да је недостатак ензима фазе ИИ повезан са повећаном осетљивошћу на рак плућа. Груписањем појединаца на основу обе варијанте ЦИПКСНУМКСАКСНУМКС гена и брисање или присуство функционалног ГСТМ1 гена, показало се да ризик од развоја карцинома плућа изазваног пушењем значајно варира (Кавајири, Ватанабе и Хаиасхи 1994). Конкретно, појединци који показују једну ретку ЦИПКСНУМКСАКСНУМКС промена гена, у комбинацији са одсуством ГСТМ1 гена, били су у већем ризику (чак деветоструко) од развоја рака плућа када су били изложени релативно ниском нивоу дима цигарета. Занимљиво је да изгледа да постоје међуетничке разлике у значају варијантних гена које захтевају даље проучавање како би се разјаснила прецизна улога таквих промена у подложности болестима (Калов 1962; Неберт и МцКиннон 1994; Кавајири, Ватанабе1994 и Хаиасхи XNUMX).

Синергистички ефекат два или више полиморфизама на токсични одговор

Токсичан одговор на агенс животне средине може бити у великој мери преувеличан комбинацијом два фармакогенетичка дефекта код исте особе, на пример, комбиновани ефекти полиморфизма Н-ацетилтрансферазе (НАТ2) и полиморфизма глукоза-6-фосфат дехидрогеназе (Г6ПД). .

Професионална изложеност ариламинима представља озбиљан ризик од рака мокраћне бешике. Од елегантних студија Цартвригхта из 1954. године, постало је јасно да је статус Н-ацетилатора детерминанта рака мокраћне бешике изазваног азо-бојом. Постоји веома значајна корелација између фенотипа споро ацетилатора и појаве карцинома мокраћне бешике, као и степена инвазивности овог карцинома у зиду бешике. Напротив, постоји значајна повезаност између фенотипа брзог ацетилатора и инциденце колоректалног карцинома. Н-ацетилтрансфераза (НАТ1, НАТ2) гени су клонирани и секвенционирани, а тестови засновани на ДНК сада су у стању да открију више од десет алелних варијанти које представљају фенотип спорог ацетилатора. Тхе НАТКСНУМКС ген је полиморфан и одговоран за већину варијабилности у токсичном одговору на хемикалије из животне средине (Вебер 1987; Грант 1993).

Глукоза-6-фосфат дехидрогеназа (Г6ПД) је ензим кључан за стварање и одржавање НАДПХ. Ниска или одсутна активност Г6ПД може довести до тешке хемолизе изазване лековима или ксенобиотицима, због одсуства нормалних нивоа редукованог глутатиона (ГСХ) у црвеним крвним зрнцима. Недостатак Г6ПД погађа најмање 300 милиона људи широм света. Више од 10% афроамеричких мушкараца показује мање озбиљан фенотип, док одређене сардинске заједнице показују тежи „медитерански тип“ са учесталостима чак једна од сваке три особе. Тхе Г6ПД ген је клониран и локализован на Кс хромозому, а бројне различите тачкасте мутације објашњавају велики степен фенотипске хетерогености уочене код особа са недостатком Г6ПД (Беутлер 1992).

Утврђено је да тиозалсулфон, лек ариламин сулфа, изазива бимодалну дистрибуцију хемолитичке анемије у леченој популацији. Када се лече одређеним лековима, појединци са комбинацијом недостатка Г6ПД плус фенотипа спорог ацетилатора су више погођени од оних са недостатком Г6ПД самог или само фенотипом спорог ацетилатора. Спори ацетилатори са недостатком Г6ПД су најмање 40 пута подложнији хемолизи изазваној тиозалсулфоном од нормалних брзих ацетилатора са Г6ПД.

Утицај генетских полиморфизама на процену изложености

Процена изложености и биомониторинг (слика 1) такође захтевају информације о генетском саставу сваког појединца. С обзиром на идентичну изложеност опасној хемикалији, ниво адуката хемоглобина (или других биомаркера) може варирати за два или три реда величине међу појединцима, у зависности од метаболичког отиска прста сваке особе.

Иста комбинована фармакогенетика проучавана је код радника хемијских фабрика у Немачкој (табела 1). Адукти хемоглобина међу радницима изложеним анилину и ацетанилиду су далеко највећи код спорих ацетилатора са недостатком Г6ПД, у поређењу са другим могућим комбинованим фармакогенетским фенотиповима. Ова студија има важне импликације за процену изложености. Ови подаци показују да, иако две особе могу бити изложене истом амбијенталном нивоу опасних хемикалија на радном месту, количина изложености (преко биомаркера као што су адукти хемоглобина) може бити процењена на два или више реда величине мање, због на основну генетску предиспозицију појединца. Исто тако, резултирајући ризик од штетног утицаја на здравље може варирати за два или више реда величине.

Табела 1: Адукти хемоглобина код радника изложених анилину и ацетанилиду

Статус ацетилатора Недостатак Г6ПД
брзо Успорити Не да Хгб адукти
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

Извор: Адаптирано из Левалтер анд Кораллус 1985.

Генетске разлике у везивању као и метаболизму

Треба нагласити да се исти случај направљен овде за метаболизам може направити и за везивање. Наследне разлике у везивању агенаса животне средине ће у великој мери утицати на токсични одговор. На пример, разлике у мишу ЦДМ ген може дубоко утицати на индивидуалну осетљивост на некрозу тестиса изазвану кадмијумом (Таилор, Хеинигер и Меиер 1973). Разлике у афинитету везивања Ах рецептора вероватно утичу на токсичност изазвану диоксином и рак (Неберт, Петерсен и Пуга 1991; Неберт, Пуга и Василиоу 1993).

Слика 5 сумира улогу метаболизма и везивања у токсичности и канцеру. Токсични агенси, будући да постоје у животној средини или након метаболизма или везивања, изазивају своје ефекте било генотоксичним путем (у којем долази до оштећења ДНК) или негенотоксичним путем (у којем не мора да дође до оштећења ДНК и мутагенезе). Занимљиво је да је недавно постало јасно да „класични“ агенси који оштећују ДНК могу да делују путем негенотоксичног пута за трансдукцију сигнала зависног од глутатиона (ГСХ), који се покреће на или близу површине ћелије у одсуству ДНК и ван ћелијског језгра. (Девари ет ал. 1993). Међутим, генетске разлике у метаболизму и везивању остају главне детерминанте у контроли различитих индивидуалних токсичних одговора.

Слика 5. Општи начин на који настаје токсичност

ТОКС050Ф6

Улога ћелијске функције ензима који метаболизира лек

Генетски засноване варијације у функцији ензима који метаболишу лек су од велике важности у одређивању индивидуалног одговора на хемикалије. Ови ензими су кључни у одређивању судбине и временског тока стране хемикалије након излагања.

Као што је илустровано на слици 5, важност ензима који метаболишу лекове у индивидуалној осетљивости на излагање хемикалијама може заправо представљати далеко сложеније питање него што је очигледно из ове једноставне расправе о метаболизму ксенобиотика. Другим речима, током последње две деценије, генотоксични механизми (мерења ДНК адуката и протеинских адуката) су у великој мери наглашени. Међутим, шта ако су негенотоксични механизми барем једнако важни као и генотоксични механизми у изазивању токсичних одговора?

Као што је раније поменуто, физиолошке улоге многих ензима који метаболишу лекове укључених у метаболизам ксенобиотика нису тачно дефинисане. Неберт (1994) је предложио да су, због свог присуства на овој планети више од 3.5 милијарди година, ензими који метаболишу лекове првобитно (и сада су још увек примарно) одговорни за регулисање ћелијских нивоа многих непептидних лиганада важних за активацију транскрипције. гена који утичу на раст, диференцијацију, апоптозу, хомеостазу и неуроендокрине функције. Штавише, токсичност већине, ако не и свих агенаса животне средине се јавља путем агониста or антагониста дејство на ове путеве трансдукције сигнала (Неберт 1994). На основу ове хипотезе, генетска варијабилност ензима који метаболишу лек може имати прилично драматичне ефекте на многе критичне биохемијске процесе унутар ћелије, што доводи до значајних разлика у токсичном одговору. Заиста је могуће да такав сценарио може бити основа многих идиосинкратичних нежељених реакција које се јављају код пацијената који користе уобичајено прописане лекове.

Закључци

У протеклој деценији забележен је значајан напредак у нашем разумевању генетске основе различитог одговора на хемикалије у лековима, храни и загађивачима животне средине. Ензими који метаболишу лек имају дубок утицај на начин на који људи реагују на хемикалије. Како наша свест о вишеструкости ензима који метаболишу лекове наставља да еволуира, све смо више у могућности да направимо побољшане процене токсичног ризика за многе лекове и хемикалије из животне средине. Ово је можда најјасније илустровано у случају ензима цитокрома П2 ЦИП6Д450. Користећи релативно једноставне тестове засноване на ДНК, могуће је предвидети вероватан одговор било ког лека који се претежно метаболише овим ензимом; ово предвиђање ће обезбедити безбеднију употребу вредних, али потенцијално токсичних лекова.

Будућност ће без сумње видети експлозију у идентификацији даљих полиморфизама (фенотипова) који укључују ензиме који метаболишу лекове. Ове информације ће бити праћене побољшаним, минимално инвазивним ДНК тестовима за идентификацију генотипова у људској популацији.

Такве студије треба да буду посебно информативне у процени улоге хемикалија у многим еколошким болестима тренутно непознатог порекла. Разматрање вишеструких полиморфизама ензима који метаболишу лекове, у комбинацији (нпр. табела 1), такође ће вероватно представљати посебно плодну област истраживања. Такве студије ће разјаснити улогу хемикалија у изазивању рака. Заједно, ове информације би требало да омогуће формулисање све више индивидуализованих савета о избегавању хемикалија које би могле бити од индивидуалног значаја. Ово је област превентивне токсикологије. Такви савети ће без сумње у великој мери помоћи свим појединцима да се носе са све већим хемијским теретом којем смо изложени.

 

Назад

Читати 12650 пута Последња измена у петак, 15. новембра 2019. 17:04

" ОДРИЦАЊЕ ОД ОДГОВОРНОСТИ: МОР не преузима одговорност за садржај представљен на овом веб порталу који је представљен на било ком другом језику осим енглеског, који је језик који се користи за почетну производњу и рецензију оригиналног садржаја. Одређене статистике нису ажуриране од продукција 4. издања Енциклопедије (1998).“

Садржај

Токицологи Референцес

Андерсен, КЕ и ХИ Маибацх. 1985. Тестови за предвиђање контактне алергије на заморцима. Погл. 14 ин Актуелни проблеми у дерматологији. Базел: Каргер.

Асхби, Ј и РВ Теннант. 1991. Дефинитивни односи између хемијске структуре, канцерогености и мутагености за 301 хемикалију коју је тестирао амерички НТП. Мутат Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Барлоу, С и Ф Саливан. 1982. Репродуктивне опасности индустријских хемикалија. Лондон: Ацадемиц Пресс.

Барретт, ЈЦ. 1993а. Механизми деловања познатих хуманих канцерогена. Ин Механизми карциногенезе у идентификацији ризика, уредили Х Ваинио, ПН Магее, ДБ МцГрегор и АЈ МцМицхаел. Лион: Међународна агенција за истраживање рака (ИАРЦ).

—. 1993б. Механизми вишестепене карциногенезе и процена ризика од карциногена. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Бернстеин, МЕ. 1984. Средства која утичу на репродуктивни систем мушкараца: Ефекти структуре на активност. Друг Метаб Рев КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Беутлер, Е. 1992. Молекуларна биологија Г6ПД варијанти и других дефеката црвених крвних зрнаца. Анну Рев Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Блоом, АД. 1981. Смернице за репродуктивне студије у изложеним људским популацијама. Вхите Плаинс, Њујорк: Фондација Марцх оф Димес.

Боргхофф, С, Б Схорт и Ј Свенберг. 1990. Биохемијски механизми и патобиологија а-2-глобулинске нефропатије. Анну Рев Пхармацол Токицол КСНУМКС: КСНУМКС.

Бурцхелл, Б, ДВ Неберт, ДР Нелсон, КВ Боцк, Т Иианаги, ПЛМ Јансен, Д Ланцет, ГЈ Мулдер, ЈР Цховдхури, Г Сиест, ТР Тепхли и ПИ Мацкензие. 1991. Суперфамилија гена УПД-глукуронозилтрансферазе: Предложена номенклатура заснована на еволуционој дивергенцији. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Бурлесон, Г, А Мунсон и Ј Деан. 1995. Савремене методе у имунотоксикологији. Њујорк: Вилеи.

Цапеццхи, М. 1994. Циљана замена гена. Сци Ам КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Царнеи, ЕВ. 1994. Интегрисана перспектива развојне токсичности етилен гликола. Реп Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Деан, ЈХ, МИ Лустер, АЕ Мунсон и И Кимбер. 1994. Имунотоксикологија и имунофармакологија. Њујорк: Равен Пресс.

Десцотес, Ј. 1986. Имунотоксикологија лекова и хемикалија. Амстердам: Елсевиер.

Девари, И, Ц Росетте, ЈА ДиДонато, и М Карин. 1993. Активација НФкБ ултраљубичастом светлошћу не зависи од нуклеарног сигнала. Наука КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Дикон, РЛ. 1985. Репродуцтиве Токицологи. Њујорк: Равен Пресс.

Дуффус, ЈХ. 1993. Речник појмова који се користе у токсикологији за хемичаре. Пуре Аппл Цхем КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Елсенханс, Б, К Сцхуеманн и В Фортх. 1991. Токсични метали: интеракције са есенцијалним металима. У Исхрана, токсичност и рак, приредио ИР Ровланд. Боца-Ратон: ЦРЦ Пресс.

Агенција за заштиту животне средине (ЕПА). 1992. Смернице за процену изложености. Федерал Рег КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1993. Принципи процене ризика од неуротоксичности. Федерал Рег КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1994. Смернице за процену репродуктивне токсичности. Вашингтон, ДЦ: УС ЕПА: Канцеларија за истраживање и развој.

Фергуссон, ЈЕ. 1990. Тешки елементи. Погл. 15 ин Хемија, утицај на животну средину и ефекти на здравље. Оксфорд: Пергамон.

Гехринг, ПЈ, ПГ Ватанабе и ГЕ Блау. 1976. Фармакокинетичке студије у процени токсиколошке и еколошке опасности хемикалија. Нови концепти Саф Евал 1 (Део 1, Поглавље 8): 195-270.

Голдстеин, ЈА и СМФ де Мораис. 1994. Биохемија и молекуларна биологија човека ЦИП2Ц потпородица. Фармакогенетика КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гонзалез, ФЈ. 1992. Хумани цитокроми П450: Проблеми и изгледи. Трендс Пхармацол Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гонзалез, ФЈ, ЦЛ Цреспи и ХВ Гелбоин. 1991. цДНК-експримирани хумани цитокром П450: Ново доба у молекуларној токсикологији и процјени ризика код људи. Мутат Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гонзалез, ФЈ и ДВ Неберт. 1990. Еволуција суперфамилије гена П450: “ратовање” између животиња и биљака, молекуларни погон и људске генетске разлике у оксидацији лекова. Трендс Генет КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Грант, ДМ. 1993. Молекуларна генетика Н-ацетилтрансфераза. Фармакогенетика КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Граи, ЛЕ, Ј Остби, Р Сигмон, Ј Феррел, Р Линдер, Р Цоопер, Ј Голдман и Ј Ласкеи. 1988. Развој протокола за процену репродуктивних ефеката токсиканата код пацова. Реп Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гуенгерицх, ФП. 1989. Полиморфизам цитокрома П450 код људи. Трендс Пхармацол Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1993. Ензими цитокрома П450. Ам Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ханш, Ц и А Лео. 1979. Константе супституента за корелационе анализе у хемији и биологији. Њујорк: Вилеи.

Хансцх, Ц и Л Зханг. 1993. Квантитативни односи структуре и активности цитокрома П450. Друг Метаб Рев КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Хаиес АВ. 1988. Принципи и методе токсикологије. 2нд ед. Њујорк: Равен Пресс.

Хеинделл, ЈЈ и РЕ Цхапин. 1993. Методе у токсикологији: мушка и женска репродуктивна токсикологија. Вол. 1 и 2. Сан Дијего, Калифорнија: Ацадемиц Пресс.

Међународна агенција за истраживање рака (ИАРЦ). 1992. Сунчево и ултраљубичасто зрачење. Лион: ИАРЦ.

—. 1993. Професионална изложеност фризера и берберина и лична употреба боја за косу: неке боје за косу, козметичке боје, индустријске боје и ароматични амини. Лион: ИАРЦ.

—. 1994а. Преамбула. Лион: ИАРЦ.

—. 1994б. Неке индустријске хемикалије. Лион: ИАРЦ.

Међународна комисија за радиолошку заштиту (ИЦРП). 1965. године. Принципи мониторинга животне средине у вези са руковањем радиоактивним материјалима. Извештај Комитета ИВ Међународне комисије за радиолошку заштиту. Оксфорд: Пергамон.

Међународни програм о хемијској безбедности (ИПЦС). 1991. Принципи и методе за процену нефротоксичности повезане са излагањем хемикалијама, ЕХЦ 119. Женева: СЗО.

—. 1996. Принципи и методе за процену Директна имунотоксичност повезана са излагањем хемикалијама, ЕХЦ 180. Женева: СЗО.

Јохансон, Г и ПХ Наслунд. 1988. Програмирање табела - нови приступ у физиолошки заснованом моделирању токсикокинетике растварача. Токицол Леттерс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Јохнсон, БЛ. 1978. Превенција неуротоксичних болести у радној популацији. Њујорк: Вилеи.

Јонес, ЈЦ, ЈМ Вард, У Мохр и РД Хунт. 1990. Хемопоетски систем, ИЛСИ монографија, Берлин: Спрингер Верлаг.

Калов, В. 1962. Фармокогенетика: наследство и одговор на лекове. Филаделфија: ВБ Саундерс.

—. 1992. Пхармоцогенетицс оф Друг Метаболисм. Њујорк: Пергамон.

Каммуллер, МЕ, Н Блоксма и В Сеинен. 1989. Аутоимуност и токсикологија. Имунска дисрегулација изазвана лековима и хемикалијама. Амстердам: Елсевиер Сциенцес.

Кавајири, К, Ј Ватанабе и СИ Хаиасхи. 1994. Генетски полиморфизам П450 и хуманог рака. Ин Цитохром П450: Биохемија, биофизика и молекуларна биологија, приредио МЦ Лехнер. Париз: Џон Либи Евротекст.

Кехрер, ​​ЈП. 1993. Слободни радикали као посредници оштећења и болести ткива. Црит Рев Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Келлерман, Г, ЦР Схав и М Луитен-Келлерман. 1973. Индуцибилност арил хидрокарбонске хидроксилазе и бронхогени карцином. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Кхера, КС. 1991. Хемијски изазване промене хомеостазе мајке и хистологија концептуса: њихов етиолошки значај у феталним аномалијама пацова. Тератологија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Киммел, ЦА, ГЛ Киммел и В Франкос. 1986. Радионица групе за међуагенцијску регулаторну везу о процени ризика од репродуктивне токсичности. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Класен, ЦД, МО Амдур и Ј Доул (ур.). 1991. Казаретова и Доулова токсикологија. Њујорк: Пергамон Пресс.

Крамер, ХЈ, ЕЈХМ Јансен, МЈ Зеилмакер, ХЈ ван Кранен и ЕД Кроесе. 1995. Квантитативне методе у токсикологији за процену доза-одговор код људи. РИВМ-извештај бр. 659101004.

Кресс, С, Ц Суттер, ПТ Стрицкланд, Х Мукхтар, Ј Сцхвеизер и М Сцхварз. 1992. Карциноген-специфични мутациони образац у п53 гену у карциномима сквамозних ћелија коже миша изазваним ултраљубичастим Б зрачењем. Цанцер Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Кревски, Д, Д Гаилор, М Сзиазковицз. 1991. Приступ екстраполацији малих доза без модела. Енв Х Перс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Лавтон, МП, Т Црестеил, АА Елфарра, Е Ходгсон, Ј Озолс, РМ Пхилпот, АЕ Реттие, ДЕ Виллиамс, ЈР Цасхман, ЦТ Долпхин, РН Хинес, Т Кимура, ИР Пхиллипс, ЛЛ Поулсен, ЕА Схепхаре и ДМ Зиеглер. 1994. Номенклатура за фамилију гена монооксигеназе која садржи флавин код сисара заснована на идентитетима секвенци аминокиселина. Арцх Биоцхем Биопхис КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Левалтер, Ј и У Кораллус. 1985. Коњугати крвних протеина и ацетилација ароматичних амина. Нова сазнања о биолошком мониторингу. Инт Арцх Оццуп Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Мајно, Г и ја Јорис. 1995. Апоптоза, онкоза и некроза: преглед ћелијске смрти. Ам Ј Патхол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Маттисон, ДР и ПЈ Тхомфорд. 1989. Механизам деловања репродуктивних токсиканата. Токицол Патхол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Меиер, УА. 1994. Полиморфизми цитокрома П450 ЦИП2Д6 као фактор ризика у карциногенези. У Цитохром П450: Биохемија, биофизика и молекуларна биологија, приредио МЦ Лехнер. Париз: Џон Либи Евротекст.

Моллер, Х, Х Ваинио и Е Хеселтине. 1994. Квантитативна процена и предвиђање ризика у Међународној агенцији за истраживање рака. Цанцер Рес 54:3625-3627.

Мооленаар, РЈ. 1994. Стандардне претпоставке у процени ризика од карциногена које користе регулаторне агенције. Регул Токицол Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Мосер, ВЦ. 1990. Приступи скринингу неуротоксичности: функционална батерија за посматрање. Ј Ам Цолл Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Национални истраживачки савет (НРЦ). 1983. Процена ризика у савезној влади: управљање процесом. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

—. 1989. Биолошки маркери у репродуктивној токсичности. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

—. 1992. Биолошки маркери у имунотоксикологији. Подкомитет за токсикологију. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

Неберт, ДВ. 1988. Гени који кодирају ензиме који метаболишу лекове: Могућа улога у болести код људи. Ин Фенотипске варијације у популацијама, уредили АД Воодхеад, МА Бендер и РЦ Леонард. Нев Иорк: Пленум Публисхинг.

—. 1994. Ензими који метаболишу лек у транскрипцији модулисаној лигандом. Биоцхем Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ и ВВ Вебер. 1990. Пхармацогенетицс. Ин Принципи деловања лекова. Основе фармакологије, уредили ВБ Пратт и ПВ Таилор. Њујорк: Черчил-Ливингстон.

Неберт, ДВ и ДР Нелсон. 1991. Номенклатура гена П450 заснована на еволуцији. У Методе ензимологије. Цитохром П450, уредили МР Ватерман и ЕФ Јохнсон. Орландо, Флорида: Ацадемиц Пресс.

Неберт, ДВ и РА МцКиннон. 1994. Цитохром П450: Еволуција и функционална разноликост. Прог Лив Дис КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, М Адесник, МЈ Цоон, РВ Естаброок, ФЈ Гонзалез, ФП Гуенгерицх, ИЦ Гунсалус, ЕФ Јохнсон, Б Кемпер, В Левин, ИР Пхиллипс, Р Сато и МР Ватерман. 1987. Суперфамилија гена П450: Препоручена номенклатура. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, ДР Нелсон, МЈ Цоон, РВ Естаброок, Р. Феиереисен, И Фујии-Курииама, ФЈ Гонзалез, ФП Гуенгерицх, ИЦ Гунсалас, ЕФ Јохнсон, ЈЦ Лопер, Р Сато, МР Ватерман и ДЈ Вакман. 1991. Суперфамилија П450: ажурирање нових секвенци, мапирања гена и препоручене номенклатуре. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, ДД Петерсен и А Пуга. 1991. Полиморфизам хуманог АХ локуса и рак: Индуцибилност ЦИП1А1 и других гена продуктима сагоревања и диоксином. Фармакогенетика КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, А Пуга и В Василиоу. 1993. Улога Ах рецептора и диоксином индуцибилне [Ах] генске батерије у токсичности, канцеру и трансдукцији сигнала. Анн НИ Ацад Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Нелсон, ДР, Т Каматаки, ДЈ Вакман, ФП Гуенгерицх, РВ Естаброок, Р Феиереисен, ФЈ Гонзалез, МЈ Цоон, ИЦ Гунсалус, О Готох, ДВ Неберт и К Окуда. 1993. Суперфамилија П450: ажурирање нових секвенци, мапирања гена, приступних бројева, раних тривијалних назива ензима и номенклатуре. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ницхолсон, ДВ, А Алл, НА Тхорнберри, ЈП Ваилланцоурт, ЦК Динг, М Галлант, И Гареау, ПР Гриффин, М Лабелле, ИА Лазебник, НА Мандаи, СМ Рају, МЕ Смулсон, ТТ Иамин, ВЛ Иу и ДК Миллер. 1995. Идентификација и инхибиција ИЦЕ/ЦЕД-3 протеазе неопходне за апоптозу сисара. Природа КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Нолан, РЈ, ВТ Стотт и ПГ Ватанабе. 1995. Токсиколошки подаци у процени хемијске безбедности. Погл. 2 ин Патти'с Индустриал Хигиене анд Токицологи, уредили Љ Цраллеи, ЛВ Цраллеи и ЈС Бус. Њујорк: Џон Вили и синови.

Нордберг, ГФ. 1976. Ефекат и однос доза-одговор токсичних метала. Амстердам: Елсевиер.

Канцеларија за процену технологије (ОТА). 1985. Репродуктивне опасности на радном месту. Документ бр. ОТА-БА-266. Вашингтон, ДЦ: Државна штампарија.

—. 1990. Неуротоксичност: идентификација и контрола отрова нервног система. Документ бр. ОТА-БА-436. Вашингтон, ДЦ: Државна штампарија.

Организација за економску сарадњу и развој (ОЕЦД). 1993. УС ЕПА/ЕЦ Јоинт Пројецт Он тхе Евалуатион оф (Куантитативе) Струцтуре Ацтивити Релатионсхипс. Париз: ОЕЦД.

Парк, ЦН и НЦ Хавкинс. 1993. Преглед технологије; преглед процене ризика од рака. Токицол Метходс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Пеасе, В, Ј Ванденберг и ВК Хоопер. 1991. Упоређивање алтернативних приступа успостављању регулаторних нивоа за репродуктивне токсичне супстанце: ДБЦП као студија случаја. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Прпи ƒ -Маји ƒ , Д, С Телишман и С Кези ƒ . 6.5. Ин витро студија о интеракцији олова и алкохола и инхибицији дехидратазе еритроцита делта-аминолевулинске киселине код човека. Сцанд Ј Ворк Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Реитз, РХ, РЈ Нолан и АМ Сцхуманн. 1987. Развој вишеврстних, вишеструких фармакокинетичких модела за метилен хлорид и 1,1,1-трихлоретан. Ин Фармакокинетика и процена ризика, вода за пиће и здравље. Васхингтон, ДЦ: Натионал Ацадеми Пресс.

Роитт, И, Ј Бростофф и Д Мале. 1989. Имунологија. Лондон: Говер Медицал Публисхинг.

Сато, А. 1991. Ефекат фактора средине на фармакокинетичко понашање пара органског растварача. Анн Оццуп Хиг КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Силбергелд, ЕК. 1990. Развијање формалних метода процене ризика за неуротоксичне супстанце: Процена стања технике. Ин Напредак неуробихејвиоралне токсикологије, уредили БЛ Јохнсон, ВК Ангер, А Дурао и Ц Ксинтарас. Цхелсеа, Мицх.: Левис.

Спенцер, ПС и ХХ Сцхаумберг. 1980. Експериментална и клиничка неуротоксикологија. Балтимор: Виллиамс & Вилкинс.

Свеенеи, АМ, МР Меиер, ЈХ Ааронс, ЈЛ Миллс и РЕ ЛеПорте. 1988. Евалуација метода за проспективну идентификацију раних феталних губитака у студијама епидемиологије животне средине. Ам Ј Епидемиол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Таилор, БА, ХЈ Хеинигер, анд Х Меиер. 1973. Генетичка анализа резистенције на оштећење тестиса изазвано кадмијумом код мишева. Проц Соц Екп Биол Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Телишман, С. 1995. Интеракције есенцијалних и/или токсичних метала и металоида у погледу интериндивидуалних разлика у осетљивости на различите токсиканте и хроничне болести човека. Арх риг рада токсикол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Телишман, С, А Пинент, и Д Прпи ƒ -Маји ƒ . 6.5. Интерференција олова у метаболизму цинка и интеракција олова и цинка код људи као могуће објашњење очигледне индивидуалне осетљивости на олово. У Тешки метали у животној средини, уредили РЈ Аллан и ЈО Нриагу. Единбург: ЦЕП Цонсултантс.

Телишман, С, Д Прпи ƒ -Маји ƒ , и С Кези ƒ . 6.5. Ин виво студија о интеракцији олова и алкохола и инхибицији дехидратазе еритроцита делта-аминолевулинске киселине код човека. Сцанд Ј Ворк Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Тилсон, ХА и ПА Цабе. 1978. Стратегије за процену неуробихејвиоралних последица фактора средине. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Трамп, БФ и АУ Арстила. 1971. Повреда ћелије и смрт ћелије. Ин Принципи патобиологије, уредили МФ ЛаВиа и РБ Хилл Јр. Нев Иорк: Окфорд Унив. Притисните.

Трамп, БФ и ИК Березески. 1992. Улога цитосолног Ца2 + код повреде ћелија, некрозе и апоптозе. Цурр Опин Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1995. Повреда ћелија посредована калцијумом и ћелијска смрт. ФАСЕБ Ј КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Трамп, БФ, ИК Березески и А Осорнио-Варгас. 1981. Ћелијска смрт и процес болести. Улога ћелијског калцијума. У Ћелијска смрт у биологији и патологији, уредили ИД Бовен и РА Лоцксхин. Лондон: Цхапман & Халл.

Вос, ЈГ, М Иоунес и Е Смитх. 1995. Алергијска преосетљивост изазвана хемикалијама: Препоруке за превенцију објављене у име Регионалне канцеларије Светске здравствене организације за Европу. Боца Ратон, ФЛ: ЦРЦ Пресс.

Вебер, ВВ. 1987. Гени ацетилатора и одговор на лекове. Њујорк: Окфорд Унив. Притисните.

Светска здравствена организација (СЗО). 1980. Препоручена ограничења на основу здравља у професионалној изложености тешким металима. Серија техничких извештаја, бр. 647. Женева: СЗО.

—. 1986. Принципи и методе за процену неуротоксичности повезане са излагањем хемикалијама. Критеријуми здравља животне средине, бр.60. Женева: СЗО.

—. 1987. Смернице за квалитет ваздуха за Европу. Еуропеан Сериес, Но. 23. Копенхаген: Регионалне публикације СЗО.

—. 1989. Речник појмова о хемијској безбедности за употребу у ИПЦС публикацијама. Женева: СЗО.

—. 1993. Извођење водећих вредности за границе изложености засноване на здрављу. Критеријуми здравља животне средине, необрађени нацрт. Женева: СЗО.

Виллие, АХ, ЈФР Керр и АР Цуррие. 1980. Ћелијска смрт: значај апоптозе. Инт Рев Цитол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

@РЕФС ЛАБЕЛ = Остала релевантна очитавања

Алберт, РЕ. 1994. Процена ризика од карциногена у Агенцији за заштиту животне средине САД. Црит. Рев. Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Албертс, Б, Д Браи, Ј Левис, М Рафф, К Робертс и ЈД Ватсон. 1988. Молекуларна биологија ћелије. Нев Иорк: Гарланд Публисхинг.

Ариенс, ЕЈ. 1964. Молецулар Пхармацологи. Вол.1. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Ариенс, ЕЈ, Е Мутсцхлер и АМ Симонис. 1978. Аллгемеине Токицологие [Општа токсикологија]. Штутгарт: Георг Тхиеме Верлаг.

Асхби, Ј и РВ Теннант. 1994. Предвиђање карциногености глодара за 44 хемикалије: резултати. Мутагенеза КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Асхфорд, НА, ЦЈ Спадафор, ДБ Хаттис и ЦЦ Цалдарт. 1990. Праћење радника због изложености и болести. Балтимор: Јохнс Хопкинс Унив. Притисните.

Балабуха, НС и ГЕ Фрадкин. 1958. Накопление радиоактивних елементов в организме И их виведение. Москва: Медгиз.

Баллс, М, Ј Бридгес и Ј Соутхее. 1991. Животиње и алтернативе у токсикологији садашњи статус и будући изгледи. Нотингем, УК: Фонд за замену животиња у медицинским експериментима.

Берлин, А, Ј Деан, МХ Драпер, ЕМБ Смитх и Ф Спреафицо. 1987. Иммунотокицологи. Дордрехт: Мартинус Најхоф.

Боихоус, А. 1974. Дишу. Њујорк: Грун & Стратон.

Брандау, Р и БХ Липполд. 1982. Дермална и трансдермална апсорпција. Штутгарт: Виссенсцхафтлицхе Верлагсгеселлсцхафт.

Брусицк, ДЈ. 1994. Методе за процену генетског ризика. Боца Ратон: Левис Публисхерс.

Буррелл, Р. 1993. Хумана имунолошка токсичност. Мол Аспецтс Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цастелл, ЈВ и МЈ Гомез-Лецхон. 1992. Ин витро алтернативе животињској фармако-токсикологији. Мадрид, Шпанија: Фармаиндустриа.

Цхапман, Г. 1967. Телесне течности и њихове функције. Лондон: Едвард Арнолд.

Комисија за биолошке маркере Националног истраживачког савета. 1987. Биолошки маркери у истраживању здравља животне средине. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цраллеи, Љ, ЛВ Цраллеи и ЈС Бус (ур.). 1978. Патти'с Индустриал Хигиене анд Токицологи. Њујорк: Витеи.

Даиан, АД, РФ Хертел, Е Хеселтине, Г Казантис, ЕМ Смитх и МТ Ван дер Венне. 1990. Имунотоксичност метала и имунотоксикологија. Нев Иорк: Пленум Пресс.

Ђурић, Д. 1987. Молекуларно-ћелијски аспекти професионалне изложености токсичним хемикалијама. Ин Део 1 Токсикокинетика. Женева: СЗО.

Дуффус, ЈХ. 1980. Енвиронментал Токицологи. Лондон: Едвард Арнолд.

ЕЦОТОЦ. 1986. Однос структуре и активности у токсикологији и екотоксикологији, Монографија бр.8. Брисел: ЕЦОТОЦ.

Фортх, В, Д Хенсцхлер и В Руммел. 1983. Пхармакологие унд Токикологие. Манхајм: Библио- грапхисцхе Институт.

Фразиер, ЈМ. 1990. Научни критеријуми за валидацију ин витро токсичности тестова. ОЕЦД Монографија о животној средини, бр. 36. Париз: ОЕЦД.

—. 1992. Ин витро токсичност—примена за процену безбедности. Њујорк: Марсел Декер.

Гад, СЦ. 1994. Ин витро токсикологија. Њујорк: Равен Пресс.

Гадаскина, ИД. 1970. Зхирораиа ткан И иади [Масна ткива и токсиканти]. Ин Актуални проблеми у професионалној токсикологији, приредио НВ Лазарев. Лењинград: Министарство здравља РСФСР.

Гаилор, ДВ. 1983. Употреба фактора сигурности за контролу ризика. Ј Токицол Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гибсон, ГГ, Р Хуббард и ДВ Парке. 1983. Иммунотокицологи. Лондон: Ацадемиц Пресс.

Голдберг, АМ. 1983-1995. Алтернативе ин Токицологи. Вол. 1-12. Њујорк: Мери Ен Либерт.

Грандјеан, П. 1992. Индивидуална осетљивост на токсичност. Токицол Леттерс КСНУМКС / КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ханке, Ј и ЈК Пиотровски. 1984. Биоцхемицзне подстави токсикологии [Биохемијске основе токсикологије]. Варшава: ПЗВЛ.

Хатцх, Т и П бруто. 1954. године. Плућно таложење и задржавање инхалираних аеросола. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Здравствени савет Холандије: Комитет за процену карциногености хемијских супстанци. 1994. Процена ризика од канцерогених хемикалија у Холандији. Регул Токицол Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Холандија, ВЦ, РЛ Клајн и АХ Бригс. 1967. Молекулаере Пхармакологие.

Хуфф, ЈЕ. 1993. Хемикалије и рак код људи: Први докази код експерименталних животиња. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Класен, ЦД и ДЛ Еатон. 1991. Принципи токсикологије. Погл. 2 ин Казаретова и Доулова токсикологија, уредник ЦД Клаасен, МО Амдур и Ј Доул. Њујорк: Пергамон Пресс.

Коссовер, ЕМ. 1962. године. Молецулар Биоцхемистри. Нев Иорк: МцГрав-Хилл.

Кундиев, ИИ. 1975. године.Вссавание пестицидов цхерез козсу И профилактика отравлении [Апсорпција пестицида кроз кожу и превенција интоксикације]. Кијев: Здоровиа.

Кустов, ВВ, ЛА Тиунов, и ЈА Васиљев. 1975. године. Комвинование деиствие промисхлених иадов [Комбиновани ефекти индустријских токсиканата]. Москва: Медицина.

Лауверис, Р. 1982. Токицологие индустриелле ет интокицатионс профессионеллес. Парис: Массон.

Ли, АП и РХ Хефлицх. 1991. Генетиц Токицологи. Боца Ратон: ЦРЦ Пресс.

Лоевеи, АГ и П Сиекевитз. 1969. Структура и функције ћелије. Њујорк: Холт, Рајнхарт и Винстон.

Лоомис, ТА. 1976. Ессентиалс оф Токицологи. Филаделфија: Леа & Фебигер.

Менделсон, МЛ и РЈ Албертини. 1990. Мутација и животна средина, делови АЕ. Њујорк: Вилеи Лисс.

Метзлер, ДЕ. 1977. Биохемија. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Миллер, К, ЈЛ Турк, анд С Ницклин. 1992. Принципи и пракса имунотоксикологије. Оксфорд: Блацквеллс Сциентифиц.

Министарство за међународну трговину и индустрију. 1981. Приручник о постојећим хемијским супстанцама. Токио: Цхемицал Даили Пресс.

—. 1987. Захтев за одобрење хемикалија по Закону о контроли хемијских супстанци. (на јапанском и енглеском). Токио: Кагаку Когио Ниппо Пресс.

Монтагна, В. 1956. Структура и функција коже. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Мооленаар, РЈ. 1994. Процена ризика од карциногена: међународно поређење. Регул Токицол Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Национални истраживачки савет. 1989. Биолошки маркери у репродуктивној токсичности. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

Неуман, ВГ и М Неуман. 1958. Хемијска динамика коштаних минерала. Чикаго: Унив. часописа Цхицаго Пресс.

Невцомбе, ДС, НР Росе и ЈЦ Блоом. 1992. Цлиницал Иммунотокицологи. Њујорк: Равен Пресс.

Пацхецо, Х. 1973. Ла пхармацологие молецулаире. Париз: Прессе Университаире.

Пиотровски, ЈК. 1971. Примена метаболичке и екскреторне кинетике на проблеме индустријске токсикологије. Вашингтон, ДЦ: Министарство здравља, образовања и социјалне заштите САД.

—. 1983. Биохемијске интеракције тешких метала: Металотионеин. Ин Здравствени ефекти комбинованог излагања хемикалијама. Копенхаген: Регионална канцеларија СЗО за Европу.

Процеедингс оф Арнолд О. Бецкман/ИФЦЦ Цонференце оф Енвиронментал Токицологи Биомаркерс оф Цхемицал Екпосуре. 1994. Цлин Цхем 40(7Б).

Русселл, ВМС и РЛ Бурцх. 1959. године. Принципи хумане експерименталне технике. Лондон: Метхуен & Цо. Прештампано од стране Универзитетске федерације за добробит животиња, 1993.

Рицрофт, РЈГ, Т Менне, ПЈ Фросцх и Ц Бенезра. 1992. Уџбеник контактног дерматитиса. Берлин: Спрингер-Верлаг.

Сцхуберт, Ј. 1951. Процена радиоелемената код изложених особа. Нуклеоника КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Схелби, МД и Е Зеигер. 1990. Активност хуманих канцерогена у тестовима цитогенетике салмонеле и коштане сржи глодара. Мутат Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Стоне, Р. 1995. Молекуларни приступ ризику од рака. Наука КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Теисингер, Ј. 1984. Екпоситионтест ин дер Индустриетокикологие [Тестови изложености у индустријској токсикологији]. Берлин: ВЕБ Верлаг Волк унд Гесундхеит.

амерички конгрес. 1990. Генетски мониторинг и скрининг на радном месту, ОТА-БА-455. Вашингтон, ДЦ: Штампарија владе САД.

ВЕБ. 1981. Клеине Ензиклопаедие: Лебен [Живот]. Лајпциг: ВЕБ Библиограпхисцхе Институт.

Веил, Е. 1975. Елементс де токицологие индустриелле [Елементи индустријске токсикологије]. Париз: Массон ет Цие.

Светска здравствена организација (СЗО). 1975. Методе коришћене у СССР-у за утврђивање безбедних нивоа токсичних супстанци. Женева: СЗО.

КСНУМКС. Принципи и методе за процену токсичности хемикалија, 1. део. Критеријуми здравља животне средине, бр.6. Женева: СЗО.

—. 1981. Комбинована изложеност хемикалијама, привремени документ бр.11. Копенхаген: Регионална канцеларија СЗО за Европу.

—. 1986. Принципи токсикокинетичких студија. Критеријуми здравља животне средине, бр. 57. Женева: СЗО.

Иофтреи, ЈМ и ФЦ Цоуртице. 1956. године. Лимфатика, лимфа и лимфоидно ткиво. Цамбридге: Харвард Унив. Притисните.

Закутинскии, ДИ. 1959. године. Проблеми токсикологије радиоактивних материја. Москва: Медгиз.

Зурло, Ј, Д Рудацилле и АМ Голдберг. 1993. Животиње и алтернативе у тестирању: историја, наука и етика. Њујорк: Мери Ен Либерт.