Недеља, КСНУМКС јануар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Приступ Сједињених Држава процени ризика од репродуктивних токсичних и неуротоксичних агенаса

Оцените овај артикал
(КСНУМКС Глас)

Неуротоксичност и репродуктивна токсичност су важне области за процену ризика, пошто су нервни и репродуктивни систем веома осетљиви на ксенобиотичке ефекте. Многи агенси су идентификовани као токсични за ове системе код људи (Барлов и Сулливан 1982; ОТА 1990). Многи пестициди су намерно дизајнирани да ометају репродукцију и неуролошке функције у циљним организмима, као што су инсекти, кроз мешање у хормонску биохемију и неуротрансмисије.

Тешко је идентификовати супстанце потенцијално токсичне за ове системе из три међусобно повезана разлога: прво, они су међу најкомплекснијим биолошким системима код људи, а животињски модели репродуктивне и неуролошке функције су генерално признати као неадекватни за представљање таквих критичних догађаја као што је спознаја. или рани ембриофетални развој; друго, не постоје једноставни тестови за идентификацију потенцијалних репродуктивних или неуролошких токсиканата; и треће, ови системи садрже више типова ћелија и органа, тако да се ниједан скуп механизама токсичности не може користити за закључивање односа доза-одговор или предвиђање односа структуре и активности (САР). Штавише, познато је да осетљивост и нервног и репродуктивног система варира са годинама и да излагање у критичним периодима може имати много теже последице него у другим временима.

Процена ризика од неуротоксичности

Неуротоксичност је важан јавноздравствени проблем. Као што је приказано у табели 1, било је неколико епизода људске неуротоксичности које су укључивале хиљаде радника и других популација изложених индустријским испуштањем, контаминираном храном, водом и другим векторима. Професионална изложеност неуротоксинима као што су олово, жива, органофосфатни инсектициди и хлорисани растварачи је широко распрострањена широм света (ОТА 1990; Јохнсон 1978).

Табела 1. Одабрани главни инциденти неуротоксичности

Година (а) локација Супстанца Коментари
КСНУМКС БЦ Рим Довести Хипократ препознаје токсичност олова у рударској индустрији.
1930 Сједињене Америчке Државе (југоисток) ТОЦП Једињење које се често додаје уљима за подмазивање контаминира „Гингер Јаке“, алкохолно пиће; више од 5,000 парализованих, 20,000 до 100,000 погођених.
1930 Европа Апиол (са ТОЦП) Лек који изазива абортус који садржи ТОЦП изазива 60 случајева неуропатије.
1932 Сједињене Америчке Државе (Калифорнија) Талијум Јечам прожет талијум сулфатом, који се користи као родентицид, краде се и користи се за прављење тортиља; 13 чланова породице хоспитализовано са неуролошким симптомима; 6 смртних случајева.
1937 Јужна Африка ТОЦП 60 Јужноафриканаца развија парализу након употребе контаминираног уља за кување.
1946 - Тетраетил олово Више од 25 особа пати од неуролошких ефеката након чишћења резервоара са бензином.
1950 Јапан (Минимата) Меркур Стотине гутају рибу и шкољке контаминиране живом из хемијских постројења; 121 отрован, 46 умрлих, много беба са озбиљним оштећењем нервног система.
1950 Француска Органотин Контаминација Стаљинона триетилкалајем доводи до више од 100 смртних случајева.
1950 Мароко Манган 150 рудара пати од хроничне интоксикације манганом која укључује озбиљне неуробихејвиоралне проблеме.
КСНУМКСс-КСНУМКСс Сједињене Америчке Државе АЕТТ Компонента мириса за које је утврђено да су неуротоксични; повучен са тржишта 1978. године; утицаји на људско здравље непознати.
1956 - Ендрин 49 особа се разболи након што су јели пекарску храну припремљену од брашна контаминираног инсектицидом ендрином; у неким случајевима доводе до конвулзија.
1956 Турска ХЦБ Хексахлоробензен, фунгицид зрна семена, доводи до тровања од 3,000 до 4,000; Стопа смртности од 10 процената.
1956-1977 Јапан Клиокинол Лек који се користи за лечење путничке дијареје за коју је утврђено да изазива неуропатију; чак 10,000 погођених током две деценије.
1959 Мароко ТОЦП Уље за кување контаминирано уљем за подмазивање погађа око 10,000 особа.
1960 Ирак Меркур Жива која се користи као фунгицид за третирање зрна семена које се користи у хлебу; више од 1,000 људи погођено.
1964 Јапан Меркур Метилжива погађа 646 људи.
1968 Јапан ПЦБ Полихлоровани бифенили исцурили у пиринчано уље; Погођено је 1,665 људи.
1969 Јапан н-хексан 93 случаја неуропатије се јављају након излагања н-хексану, који се користи за прављење винил сандала.
1971 Сједињене Америчке Државе Хекацхлоропхене Након година купања беба у 3 процента хексахлорофена, откривено је да је дезинфекционо средство отровно за нервни систем и друге системе.
1971 Ирак Меркур Жива која се користи као фунгицид за третирање зрна семена користи се у хлебу; више од 5,000 тешких тровања, 450 смртних случајева у болници, ефекти на многа одојчад изложени пренатално нису документовани.
1973 Сједињене Америчке Државе (Охајо) МИБК Запослени у фабрици за производњу тканина изложени растварачу; више од 80 радника пати од неуропатије, 180 има мање тешке последице.
1974-1975 Сједињене Америчке Државе (Хопевел, ВА) хлордекон (кепоне) Запослени у хемијским постројењима изложени инсектициду; више од 20 пати од озбиљних неуролошких проблема, више од 40 има мање озбиљне проблеме.
1976 Сједињене Америчке Државе (Тексас) лептофос (фосвел) Најмање 9 запослених пати од озбиљних неуролошких проблема након излагања инсектициду током производног процеса.
1977 Сједињене Америчке Државе (Калифорнија) дихлоропропен (телоне ИИ) 24 особе хоспитализоване након излагања пестициду Телоне након саобраћајне незгоде.
1979-1980 Сједињене Америчке Државе (Ланкастер, Тексас) БХМХ (Луцел-7) Седам запослених у фабрици за производњу пластичних када има озбиљне неуролошке проблеме након излагања БХМХ.
1980 Сједињене Америчке Државе МПТП Утврђено је да нечистоћа у синтези недозвољене дроге изазива симптоме идентичне онима код Паркинсонове болести.
1981 Шпанија Контаминирано токсично уље 20,000 особа отровано отровном материјом у уљу, што је резултирало више од 500 смртних случајева; многи пате од тешке неуропатије.
1985 Сједињене Америчке Државе и Канада Алдицарб Више од 1,000 појединаца у Калифорнији и другим западним државама и Британској Колумбији доживљава неуромишићне и срчане проблеме након гутања диња контаминираних пестицидом алдикарбом.
1987 Канада Домоична киселина Гутање дагњи ​​контаминираних домоинском киселином узрокује 129 болести и 2 смрти; симптоми укључују губитак памћења, дезоријентацију и нападе.

Извор: ОТА 1990.

Хемикалије могу утицати на нервни систем путем деловања на било коју од неколико ћелијских мета или биохемијских процеса унутар централног или периферног нервног система. Токсични ефекти на друге органе такође могу утицати на нервни систем, као у примеру хепатичне енцефалопатије. Манифестације неуротоксичности укључују ефекте на учење (укључујући памћење, когницију и интелектуалне перформансе), соматосензорне процесе (укључујући сензацију и проприорецепцију), моторичке функције (укључујући равнотежу, ход и контролу финих покрета), афекте (укључујући статус личности и емоционалност) и аутономне функција (нервна контрола ендокриних функција и система унутрашњих органа). Токсични ефекти хемикалија на нервни систем често варирају у осетљивости и експресији са годинама: током развоја, централни нервни систем може бити посебно подложан токсичним увредама због продуженог процеса ћелијске диференцијације, миграције и контакта од ћелије до ћелије. који се дешава код људи (ОТА 1990). Штавише, цитотоксично оштећење нервног система може бити неповратно јер се неурони не замењују након ембриогенезе. Док је централни нервни систем (ЦНС) донекле заштићен од контакта са апсорбованим једињењима кроз систем чврсто повезаних ћелија (крвно-мождана баријера, састављена од капиларних ендотелних ћелија које облажу васкулатуру мозга), токсичне хемикалије могу добити приступ ЦНС помоћу три механизма: растварачи и липофилна једињења могу да прођу кроз ћелијске мембране; нека једињења могу да се вежу за ендогене транспортне протеине који служе за снабдевање хранљивих материја и биомолекула у ЦНС; мали протеини ако се удахну могу се директно преузети од стране олфакторног нерва и транспортовати до мозга.

амерички регулаторни органи

Законска овлашћења за регулисање супстанци за неуротоксичност додељена су четирима агенцијама у Сједињеним Државама: Управи за храну и лекове (ФДА), Агенцији за заштиту животне средине (ЕПА), Управи за безбедност и здравље на раду (ОСХА) и Комисији за безбедност потрошачких производа (ЦПСЦ). Док ОСХА генерално регулише професионалну изложеност неуротоксичним (и другим) хемикалијама, ЕПА има овлашћење да регулише професионалну и непрофесионалну изложеност пестицидима према Федералном закону о инсектицидима, фунгицидима и родентицидима (ФИФРА). ЕПА такође регулише нове хемикалије пре производње и маркетинга, што обавезује агенцију да размотри и професионалне и непрофесионалне ризике.

Опасност идентификација

Средства која негативно утичу на физиологију, биохемију или структурни интегритет нервног система или функцију нервног система изражену у понашању дефинишу се као неуротоксични хазарди (ЕПА 1993). Одређивање инхерентне неуротоксичности је тежак процес због сложености нервног система и вишеструких израза неуротоксичности. Неки ефекти могу бити одложени у изгледу, као што је одложена неуротоксичност одређених органофосфатних инсектицида. Неопходни су опрез и расуђивање при одређивању опасности од неуротоксичности, укључујући разматрање услова излагања, дозе, трајања и времена.

Идентификација опасности се обично заснива на токсиколошким студијама интактних организама, у којима се бихејвиоралне, когнитивне, моторичке и соматосензорне функције процењују низом истраживачких алата укључујући биохемију, електрофизиологију и морфологију (Тилсон и Цабе 1978; Спенцер и Сцхаумберг 1980). Важност пажљивог посматрања понашања целог организма не може се пренагласити. Идентификација опасности такође захтева процену токсичности у различитим развојним фазама, укључујући рани живот (интраутерини и рани неонатални) и старење. Код људи, идентификација неуротоксичности подразумева клиничку евалуацију коришћењем метода неуролошке процене моторичке функције, течности говора, рефлекса, сензорне функције, електрофизиологије, неуропсихолошког тестирања, ау неким случајевима и напредних техника снимања мозга и квантитативне електроенцефалографије. СЗО је развила и потврдила батерију за тестирање неуробихејвиоралног језгра (НЦТБ), која садржи сонде моторичке функције, координације руку и очију, времена реакције, тренутног памћења, пажње и расположења. Ова батерија је међународно потврђена координираним процесом (Јохнсон 1978).

Идентификација опасности коришћењем животиња такође зависи од пажљивих метода посматрања. Америчка ЕПА је развила функционалну опсервациону батерију као тест првог нивоа дизајниран за откривање и квантификацију великих очигледних неуротоксичних ефеката (Мосер 1990). Овај приступ је такође уграђен у ОЕЦД методе испитивања субхроничне и хроничне токсичности. Типична батерија укључује следеће мере: држање; ход; мобилност; општа узбуђеност и реактивност; присуство или одсуство тремора, конвулзија, сузења, пилоерекције, саливације, прекомерног мокрења или дефекације, стереотипа, кружења или других бизарних понашања. Изазвана понашања укључују одговор на руковање, штипање репа или кликове; равнотежа, рефлекс исправљања и снага стиска задњег екстремитета. Неки репрезентативни тестови и агенси идентификовани овим тестовима приказани су у табели 2.

Табела 2. Примери специјализованих тестова за мерење неуротоксичности

функција Поступак Представници агената
Неуромускуларни
Слабост Снага хватања; издржљивост пливања; суспензија од шипке; дискриминаторна моторичка функција; размак задњег уда н-хексан, метилбутилкетон, карбарил
Неусклађеност Ротород, мерења хода 3-ацетилпиридин, етанол
Подрхтавање Скала оцењивања, спектрална анализа Хлордекон, пиретроиди типа И, ДДТ
Миоклонија, грчеви Скала оцењивања, спектрална анализа ДДТ, пиретроиди типа ИИ
чулни
Аудиторијум Дискриминантно условљавање, модификација рефлекса Толуен, Триметилкалај
Визуелна токсичност Дискриминантно условљавање Метил жива
Соматосензорна токсичност Дискриминантно условљавање Акриламид
Осетљивост на бол Дискриминантно условљавање (бтратион); функционална батерија за посматрање Паратхион
Олфакторна токсичност Дискриминантно условљавање 3-метилиндол метилбромид
Учење, памћење
навикавање Рефлекс запрепашћења диизопропилфлуорофосфат (ДФП)
Класичне клима Никтирајућа мембрана, условљена аверзија према укусу, пасивно избегавање, олфакторно кондиционирање Алуминијум, карбарил, триметилкалај, ИДПН, триметилкалај (неонатално)
Оперативно или инструментално кондиционирање Једносмерно избегавање, Двосмерно избегавање, И-лабиринт, Биол водени лавиринт, Моррис водени лавиринт, Радијални крак лавиринт, Одложено подударање са узорком, Поновљено усвајање, Учење визуелне дискриминације Хлордекон, Олово (неонатално), Хипервитаминоза А, Стирен, ДФП, Триметилтин, ДФП. Карбарил, Олово

Извор: ЕПА 1993.

Ови тестови могу бити праћени сложенијим проценама које су обично резервисане за механичке студије, а не за идентификацију опасности. Методе ин витро за идентификацију опасности од неуротоксичности су ограничене јер не дају индикације ефеката на сложене функције, као што је учење, али могу бити веома корисне у дефинисању циљних места токсичности и побољшању прецизности студија о дози и одговору циљног места (видети СЗО 1986 и ЕПА 1993 за свеобухватне расправе о принципима и методама за идентификацију потенцијалних неуротоксичних супстанци).

Процена доза-одговор

Однос између токсичности и дозе може се заснивати на подацима код људи када су доступни или на тестовима на животињама, као што је горе описано. У Сједињеним Државама, приступ несигурности или фактора сигурности се генерално користи за неуротоксичне супстанце. Овај процес укључује одређивање „нивоа без уоченог штетног ефекта“ (НОАЕЛ) или „најнижег уоченог нивоа штетног ефекта“ (ЛОАЕЛ), а затим дељење овог броја факторима несигурности или безбедности (обично вишеструки од 10) како би се омогућила разматрања као што је непотпуност подаци, потенцијално већа осетљивост људи и варијабилност људског одговора због старости или других фактора домаћина. Добијени број се назива референтна доза (РфД) или референтна концентрација (РфЦ). Ефекат који се јавља при најнижој дози код најосетљивијих животињских врста и пола се генерално користи за одређивање ЛОАЕЛ или НОАЕЛ. Конверзија дозе животиња у изложеност људи се врши стандардним методама дозиметрије међу врстама, узимајући у обзир разлике у животном веку и трајању излагања.

Коришћење приступа фактора неизвесности претпоставља да постоји праг или доза испод које се не индукује нежељени ефекат. Прагове за специфичне неуротоксичне супстанце може бити тешко експериментално одредити; заснивају се на претпоставкама о механизму деловања који може, али не мора важити за све неуротоксичне супстанце (Силбергелд 1990).

Процена изложености

У овој фази, процењују се информације о изворима, путевима, дозама и трајању излагања неуротоксичном супстанци за људске популације, субпопулације или чак појединце. Ове информације могу бити изведене из праћења медија животне средине или узорковања људи, или из процена заснованих на стандардним сценаријима (као што су услови на радном месту и описи послова) или моделима судбине и дисперзије животне средине (видети ЕПА 1992 за опште смернице о методама процене изложености). У неким ограниченим случајевима, биолошки маркери се могу користити за валидацију закључака и процена изложености; међутим, постоји релативно мало употребљивих биомаркера неуротоксиканата.

Карактеризација ризика

Комбинација идентификације опасности, дозе-одговора и процене изложености се користи за развој карактеризације ризика. Овај процес укључује претпоставке о екстраполацији високих до малих доза, екстраполацији са животиња на људе и прикладности претпоставки прага и употребе фактора несигурности.

Репродуктивна токсикологија—методе процене ризика

Репродуктивне опасности могу утицати на вишеструке функционалне крајње тачке и ћелијске мете унутар људи, са последицама по здравље погођене особе и будућих генерација. Репродуктивне опасности могу утицати на развој репродуктивног система код мушкараца и жена, репродуктивно понашање, хормонску функцију, хипоталамус и хипофизу, гонаде и заметне ћелије, плодност, трудноћу и трајање репродуктивне функције (ОТА 1985). Поред тога, мутагене хемикалије могу такође утицати на репродуктивну функцију оштећивањем интегритета заметних ћелија (Дикон 1985).

Природа и обим штетних ефеката излагања хемикалијама на репродуктивну функцију у људској популацији су углавном непознати. Релативно мало информација о надзору је доступно о таквим крајњим тачкама као што су плодност мушкараца или жена, старост менопаузе код жена или број сперматозоида код мушкараца. Међутим, и мушкарци и жене су запослени у индустријама у којима може доћи до излагања репродуктивним опасностима (ОТА 1985).

Овај одељак не рекапитулира оне елементе који су заједнички за процену ризика од неуротоксичних и репродуктивних токсиканата, већ се фокусира на питања специфична за процену ризика од репродуктивних токсиканата. Као и код неуротоксиканата, овлашћење за регулисање хемикалија за репродуктивну токсичност је дато статутом у ЕПА, ОСХА, ФДА и ЦПСЦ. Од ових агенција, само ЕПА има наведени скуп смерница за процену ризика од репродуктивне токсичности. Поред тога, држава Калифорнија је развила методе за процену ризика од репродуктивне токсичности као одговор на државни закон, Предлог 65 (Пеасе ет ал. 1991).

Токсиканти за репродукцију, попут неуротоксиканата, могу деловати тако што утичу на било који од бројних циљних органа или молекуларних места деловања. Њихова процена има додатну сложеност због потребе да се процене три различита организма одвојено и заједно — мужјак, женка и потомство (Маттисон и Тхомфорд 1989). Док је важна крајња тачка репродуктивне функције стварање здравог детета, репродуктивна биологија такође игра улогу у здрављу организама у развоју и зрелости без обзира на њихово учешће у размножавању. На пример, губитак овулаторне функције природним исцрпљивањем или хируршким уклањањем ооцита има значајне ефекте на здравље жена, укључујући промене у крвном притиску, метаболизму липида и физиологији костију. Промене у биохемији хормона могу утицати на осетљивост на рак.

Опасност идентификација

Идентификација опасности по репродукцију може се извршити на основу података о људима или животињама. Генерално, подаци од људи су релативно ретки, због потребе за пажљивим надзором да би се откриле промене у репродуктивној функцији, као што су број или квалитет сперме, учесталост овулације и дужина циклуса, или старост у пубертету. Откривање репродуктивних опасности прикупљањем информација о стопама плодности или података о исходу трудноће може бити збуњено намерним сузбијањем плодности које врше многи парови кроз мере планирања породице. Пажљиво праћење одабраних популација указује да стопе репродуктивног неуспеха (побачаја) могу бити веома високе, када се процењују биомаркери ране трудноће (Свеенеи ет ал. 1988).

Протоколи тестирања на експерименталним животињама се широко користе за идентификацију репродуктивних токсиканата. У већини ових дизајна, како су их развили ФДА и ЕПА у Сједињеним Државама и на међународном нивоу од стране ОЕЦД програма смерница за тестирање, ефекти сумњивих агенаса се откривају у смислу плодности након излагања мушкараца и/или жена; посматрање сексуалног понашања везаног за парење; и хистопатолошки преглед гонада и помоћних полних жлезда, као што су млечне жлезде (ЕПА 1994). Често студије репродуктивне токсичности укључују континуирано дозирање животиња током једне или више генерација како би се открили ефекти на интегрисани репродуктивни процес, као и да би се проучавали ефекти на специфичне органе репродукције. Препоручују се вишегенерацијске студије јер дозвољавају откривање ефеката који могу бити изазвани излагањем током развоја репродуктивног система ин утеро. Национални токсиколошки програм у Сједињеним Државама развио је посебан протокол тестирања, Репродуктивну процену континуираним узгојем (РАЦБ). Овај тест даје податке о променама у временском размаку трудноћа (одраз овулаторне функције), као ио броју и величини легла током целог тестног периода. Када се продужи на животни век женке, може дати информације о раном репродуктивном неуспеху. Мере сперме могу се додати у РАЦБ да би се откриле промене у мушкој репродуктивној функцији. Посебан тест за откривање губитка пре или након имплантације је доминантни смртоносни тест, дизајниран да открије мутагене ефекте у мушкој сперматогенези.

Ин витро тестови су такође развијени као скрин за репродуктивну (и развојну) токсичност (Хеиндел и Цхапин 1993). Ови тестови се генерално користе за допуну резултата ин виво тестова пружањем више информација о циљном месту и механизму уочених ефеката.

Табела 3 приказује три типа крајњих тачака у процени репродуктивне токсичности — посредоване паровима, специфичне за жене и специфичне за мушкарце. Крајње тачке посредоване паром укључују оне које се могу открити у вишегенерацијским студијама и студијама на једном организму. Они углавном укључују и процену потомства. Треба напоменути да је мерење плодности код глодара генерално неосетљиво, у поређењу са таквим мерењем код људи, и да се нежељени ефекти на репродуктивну функцију могу јавити при нижим дозама од оних које значајно утичу на плодност (ЕПА 1994). Крајње тачке специфичне за мушкарце могу укључивати доминантне тестове смртности, као и хистопатолошку процену органа и сперме, мерење хормона и маркере сексуалног развоја. Функција сперме се такође може проценити методама ин витро оплодње да би се открила својства пенетрације и капацитације заметних ћелија; ови тестови су вредни јер су директно упоредиви са ин витро проценама спроведеним у клиникама за плодност код људи, али сами по себи не дају информације о дози и одговору. Коначне тачке специфичне за жене укључују, поред хистопатологије органа и мерења хормона, процену последица репродукције, укључујући лактацију и раст потомака.

Табела 3. Крајње тачке у репродуктивној токсикологији

  Крајње тачке посредоване паром
Вишегенерацијске студије Друге репродуктивне крајње тачке
Стопа парења, време до парења (време до трудноће1)
Стопа трудноће1
Стопа испоруке1
Дужина трудноће1
Величина легла (укупна и жива)
Број живих и мртвих потомака (стопа смртности фетуса1)
Пол потомства1
Тежина порођаја1
Постнаталне тежине1
Опстанак потомства1
Спољашње малформације и варијације1
Репродукција потомства1
Стопа овулације

Стопа ђубрења
Преимплантацијски губитак
Број имплантације
Постимплантациони губитак1
Унутрашње малформације и варијације1
Постнатални структурни и функционални развој1
  Крајње тачке специфичне за мушкарце
Тежине органа

Визуелни преглед и хистопатологија

Процена сперме1

Ниво хормона1

Развојни
Тестиси, епидидимиди, семенске везикуле, простата, хипофиза
Тестиси, епидидимиди, семенске везикуле, простата, хипофиза
Број (број) и квалитет сперме (морфологија, покретљивост)
Лутеинизирајући хормон, фоликулостимулирајући хормон, тестостерон, естроген, пролактин
Спуштање тестиса1, препуцијално одвајање, производња сперме1, ано-генитална дистанца, нормалност спољашњих гениталија1
  Коначне тачке специфичне за жене
Телесне тежине
Тежине органа
Визуелни преглед и хистопатологија

Оеструс (менструални1) нормалност циклуса
Ниво хормона1
лактација1
Развој


Старење (менопауза1)

Јајник, материца, вагина, хипофиза
Јајник, материца, вагина, хипофиза, јајовод, млечна жлезда
Цитологија вагиналног размаза
ЛХ, ФСХ, естроген, прогестерон, пролактин
Раст потомства
Нормалност спољашњих гениталија1, вагинални отвор, цитологија вагиналног бриса, почетак еструса (менструација1)
Цитологија вагиналног размаза, хистологија јајника

1 Крајње тачке које се могу добити релативно неинвазивно код људи.

Извор: ЕПА 1994.

У Сједињеним Државама, идентификација опасности се завршава квалитативном проценом података о токсичности према којој се процењује да хемикалије имају довољно или недовољно доказа о опасности (ЕПА 1994). „Довољно“ докази укључују епидемиолошке податке који обезбеђују убедљиве доказе о узрочно-последичној вези (или недостатку исте), засноване на студијама контроле случаја или кохортним студијама, или добро подржаним серијама случајева. Довољан број података о животињама може бити повезан са ограниченим подацима о људима како би се подржао налаз о опасности по репродукцију: да би биле довољне, експерименталне студије су генерално потребне да се користе ЕПА-ине смернице за испитивање од две генерације и морају укључивати минимум података који показују нежељени ефекат на репродукцију у одговарајућој, добро спроведеној студији на једној тест врсти. Ограничени подаци о људима могу или не морају бити доступни; није неопходно за потребе идентификације опасности. Да би се искључила потенцијална опасност по репродукцију, подаци о животињама морају укључити адекватан низ крајњих тачака из више од једне студије које не показују нежељени репродуктивни ефекат при минимално токсичним дозама за животињу (ЕПА 1994).

Процена доза-одговор

Као и код процене неуротоксичних супстанци, демонстрација ефеката повезаних са дозом је важан део процене ризика од репродуктивних токсиканата. Две посебне потешкоће у анализама доза-одговор настају због компликоване токсикокинетике током трудноће и важности разликовања специфичне репродуктивне токсичности од опште токсичности за организам. Ослабљене животиње или животиње са значајном неспецифичном токсичношћу (као што је губитак тежине) можда неће овулирати или се парити. Токсичност за мајку може утицати на одрживост трудноће или подршку лактацији. Ови ефекти, иако су докази о токсичности, нису специфични за репродукцију (Киммел ет ал. 1986). Процена одговора на дозу за специфичну крајњу тачку, као што је плодност, мора да се уради у контексту свеукупне процене репродукције и развоја. Односи доза-одговор за различите ефекте могу се значајно разликовати, али ометају откривање. На пример, средства која смањују величину легла могу да не утичу на тежину легла због смањене конкуренције за интраутерину исхрану.

Процена изложености

Важна компонента процене изложености за процену репродуктивног ризика односи се на информације о времену и трајању изложености. Мере кумулативне изложености могу бити недовољно прецизне, у зависности од биолошког процеса на који се утиче. Познато је да излагање у различитим фазама развоја код мушкараца и жена може резултирати различитим исходима и код људи и код експерименталних животиња (Граи ет ал. 1988). Временска природа сперматогенезе и овулације такође утиче на исход. Ефекти на сперматогенезу могу бити реверзибилни ако излагање престане; међутим, токсичност ооцита није реверзибилна јер женке имају фиксни сет заметних ћелија које могу да користе за овулацију (Маттисон и Тхомфорд 1989).

Карактеризација ризика

Као и код неуротоксичних супстанци, постојање прага се обично претпоставља за репродуктивне токсичне супстанце. Међутим, деловање мутагених једињења на заметне ћелије може се сматрати изузетком од ове опште претпоставке. За друге крајње тачке, РфД или РфЦ се израчунавају као код неуротоксиканата одређивањем НОАЕЛ или ЛОАЕЛ и применом одговарајућих фактора несигурности. Ефекат који се користи за одређивање НОАЕЛ или ЛОАЕЛ је најосетљивија негативна репродуктивна крајња тачка од најприкладније или најосетљивије врсте сисара (ЕПА 1994). Фактори несигурности укључују разматрање варијација међу врстама и унутар врста, способност да се дефинише прави НОАЕЛ и осетљивост откривене крајње тачке.

Карактеризација ризика такође треба да буде фокусирана на специфичне подпопулације у ризику, евентуално наводећи мушкарце и жене, статус трудноће и старост. Посебно осетљиве особе, као што су жене у лактацији, жене са смањеним бројем јајних ћелија или мушкарци са смањеним бројем сперматозоида, и препубертални адолесценти такође могу бити узети у обзир.

 

Назад

Читати 8163 пута Последња измена у уторак, 26. јула 2022. 19:37

" ОДРИЦАЊЕ ОД ОДГОВОРНОСТИ: МОР не преузима одговорност за садржај представљен на овом веб порталу који је представљен на било ком другом језику осим енглеског, који је језик који се користи за почетну производњу и рецензију оригиналног садржаја. Одређене статистике нису ажуриране од продукција 4. издања Енциклопедије (1998).“

Садржај

Токицологи Референцес

Андерсен, КЕ и ХИ Маибацх. 1985. Тестови за предвиђање контактне алергије на заморцима. Погл. 14 ин Актуелни проблеми у дерматологији. Базел: Каргер.

Асхби, Ј и РВ Теннант. 1991. Дефинитивни односи између хемијске структуре, канцерогености и мутагености за 301 хемикалију коју је тестирао амерички НТП. Мутат Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Барлоу, С и Ф Саливан. 1982. Репродуктивне опасности индустријских хемикалија. Лондон: Ацадемиц Пресс.

Барретт, ЈЦ. 1993а. Механизми деловања познатих хуманих канцерогена. Ин Механизми карциногенезе у идентификацији ризика, уредили Х Ваинио, ПН Магее, ДБ МцГрегор и АЈ МцМицхаел. Лион: Међународна агенција за истраживање рака (ИАРЦ).

—. 1993б. Механизми вишестепене карциногенезе и процена ризика од карциногена. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Бернстеин, МЕ. 1984. Средства која утичу на репродуктивни систем мушкараца: Ефекти структуре на активност. Друг Метаб Рев КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Беутлер, Е. 1992. Молекуларна биологија Г6ПД варијанти и других дефеката црвених крвних зрнаца. Анну Рев Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Блоом, АД. 1981. Смернице за репродуктивне студије у изложеним људским популацијама. Вхите Плаинс, Њујорк: Фондација Марцх оф Димес.

Боргхофф, С, Б Схорт и Ј Свенберг. 1990. Биохемијски механизми и патобиологија а-2-глобулинске нефропатије. Анну Рев Пхармацол Токицол КСНУМКС: КСНУМКС.

Бурцхелл, Б, ДВ Неберт, ДР Нелсон, КВ Боцк, Т Иианаги, ПЛМ Јансен, Д Ланцет, ГЈ Мулдер, ЈР Цховдхури, Г Сиест, ТР Тепхли и ПИ Мацкензие. 1991. Суперфамилија гена УПД-глукуронозилтрансферазе: Предложена номенклатура заснована на еволуционој дивергенцији. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Бурлесон, Г, А Мунсон и Ј Деан. 1995. Савремене методе у имунотоксикологији. Њујорк: Вилеи.

Цапеццхи, М. 1994. Циљана замена гена. Сци Ам КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Царнеи, ЕВ. 1994. Интегрисана перспектива развојне токсичности етилен гликола. Реп Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Деан, ЈХ, МИ Лустер, АЕ Мунсон и И Кимбер. 1994. Имунотоксикологија и имунофармакологија. Њујорк: Равен Пресс.

Десцотес, Ј. 1986. Имунотоксикологија лекова и хемикалија. Амстердам: Елсевиер.

Девари, И, Ц Росетте, ЈА ДиДонато, и М Карин. 1993. Активација НФкБ ултраљубичастом светлошћу не зависи од нуклеарног сигнала. Наука КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Дикон, РЛ. 1985. Репродуцтиве Токицологи. Њујорк: Равен Пресс.

Дуффус, ЈХ. 1993. Речник појмова који се користе у токсикологији за хемичаре. Пуре Аппл Цхем КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Елсенханс, Б, К Сцхуеманн и В Фортх. 1991. Токсични метали: интеракције са есенцијалним металима. У Исхрана, токсичност и рак, приредио ИР Ровланд. Боца-Ратон: ЦРЦ Пресс.

Агенција за заштиту животне средине (ЕПА). 1992. Смернице за процену изложености. Федерал Рег КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1993. Принципи процене ризика од неуротоксичности. Федерал Рег КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1994. Смернице за процену репродуктивне токсичности. Вашингтон, ДЦ: УС ЕПА: Канцеларија за истраживање и развој.

Фергуссон, ЈЕ. 1990. Тешки елементи. Погл. 15 ин Хемија, утицај на животну средину и ефекти на здравље. Оксфорд: Пергамон.

Гехринг, ПЈ, ПГ Ватанабе и ГЕ Блау. 1976. Фармакокинетичке студије у процени токсиколошке и еколошке опасности хемикалија. Нови концепти Саф Евал 1 (Део 1, Поглавље 8): 195-270.

Голдстеин, ЈА и СМФ де Мораис. 1994. Биохемија и молекуларна биологија човека ЦИП2Ц потпородица. Фармакогенетика КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гонзалез, ФЈ. 1992. Хумани цитокроми П450: Проблеми и изгледи. Трендс Пхармацол Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гонзалез, ФЈ, ЦЛ Цреспи и ХВ Гелбоин. 1991. цДНК-експримирани хумани цитокром П450: Ново доба у молекуларној токсикологији и процјени ризика код људи. Мутат Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гонзалез, ФЈ и ДВ Неберт. 1990. Еволуција суперфамилије гена П450: “ратовање” између животиња и биљака, молекуларни погон и људске генетске разлике у оксидацији лекова. Трендс Генет КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Грант, ДМ. 1993. Молекуларна генетика Н-ацетилтрансфераза. Фармакогенетика КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Граи, ЛЕ, Ј Остби, Р Сигмон, Ј Феррел, Р Линдер, Р Цоопер, Ј Голдман и Ј Ласкеи. 1988. Развој протокола за процену репродуктивних ефеката токсиканата код пацова. Реп Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гуенгерицх, ФП. 1989. Полиморфизам цитокрома П450 код људи. Трендс Пхармацол Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1993. Ензими цитокрома П450. Ам Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ханш, Ц и А Лео. 1979. Константе супституента за корелационе анализе у хемији и биологији. Њујорк: Вилеи.

Хансцх, Ц и Л Зханг. 1993. Квантитативни односи структуре и активности цитокрома П450. Друг Метаб Рев КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Хаиес АВ. 1988. Принципи и методе токсикологије. 2нд ед. Њујорк: Равен Пресс.

Хеинделл, ЈЈ и РЕ Цхапин. 1993. Методе у токсикологији: мушка и женска репродуктивна токсикологија. Вол. 1 и 2. Сан Дијего, Калифорнија: Ацадемиц Пресс.

Међународна агенција за истраживање рака (ИАРЦ). 1992. Сунчево и ултраљубичасто зрачење. Лион: ИАРЦ.

—. 1993. Професионална изложеност фризера и берберина и лична употреба боја за косу: неке боје за косу, козметичке боје, индустријске боје и ароматични амини. Лион: ИАРЦ.

—. 1994а. Преамбула. Лион: ИАРЦ.

—. 1994б. Неке индустријске хемикалије. Лион: ИАРЦ.

Међународна комисија за радиолошку заштиту (ИЦРП). 1965. године. Принципи мониторинга животне средине у вези са руковањем радиоактивним материјалима. Извештај Комитета ИВ Међународне комисије за радиолошку заштиту. Оксфорд: Пергамон.

Међународни програм о хемијској безбедности (ИПЦС). 1991. Принципи и методе за процену нефротоксичности повезане са излагањем хемикалијама, ЕХЦ 119. Женева: СЗО.

—. 1996. Принципи и методе за процену Директна имунотоксичност повезана са излагањем хемикалијама, ЕХЦ 180. Женева: СЗО.

Јохансон, Г и ПХ Наслунд. 1988. Програмирање табела - нови приступ у физиолошки заснованом моделирању токсикокинетике растварача. Токицол Леттерс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Јохнсон, БЛ. 1978. Превенција неуротоксичних болести у радној популацији. Њујорк: Вилеи.

Јонес, ЈЦ, ЈМ Вард, У Мохр и РД Хунт. 1990. Хемопоетски систем, ИЛСИ монографија, Берлин: Спрингер Верлаг.

Калов, В. 1962. Фармокогенетика: наследство и одговор на лекове. Филаделфија: ВБ Саундерс.

—. 1992. Пхармоцогенетицс оф Друг Метаболисм. Њујорк: Пергамон.

Каммуллер, МЕ, Н Блоксма и В Сеинен. 1989. Аутоимуност и токсикологија. Имунска дисрегулација изазвана лековима и хемикалијама. Амстердам: Елсевиер Сциенцес.

Кавајири, К, Ј Ватанабе и СИ Хаиасхи. 1994. Генетски полиморфизам П450 и хуманог рака. Ин Цитохром П450: Биохемија, биофизика и молекуларна биологија, приредио МЦ Лехнер. Париз: Џон Либи Евротекст.

Кехрер, ​​ЈП. 1993. Слободни радикали као посредници оштећења и болести ткива. Црит Рев Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Келлерман, Г, ЦР Схав и М Луитен-Келлерман. 1973. Индуцибилност арил хидрокарбонске хидроксилазе и бронхогени карцином. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Кхера, КС. 1991. Хемијски изазване промене хомеостазе мајке и хистологија концептуса: њихов етиолошки значај у феталним аномалијама пацова. Тератологија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Киммел, ЦА, ГЛ Киммел и В Франкос. 1986. Радионица групе за међуагенцијску регулаторну везу о процени ризика од репродуктивне токсичности. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Класен, ЦД, МО Амдур и Ј Доул (ур.). 1991. Казаретова и Доулова токсикологија. Њујорк: Пергамон Пресс.

Крамер, ХЈ, ЕЈХМ Јансен, МЈ Зеилмакер, ХЈ ван Кранен и ЕД Кроесе. 1995. Квантитативне методе у токсикологији за процену доза-одговор код људи. РИВМ-извештај бр. 659101004.

Кресс, С, Ц Суттер, ПТ Стрицкланд, Х Мукхтар, Ј Сцхвеизер и М Сцхварз. 1992. Карциноген-специфични мутациони образац у п53 гену у карциномима сквамозних ћелија коже миша изазваним ултраљубичастим Б зрачењем. Цанцер Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Кревски, Д, Д Гаилор, М Сзиазковицз. 1991. Приступ екстраполацији малих доза без модела. Енв Х Перс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Лавтон, МП, Т Црестеил, АА Елфарра, Е Ходгсон, Ј Озолс, РМ Пхилпот, АЕ Реттие, ДЕ Виллиамс, ЈР Цасхман, ЦТ Долпхин, РН Хинес, Т Кимура, ИР Пхиллипс, ЛЛ Поулсен, ЕА Схепхаре и ДМ Зиеглер. 1994. Номенклатура за фамилију гена монооксигеназе која садржи флавин код сисара заснована на идентитетима секвенци аминокиселина. Арцх Биоцхем Биопхис КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Левалтер, Ј и У Кораллус. 1985. Коњугати крвних протеина и ацетилација ароматичних амина. Нова сазнања о биолошком мониторингу. Инт Арцх Оццуп Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Мајно, Г и ја Јорис. 1995. Апоптоза, онкоза и некроза: преглед ћелијске смрти. Ам Ј Патхол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Маттисон, ДР и ПЈ Тхомфорд. 1989. Механизам деловања репродуктивних токсиканата. Токицол Патхол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Меиер, УА. 1994. Полиморфизми цитокрома П450 ЦИП2Д6 као фактор ризика у карциногенези. У Цитохром П450: Биохемија, биофизика и молекуларна биологија, приредио МЦ Лехнер. Париз: Џон Либи Евротекст.

Моллер, Х, Х Ваинио и Е Хеселтине. 1994. Квантитативна процена и предвиђање ризика у Међународној агенцији за истраживање рака. Цанцер Рес 54:3625-3627.

Мооленаар, РЈ. 1994. Стандардне претпоставке у процени ризика од карциногена које користе регулаторне агенције. Регул Токицол Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Мосер, ВЦ. 1990. Приступи скринингу неуротоксичности: функционална батерија за посматрање. Ј Ам Цолл Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Национални истраживачки савет (НРЦ). 1983. Процена ризика у савезној влади: управљање процесом. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

—. 1989. Биолошки маркери у репродуктивној токсичности. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

—. 1992. Биолошки маркери у имунотоксикологији. Подкомитет за токсикологију. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

Неберт, ДВ. 1988. Гени који кодирају ензиме који метаболишу лекове: Могућа улога у болести код људи. Ин Фенотипске варијације у популацијама, уредили АД Воодхеад, МА Бендер и РЦ Леонард. Нев Иорк: Пленум Публисхинг.

—. 1994. Ензими који метаболишу лек у транскрипцији модулисаној лигандом. Биоцхем Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ и ВВ Вебер. 1990. Пхармацогенетицс. Ин Принципи деловања лекова. Основе фармакологије, уредили ВБ Пратт и ПВ Таилор. Њујорк: Черчил-Ливингстон.

Неберт, ДВ и ДР Нелсон. 1991. Номенклатура гена П450 заснована на еволуцији. У Методе ензимологије. Цитохром П450, уредили МР Ватерман и ЕФ Јохнсон. Орландо, Флорида: Ацадемиц Пресс.

Неберт, ДВ и РА МцКиннон. 1994. Цитохром П450: Еволуција и функционална разноликост. Прог Лив Дис КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, М Адесник, МЈ Цоон, РВ Естаброок, ФЈ Гонзалез, ФП Гуенгерицх, ИЦ Гунсалус, ЕФ Јохнсон, Б Кемпер, В Левин, ИР Пхиллипс, Р Сато и МР Ватерман. 1987. Суперфамилија гена П450: Препоручена номенклатура. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, ДР Нелсон, МЈ Цоон, РВ Естаброок, Р. Феиереисен, И Фујии-Курииама, ФЈ Гонзалез, ФП Гуенгерицх, ИЦ Гунсалас, ЕФ Јохнсон, ЈЦ Лопер, Р Сато, МР Ватерман и ДЈ Вакман. 1991. Суперфамилија П450: ажурирање нових секвенци, мапирања гена и препоручене номенклатуре. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, ДД Петерсен и А Пуга. 1991. Полиморфизам хуманог АХ локуса и рак: Индуцибилност ЦИП1А1 и других гена продуктима сагоревања и диоксином. Фармакогенетика КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, А Пуга и В Василиоу. 1993. Улога Ах рецептора и диоксином индуцибилне [Ах] генске батерије у токсичности, канцеру и трансдукцији сигнала. Анн НИ Ацад Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Нелсон, ДР, Т Каматаки, ДЈ Вакман, ФП Гуенгерицх, РВ Естаброок, Р Феиереисен, ФЈ Гонзалез, МЈ Цоон, ИЦ Гунсалус, О Готох, ДВ Неберт и К Окуда. 1993. Суперфамилија П450: ажурирање нових секвенци, мапирања гена, приступних бројева, раних тривијалних назива ензима и номенклатуре. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ницхолсон, ДВ, А Алл, НА Тхорнберри, ЈП Ваилланцоурт, ЦК Динг, М Галлант, И Гареау, ПР Гриффин, М Лабелле, ИА Лазебник, НА Мандаи, СМ Рају, МЕ Смулсон, ТТ Иамин, ВЛ Иу и ДК Миллер. 1995. Идентификација и инхибиција ИЦЕ/ЦЕД-3 протеазе неопходне за апоптозу сисара. Природа КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Нолан, РЈ, ВТ Стотт и ПГ Ватанабе. 1995. Токсиколошки подаци у процени хемијске безбедности. Погл. 2 ин Патти'с Индустриал Хигиене анд Токицологи, уредили Љ Цраллеи, ЛВ Цраллеи и ЈС Бус. Њујорк: Џон Вили и синови.

Нордберг, ГФ. 1976. Ефекат и однос доза-одговор токсичних метала. Амстердам: Елсевиер.

Канцеларија за процену технологије (ОТА). 1985. Репродуктивне опасности на радном месту. Документ бр. ОТА-БА-266. Вашингтон, ДЦ: Државна штампарија.

—. 1990. Неуротоксичност: идентификација и контрола отрова нервног система. Документ бр. ОТА-БА-436. Вашингтон, ДЦ: Државна штампарија.

Организација за економску сарадњу и развој (ОЕЦД). 1993. УС ЕПА/ЕЦ Јоинт Пројецт Он тхе Евалуатион оф (Куантитативе) Струцтуре Ацтивити Релатионсхипс. Париз: ОЕЦД.

Парк, ЦН и НЦ Хавкинс. 1993. Преглед технологије; преглед процене ризика од рака. Токицол Метходс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Пеасе, В, Ј Ванденберг и ВК Хоопер. 1991. Упоређивање алтернативних приступа успостављању регулаторних нивоа за репродуктивне токсичне супстанце: ДБЦП као студија случаја. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Прпи ƒ -Маји ƒ , Д, С Телишман и С Кези ƒ . 6.5. Ин витро студија о интеракцији олова и алкохола и инхибицији дехидратазе еритроцита делта-аминолевулинске киселине код човека. Сцанд Ј Ворк Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Реитз, РХ, РЈ Нолан и АМ Сцхуманн. 1987. Развој вишеврстних, вишеструких фармакокинетичких модела за метилен хлорид и 1,1,1-трихлоретан. Ин Фармакокинетика и процена ризика, вода за пиће и здравље. Васхингтон, ДЦ: Натионал Ацадеми Пресс.

Роитт, И, Ј Бростофф и Д Мале. 1989. Имунологија. Лондон: Говер Медицал Публисхинг.

Сато, А. 1991. Ефекат фактора средине на фармакокинетичко понашање пара органског растварача. Анн Оццуп Хиг КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Силбергелд, ЕК. 1990. Развијање формалних метода процене ризика за неуротоксичне супстанце: Процена стања технике. Ин Напредак неуробихејвиоралне токсикологије, уредили БЛ Јохнсон, ВК Ангер, А Дурао и Ц Ксинтарас. Цхелсеа, Мицх.: Левис.

Спенцер, ПС и ХХ Сцхаумберг. 1980. Експериментална и клиничка неуротоксикологија. Балтимор: Виллиамс & Вилкинс.

Свеенеи, АМ, МР Меиер, ЈХ Ааронс, ЈЛ Миллс и РЕ ЛеПорте. 1988. Евалуација метода за проспективну идентификацију раних феталних губитака у студијама епидемиологије животне средине. Ам Ј Епидемиол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Таилор, БА, ХЈ Хеинигер, анд Х Меиер. 1973. Генетичка анализа резистенције на оштећење тестиса изазвано кадмијумом код мишева. Проц Соц Екп Биол Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Телишман, С. 1995. Интеракције есенцијалних и/или токсичних метала и металоида у погледу интериндивидуалних разлика у осетљивости на различите токсиканте и хроничне болести човека. Арх риг рада токсикол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Телишман, С, А Пинент, и Д Прпи ƒ -Маји ƒ . 6.5. Интерференција олова у метаболизму цинка и интеракција олова и цинка код људи као могуће објашњење очигледне индивидуалне осетљивости на олово. У Тешки метали у животној средини, уредили РЈ Аллан и ЈО Нриагу. Единбург: ЦЕП Цонсултантс.

Телишман, С, Д Прпи ƒ -Маји ƒ , и С Кези ƒ . 6.5. Ин виво студија о интеракцији олова и алкохола и инхибицији дехидратазе еритроцита делта-аминолевулинске киселине код човека. Сцанд Ј Ворк Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Тилсон, ХА и ПА Цабе. 1978. Стратегије за процену неуробихејвиоралних последица фактора средине. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Трамп, БФ и АУ Арстила. 1971. Повреда ћелије и смрт ћелије. Ин Принципи патобиологије, уредили МФ ЛаВиа и РБ Хилл Јр. Нев Иорк: Окфорд Унив. Притисните.

Трамп, БФ и ИК Березески. 1992. Улога цитосолног Ца2 + код повреде ћелија, некрозе и апоптозе. Цурр Опин Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1995. Повреда ћелија посредована калцијумом и ћелијска смрт. ФАСЕБ Ј КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Трамп, БФ, ИК Березески и А Осорнио-Варгас. 1981. Ћелијска смрт и процес болести. Улога ћелијског калцијума. У Ћелијска смрт у биологији и патологији, уредили ИД Бовен и РА Лоцксхин. Лондон: Цхапман & Халл.

Вос, ЈГ, М Иоунес и Е Смитх. 1995. Алергијска преосетљивост изазвана хемикалијама: Препоруке за превенцију објављене у име Регионалне канцеларије Светске здравствене организације за Европу. Боца Ратон, ФЛ: ЦРЦ Пресс.

Вебер, ВВ. 1987. Гени ацетилатора и одговор на лекове. Њујорк: Окфорд Унив. Притисните.

Светска здравствена организација (СЗО). 1980. Препоручена ограничења на основу здравља у професионалној изложености тешким металима. Серија техничких извештаја, бр. 647. Женева: СЗО.

—. 1986. Принципи и методе за процену неуротоксичности повезане са излагањем хемикалијама. Критеријуми здравља животне средине, бр.60. Женева: СЗО.

—. 1987. Смернице за квалитет ваздуха за Европу. Еуропеан Сериес, Но. 23. Копенхаген: Регионалне публикације СЗО.

—. 1989. Речник појмова о хемијској безбедности за употребу у ИПЦС публикацијама. Женева: СЗО.

—. 1993. Извођење водећих вредности за границе изложености засноване на здрављу. Критеријуми здравља животне средине, необрађени нацрт. Женева: СЗО.

Виллие, АХ, ЈФР Керр и АР Цуррие. 1980. Ћелијска смрт: значај апоптозе. Инт Рев Цитол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

@РЕФС ЛАБЕЛ = Остала релевантна очитавања

Алберт, РЕ. 1994. Процена ризика од карциногена у Агенцији за заштиту животне средине САД. Црит. Рев. Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Албертс, Б, Д Браи, Ј Левис, М Рафф, К Робертс и ЈД Ватсон. 1988. Молекуларна биологија ћелије. Нев Иорк: Гарланд Публисхинг.

Ариенс, ЕЈ. 1964. Молецулар Пхармацологи. Вол.1. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Ариенс, ЕЈ, Е Мутсцхлер и АМ Симонис. 1978. Аллгемеине Токицологие [Општа токсикологија]. Штутгарт: Георг Тхиеме Верлаг.

Асхби, Ј и РВ Теннант. 1994. Предвиђање карциногености глодара за 44 хемикалије: резултати. Мутагенеза КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Асхфорд, НА, ЦЈ Спадафор, ДБ Хаттис и ЦЦ Цалдарт. 1990. Праћење радника због изложености и болести. Балтимор: Јохнс Хопкинс Унив. Притисните.

Балабуха, НС и ГЕ Фрадкин. 1958. Накопление радиоактивних елементов в организме И их виведение. Москва: Медгиз.

Баллс, М, Ј Бридгес и Ј Соутхее. 1991. Животиње и алтернативе у токсикологији садашњи статус и будући изгледи. Нотингем, УК: Фонд за замену животиња у медицинским експериментима.

Берлин, А, Ј Деан, МХ Драпер, ЕМБ Смитх и Ф Спреафицо. 1987. Иммунотокицологи. Дордрехт: Мартинус Најхоф.

Боихоус, А. 1974. Дишу. Њујорк: Грун & Стратон.

Брандау, Р и БХ Липполд. 1982. Дермална и трансдермална апсорпција. Штутгарт: Виссенсцхафтлицхе Верлагсгеселлсцхафт.

Брусицк, ДЈ. 1994. Методе за процену генетског ризика. Боца Ратон: Левис Публисхерс.

Буррелл, Р. 1993. Хумана имунолошка токсичност. Мол Аспецтс Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цастелл, ЈВ и МЈ Гомез-Лецхон. 1992. Ин витро алтернативе животињској фармако-токсикологији. Мадрид, Шпанија: Фармаиндустриа.

Цхапман, Г. 1967. Телесне течности и њихове функције. Лондон: Едвард Арнолд.

Комисија за биолошке маркере Националног истраживачког савета. 1987. Биолошки маркери у истраживању здравља животне средине. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цраллеи, Љ, ЛВ Цраллеи и ЈС Бус (ур.). 1978. Патти'с Индустриал Хигиене анд Токицологи. Њујорк: Витеи.

Даиан, АД, РФ Хертел, Е Хеселтине, Г Казантис, ЕМ Смитх и МТ Ван дер Венне. 1990. Имунотоксичност метала и имунотоксикологија. Нев Иорк: Пленум Пресс.

Ђурић, Д. 1987. Молекуларно-ћелијски аспекти професионалне изложености токсичним хемикалијама. Ин Део 1 Токсикокинетика. Женева: СЗО.

Дуффус, ЈХ. 1980. Енвиронментал Токицологи. Лондон: Едвард Арнолд.

ЕЦОТОЦ. 1986. Однос структуре и активности у токсикологији и екотоксикологији, Монографија бр.8. Брисел: ЕЦОТОЦ.

Фортх, В, Д Хенсцхлер и В Руммел. 1983. Пхармакологие унд Токикологие. Манхајм: Библио- грапхисцхе Институт.

Фразиер, ЈМ. 1990. Научни критеријуми за валидацију ин витро токсичности тестова. ОЕЦД Монографија о животној средини, бр. 36. Париз: ОЕЦД.

—. 1992. Ин витро токсичност—примена за процену безбедности. Њујорк: Марсел Декер.

Гад, СЦ. 1994. Ин витро токсикологија. Њујорк: Равен Пресс.

Гадаскина, ИД. 1970. Зхирораиа ткан И иади [Масна ткива и токсиканти]. Ин Актуални проблеми у професионалној токсикологији, приредио НВ Лазарев. Лењинград: Министарство здравља РСФСР.

Гаилор, ДВ. 1983. Употреба фактора сигурности за контролу ризика. Ј Токицол Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гибсон, ГГ, Р Хуббард и ДВ Парке. 1983. Иммунотокицологи. Лондон: Ацадемиц Пресс.

Голдберг, АМ. 1983-1995. Алтернативе ин Токицологи. Вол. 1-12. Њујорк: Мери Ен Либерт.

Грандјеан, П. 1992. Индивидуална осетљивост на токсичност. Токицол Леттерс КСНУМКС / КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ханке, Ј и ЈК Пиотровски. 1984. Биоцхемицзне подстави токсикологии [Биохемијске основе токсикологије]. Варшава: ПЗВЛ.

Хатцх, Т и П бруто. 1954. године. Плућно таложење и задржавање инхалираних аеросола. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Здравствени савет Холандије: Комитет за процену карциногености хемијских супстанци. 1994. Процена ризика од канцерогених хемикалија у Холандији. Регул Токицол Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Холандија, ВЦ, РЛ Клајн и АХ Бригс. 1967. Молекулаере Пхармакологие.

Хуфф, ЈЕ. 1993. Хемикалије и рак код људи: Први докази код експерименталних животиња. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Класен, ЦД и ДЛ Еатон. 1991. Принципи токсикологије. Погл. 2 ин Казаретова и Доулова токсикологија, уредник ЦД Клаасен, МО Амдур и Ј Доул. Њујорк: Пергамон Пресс.

Коссовер, ЕМ. 1962. године. Молецулар Биоцхемистри. Нев Иорк: МцГрав-Хилл.

Кундиев, ИИ. 1975. године.Вссавание пестицидов цхерез козсу И профилактика отравлении [Апсорпција пестицида кроз кожу и превенција интоксикације]. Кијев: Здоровиа.

Кустов, ВВ, ЛА Тиунов, и ЈА Васиљев. 1975. године. Комвинование деиствие промисхлених иадов [Комбиновани ефекти индустријских токсиканата]. Москва: Медицина.

Лауверис, Р. 1982. Токицологие индустриелле ет интокицатионс профессионеллес. Парис: Массон.

Ли, АП и РХ Хефлицх. 1991. Генетиц Токицологи. Боца Ратон: ЦРЦ Пресс.

Лоевеи, АГ и П Сиекевитз. 1969. Структура и функције ћелије. Њујорк: Холт, Рајнхарт и Винстон.

Лоомис, ТА. 1976. Ессентиалс оф Токицологи. Филаделфија: Леа & Фебигер.

Менделсон, МЛ и РЈ Албертини. 1990. Мутација и животна средина, делови АЕ. Њујорк: Вилеи Лисс.

Метзлер, ДЕ. 1977. Биохемија. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Миллер, К, ЈЛ Турк, анд С Ницклин. 1992. Принципи и пракса имунотоксикологије. Оксфорд: Блацквеллс Сциентифиц.

Министарство за међународну трговину и индустрију. 1981. Приручник о постојећим хемијским супстанцама. Токио: Цхемицал Даили Пресс.

—. 1987. Захтев за одобрење хемикалија по Закону о контроли хемијских супстанци. (на јапанском и енглеском). Токио: Кагаку Когио Ниппо Пресс.

Монтагна, В. 1956. Структура и функција коже. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Мооленаар, РЈ. 1994. Процена ризика од карциногена: међународно поређење. Регул Токицол Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Национални истраживачки савет. 1989. Биолошки маркери у репродуктивној токсичности. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

Неуман, ВГ и М Неуман. 1958. Хемијска динамика коштаних минерала. Чикаго: Унив. часописа Цхицаго Пресс.

Невцомбе, ДС, НР Росе и ЈЦ Блоом. 1992. Цлиницал Иммунотокицологи. Њујорк: Равен Пресс.

Пацхецо, Х. 1973. Ла пхармацологие молецулаире. Париз: Прессе Университаире.

Пиотровски, ЈК. 1971. Примена метаболичке и екскреторне кинетике на проблеме индустријске токсикологије. Вашингтон, ДЦ: Министарство здравља, образовања и социјалне заштите САД.

—. 1983. Биохемијске интеракције тешких метала: Металотионеин. Ин Здравствени ефекти комбинованог излагања хемикалијама. Копенхаген: Регионална канцеларија СЗО за Европу.

Процеедингс оф Арнолд О. Бецкман/ИФЦЦ Цонференце оф Енвиронментал Токицологи Биомаркерс оф Цхемицал Екпосуре. 1994. Цлин Цхем 40(7Б).

Русселл, ВМС и РЛ Бурцх. 1959. године. Принципи хумане експерименталне технике. Лондон: Метхуен & Цо. Прештампано од стране Универзитетске федерације за добробит животиња, 1993.

Рицрофт, РЈГ, Т Менне, ПЈ Фросцх и Ц Бенезра. 1992. Уџбеник контактног дерматитиса. Берлин: Спрингер-Верлаг.

Сцхуберт, Ј. 1951. Процена радиоелемената код изложених особа. Нуклеоника КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Схелби, МД и Е Зеигер. 1990. Активност хуманих канцерогена у тестовима цитогенетике салмонеле и коштане сржи глодара. Мутат Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Стоне, Р. 1995. Молекуларни приступ ризику од рака. Наука КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Теисингер, Ј. 1984. Екпоситионтест ин дер Индустриетокикологие [Тестови изложености у индустријској токсикологији]. Берлин: ВЕБ Верлаг Волк унд Гесундхеит.

амерички конгрес. 1990. Генетски мониторинг и скрининг на радном месту, ОТА-БА-455. Вашингтон, ДЦ: Штампарија владе САД.

ВЕБ. 1981. Клеине Ензиклопаедие: Лебен [Живот]. Лајпциг: ВЕБ Библиограпхисцхе Институт.

Веил, Е. 1975. Елементс де токицологие индустриелле [Елементи индустријске токсикологије]. Париз: Массон ет Цие.

Светска здравствена организација (СЗО). 1975. Методе коришћене у СССР-у за утврђивање безбедних нивоа токсичних супстанци. Женева: СЗО.

КСНУМКС. Принципи и методе за процену токсичности хемикалија, 1. део. Критеријуми здравља животне средине, бр.6. Женева: СЗО.

—. 1981. Комбинована изложеност хемикалијама, привремени документ бр.11. Копенхаген: Регионална канцеларија СЗО за Европу.

—. 1986. Принципи токсикокинетичких студија. Критеријуми здравља животне средине, бр. 57. Женева: СЗО.

Иофтреи, ЈМ и ФЦ Цоуртице. 1956. године. Лимфатика, лимфа и лимфоидно ткиво. Цамбридге: Харвард Унив. Притисните.

Закутинскии, ДИ. 1959. године. Проблеми токсикологије радиоактивних материја. Москва: Медгиз.

Зурло, Ј, Д Рудацилле и АМ Голдберг. 1993. Животиње и алтернативе у тестирању: историја, наука и етика. Њујорк: Мери Ен Либерт.