Идентификација канцерогених ризика за људе је био циљ Монографије ИАРЦ-а о процени канцерогених ризика за људе од 1971. До данас је објављено или су у штампи 69 томова монографија са проценама канцерогености 836 агенаса или околностима изложености (видети Додатак).
Ове квалитативне процене канцерогеног ризика за људе су еквивалентне фази идентификације опасности у сада опште прихваћеној шеми процене ризика, која укључује идентификацију опасности, процену дозе-одговора (укључујући екстраполацију ван граница посматрања), процену изложености и карактеризацију ризика .
Циљ је ИАРЦ Монографије Програм је био објављивање критичних квалитативних процена канцерогености за људе агенаса (хемикалије, групе хемикалија, сложене смеше, физички или биолошки фактори) или околности изложености (изложеност на радном месту, културне навике) кроз међународну сарадњу у облику стручних радних група . Радне групе припремају монографије о низу појединачних агената или изложености и сваки том се објављује и широко дистрибуира. Свака монографија се састоји од кратког описа физичких и хемијских својстава агенса; методе за његову анализу; опис како се производи, колико се производи и како се користи; подаци о појави и изложености људи; сажетке извештаја о случајевима и епидемиолошке студије рака код људи; резимее експерименталних тестова канцерогености; кратак опис других релевантних биолошких података, као што су токсичност и генетски ефекти, који могу указати на његов могући механизам деловања; и процену његове канцерогености. Први део ове опште шеме је прилагођен на одговарајући начин када се ради са агенсима који нису хемикалије или хемијске смеше.
Водеће принципе за процену канцерогених материја саставиле су различите ад хоц групе стручњака и наведене су у преамбули Монографије (ИАРЦ 1994а).
Алати за квалитативну идентификацију канцерогеног ризика (опасности).
Асоцијације се успостављају испитивањем доступних података из студија изложених људи, резултата биолошких тестова на експерименталним животињама и студија изложености, метаболизма, токсичности и генетских ефеката на људима и животињама.
Студије рака код људи
Три врсте епидемиолошких студија доприносе процени канцерогености: кохортне студије, студије случаја и контроле и корелационе (или еколошке) студије. Извештаји о случајевима рака се такође могу прегледати.
Студије кохорте и случај-контрола повезују појединачну изложеност која се проучава са појавом рака код појединаца и дају процену релативног ризика (однос инциденције код оних који су били изложени у односу на инциденцу код оних који нису били изложени) као главну меру повезаности.
У студијама корелације, јединица истраживања су обично целе популације (нпр. одређене географске области), а учесталост рака је повезана са збирном мером изложености популације узрочнику. Пошто појединачна изложеност није документована, о узрочно-последичној вези је теже закључити из таквих студија него из студија кохорте и контроле случаја. Извештаји о случајевима генерално произилазе из сумње, засноване на клиничком искуству, да се истовремено два догађаја – то јест, одређена изложеност и појава рака – дешавају много чешће него што би се случајно очекивало. Неизвесност око тумачења извештаја случајева и студија корелације чини их неадекватним, осим у ретким случајевима, да формирају једину основу за закључак о узрочно-последичној вези.
У тумачењу епидемиолошких студија, потребно је узети у обзир могуће улоге пристрасности и конфузије. Под пристрасношћу се подразумева деловање фактора у дизајну или извођењу студије који погрешно доводе до јаче или слабије повезаности него што у ствари постоји између болести и узрочника. Под конфузијом се подразумева ситуација у којој се чини да веза са болешћу изгледа јача или слабија него што заиста јесте као резултат повезаности између очигледног узрочног фактора и другог фактора који је повезан или са повећањем или смањењем инциденције. болест.
У процени епидемиолошких студија, већа је вероватноћа да ће јака повезаност (тј. велики релативни ризик) указати на узрочност него слаба повезаност, иако је познато да релативни ризици мале величине не подразумевају недостатак узрочности и могу бити важни ако је болест честа. Асоцијације које су реплициране у неколико студија истог дизајна или које користе различите епидемиолошке приступе или под различитим околностима изложености имају већу вероватноћу да представљају узрочну везу него изолована запажања из појединачних студија. Повећање ризика од рака са повећањем изложености сматра се јаким показатељем узрочности, иако одсуство степенованог одговора није нужно доказ против узрочне везе. Демонстрација пада ризика након престанка или смањења изложености код појединаца или читаве популације такође подржава узрочно тумачење налаза.
Када неколико епидемиолошких студија покаже мало или нимало назнака повезаности између изложености и рака, може се закључити да, у целини, показују доказе који указују на недостатак карциногености. Могућност да пристрасност, збуњујућа или погрешна класификација изложености или исхода могу да објасне уочене резултате мора се размотрити и искључити са разумном сигурношћу. Докази који указују на недостатак канцерогености добијени из неколико епидемиолошких студија могу се применити само на оне типове рака, нивое дозе и интервале између првог излагања и посматрања болести који су проучавани. За неке врсте рака код људи, период између првог излагања и развоја клиничке болести ретко је мањи од 20 година; латентни периоди знатно краћи од 30 година не могу пружити доказе који указују на недостатак канцерогености.
Докази релевантни за карциногеност из студија на људима класификовани су у једну од следећих категорија:
Довољно доказа о карциногености. Успостављена је узрочна веза између изложености агенсу, смеши или околности изложености и рака код људи. Односно, примећена је позитивна веза између изложености и рака у студијама у којима би се случајност, пристрасност и збуњивање могли искључити са разумном поузданошћу.
Ограничени докази о карциногености. Уочена је позитивна повезаност између изложености агенсу, мешавини или околности изложености и рака за које се узрочно тумачење сматра веродостојним, али се случајност, пристрасност или збуњујуће не могу искључити са разумном поузданошћу.
Неадекватни докази о карциногености. Доступне студије су недовољног квалитета, доследности или статистичке моћи да би дозволиле закључак у вези са присуством или одсуством узрочне повезаности, или нису доступни подаци о раку код људи.
Докази који указују на недостатак канцерогености. Постоји неколико адекватних студија које покривају читав низ нивоа изложености на које се зна да се сусрећу људска бића, а које су међусобно конзистентне у томе да не показују позитивну повезаност између изложености агенсу и проучаваног рака на било ком посматраном нивоу изложености. Закључак о „докази који указују на недостатак канцерогености” је неизбежно ограничен на места рака, услове и нивое изложености и дужину посматрања обухваћене доступним студијама.
Применљивост процене канцерогености смеше, процеса, занимања или индустрије на основу доказа из епидемиолошких студија зависи од времена и места. Треба тражити специфичну изложеност, процес или активност за које се сматра да су највероватније одговорни за било који вишак ризика и да се евалуација фокусира што је могуће уже. Дуг латентни период хуманог рака отежава тумачење епидемиолошких студија. Додатна компликација је чињеница да су људи истовремено изложени разним хемикалијама, које могу да утичу на повећање или смањење ризика од неоплазије.
Студије канцерогености код експерименталних животиња
Студије у којима су експерименталне животиње (обично мишеви и пацови) изложене потенцијалним канцерогенима и испитане на доказе о раку уведене су пре око 50 година са циљем да се уведе научни приступ проучавању хемијске канцерогенезе и да се избегну неки од недостатака користећи само епидемиолошке податке код људи. У ИАРЦ Монографије сумиране су све доступне, објављене студије канцерогености код животиња, а степен доказа канцерогености се затим класификује у једну од следећих категорија:
Довољно доказа о карциногености. Утврђена је узрочна веза између агенса или смеше и повећане инциденце малигних неоплазми или одговарајуће комбинације бенигних и малигних неоплазми код две или више врста животиња или у две или више независних студија на једној врсти спроведених у различито време или у различитим лабораторијама или по различитим протоколима. Изузетно, може се сматрати да једна студија на једној врсти пружа довољне доказе о карциногености када се малигне неоплазме појаве у необичном степену у погледу инциденције, места, типа тумора или старости на почетку.
Ограничени докази о карциногености. Подаци указују на канцерогено дејство, али су ограничени за коначну процену јер, на пример, (а) доказ канцерогености је ограничен на један експеримент; или (б) постоје нека нерешена питања у вези са адекватношћу дизајна, спровођења или тумачења студије; или (ц) агенс или смеша повећава учесталост само бенигних неоплазми или лезија неизвесног неопластичког потенцијала, или одређених неоплазми које се могу спонтано јавити у високој инциденци код одређених сојева.
Неадекватни докази о карциногености. Студије се не могу тумачити као да показују присуство или одсуство канцерогеног ефекта због великих квалитативних или квантитативних ограничења, или нема података о раку код експерименталних животиња.
Докази који указују на недостатак канцерогености. Доступне су адекватне студије које укључују најмање две врсте које показују да, у границама коришћених тестова, агенс или смеша није канцерогена. Закључак доказа који сугерише недостатак карциногености је неизбежно ограничен на проучаване врсте, места тумора и нивое изложености.
Остали подаци релевантни за процену канцерогености
Подаци о биолошким ефектима на људе који су од посебног значаја укључују токсиколошка, кинетичка и метаболичка разматрања и доказе о везивању ДНК, постојаности ДНК лезија или генетских оштећења код изложених људи. Токсиколошке информације, као што су оне о цитотоксичности и регенерацији, везивању рецептора и хормонским и имунолошким ефектима, као и подаци о кинетици и метаболизму код експерименталних животиња су сумирани када се сматрају релевантним за могући механизам канцерогеног дејства агенса. Резултати тестова за генетске и сродне ефекте су сумирани за целе сисаре укључујући човека, култивисане ћелије сисара и несисарске системе. Односи структура-активност се помињу када је то релевантно.
За агенс, смешу или околности изложености које се процењују, доступни подаци о крајњим тачкама или другим феноменима релевантним за механизме карциногенезе из студија на људима, експерименталним животињама и тест системима ткива и ћелија су сажети у оквиру једне или више следећих описних димензија :
- докази о генотоксичности (тј. структурне промене на нивоу гена): на пример, разматрања структуре и активности, формирање адукта, мутагеност (утицај на специфичне гене), хромозомска мутација или анеуплоидија
- доказ ефеката на експресију релевантних гена (тј. функционалне промене на интрацелуларном нивоу): на пример, промене у структури или количини производа протоонкогена или гена за супресор тумора, промене у метаболичкој активацији, инактивацији или ДНК поправити
- докази о релевантним ефектима на понашање ћелије (тј. морфолошке промене или промене понашања на нивоу ћелије или ткива): на пример, индукција митогенезе, компензаторна пролиферација ћелија, пренеоплазија и хиперплазија, преживљавање премалигних или малигних ћелија (бесмртност, имуносупресија), ефекти на метастатски потенцијал
- докази из односа дозе и времена о канцерогеним ефектима и интеракцијама између агенаса: на пример, рани насупрот касној фази, као што се закључује из епидемиолошких студија; покретање, промоција, напредовање или малигна конверзија, као што је дефинисано у експериментима канцерогености на животињама; токсикокинетика.
Ове димензије се међусобно не искључују, а агент може бити у оквиру више од једне. Тако би, на пример, дејство агенса на експресију релевантних гена могло да се сумира и под првом и другом димензијом, чак и када би се са разумном сигурношћу знало да су ти ефекти резултат генотоксичности.
Опште оцене
Коначно, скуп доказа се разматра као целина, како би се постигла општа процена канцерогености неког агенса, смеше или околности изложености за људе. Процена се може извршити за групу хемикалија када пратећи подаци указују да друга, сродна једињења за која не постоје директни докази о способности да изазову рак код људи или животиња могу такође бити канцерогена, изјава која описује образложење за овај закључак је додато у наратив евалуације.
Средство, смеша или околност изложености описана је у складу са формулацијом једне од следећих категорија и наведена је група. Категоризација агенса, смеше или околности изложености је ствар научне процене, која одражава снагу доказа изведених из студија на људима и на експерименталним животињама и из других релевантних података.
Група КСНУМКС
Средство (мешавина) је канцерогено за људе. Околност изложености подразумева излагања која су канцерогена за људе.
Ова категорија се користи када постоји довољно доказа о карциногености код људи. Изузетно, агенс (мешавина) се може ставити у ову категорију када су докази код људи мање него довољни, али постоји довољно доказа о канцерогености код експерименталних животиња и јаких доказа код изложених људи да агенс (мешавина) делује преко релевантног механизма канцерогености .
Група КСНУМКС
Ова категорија укључује агенсе, мешавине и околности изложености за које је, у једном екстрему, степен доказа канцерогености код људи скоро довољан, као и оне за које, у другом екстрему, не постоје подаци код људи, али за које постоје доказ канцерогености код експерименталних животиња. Средства, смеше и околности изложености сврставају се у групу 2А (вероватно канцерогени за људе) или групу 2Б (могуће канцерогени за људе) на основу епидемиолошких и експерименталних доказа о карциногености и других релевантних података.
Група 2А. Средство (мешавина) је вероватно канцерогено за људе. Околност изложености подразумева изложеност која је вероватно канцерогена за људе. Ова категорија се користи када постоје ограничени докази о карциногености код људи и довољно доказа о канцерогености код експерименталних животиња. У неким случајевима, агенс (мешавина) се може класификовати у ову категорију када постоје неадекватни докази о карциногености код људи и довољни докази о карциногености код експерименталних животиња и јаки докази да је канцерогенеза посредована механизмом који делује и код људи. Изузетно, агенс, смеша или околност излагања могу се класификовати у ову категорију искључиво на основу ограничених доказа о карциногености код људи.
Група 2Б. Средство (мешавина) је вероватно канцерогено за људе. Околност изложености подразумева изложеност која је вероватно канцерогена за људе. Ова категорија се користи за агенсе, смеше и околности изложености за које постоје ограничени докази о карциногености код људи и мање него довољни докази о карциногености код експерименталних животиња. Такође се може користити када нема адекватних доказа о карциногености код људи, али постоји довољно доказа о карциногености код експерименталних животиња. У неким случајевима, агенс, смеша или околност излагања за које постоје неадекватни докази о карциногености код људи, али ограничени докази о карциногености код експерименталних животиња, заједно са поткрепљујућим доказима из других релевантних података, могу се ставити у ову групу.
Група КСНУМКС
Средство (мешавина или околност изложености) се не може класификовати према његовој канцерогености за људе. Ова категорија се најчешће користи за агенсе, смеше и околности изложености за које су докази о карциногености неадекватни код људи и неадекватни или ограничени код експерименталних животиња.
Изузетно, у ову категорију могу се сврстати агенси (мешавине) за које су докази канцерогености неадекватни код људи, али довољни код експерименталних животиња када постоје чврсти докази да механизам канцерогености код експерименталних животиња не функционише код људи.
Група КСНУМКС
Средство (мешавина) вероватно није канцерогено за људе. Ова категорија се користи за агенсе или смеше за које постоје докази који указују на недостатак карциногености код људи и код експерименталних животиња. У неким случајевима, агенси или смеше за које постоје неадекватни докази о карциногености код људи, али докази који указују на недостатак канцерогености код експерименталних животиња, доследно и снажно подржани широким спектром других релевантних података, могу бити класификовани у ову групу.
Системи класификације које су направили људи нису довољно савршени да обухвате све сложене ентитете биологије. Они су, међутим, корисни као водећи принципи и могу се модификовати како нова сазнања о канцерогенези буду чвршће успостављена. У категоризацији агенса, смеше или околности изложености, неопходно је ослонити се на научне судове формулисане од стране групе експерата.
Резултати до датума
До данас, 69 томова ИАРЦ Монографије су објављени или су у штампи, у којима су извршене процене канцерогености за људе за 836 агенаса или околности изложености. Седамдесет четири агенса или изложености су процењена као канцерогена за људе (Група 1), 56 као вероватно канцерогена за људе (Група 2А), 225 као вероватно канцерогена за људе (Група 2Б) и једно као вероватно не канцерогено за људе (Група 4 ). За 480 агенаса или изложености, доступни епидемиолошки и експериментални подаци нису омогућили процену њихове канцерогености за људе (Група 3).
Важност механичких података
Ревидирана Преамбула, која се први пут појавила у тому 54 ИАРЦ монографије, дозвољава могућност да се агенс за који су епидемиолошки докази о карциному мање него довољни може ставити у Групу 1 када постоји довољан доказ канцерогености код експерименталних животиња и јак доказ код изложених људи да агенс делује путем релевантног механизма канцерогености. Супротно томе, агенс за који постоје неадекватни докази канцерогености код људи, заједно са довољним доказима на експерименталним животињама и јаким доказима да механизам канцерогенезе не функционише код људи, може се ставити у Групу 3 уместо нормално додељене Групе 2Б - вероватно канцероген. људима — категорија.
О коришћењу таквих података о механизмима говорило се у три недавне прилике:
Иако је опште прихваћено да је сунчево зрачење канцерогено за људе (Група 1), епидемиолошке студије о канцеру код људи за УВА и УВБ зрачење сунчевих лампи пружају само ограничене доказе о карциногености. Посебне тандемске супституције база (ГЦТТТ) примећене су у генима за супресију тумора п53 у туморима сквамозних ћелија на местима изложеним сунцу код људи. Иако УВР може да изазове сличне прелазе у неким експерименталним системима и УВБ, УВА и УВЦ су канцерогени код експерименталних животиња, доступни механистички подаци се нису сматрали довољно јакима да би дозволили радној групи да класификује УВБ, УВА и УВЦ више од Групе 2А (ИАРЦ 1992. ). У студији објављеној након састанка (Кресс ет ал. 1992), ЦЦТТТ транзиције у п53 су демонстриране у УВБ-индукованим туморима коже код мишева, што би могло сугерисати да УВБ такође треба класификовати као канцероген за људе (Група 1).
Други случај у коме је разматрана могућност смештања агенса у Групу 1 у недостатку довољних епидемиолошких доказа био је 4,4´-метилен-бис(2-хлороанилин) (МОЦА). МОЦА је канцероген за псе и глодаре и свеобухватно је генотоксичан. Везује се за ДНК кроз реакцију са Н-хидрокси МОЦА и исти адукти који се формирају у циљним ткивима за карциногеност код животиња пронађени су у уротелним ћелијама код малог броја изложених људи. Након дугих дискусија о могућности надоградње, радна група је коначно направила општу процену Групе 2А, вероватно канцерогене за људе (ИАРЦ 1993).
Током недавне процене етилен оксида (ИАРЦ 1994б), доступне епидемиолошке студије пружиле су ограничене доказе о карциногености код људи, а студије на експерименталним животињама дале су довољно доказа о канцерогености. Узимајући у обзир друге релевантне податке да (1) етилен оксид изазива осетљиво, упорно повећање учесталости хромозомских аберација и размене сестринских хроматида у периферним лимфоцитима и микронуклеусима ћелија коштане сржи код изложених радника; (2) повезан је са малигнитетима лимфног и хематопоетског система и код људи и код експерименталних животиња; (3) индукује повећање учесталости адуката хемоглобина у зависности од дозе код изложених људи и повећање броја адуката у зависности од дозе и у ДНК и у хемоглобину код изложених глодара; (4) индукује мутације гена и наследне транслокације у заметним ћелијама изложених глодара; и (5) моћан је мутаген и кластоген на свим филогенетским нивоима; етилен оксид је класификован као канцероген за људе (Група 1).
У случају када Преамбула дозвољава могућност да се агенс за који постоји довољно доказа канцерогености код животиња може ставити у Групу 3 (уместо у Групу 2Б, у коју би иначе био категорисан) када постоје чврсти докази да механизам канцерогености код животиња не функционише код људи, ову могућност још није користила ниједна радна група. Таква могућност се могла предвидети у случају d-лимонен да је било довољно доказа о његовој канцерогености код животиња, пошто постоје подаци који сугеришу да α2-производња микроглобулина у бубрезима мужјака пацова повезана је са уоченим туморима бубрега.
Међу многим хемикалијама које је ад-хоц радна група номиновала као приоритетне у децембру 1993. године, појавили су се неки уобичајени постулирани интринзични механизми деловања или су идентификоване одређене класе агенаса на основу њихових биолошких својстава. Радна група је препоручила да се пре него што се изврше процене таквих агенаса као што су пролифератори пероксизома, влакна, прашине и тиреостатски агенси унутар Монографије програма, требало би сазвати посебне ад-хоц групе како би разговарали о најновијем стању технике о њиховим посебним механизмима деловања.