Банер КСНУМКС

 

79. Фармацеутска индустрија

Уредник поглавља: ​​Кеитх Д. Таит


Преглед садржаја

Табеле и слике

Фармацеутска индустрија
Кеитх Д. Таит

     Студија случаја: Ефекти синтетичких естрогена на фармацеутске раднике: Пример Сједињених Држава
     Деннис Д. Заебст

Столови

Кликните на везу испод да видите табелу у контексту чланка.

1. Главне категорије фармацеутских агенаса
2. Растварачи који се користе у фармацеутској индустрији

фигуре

Поставите показивач на сличицу да бисте видели наслов слике, кликните да бисте видели слику у контексту чланка.

ПХЦ010Ф1ПХЦ010Ф2ПХЦ010Ф3ПХЦ010Ф4ПХЦ010Ф5ПХЦ010Ф6ПХЦ010Ф8      ПХЦ010Ф7   ПХЦ040Ф1ПХЦ040Ф2

Субота, КСНУМКС фебруар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Фармацеутска индустрија


Дефиниције

Ови термини се често користе у фармацеутској индустрији:

Биологицс су бактеријске и вирусне вакцине, антигени, антитоксини и аналогни производи, серуми, плазме и други крвни деривати за терапијску заштиту или лечење људи и животиња.

Булкс су активне лековите супстанце које се користе за производњу производа у облику дозе, прераду лековите сточне хране или сложених лекова на рецепт.

Дијагностички агенти помоћи у дијагностици болести и поремећаја код људи и животиња. Дијагностички агенси могу бити неорганске хемикалије за испитивање гастроинтестиналног тракта, органске хемикалије за визуелизацију циркулаторног система и јетре и радиоактивна једињења за мерење функције система органа.

Лекови су супстанце са активним фармаколошким својствима код људи и животиња. Лекови се комбинују са другим материјалима, као што су фармацеутске потрепштине, да би се произвео медицински производ.

Етхицал Пхармацеутицалс су биолошки и хемијски агенси за превенцију, дијагностиковање или лечење болести и поремећаја код људи или животиња. Ови производи се издају на рецепт или по одобрењу медицинског, апотекарског или ветеринарског стручњака.

Помоћне твари су инертни састојци који се комбинују са лековитим супстанцама да би се створио производ у облику дозе. Ексципијенти могу утицати на брзину апсорпције, растварања, метаболизма и дистрибуције код људи или животиња.

Фармацеутски производи без рецепта су лекови који се продају у малопродаји или апотеци за које није потребан рецепт или одобрење лекара, апотеке или ветеринара.

Апотека је уметност и наука припреме и издавања лекова за превенцију, дијагностиковање или лечење болести или поремећаја код људи и животиња.

Фармакокинетика је проучавање метаболичких процеса који се односе на апсорпцију, дистрибуцију, биотрансформацију и елиминацију лека код људи или животиња.

пхармацодинамицс је проучавање деловања лека у вези са његовом хемијском структуром, местом деловања и биохемијским и физиолошким последицама код људи и животиња.


 

Фармацеутска индустрија је важна компонента система здравствене заштите широм света; састоји се од многих јавних и приватних организација које откривају, развијају, производе и продају лекове за здравље људи и животиња (Геннаро 1990). Фармацеутска индустрија се првенствено заснива на научном истраживању и развоју (Р&Д) лекова који спречавају или лече болести и поремећаје. Лековите супстанце показују широк спектар фармаколошке активности и токсиколошких својстава (Хардман, Гилман и Лимбирд 1996; Реинолдс 1989). Савремени научни и технолошки напредак убрзава откривање и развој иновативних фармацеутских производа са побољшаном терапијском активношћу и смањеним нежељеним ефектима. Молекуларни биолози, медицински хемичари и фармацеути побољшавају предности лекова кроз повећану потенцију и специфичност. Овај напредак ствара нове бриге за заштиту здравља и безбедности радника у фармацеутској индустрији (Агиус 1989; Науманн ет ал. 1996; Саргент и Кирк 1988; Теицхман, Фаллон и Брандт-Рауф 1988).

Многи динамични научни, друштвени и економски фактори утичу на фармацеутску индустрију. Неке фармацеутске компаније послују и на националним и на мултинационалним тржиштима. Стога, њихове активности подлежу законима, прописима и политикама које се односе на развој и одобравање лекова, производњу и контролу квалитета, маркетинг и продају (Спилкер 1994). На фармацеутску индустрију утичу академски, државни и индустријски научници, практичари и фармацеути, као и јавност. Пружаоци здравствених услуга (нпр. лекари, стоматолози, медицинске сестре, фармацеути и ветеринари) у болницама, клиникама, апотекама и приватној пракси могу преписати лекове или препоручити како их треба издати. Државни прописи и политике здравствене заштите у вези са фармацеутским производима су под утицајем јавности, група за заступање и приватних интереса. Ови сложени фактори међусобно утичу на откривање и развој, производњу, маркетинг и продају лекова.

Фармацеутска индустрија је у великој мери вођена научним открићима и развојем, у спрези са токсиколошким и клиничким искуством (види слику 1). Велике разлике постоје између великих организација које се баве широким спектром откривања и развоја лекова, производње и контроле квалитета, маркетинга и продаје и мањих организација које се фокусирају на одређени аспект. Већина мултинационалних фармацеутских компанија укључена је у све ове активности; међутим, они се могу специјализовати за један аспект заснован на факторима локалног тржишта. Академске, јавне и приватне организације врше научна истраживања у циљу откривања и развоја нових лекова. Биотехнолошка индустрија постаје велики допринос иновативном фармацеутском истраживању (Сварбицк и Боилан 1996). Често се склапају споразуми о сарадњи између истраживачких организација и великих фармацеутских компанија како би се истражио потенцијал нових лековитих супстанци.

Слика 1. Развој лекова у фармацеутској индустрији

ПХЦ010Ф1

Многе земље имају специфичну правну заштиту за власничке лекове и производне процесе, познате као права интелектуалне својине. У случајевима када је законска заштита ограничена или не постоји, неке компаније се специјализују за производњу и маркетинг генеричких лекова (Медицал Ецономицс Цо. 1995). Фармацеутска индустрија захтева велике износе капиталних инвестиција због високих трошкова повезаних са истраживањем и развојем, регулаторним одобрењем, производњом, обезбеђењем и контролом квалитета, маркетингом и продајом (Спилкер 1994). Многе земље имају опсежне владине прописе који утичу на развој и одобравање лекова за комерцијалну продају. Ове земље имају строге захтеве за добром производном праксом како би се осигурао интегритет операција производње лекова и квалитет, безбедност и ефикасност фармацеутских производа (Геннаро 1990).

Међународна и домаћа трговина, као и пореска и финансијска политика и пракса, утичу на то како фармацеутска индустрија функционише унутар земље (Сварбицк и Боилан 1996). Постоје значајне разлике између развијених и земаља у развоју у погледу њихових потреба за фармацеутским супстанцама. У земљама у развоју, где преовлађују потхрањеност и заразне болести, најпотребнији су суплементи исхрани, витамини и антиинфективни лекови. У развијеним земљама, где су болести повезане са старењем и специфичним тегобама примарни здравствени проблеми, највећа је потражња за кардиоваскуларним, централним нервним системом, гастроинтестиналним, антиинфективним, дијабетесом и хемотерапијским лековима.

Лекови за здравље људи и животиња деле сличне активности истраживања и развоја и производне процесе; међутим, они имају јединствене терапеутске предности и механизме за њихово одобравање, дистрибуцију, маркетинг и продају (Сварбицк и Боилан 1996). Ветеринари дају лекове за контролу заразних болести и паразитских организама код пољопривредних и кућних животиња. У ту сврху се обично користе вакцине и антиинфективни и антипаразитни лекови. Додаци исхрани, антибиотици и хормони се широко користе у савременој пољопривреди за промовисање раста и здравља домаћих животиња. Истраживање и развој фармацеутских производа за здравље људи и животиња често су повезани, због истовремених потреба за контролом инфективних агенаса и болести.

Опасне индустријске хемикалије и супстанце у вези са лековима

Многи различити биолошки и хемијски агенси су откривени, развијени и коришћени у фармацеутској индустрији (Хардман, Гилман и Лимбирд 1996; Реинолдс 1989). Неки производни процеси у фармацеутској, биохемијској и синтетичкој органској хемијској индустрији су слични; међутим, већа разноликост, мањи обим и специфичне примене у фармацеутској индустрији су јединствене. Пошто је примарна намена производња лековитих супстанци са фармаколошком активношћу, многи агенси у фармацеутском истраживању и развоју и производњи су опасни за раднике. Морају се применити одговарајуће мере контроле како би се радници заштитили од индустријских хемикалија и лековитих супстанци током многих операција истраживања и развоја, производње и контроле квалитета (ИЛО 1983; Науманн ет ал. 1996; Теицхман, Фаллон и Брандт-Рауф 1988).

Фармацеутска индустрија користи биолошке агенсе (нпр. бактерије и вирусе) у многим специјалним применама, као што су производња вакцина, процеси ферментације, добијање производа на бази крви и биотехнологија. Биолошки агенси нису обухваћени овим профилом због њихове јединствене фармацеутске примене, али су друге референце лако доступне (Сварбицк и Боилан 1996). Хемијски агенси се могу категорисати као индустријске хемикалије и супстанце повезане са лековима (Геннаро 1990). То могу бити сировине, полупроизводи или готови производи. Посебне ситуације настају када се индустријске хемикалије или лековите супстанце користе у лабораторијском истраживању и развоју, испитивањима обезбеђења и контроле квалитета, инжењерингу и одржавању, или када настају као нуспроизводи или отпад.

Индустријске хемикалије

Индустријске хемикалије се користе у истраживању и развоју активних лековитих супстанци и производњи расутих супстанци и готових фармацеутских производа. Органске и неорганске хемикалије су сировине, које служе као реактанти, реагенси, катализатори и растварачи. Употреба индустријских хемикалија одређена је специфичним производним процесом и операцијама. Многи од ових материјала могу бити опасни за раднике. Пошто изложеност радника индустријским хемикалијама може бити опасна, владине, техничке и професионалне организације су успоставиле границе професионалне изложености, као што су граничне вредности (ТЛВс).

Супстанце повезане са лековима

Фармаколошки активне супстанце се могу категорисати као природни производи и синтетички лекови. Природни производи се добијају из биљних и животињских извора, док се синтетички лекови производе микробиолошким и хемијским технологијама. Антибиотици, стероидни и пептидни хормони, витамини, ензими, простагландини и феромони су важни природни производи. Научна истраживања се све више фокусирају на синтетичке лекове због недавних научних достигнућа у молекуларној биологији, биохемији, фармакологији и компјутерској технологији. Табела 1 наводи главне фармацеутске агенсе.

Табела 1. Главне категорије фармацеутских агенаса

Централни нервни
систем

Бубрежни и
кардио-васкуларни
систем

Гастроинтестинални
систем

Анти-инфективни лекови

циљни органи

Имуни систем

хемотерапија

Крв и
крвотворне
органима

Ендокрини систем

Аналгетици
-Ацетаминофен
-Салицилате

Анестхетицс
-Општи и локални

Антиконвулзиви
-Барбитуати
-Бензодиазепине

Мигрена
препарати
-Бета адренергичан
блокатори
-Рецептор за серотонин
антагонисти

Наркотике
-Опијати

Психотерапеутика
- Средства против анксиозности
-Антидепресиви

Седативи и
хипнотичари

-Барбитуати
-Бензодиазепине

Антидиабетики
-Бигваниди
-Гликозидаза
инхибитори
-Инсулин
-Сулпхотрифореас

Кардиопротективни агенси
-Адренергички
блокатори
-Стимуланси
-Ангиотензин
инхибитори
-Антиаритмици
-Калцијумски канал
блокатори
-Диуретици
-Вазодилататори
-Вазодепресори

Гастроинтестинални агенси
-Антациди
-Антифлатуленси
-Антидијареје
-Антиеметици
-Антиспасмодици
-Лаксативи
-Простагландини

Системски
антиинфективи

- Терапије АИДС-а
-Амебициди
-Антхелминтици
-Антибиотици
-Антифунгалс
-Антималарици
-Сулфонамиди
-цефалоспорини,
пеницилини,
тетрациклини итд.

Респираторни агенси
- Антитусици
-Бронходилататори
-Деконгестиви
-Екпецторантс

Средства за кожу и слузокожу
-Бубуљице
препарати
-Алергани
-Анти-инфективи
-Припреме за опекотине
-Емолијенси

Средства за уринарни тракт
-Антифлективни
-Антиспасмодици

Вагинални препарати
-Антифунгалс

Аналгетици
-Нестероидни
антиинфламаторни
агенси·(НСАИД)

Биологицал
одговор
модификатори

-Алфа протеиназа
инхибитори
-Антоксини
- Имуни серуми
-Токсоиди
-Вакцине

Терапија против фиброзе

Имунодилататори и имуно-
супресиви


Лечење мултипле склерозе

Антинеопластика
-Додатна терапија
-Алкилациона средства
-Антибиотици
-Антиметаболити
-Хормони
-Имуно-
модулатори

Модификатори крви
-Антикоагуланси
-Антитромбоцити
агенти
-Колонија

стимулативно
фактори
-Хемантиника
-Хемостатици
- Фракције плазме

Вазодилатори
-Церебрал·
вазодилататора

Dijagnostika
- Адрено кортикални
стероиди
-Глукокортикоиди
-Гондотропини
-Хипоталамус
дисфункција
- Функција штитне жлезде
тест

Хормони
- Адренални кортикални
стероидни инхибитори
-Анаболички
стероиди
-Андрогени -Естрогени
-Гонадотропини
-Хормон раста
-Прогестерон
-Соматостатин

Простагландини

 

Активне супстанце лекова и инертни материјали се комбинују током фармацеутске производње да би се произвели дозни облици медицинских производа (нпр. таблете, капсуле, течности, прашкови, креме и масти) (Геннаро 1990). Лекови се могу категорисати према њиховом производном процесу и терапеутским предностима (ЕПА 1995). Лекови се медицински дају строго прописаним средствима (нпр. орално, ињекцијом, кожом) и дозама, док радници могу бити изложени лековитим супстанцама ненамерним удисањем прашине или испарења у ваздуху или случајним гутањем контаминиране хране или пића. Границе професионалне изложености (ОЕЛ) су развили токсиколози и професионални хигијеничари како би дали смернице за ограничавање изложености радника лековима (Науманн ет ал. 1996; Саргент и Кирк 1988).

Фармацеутске потрепштине (нпр. везива, пунила, ароме и средства за повећање запремине, конзерванси и антиоксиданси) се мешају са активним лековима, обезбеђујући жељена физичка и фармаколошка својства у производима дозног облика (Геннаро 1990). Многе фармацеутске потрепштине немају или имају ограничену терапијску вредност и релативно су неопасне за раднике током развоја лекова и производних операција. Ови материјали су антиоксиданси и конзерванси, средства за бојење, ароме и разблаживачи, емулгатори и суспендујући агенси, базе за масти, фармацеутски растварачи и ексципијенти.

Фармацеутске операције, сродне опасности и мере контроле на радном месту

Фармацеутске производне операције могу се категорисати као основна производња расутих лековитих супстанци фармацеутска производња производа у облику дозе. Слика 2 илуструје процес производње.

Слика 2. Производни процес у фармацеутској индустрији

ПХЦ010Ф2

Основна производња расутих лековитих супстанци може да користи три главна типа процеса: ферментацију, органску хемијску синтезу и биолошке и природно вађење (Тхеодоре анд МцГуинн 1992). Ове производне операције могу бити одвојене серије, континуиране или комбинација ових процеса. Антибиотици, стероиди и витамини се производе ферментацијом, док се многе нове лековите супстанце производе органском синтезом. Историјски гледано, већина лековитих супстанци је добијена из природних извора као што су биљке, животиње, гљиве и други организми. Природни лекови су фармаколошки разноврсни и тешко их је комерцијално произвести због њихове сложене хемије и ограничене моћи.

Ферментација

Ферментација је биохемијски процес који користи одабране микроорганизме и микробиолошке технологије за производњу хемијског производа. Процес шаржне ферментације укључује три основна корака: инокулум припрема семена, ферментација, и опоравак производа or изолација (Тхеодоре анд МцГуинн 1992). Шематски дијаграм процеса ферментације дат је на слици 3. Припрема инокулума почиње узорком спора из соја микроба. Сој се селективно култивише, пречишћава и узгаја коришћењем батерије микробиолошких техника за производњу жељеног производа. Споре микробног соја се активирају водом и хранљивим материјама у топлим условима. Ћелије из културе се узгајају кроз низ агар плоча, епрувета и боца у контролисаним условима средине да би се створила густа суспензија.

Слика 3. Дијаграм процеса ферментације

ПХЦ010Ф3

Ћелије се преносе у а резервоар за семе за даљи раст. Резервоар за семе је мала посуда за ферментацију дизајнирана да оптимизује раст инокулума. Ћелије из резервоара за семе се пуне у производњу стерилисану паром ферментор. Стерилизоване хранљиве материје и пречишћена вода се додају у посуду за почетак ферментације. Током аеробне ферментације, садржај ферментора се загрева, меша и аерира помоћу перфориране цеви или спаргер, одржавајући оптималну брзину и температуру ваздуха. Након што се биохемијске реакције заврше, ферментациони бујон се филтрира да би се уклонили микроорганизми, или мицелије. Лековити производ, који може бити присутан у филтрату или унутар мицелије, добија се различитим корацима, као што су екстракција растварачем, преципитација, размена јона и апсорпција.

Растварачи који се користе за екстракцију производа (табела 2) генерално се могу повратити; међутим, мали делови остају у процесној отпадној води, у зависности од њихове растворљивости и дизајна процесне опреме. Преципитација је метода одвајања лека од водене чорбе. Лековити производ се филтрира из бујона и екстрахује из чврстих остатака. Бакар и цинк су уобичајена средства за таложење у овом процесу. Јонска размена или адсорпција уклања производ из бујона хемијском реакцијом са чврстим материјалима, као што су смоле или активни угаљ. Лековити производ се издваја из чврсте фазе помоћу растварача који се може добити испаравањем.

Табела 2. Растварачи који се користе у фармацеутској индустрији

Солвентс

procesi

Ацетон

C

F

B

Ацетонитрил

C

F

B

амонијак (водени)

C

F

B

n-Амил ацетат

C

F

B

Амил алкохол

C

F

B

Анилине

C

   

Бензен

C

   

2-бутанон (МЕК)

C

   

n-Бутил ацетат

C

F

 

n-Бутил алкохол

C

F

B

Хлоробензен

C

   

Хлороформ

C

F

B

Хлорометен

C

   

Циклохексан

C

   

o-дихлоробензен (1,2-дихлоробензен)

C

   

1,2-дихлороетан

C

 

B

Диетиламин

C

 

B

Диетил етар

C

 

B

Н,Н-диметил ацетамид

C

   

Диметиламин

C

   

Н,Н-диметиланилин

C

   

Н,Н-диметилформамид

C

F

B

Диметил сулфоксид

C

 

B

1,4-диоксан

C

 

B

Етанол

C

F

B

Етил ацетат

C

F

B

Етилен гликол

C

 

B

Формалдехид

C

F

B

Формамид

C

   

Фурфурал

C

   

n-Хептан

C

F

B

n-Хексан

C

F

B

Изобутиралдехид

C

   

Исопропанол

C

F

B

Изопропил ацетат

C

F

B

Изопропил етар

C

 

B

Метанол

C

F

B

Метиламин

C

   

Метил целосолве

C

F

 

Метилен хлорид

C

F

B

Метил формат

C

   

Метил изобутил кетон (МИБК)

C

F

B

2-метилпиридин

C

   

Петролеум напхтха

C

F

B

Фенол

C

F

B

Полиетилен гликол КСНУМКС

C

   

n-Пропанол

C

 

B

Пиридин

C

 

B

Тетрахидрофуран

C

   

Толуен

C

F

B

Трихлорофлуорометан

C

   

Триетхиламине

C

F

 

ксилени

C

   

Ц = хемијска синтеза, Ф = ферментација, Б = биолошка или природна екстракција.

Извор: ЕПА 1995.

Здравље и безбедност радника

Опасности за безбедност радника могу представљати покретни делови машине и опрема; пара високог притиска, топла вода, загрејане површине и вруће радне средине; корозивне и надражујуће хемикалије; тешко ручно руковање материјалима и опремом; и високи нивои буке. Изложеност радника испарењима растварача може се десити приликом прикупљања или изоловања производа. Изложеност радника растварачима може бити резултат неограничене опреме за филтрирање и фугитивних емисија из пумпи, вентила и разводних станица током екстракције и пречишћавања. Пошто су изолација и раст микроорганизама неопходни за ферментацију, биолошке опасности се смањују употребом непатогених микроба, одржавањем затворене процесне опреме и третирањем истрошеног бујона пре његовог испуштања.

Генерално, забринутост за безбедност процеса је мање важна током ферментације него током операција органске синтезе, пошто се ферментација првенствено заснива на хемији у води и захтева задржавање процеса током припреме семена и ферментације. Опасности од пожара и експлозије могу настати током екстракције растварачем; међутим, запаљивост растварача се смањује разблаживањем водом у корацима филтрирања и опоравка. Опасности по безбедност (тј. термичке опекотине и опекотине) представљају велике количине паре под притиском и топле воде повезане са операцијама ферментације.

Хемијска синтеза

Процеси хемијске синтезе користе органске и неорганске хемикалије у серијским операцијама за производњу лековитих супстанци са јединственим физичким и фармаколошким својствима. Типично, низ хемијских реакција се изводи у вишенаменским реакторима и производи се изолују екстракцијом, кристализацијом и филтрацијом (Кросцхвитз 1992). Готови производи се обично суше, мељу и мешају. Постројења за органску синтезу, процесна опрема и комуналне услуге су упоредиви у фармацеутској и финој хемијској индустрији. Шематски дијаграм процеса органске синтезе дат је на слици 4.

Слика 4. Дијаграм процеса органске синтезе

ПХЦ010Ф4

Фармацеутска хемија постаје све сложенија са вишестепеном обрадом, где производ из једног корака постаје полазни материјал за следећи корак, све док се готов производ лека не синтетише. Хемикалије у расутом стању које су међупродукти готовог производа могу се преносити између постројења за органску синтезу због различитих техничких, финансијских и правних разлога. Већина међупроизвода и производа се производи у серији шаржних реакција на а кампања основу. Производни процеси функционишу у дискретним временским периодима, пре него што се материјали, опрема и комуналије промене да би се припремили за нови процес. Многа постројења за органску синтезу у фармацеутској индустрији су дизајнирана да максимизирају своју оперативну флексибилност, због разноврсности и сложености модерне медицинске хемије. Ово се постиже изградњом објеката и уградњом процесне опреме која се може модификовати за нове производне процесе, поред њихових комуналних захтева.

Вишенаменски реактори су основна опрема за обраду у операцијама хемијске синтезе (видети слику 5). То су ојачане посуде под притиском са облогама од нерђајућег челика, стакла или легура метала. Природа хемијских реакција и физичка својства материјала (нпр. реактивни, корозивни, запаљиви) одређују дизајн, карактеристике и конструкцију реактора. Вишенаменски реактори имају спољашње омотаче и унутрашње калемове који су пуњени расхладном водом, паром или хемикалијама са посебним својствима преноса топлоте. Оклоп реактора се загрева или хлади, на основу захтева хемијских реакција. Вишенаменски реактори имају мешалице, преграде и многе улазе и излазе који их повезују са другим процесним судовима, опремом и расутим хемијским залихама. Инсталирани су инструменти за мерење температуре, притиска и тежине за мерење и контролу хемијског процеса у реактору. Реактори могу да раде на високим притисцима или ниским вакуумима, у зависности од њиховог инжењерског дизајна и карактеристика и захтева процесне хемије.

Слика 5. Шема хемијског реактора у органској синтези

ПХЦ010Ф5

Измењивачи топлоте су спојени на реакторе за загревање или хлађење реакционих пара и кондензацију пара растварача када се загреју изнад тачке кључања, стварајући рефлукс или рециклажу кондензованих пара. Уређаји за контролу загађења ваздуха (нпр. пречистачи и импингери) могу бити повезани на издувне отворе на процесним посудама, смањујући емисије гаса, паре и прашине (ЕПА 1993). Испарљиви растварачи и токсичне хемикалије могу да се испуштају на радно место или у атмосферу, осим ако се током реакције не контролишу измењивачи топлоте или уређаји за контролу ваздуха. Неке раствараче (погледајте табелу 2) и реактанте је тешко кондензовати, апсорбовати или адсорбовати у уређајима за контролу ваздуха (нпр. метилен хлорид и хлороформ) због њихових хемијских и физичких својстава.

 

Расути хемијски производи се добијају или изолују операцијама сепарације, пречишћавања и филтрације. Обично се ови производи налазе у матичне течности, као растворене или суспендоване чврсте материје у смеши растварача. Матичне течности се могу преносити између процесних судова или опреме у привременим или трајним цевима или цревима, помоћу пумпи, инертних гасова под притиском, вакуума или гравитације. Преношење материјала представља забринутост због брзине реакције, критичних температура или притисака, карактеристика опреме за обраду и потенцијала за цурење и изливање. Посебне мере предострожности за смањење статичког електрицитета потребне су када процеси користе или стварају запаљиве гасове и течности. Пуњење запаљивих течности под водом дип цеви приземљење везивање проводних материјала и одржавања инертне атмосфере унутар процесне опреме смањују ризик од пожара или експлозије (Цровл и Лоувар 1990).

Здравље и безбедност радника

Операције синтезе представљају многе опасности по здравље и безбедност радника. Они укључују безбедносне опасности од покретних делова машина, опреме под притиском и цеви; тешко ручно руковање материјалима и опремом; пара, вруће течности, загрејане површине и вруће радне средине; затворени простори и опасни извори енергије (нпр. електрична енергија); и високи нивои буке.

Акутни и хронични здравствени ризици могу бити резултат изложености радника опасним хемикалијама током операција синтезе. Хемикалије са акутним здравственим ефектима могу оштетити очи и кожу, бити корозивне или иритирајуће за телесна ткива, изазвати сензибилизацију или алергијске реакције или бити средства за гушење, изазивајући гушење или недостатак кисеоника. Хемикалије са хроничним здравственим ефектима могу изазвати рак, оштетити јетру, бубреге или плућа или утицати на нервни, ендокрини, репродуктивни или други систем органа. Опасности по здравље и безбедност се могу контролисати применом одговарајућих контролних мера (нпр. модификације процеса, инжењерске контроле, административне праксе, лична и респираторна заштитна опрема).

Реакције органске синтезе могу створити велике ризике за безбедност процеса од веома опасних материјала, пожара, експлозије или неконтролисаних хемијских реакција које утичу на заједницу која окружује постројење. Безбедност процеса може бити веома сложена у органској синтези. Она се решава на више начина: испитивањем динамике хемијских реакција, својстава високо опасних материја, пројектовањем, експлоатацијом и одржавањем опреме и комуналних објеката, обуком оперативног и инжењерског особља, као и спремношћу за ванредне ситуације и реаговањем објекта и локалне заједнице. Доступне су техничке смернице о анализи опасности у процесу и активностима управљања ради смањења ризика операција хемијске синтезе (Цровл и Лоувар 1990; Кросцхвитз 1992).

Биолошка и природна екстракција

Велике количине природних материјала, као што су биљне и животињске материје, могу се прерадити да би се екстраховале супстанце које су фармаколошки активне (Геннаро 1990; Сварбицк и Боилан 1996). У сваком кораку процеса, запремине материјала се смањују низом серијских процеса, све док се не добије коначни производ лека. Обично се процеси одвијају у кампањама које трају неколико недеља, док се не добије жељена количина готовог производа. Растварачи се користе за уклањање нерастворљивих масти и уља, чиме се екстрахује готова лековита супстанца. пХ (киселост) раствора за екстракцију и отпадних производа може се подесити неутрализацијом са јаким киселинама и базама. Једињења метала често служе као средства за таложење, а једињења фенола као дезинфекциона средства.

Здравље и безбедност радника

Неки радници могу развити алергију и/или иритацију коже због руковања одређеним биљкама. Животињске материје могу бити контаминиране инфективним организмима осим ако се не предузму одговарајуће мере предострожности. Радници могу бити изложени растварачима и корозивним хемикалијама током операција биолошке и природне екстракције. Ризик од пожара и експлозије представља складиштење, руковање, обрада и обнављање запаљивих течности. Покретни механички делови; топла пара, вода, површине и радна места; а високи нивои буке су ризици по безбедност радника.

Проблеми са сигурношћу процеса често су смањени великим количинама биљних или животињских материјала и мањим обимом активности екстракције растварачем. Опасности од пожара и експлозије, као и изложеност радника растварачима или корозивним или иритирајућим хемикалијама могу се јавити током операција екстракције и опоравка, у зависности од специфичне хемије и просторног простора процесне опреме.

Фармацеутска производња дозних облика

Супстанце лекова се претварају у производе у облику дозе пре него што се издају или дају људима или животињама. Активне супстанце лекова су помешане са фармацеутским потрепштинама, као што су везива, пунила, ароме и средства за повећање запремине, конзерванси и антиоксиданси. Ови састојци се могу сушити, самлети, мешати, компримовати и гранулисати да би се постигла жељена својства пре него што буду произведени као коначна формулација. Таблете и капсуле су веома чести орални дозни облици; други уобичајени облик су стерилне течности за ињекције или офталмолошку примену. Слика 6 илуструје типичне операције јединице за производњу фармацеутских производа у облику дозе.

Слика 6. Фармацеутска производња производа у облику дозе

ПХЦ010Ф6

Фармацеутске мешавине се могу компримовати влажном гранулацијом, директном компресијом или заливањем да би се добила жељена физичка својства, пре њихове формулације као готовог лека. У влажна гранулација, активни састојци и ексципијенти су наквашени воденим растворима или растворима растварача да би се добиле грануле са увећаним величинама честица. Грануле се осуше, помешају са мазивима (нпр. магнезијум стеаратом), дезинтегранти или везива, а затим компримовани у таблете. У току директна компресија, метална матрица држи одмерену количину мешавине лека док ударац компресује таблету. Лекови који нису довољно стабилни за влажну гранулацију или се не могу директно компримовати се гуше. Слуггинг or сува гранулација меша и компримује релативно велике таблете које се самељу и просејају до жељене величине ока, а затим се поново компримују у коначну таблету. Мешани и гранулисани материјали се такође могу производити у облику капсула. Тврде желатинске капсуле се суше, обрезују, пуне и спајају на машинама за пуњење капсула.

Течности се могу производити као стерилни раствори за ињекције у тело или давање у очи; течности, суспензије и сирупи за оралну употребу; и тинктуре за наношење на кожу (Геннаро 1990). Високо контролисани услови животне средине, затворена процесна опрема и пречишћене сировине су потребни за производњу стерилних течности како би се спречила микробиолошка и контаминација честицама (Цоле 1990; Сварбицк и Боилан 1996). Комуналије у објекту (нпр. вентилација, пара и вода), процесна опрема и површине радног места морају се чистити и одржавати како би се спречила и свела на минимум контаминација. Вода на високим температурама и притисцима се користи за уништавање и филтрирање бактерија и других загађивача из стерилне воде приликом прављења раствора за ињекције. Парентерално течности се убризгавају интрадермалним, интрамускуларним или интравенским давањем у тело. Ове течности се стерилишу сувом или влажном топлотом под високим притиском помоћу филтера који задржавају бактерије. Иако течни раствори за оралну или локалну употребу не захтевају стерилизацију, раствори који се примењују у очи (офталмолошки) морају бити стерилисани. Оралне течности се припремају мешањем активних супстанци лека са растварачем или конзервансом да би се спречио раст буђи и бактерија. Течне суспензије и емулзије се производе колоидним млиновима и хомогенизаторима. Креме и масти се припремају мешањем или мешањем активних састојака са вазелином, тешким мастима или емолијенсима пре паковања у металне или пластичне цеви.

Здравље и безбедност радника

Ризици за здравље и безбедност радника током фармацеутске производње стварају покретни делови машина (нпр. изложени зупчаници, каишеви и вратила) и опасни извори енергије (нпр. електрични, пнеуматски, термални, итд.); ручно руковање материјалом и опремом; пара високог притиска, топла вода и загрејане површине; запаљиве и корозивне течности; и високи нивои буке. Изложеност радника прашини у ваздуху може се десити током операција дозирања, сушења, млевења и мешања. Изложеност фармацеутским производима је посебна брига када се рукује или обрађује смеше које садрже високе пропорције активних лековитих супстанци. Операције мокре гранулације, мешања и облагања могу да доведу до велике изложености радника парама растварача.

Питања безбедности процеса првенствено се односе на ризик од пожара или експлозије током фармацеутске производње дозних облика. Многе од ових операција (нпр. гранулација, мешање, мешање и сушење) користе запаљиве течности, које могу створити запаљиве или експлозивне атмосфере. Пошто су неке фармацеутске прашине веома експлозивне, њихова физичка својства треба испитати пре обраде. Сушење у флуидном слоју, млевење и лужење су посебна брига када укључују потенцијално експлозивне материјале. Инжењерске мере и безбедни радни поступци смањују ризик од експлозивне прашине и запаљивих течности (нпр. електрична опрема и уређаји непропусни за пару и прашину, уземљење и везивање опреме, запечаћени контејнери са растерећењем притиска и инертне атмосфере).

Мере контроле

Превенција и заштита од пожара и експлозија; процес задржавања опасних материја, опасности од машина и високог нивоа буке; разблаживање и локална издувна вентилација (ЛЕВ); употреба респиратора (нпр. маске за прашину и органску пару и, у неким случајевима, респиратори са погоном за пречишћавање ваздуха или маске и одела са доводом ваздуха) и личне заштитне опреме (ППЕ); и обука радника о опасностима на радном месту и безбедним радним праксама су мере контроле на радном месту које се примењују током свих доле описаних операција производње фармацеутских производа. Специфична питања укључују замену мање опасних материјала кад год је то могуће током развоја и производње лекова. Такође, минимизирање преноса материјала, незапечаћене или отворене обраде и активности узорковања смањује потенцијал изложености радника.

Инжењерски дизајн и карактеристике објеката, комуналних и процесне опреме могу спречити загађење животне средине и смањити изложеност радника опасним материјама. Савремени фармацеутски производни капацитети и процесна опрема смањују ризике по животну средину, здравље и безбедност спречавањем загађења и побољшањем сузбијања опасности. Здравље и безбедност радника и циљеви контроле квалитета постижу се побољшањем изолације, задржавања и чистоће фармацеутских објеката и процесне опреме. Спречавање изложености радника опасним супстанцама и фармацеутским производима је веома компатибилно са истовременом потребом да се спречи да радници случајно контаминирају сировине и готове производе. Безбедни радни поступци и добра производна пракса су комплементарне активности.

Проблеми пројектовања објеката и процесног инжењеринга

Инжењерски дизајн и карактеристике фармацеутских објеката и процесне опреме утичу на здравље и безбедност радника. Грађевински материјали, процесна опрема и кућни поступци у великој мери утичу на чистоћу радног места. Системи за разблаживање и ЛЕВ контролишу несталне паре и емисије прашине током производних операција. Мере за превенцију и заштиту од пожара и експлозије (нпр. електрична опрема и уређаји отпорни на пару и прашину, системи за гашење, детектори пожара и дима и аларми за хитне случајеве) су потребни када су присутне запаљиве течности и испарења. Системи за складиштење и руковање (нпр. посуде за складиштење, преносиви контејнери, пумпе и цевоводи) су инсталирани за кретање течности унутар фармацеутских производних објеката. Опасне чврсте материје се могу руковати и прерађивати у затвореној опреми и посудама, појединачним контејнерима за расути терет (ИБЦ) и затвореним бачвама и врећама. Изолација или задржавање објеката, процесне опреме и опасних материјала промовише здравље и безбедност радника. Механичке опасности се контролишу постављањем заштитних баријера на покретне делове машине.

Процесна опрема и помоћни уређаји могу се контролисати ручним или аутоматским средствима. У ручним постројењима, хемијски оператери очитати инструменте и контролисати процесну опрему и комуналије у близини процесне опреме. У аутоматизованим постројењима, процесном опремом, комуналним и контролним уређајима управљају дистрибуирани системи, што им омогућава да се њима управља са удаљене локације као што је контролна соба. Ручне операције се често користе када се материјали пуне или преносе, производи се празне и пакују и када се обавља одржавање или када се појаве нерутински услови. Треба припремити писана упутства, описати стандардне оперативне процедуре као и опасности по здравље и безбедност радника и мере контроле.

Верификација контрола на радном месту

Мере контроле на радном месту се периодично процењују како би се радници заштитили од опасности по здравље и безбедност и смањило загађење животне средине. Многи производни процеси и делови опреме су валидирани у фармацеутској индустрији како би се осигурао квалитет производа (Цоле 1990; Геннаро 1990; Сварбицк и Боилан 1996). Сличне праксе валидације могу се применити за мере контроле на радном месту како би се осигурало да су ефикасне и поуздане. Периодично се ревидирају упутства о процесу и безбедни радни поступци. Активности превентивног одржавања идентификују када процесна и инжењерска опрема може отказати, чиме се искључују проблеми. Обука и надзор информише и образује раднике о опасностима по животну средину, здравље и безбедност, јачајући безбедне радне праксе и употребу респиратора и личне заштитне опреме. Програми инспекције испитују да ли се одржавају безбедни услови на радном месту и радна пракса. Ово укључује инспекцију респиратора и да се осигура да су радници правилно одабрани, носе и одржавају. Програми ревизије прегледају системе управљања за идентификацију, процену и контролу опасности по животну средину, здравље и безбедност.

Рад фармацеутске јединице

Вагање и дозирање

Вагање и дозирање чврстих материја и течности је веома честа активност у целој фармацеутској индустрији (Геннаро 1990). Обично радници дају материјале тако што ручно сакупљају чврсте материје и сипају или пумпају течности. Вагање и издавање се често обављају у складишту током хемијске производње у расутом стању или у апотеци током производње фармацеутских облика. Због вероватноће изливања, цурења и фугитивних емисија током вагања и дозирања, неопходне су одговарајуће мере контроле на радном месту да би се заштитили радници. Вагање и дозирање треба да се обављају на преграђеном радном месту са добром вентилацијом за разблаживање. Радне површине у областима где се материјали важе и дозирају треба да буду глатке и заптивене, што омогућава њихово правилно чишћење. ЛЕВ са поклопцима за повратно или бочно струјање спречава ослобађање загађивача ваздуха приликом вагања и дозирања прашњавих чврстих материја или испарљивих течности (Цоле 1990). Вагање и дозирање високо токсичних материјала може захтевати додатне мере контроле као што су ламинарне вентилационе хаубе или изолациони уређаји (нпр. претинци за рукавице или торбе за рукавице) (Науманн ет ал. 1996).

Пуњење и пражњење чврстих материја и течности

Чврсте материје и течности се често пуне и испуштају из контејнера и процесне опреме у операцијама производње фармацеутских производа (Геннаро 1990). Пуњење и пражњење материјала радници често обављају ручно; међутим, користе се и друге методе (нпр. гравитациони, механички или пнеуматски системи преноса). Задржана процесна опрема, системи преноса и инжењерске контроле спречавају излагање радника током пуњења и пражњења веома опасних материјала. Гравитационо пуњење из затворених контејнера и система за вакум, притисак и пумпање елиминише фугитивне емисије током операција пуњења и пражњења. ЛЕВ са прирубничким отворима захвата прашину и паре које се ослобађају на отвореним местима преноса.

Одвајања течности

Течности се одвајају на основу њихових физичких својстава (нпр. густина, растворљивост и могућност мешања) (Кросцхвитз 1992). Одвајање течности се обично врши током хемијске производње у расутом стању и операција производње фармацеутских производа. Опасне течности треба да се пребацују, обрађују и одвајају у затвореним судовима и системима цевовода како би се смањила изложеност радника проливеним течностима и испарењима у ваздуху. Уређаји за испирање очију и сигурносни тушеви треба да буду смештени у близини операција где се опасне течности преносе, обрађују или одвајају. Мере контроле изливања и превенција и заштита од пожара и експлозије су потребне када се користе запаљиве течности.

Преношење течности

Течности се често преносе између посуда за складиштење, контејнера и процесне опреме током операција фармацеутске производње. У идеалном случају, објекти и производни процеси су дизајнирани да минимизирају потребу за преношењем опасних материјала, чиме се смањује могућност изливања и изложености радника. Течности се могу преносити између процесних судова и опреме преко разводне станице, области у којима се многе прирубнице цеви налазе близу једна другој (Кросцхвитз 1992). Ово омогућава привремене везе између система цевовода. Проливања, цурења и емисије паре могу се појавити на колекторским станицама; стога су потребне одговарајуће заптивке и чврсте заптивке на цревима и цевима да би се спречило загађење животне средине и испуштање на радном месту. Системи за одводњавање са запечаћеним резервоарима или резервоарима захватају просуту течност тако да се могу повратити и повратити. Затворене посуде и контејнери и системи цевовода су веома пожељни када се преносе велике количине течности. Посебне мере предострожности треба предузети када се користе инертни гасови за стварање притиска у преносним линијама или процесној опреми, јер то може повећати ослобађање испарљивих органских једињења (ВОЦ) и опасних загађивача ваздуха. Рециркулација или кондензација издувних гасова и пара смањује загађење ваздуха.

Филтрација

Чврсте материје и течности се одвајају током операција филтрирања. Филтери имају различите дизајне и карактеристике са различитим садржајем и контролом течности и пара (Кросцхвитз 1992; Перри 1984). Када се отворени филтери користе за опасне материјале, радници могу бити изложени течностима, влажним чврстим материјама, парама и аеросолима током операција утовара и истовара. Затворена процесна опрема се може користити за филтрирање високо опасних материјала, смањујући емисију паре и спречавајући излагање радника (видети слику 7). Филтрацију треба вршити у областима са контролом изливања и добрим разблажењем и ЛЕВ. Испарљиве паре растварача могу се одводити кроз вентилационе отворе на затвореној процесној опреми и контролисати помоћу уређаја за емисију у ваздух (нпр. кондензатори, скрубери и адсорбери).

Слика 7. Филтер за спарклер

ПХЦ010Ф8

Спајање

Чврсте материје и течности се мешају у операцијама мешања да би се добили раствори, суспензије, сирупи, масти и пасте. Препоручују се затворена процесна опрема и системи за пренос када се мешају веома опасни материјали (Кросцхвитз 1992; Перри 1984). Пуферски агенси, детерџенти и гермициди који неутралишу, чисте и биоцидни агенси могу бити опасни за раднике. Средства за испирање очију и сигурносни тушеви смањују повреде, ако радници случајно дођу у контакт са корозивним или надражујућим супстанцама. Због мокрих површина у просторијама за мешање, радници морају бити заштићени од електричних опасности од опреме и комуналних услуга. Топлотне опасности представљају пара и топла вода током активности мешања и чишћења. Повреде радника од опекотина и падова спречавају се постављањем изолације на вруће површине и одржавањем сувих неклизајућих подова.

Слика 8. Гранулатор високе паре

Слика НЕДОСТАЈЕ

Гранулација

Суве и влажне чврсте материје се гранулишу да би се променила њихова физичка својства. Гранулатори имају различите дизајне и карактеристике са различитим задржавањем и контролом механичких опасности и прашине и пара у ваздуху (Перри 1984; Сварбицк и Боилан 1996). Затворени гранулатори могу да се одзраче на уређаје за контролу ваздуха, смањујући емисију пара растварача или прашине на радно место и атмосферу (види слику 8). Проблеми у вези са руковањем материјалом се јављају приликом утовара и истовара гранулатора. Механичка опрема (нпр. повишене платформе, столови за подизање и дизалице за палете) помаже радницима да обављају тешке ручне задатке. Испирање очију и сигурносни тушеви су потребни ако радници случајно дођу у контакт са растварачима или иритантном прашином.

Слика 9. Ротациона вакуумска сушара

Слика НЕДОСТАЈЕ

Сушење

Чврсте материје влажне водом или растварачем се суше током многих фармацеутских производних операција. Сушаре имају различите дизајне и карактеристике са различитим задржавањем и контролом пара и прашине (види слику 9). Запаљиве паре растварача и експлозивна прашина у ваздуху могу створити запаљиву или експлозивну атмосферу; Одзрачивање против експлозије је посебно важно код затворених сушара. Разблаживање и ЛЕВ смањују ризик од пожара или експлозије, поред тога што контролишу изложеност радника парама растварача при руковању мокрим колачима, или прашини у ваздуху приликом истовара осушених производа. Руковање тешким материјалом може бити укључено приликом утовара или истовара посуда за сушење, канти или контејнера (види слику 10). Механичка опрема (нпр. дизалице за бубњеве, лифтови и радне платформе) помаже овим ручним задацима. Уређаји за испирање очију и сигурносни тушеви треба да буду у близини, у случају да радници случајно дођу у контакт са растварачима и прашином.

Слика 10. Вакуумска полица за сушење

Слика НЕДОСТАЈЕ

глодање

Суве чврсте материје се мељу да би се промениле њихове карактеристике честица и да би се произвео слободно тече прах. Млинови имају различите дизајне и карактеристике са различитим задржавањем и контролом механичких опасности и прашине у ваздуху (Кросцхвитз 1992; Перри 1984). Пре млевења материјала, њихова физичка својства и опасности треба да се прегледају или тестирају. Мере за превенцију и заштиту од експлозије обухватају уградњу електричне опреме и уређаја непропусне за прашину, опреме и прибора за уземљење и везивање да би се елиминисало електростатичко варничење, инсталирање сигурносних вентила на затвореним млиновима и изградњу панела за ослобађање од експлозије у зидовима. Ове мере могу бити неопходне због експлозивности неких лековитих супстанци и ексципијената, високог нивоа прашине и енергије повезаних са операцијама млевења.

mešanje

Суве чврсте материје се мешају да би се добиле хомогене смеше. Блендери имају различите дизајне и карактеристике са различитим задржавањем и контролом механичких опасности и прашине у ваздуху (Кросцхвитз 1992; Перри 1984). Изложеност радника лековитим супстанцама, ексципијентима и мешавинама може се десити приликом утовара и истовара опреме за мешање. ЛЕВ са прирубничким улазима смањује фугитивну емисију прашине током мешања. Можда ће бити потребно руковање тешким материјалом приликом пуњења и пражњења чврстих материја из блендера. Механичка опрема (нпр. радне платформе, дизалице и дизалице за бубњеве и палете) смањује физичке захтеве за руковање тешким материјалом.

компресија

Суве чврсте материје се сабијају или губе да би се компактирале, мењајући њихова својства честица. Опрема за компресију има различите дизајне и карактеристике са различитим задржавањем и контролом механичких опасности и прашине у ваздуху (Геннаро 1990; Сварбицк и Боилан 1996). Опрема за компресију може представљати озбиљне механичке опасности ако није адекватно заштићена. Висок ниво буке се такође може произвести операцијама компресије и гушења. Ограђивање извора удара, изолација вибрирајуће опреме, ротирајући радници и коришћење уређаја за заштиту слуха (нпр. штитника за уши и чепова) смањују утицај излагања буци.

Слика 11. Преса за таблете са резервоаром за пуњење и спиралним сакупљачима прашине за прикупљање производа

Слика НЕДОСТАЈЕ

Производња чврстог дозног облика

Таблете и капсуле су најчешћи орални дозни облици. Компресоване или обликоване таблете садрже мешавине лековитих супстанци и ексципијената. Ове таблете могу бити необложене или обложене смешама растварача или воденим растворима. Капсуле су меке или тврде желатинске шкољке. Пресе за таблете (видети слику 11), опрема за облагање таблета и машине за пуњење капсула имају различите дизајне и карактеристике са различитим задржавањем и контролом механичких опасности и прашине у ваздуху (Цоле 1990). Радници могу бити изложени парама растварача када се таблете облажу спрејом. Савремена опрема за облагање таблета је високо садржана; међутим, ЛЕВ се може уградити у старије отворене посуде за премазивање да би се контролисала бежна испарења растварача. Опрема за облагање таблета може да се одзрачи у уређаје за емисију у ваздух да контролише ВОЦ из процеса (видети слику 12). Кад год је то могуће, регенерисане раствараче треба поново користити поступком или водене смеше заменити мешавине растварача за облагање таблета. Савремене пресе за таблете и машине за пуњење капсула су затворене међусобно закључаним панелима, смањујући опасности од делова који се брзо крећу, високог нивоа буке и емисије прашине током њиховог рада. Уређаји за заштиту слуха могу смањити изложеност радника буци током рада таблета и капсула.

Слика 12. Машина за облагање таблета

Слика НЕДОСТАЈЕ

Стерилна производња

Стерилни производи се производе у фармацеутским производним погонима са модуларним дизајном (видети слику 13), чистим радним местима и површинама опреме и високоефикасним вентилационим системима са филтером за честице (ХЕПА) (Цоле 1990; Геннаро 1990). Принципи и праксе контроле контаминације у производњи стерилних течности слични су онима у микроелектронској индустрији. Радници носе заштитну одећу како би спречили да контаминирају производе током стерилних производних операција. Стерилне фармацеутске технологије за контролу контаминације укључују производе за сушење замрзавањем, коришћење течних гермицида и стерилизационих гасова, уградњу вентилације са ламинарним протоком, изолацију модула са диференцијалним притисцима ваздуха и опрему за производњу и пуњење.

Слика 13. Шема погона за производњу стерилне течности

ПХЦ010Ф7

Хемијске опасности представљају токсични гермициди (нпр. формалдехид и глутаралдехид) и стерилизујући гасови (тј. етилен оксид). Кад год је могуће, треба изабрати мање опасне агенсе (нпр. алкохоле, једињења амонијума). Стерилизација сировина и опреме може се вршити паром под високим притиском или токсичним гасовима (тј. разблаженим гасним смешама етилен оксида) (Сварбицк и Боилан 1996). Посуде за стерилизацију могу бити лоциране у одвојеним областима са даљинским инструментима и системима за контролу, нерециркулацијским ваздухом и ЛЕВ-ом за издвајање емисија токсичних гасова. Радници треба да буду обучени о стандардним упутствима за рад, безбедним радним праксама и одговарајућем реаговању у ванредним ситуацијама. Гасне коморе за стерилизацију треба да буду потпуно евакуисане под вакуумом и прочишћене ваздухом да би се минимизирале фугитивне емисије са радног места пре него што се стерилисана роба уклони. Емисије гасова из комора за стерилизацију могу се испустити у уређаје за контролу ваздуха (нпр. адсорпцију угљеника или катализаторе) да би се смањиле атмосферске емисије. Праћење хигијене на раду мери изложеност радника хемијским гермицидима и стерилизујућим гасовима, помажући да се процени адекватност контролних мера. Безбедносне опасности укључују пару под високим притиском и топлу воду, покретне делове машине у опреми за прање, пуњење, затварање и паковање, висок ниво буке и понављајуће ручне задатке.

Активности чишћења и одржавања

Нерутински задаци се могу појавити приликом чишћења, поправке и одржавања опреме, комуналних услуга и радних места. Иако се током нерутинских задатака могу појавити јединствене опасности, наилази се на периодичне проблеме у вези са здрављем и безбедношћу. Површине радног места и опреме могу бити контаминиране опасним материјалима и лековима, што захтева њихово чишћење пре него што незаштићени радници изводе радове на сервисирању или одржавању. Чишћење се врши прањем или брисањем течности и метењем или усисавањем прашине. Суво метење и дување чврстих материја са компримованим ваздухом се не препоручују, јер стварају велику изложеност радника прашини у ваздуху. Мокро брисање и усисавање смањују изложеност радника прашини током активности чишћења. Усисивачи са ХЕПА филтерима могу бити потребни приликом чишћења опасних супстанци и лекова са високим потенцијалом. Опрема отпорна на експлозију и проводни материјали могу бити потребни у вакуум системима за експлозивну прашину. Средства за испирање очију и сигурносни тушеви и ЛЗО смањују ефекат случајног контакта радника са корозивним и иритантним детерџентима и течностима за чишћење.

Опасна механичка, електрична, пнеуматска или топлотна енергија ће можда морати да се ослободи или контролише пре него што се опрема и комунални системи сервисирају, поправљају или одржавају. Радници по уговору могу обављати посебне производне или инжењерске послове у фармацеутским постројењима без одговарајуће обуке о мерама безбедности. Важан је пажљив надзор радника по уговору, како не би кршили правила безбедности и не би обављали послове који стварају пожар, експлозију или друге озбиљне опасности по здравље и безбедност. Посебни безбедносни програми извођача су потребни када се ради са високо опасним материјалима (нпр. токсичним, реактивним, запаљивим или експлозивним) и процесима (нпр. егзотермним или високим притиском) у великим фармацеутским постројењима и производним постројењима за дозирање.

паковање

Операције фармацеутског паковања се изводе са низом интегрисаних машина и понављајућих ручних задатака (Геннаро 1990; Сварбицк и Боилан 1996). Готови производи у облику дозе могу бити упаковани у много различитих врста контејнера (нпр. пластичне или стаклене боце, блистер паковања од фолије, кесице или кесице, тубе и стерилне бочице). Механичка опрема пуни, затвара, етикетира, картоне и пакује готове производе у транспортне контејнере. Близина радника опреми за паковање захтева заштиту баријера на покретним деловима машине, приступачне контролне прекидаче и каблове за заустављање у случају нужде и обуку запослених о опасностима од машина и безбедним радним праксама. Ограђивање и изолација опреме смањује нивое звука и вибрација у областима паковања. Употреба уређаја за заштиту слуха (нпр. штитника за уши и чепова) смањује изложеност радника буци. Добар индустријски дизајн промовише продуктивност, удобност и безбедност запослених, решавањем ергономских опасности од лошег положаја тела, руковања материјалом и задатака који се веома понављају.

Лабораторијске операције

Лабораторијске операције у фармацеутској индустрији су разноврсне. Могу представљати биолошке, хемијске и физичке опасности, у зависности од специфичних агенаса, операција, опреме и радних пракси које се користе. Постоје велике разлике између лабораторија које спроводе научна истраживања и развој производа и процеса и оних које процењују активности обезбеђења квалитета и контроле (Сварбицк и Боилан 1996). Лабораторијски радници могу да спроводе научна истраживања како би открили лековите супстанце, развили производне процесе за велике хемијске производе и производе у облику дозе или анализирали сировине, међупроизводе и готове производе. Лабораторијске активности треба процењивати појединачно, иако се добра лабораторијска пракса примењује у многим ситуацијама (Национални истраживачки савет 1981). Јасно дефинисане одговорности, обука и информације, безбедне радне праксе и мере контроле и планови реаговања у ванредним ситуацијама су важна средства за ефикасно управљање опасностима по животну средину, здравље и безбедност.

Опасности по здравље и безбедност од запаљивих и токсичних материјала се смањују минимизирањем њихових залиха у лабораторијама и складиштењем у одвојеним ормарићима. Лабораторијски тестови и операције које могу ослободити загађиваче ваздуха могу се изводити у вентилисаним капуљачама за издувне гасове како би се заштитили радници. Биолошке заштитне хаубе обезбеђују ламинарни ток према доле и према унутра, спречавајући ослобађање микроорганизама (Геннаро 1990; Сварбицк и Боилан 1996). Обука и информације о радницима описују опасности лабораторијског рада, безбедне радне праксе и правилно реаговање у ванредним ситуацијама на пожаре и изливање. Храна и пића не би требало да се конзумирају у лабораторијским просторијама. Безбедност лабораторије је побољшана захтевањем од надзорника да одобре и управљају високо опасним операцијама. Добре лабораторијске праксе раздвајају, третирају и одлажу биолошки и хемијски отпад. Физичке опасности (нпр. зрачење и извори електромагнетне енергије) се често сертификоване и користе се у складу са посебним прописима.

Опште опасности по здравље и безбедност

Ергономија и руковање материјалом

Материјали који се отпремају, складиште, рукују, обрађују и пакују у фармацеутској индустрији крећу се од великих количина сировина до малих паковања која садрже фармацеутске производе. Сировине за хемијску производњу у расутом стању се отпремају у контејнерима за расути терет (нпр. цистерне, вагони), металним и фибер бачвама, ојачаним папирним и пластичним кесама. Фармацеутска производња користи мање количине сировина због смањеног обима пословања. Уређаји за руковање материјалом (нпр. виљушкари, дизалице палета, вакумске дизалице и бубањ) помажу у руковању материјалом током операција складиштења и производње. Тежак ручни рад може створити ергономске ризике приликом померања материјала и опреме ако механички уређаји нису доступни. Добре праксе индустријског инжењеринга и управљања објектима смањују повреде од руковања материјалом побољшањем дизајна и карактеристика опреме и радног места и смањењем величине и тежине контејнера (Цоле 1990). Инжењерске мере контроле (нпр. ергономски дизајн алата, материјала и опреме) и административне праксе (нпр. ротација радника, обезбеђивање обуке радника) смањују ризик од кумулативних повреда траума током веома репетитивних операција производње и паковања.

Заштита машина и контрола опасне енергије

Незаштићени покретни делови машина у опреми за производњу и паковање фармацеутских производа стварају механичке опасности. Изложене „тачке пригњечења и угриза“ у отвореној опреми могу озбиљно повредити раднике. Механичке опасности су погоршане великим бројем и различитим дизајном опреме, пренатрпаним условима на радном месту и честим интеракцијама између радника и опреме. Забрављени штитници, контролни прекидачи, уређаји за заустављање у нужди и обука руковаоца су важна средства за смањење механичких опасности. Распуштена коса, одећа дугих рукава, накит или други предмети могу да се заробе у опреми. Рутинске активности инспекције и поправке идентификују и контролишу механичке опасности током производње и операција паковања. Опасна електрична, пнеуматска и топлотна енергија мора се ослободити или контролисати пре рада на активној опреми и комуналним уређајима. Радници су заштићени од извора опасне енергије применом процедура закључавања/тагоута.

Изложеност буци

Високи нивои звука могу бити генерисани од стране производне опреме и комуналних услуга (нпр. компримовани ваздух, вакуумски извори и вентилациони системи). Због затвореног дизајна фармацеутских модула радног места, радници се често налазе близу машина током процеса производње и паковања. Радници посматрају и комуницирају са опремом за производњу и паковање, чиме повећавају своју изложеност буци. Инжењерске методе смањују нивое звука тако што модификују, затварају и пригушују изворе буке. Ротација запослених и употреба уређаја за заштиту слуха (нпр. штитника за уши и чепова) смањују изложеност радника високим нивоима буке. Свеобухватни програми за очување слуха идентификују изворе буке, смањују нивое буке на радном месту и обучавају раднике о опасностима излагања буци и правилној употреби уређаја за заштиту слуха. Праћење буке и медицински надзор (тј. аудиометрија) процењују изложеност радника буци и њихов губитак слуха. Ово помаже да се идентификују проблеми са буком и процени адекватност корективних мера.

Излагање парама растварача и снажним једињењима

Посебна забринутост може настати када су радници изложени токсичним парама растварача и снажним лековима у виду прашине у ваздуху. Изложеност радника парама растварача и снажним једињењима може се десити током различитих производних операција, које треба идентификовати, проценити и контролисати како би се осигурала заштита радника. Инжењерске контроле су пожељно средство за контролу ових изложености, због њихове инхерентне ефикасности и поузданости (Цоле 1990; Науманн ет ал. 1996). Затворена процесна опрема и системи за руковање материјалом спречавају излагање радника, док ЛЕВ и ППЕ допуњују ове мере. За контролу високо токсичних растварача (нпр. бензен, хлоровани угљоводоници, кетони) и моћних једињења потребно је појачано складиштење објеката и процеса. Респиратори са позитивним притиском (нпр., пречишћавање и довод ваздуха са погоном) и ЛЗО су потребни када се рукује и обрађује високо токсични растварачи и моћна једињења. Посебну забринутост представљају операције где се стварају високи нивои испарења растварача (нпр. мешање, гранулирање и облагање таблета) и прашине (нпр. сушење, млевење и мешање). Свлачионице и туш кабине, праксе деконтаминације и добре санитарне праксе (нпр. прање и туширање) су неопходни да би се спречили или минимизирали ефекти изложености радника унутар и ван радног места.

Управљање безбедношћу процеса

Програми безбедности процеса се примењују у фармацеутској индустрији због сложене хемије, опасних материјала и операција у масовној хемијској производњи (Цровл и Лоувар 1990). Веома опасни материјали и процеси могу се користити у реакцијама органске синтезе у више корака да би се произвела жељена лековита супстанца. Термодинамика и кинетика ових хемијских реакција морају бити процењене, пошто оне могу укључивати високо токсичне и реактивне материјале, сузеће и запаљива или експлозивна једињења.

Управљање безбедношћу процеса укључује спровођење тестирања физичке опасности материјала и реакција, извођење студија анализе опасности да би се прегледала процесна хемија и инжењерске праксе, испитивање превентивног одржавања и механичког интегритета процесне опреме и комуналних услуга, спровођење обуке радника и развој упутства за употребу и процедура за реаговање у ванредним ситуацијама . Посебне инжењерске карактеристике за безбедност процеса укључују избор одговарајућих судова са номиналним притиском, инсталирање система за изолацију и потискивање, и обезбеђивање вентилације за смањење притиска са резервоарима за прикупљање. Пракса управљања безбедношћу процеса је слична у фармацеутској и хемијској индустрији када се производи велики број фармацеутских производа као специјалних органских хемикалија (Цровл и Лоувар 1990; Кросцхвитз 1992).

Еколошки проблеми

Различити фармацеутски производни процеси имају своја сопствена питања животне средине, као што је објашњено у наставку.

Ферментација

Ферментација ствара велике количине чврстог отпада који садржи мицелије и истрошене филтер колаче (ЕПА 1995; Тхеодоре и МцГуинн 1992). Филтер колачи садрже мицелије, филтер медије и мале количине хранљивих материја, међупроизвода и резидуалних производа. Ови чврсти отпади су обично неопасни, али могу садржати раствараче и мале количине заосталих хемикалија у зависности од специфичне хемије процеса ферментације. Проблеми са животном средином могу се развити ако се ферментационе серије инфицирају вирусним фагом који напада микроорганизме у процесу ферментације. Иако су инфекције фагом ретке, оне стварају значајан еколошки проблем стварајући велике количине отпадног бујона.

Потрошена ферментациона јуха садржи шећере, скробове, протеине, азот, фосфате и друге хранљиве материје са високом биохемијском потребом за кисеоником (БПК), хемијском потребом за кисеоником (ЦОД) и укупним суспендованим чврстим супстанцама (ТСС) са пХ вредностима у распону од 4 до 8. Ферментационе бујоне могу бити третирани микробиолошким системима отпадних вода, након што се ефлуент изједначи како би се промовисао стабилан рад система за пречишћавање. Пара и мале количине индустријских хемикалија (нпр. фенола, детерџената и дезинфекционих средстава) одржавају стерилност опреме и производа током ферментације. Велике количине влажног ваздуха се избацују из ферментора, који садрже угљен-диоксид и мирисе који се могу третирати пре него што се емитују у атмосферу.

Органска синтеза

Отпад из хемијске синтезе је сложен због разноврсности опасних материјала, реакција и операција јединица (Кросцхвитз 1992; Тхеодоре и МцГуинн 1992). Процеси органске синтезе могу да генеришу киселине, базе, водене течности или растворе, цијаниде и металне отпатке у течном или кашастом облику. Чврсти отпад може укључивати филтер колаче који садрже неорганске соли, органске нуспроизводе и металне комплексе. Отпадни растварачи у органској синтези се обично добијају дестилацијом и екстракцијом. Ово омогућава да се растварачи поново користе у другим процесима и смањује запремину течног опасног отпада који се одлаже. Остаци од дестилације (још дна) треба третирати пре него што се одложе. Типични системи третмана укључују уклањање паре ради уклањања растварача, након чега следи микробиолошки третман других органских супстанци. Емисије испарљивих органских и опасних супстанци током операција органске синтезе треба да се контролишу помоћу уређаја за контролу загађења ваздуха (нпр. кондензатори, скрубери, вентури импингери).

Отпадне воде из процеса синтезе могу садржати водене течности, воду за прање, испуштања из пумпи, пречистача и система за хлађење, као и фугитивна цурења и изливања (ЕПА 1995). Ова отпадна вода може садржати многе органске и неорганске материје са различитим хемијским саставом, токсичношћу и биоразградивости. Количине у траговима сировина, растварача и нуспроизвода могу бити присутне у воденим матичним течностима од кристализације и слојева прања од екстракција и чишћења опреме. Ове отпадне воде имају висок садржај БПК, ЦОД и ТСС, са променљивом киселошћу или алкалношћу и пХ вредностима у распону од 1 до 11.

Биолошка и природна екстракција

Потрошене сировине и растварачи, воде за прање и просути отпад су примарни извори чврстог и течног отпада (Тхеодоре и МцГуинн 1992). Органске и неорганске хемикалије могу бити присутне као остаци у овим токовима отпада. Обично отпадне воде имају ниске БПК, ЦОД и ТСС, са релативно неутралним пХ вредностима у распону од 6 до 8.

Фармацеутска производња дозних облика

Фармацеутска производња производа у облику дозе ствара чврсти и течни отпад током чишћења и стерилизације, као и од цурења и изливања и одбачених производа (Тхеодоре и МцГуинн 1992). Операције сушења, млевења и мешања стварају атмосферске и фугитивне емисије прашине. Ове емисије се могу контролисати и рециклирати у производњу производа у облику дозе; међутим, праксе контроле квалитета то могу спречити ако су присутни други остаци. Када се растварачи користе током влажне гранулације, мешања и облагања таблета, ВОЦ и опасни загађивачи ваздуха могу бити испуштени у атмосферу или на радном месту као процесне или фугитивне емисије. Отпадне воде могу садржати неорганске соли, шећере, сирупе и трагове лековитих супстанци. Ове отпадне воде обично имају ниске БПК, ЦОД и ТСС, са неутралним пХ вредностима. Неки антипаразитски или антиинфективни лекови за људе и животиње могу бити токсични за водене организме, што захтева посебан третман течног отпада.

Превенција загађивања животне средине

Минимизација отпада и превенција загађења

Добра инжењерска и административна пракса минимизирају утицај на животну средину хемијске производње у великим количинама и операција производње фармацеутских производа. Превенција загађења подразумева модификовање процеса и опреме, рециклирање и обнављање материјала и одржавање добре праксе у домаћинству и раду (Тхеодоре и МцГуинн 1992). Ове активности побољшавају управљање питањима животне средине, као и здравље и безбедност радника.

Модификације процеса

Процеси се могу модификовати да би се производи преформулисали коришћењем материјала који су мање опасни или постојани или променом производних операција да би се смањиле емисије у ваздух, течни ефлуенти и чврсти отпад. Смањење количине и токсичности отпада је мудро, јер побољшава ефикасност производних процеса и смањује трошкове и утицаје одлагања отпада. Државни прописи о одобрењу лекова могу ограничити могућност фармацеутских произвођача да мењају опасне материјале, производне процесе, опрему и објекте (Спилкер 1994). Произвођачи лекова морају предвидети утицаје на животну средину, здравље и безбедност одабира опасних материјала и дизајнирања производног процеса у раној фази. Постаје све теже извршити промене током каснијих фаза развоја лекова и регулаторног одобрења, без значајног губитка времена и трошкова.

Веома је пожељно развијати производне процесе са мање опасним растварачима. Етил ацетат, алкохоли и ацетон су пожељнији од високо токсичних растварача као што су бензен, хлороформ и трихлоретилен. Кад год је то могуће, неке материјале треба избегавати због њихових физичких својстава, екотоксичности или постојаности у животној средини (нпр. тешки метали, метилен хлорид) (Цровл и Лоувар 1990). Замена водених испирања за раствараче током филтрације у масовној хемијској производњи смањује течни отпад и емисије паре. Такође, замена водених раствора на бази растварача током облагања таблета смањује забринутост за животну средину, здравље и безбедност. Спречавање загађења се промовише унапређењем и аутоматизацијом процесне опреме, као и извођењем рутинских калибрација, сервисирања и превентивног одржавања. Оптимизација реакција органске синтезе повећава приносе производа, често смањујући стварање отпада. Нетачни или неефикасни системи за контролу температуре, притиска и материјала изазивају неефикасне хемијске реакције, стварајући додатни гасовити, течни и чврсти отпад.

Следе примери модификација процеса у масовној фармацеутској производњи (Тхеодоре и МцГуинн 1992):

  • Минимизирајте количине коришћених опасних материјала и изаберите материјале чији се отпад може контролисати, опоравити и рециклирати, кад год је то могуће.
  • Развити и инсталирати системе за рециклажу сировина (нпр. растварача), међупроизвода, отпада и помоћних материјала (нпр. расхладна вода, течности за пренос топлоте, мазива, парни кондензат).
  • Испитајте реактанте, раствараче и катализаторе да бисте оптимизовали ефикасност хемијских реакција.
  • Модификовати дизајн и карактеристике опреме за обраду како би се смањило загађење и отпад.
  • Побољшајте процесе да бисте максимизирали приносе производа и жељена својства, елиминишући додатну обраду (нпр. рекристализацију, сушење и млевење).
  • Размотрите коришћење вишенаменске опреме (нпр. реактори, филтери и сушаре) да бисте смањили загађење и отпад током преноса, чишћења и додатних корака процеса.
  • Користите одговарајуће инструменте, аутоматизоване системе управљања и компјутерске програме како бисте максимално повећали ефикасност процеса и смањили загађење и отпад.

 

Опоравак ресурса и рециклажа

Опоравак ресурса користи отпадне производе и враћа материјале током обраде одвајањем отпадних нечистоћа од жељених материјала. Чврсти отпад од ферментације (нпр. мицелија) може се додати сточној храни као додатак исхрани или као оплемењивач земљишта и ђубриво. Неорганске соли се могу добити из хемијских течности произведених током операција органске синтезе. Истрошени растварачи се често рециклирају одвајањем и дестилацијом. Уређаји за контролу емисије у ваздух (нпр. кондензатори, опрема за компресију и хлађење) у великој мери смањују емисије испарљивих органских једињења у атмосферу (ЕПА 1993). Ови уређаји хватају паре растварача кондензацијом, омогућавајући поновну употребу растварача као сировина или за чишћење посуда и опреме. Сцрубери неутралишу или апсорбују киселине, каустичне и растворљиве гасове и паре, испуштајући њихове отпадне воде у системе за третман отпада.

Рециклирани растварачи се могу поново користити као медијум за извођење реакција и екстракција и операција чишћења. Различите врсте растварача не треба мешати, јер то смањује њихову способност да се рециклирају. Неке раствараче треба одвојити током обраде (нпр. хлоровани и нехлоровани, алифатични и ароматични, водени и запаљиви растварачи). Растворене и суспендоване чврсте материје се екстрахују или одвајају од растварача, пре него што се растварачи поврате. Лабораторијском анализом се идентификују састав и својства отпадних растварача и рециклираних сировина. Многе нове технологије за превенцију и контролу отпада се развијају за чврсти, течни и гасовити отпад.

Опште кућне и оперативне праксе

Писане оперативне процедуре, упутства за руковање материјалом и праксе управљања отпадом смањују производњу и побољшавају третман отпада (Тхеодоре и МцГуинн 1992). Добре оперативне и кућне праксе идентификују специфичне одговорности за стварање, руковање и третман отпада. Обука и надзор оперативног особља повећава њихову способност да побољшају и одрже ефикасну производњу и операције управљања отпадом. Радници треба да буду обучени о опасностима праксе управљања отпадом и одговарајућим средствима за реаговање на хитне случајеве изливања, цурења и фугитивних емисија. Обука радника треба да се бави руковањем материјалом, чишћењем или неутрализацијом отпада и ношењем респиратора и ЛЗО. Уређаји за откривање изливања и цурења спречавају загађење рутинским праћењем производне опреме и комуналних услуга, идентификацијом и контролом фугитивних емисија и цурења. Ове активности могу се успешно интегрисати са праксама превентивног одржавања за чишћење, калибрацију, замену и поправку опреме која ствара загађење.

Писана упутства која описују нормалне радне процедуре, као и процедуре покретања, гашења и хитних случајева, спречавају загађење и смањују ризике по здравље и безбедност радника. Пажљиво управљање залихама материјала смањује прекомерну куповину сировина и стварање отпада. Компјутерски системи могу помоћи ефикасном управљању операцијама постројења, праксама одржавања и залихама материјала. Аутоматски системи за мерење, надзор и аларм се могу инсталирати да би се побољшало управљање материјалима и опремом (нпр. резервоари за складиштење, процесна опрема и системи за третман отпада). Савремени инструменти и контролни системи често повећавају продуктивност операција, смањујући загађење и опасности по здравље и безбедност. Свеобухватни програми превенције загађења испитују сав отпад који настаје у објекту и испитују опције за њихово елиминисање, смањење или третман. Еколошке ревизије испитују предности и слабости програма превенције загађења и управљања отпадом, настојећи да оптимизују њихов учинак.

 

Назад

позадина

Естрогени који се користе у фармацеутској индустрији се генерално могу класификовати као природни или синтетички и као стероидни или нестероидни. Сви стероидни естрогени, природни (нпр. естрон) и синтетички (нпр. етинилоестрадиол и моестранол) имају типичну структуру са више прстенова, као што је приказано на слици 6 Диетилстилбоестрол (ДЕС) и диеноестрол су примери нестероидних естрогена. Основна употреба естрогених једињења је у оралним контрацептивним таблетама и таблетама намењеним терапији замене естрогена. Чиста једињења (природно добијена или синтетизована) се више не производе у Сједињеним Државама, већ се увозе.

Слика 1. Примери структуре стероидних и нестероидних естрогена

ПХЦ040Ф1

Производни процеси

Следећи опис је генерализовани и сложени опис производног процеса који се користи у многим фармацеутским компанијама у САД. Специфични процеси производа можда неће пратити ток тачно како је описано у наставку; неки кораци могу бити одсутни у неким процесима, ау другим случајевима могу бити присутни додатни кораци који овде нису описани.

Као и код већине лекова са сувим производима, фармацеутски производи направљени од естрогених једињења се производе у постепеним серијама (слика 2). Кораци производње почињу састављањем и претходним вагањем и активних састојака и ексципијената (неактивних састојака) у изолованој просторији под локалном издувном вентилацијом. Када је потребно, састојци се премештају у просторију за мешање опремљену механичким блендерима. Ексципијенти се обично стављају суви из резервоара изнад блендера. Активни састојци се скоро увек прво растварају у алкохолу и додају се ручно или се уносе кроз цевчицу кроз бочну страну блендера. Почетно мешање састојака се врши у влажном стању. На крају процеса мокрог мешања, гранулација се обично премешта у влажни млин, где се честице у мешавини смањују до одређене величине. Самлевена гранулација се затим суши коришћењем сушаре са флуидизованим слојем или се суши у тацни у пећницама дизајнираним за ту сврху. Осушена гранулација може или не мора да буде подвргнута додавању мазива пре сувог мешања и/или сувог млевења, у зависности од специфичног производа и процеса. Коначна гранулација, спремна за прављење таблета, затим се чува у затвореним контејнерима. Сировине и гранулације, а понекад и међупроизводи, обично се узоркују и анализирају од стране особља за контролу квалитета пре него што се пређу на следећи корак процеса.

Слика 2. Типичан ток процеса производње таблета за оралну контрацепцију

ПХЦ040Ф2

По потреби, гранулација се премешта у просторију за компресију, где се помоћу пресе за таблете претвара у таблете. Гранулација се типично доводи из контејнера за складиштење (обично пластично обложеног фиберног бубња или посуде од нерђајућег челика) у посуду за пресу за таблете гравитацијом или пнеуматски помоћу вакуумског штапа. Формиране таблете излазе из машине кроз цеви са стране и падају у пластично обложене бубњеве. Када се напуне, бубњеви се узоркују и прегледају. Након анализе од стране особља за контролу квалитета, бубњеви су запечаћени, ускладиштени и припремљени за операције паковања. Неке таблете такође пролазе кроз процес облагања, у којем се слојеви јестивог воска, а понекад и шећера, користе за заптивање таблете.

Таблете се пакују затварањем у блистер паковања или флаширане, у зависности од природе производа. У овом процесу, контејнери таблета се померају у простор за паковање. Таблете се могу ручно убацити у резервоар машине за паковање или унети помоћу вакуумског штапића. Таблете се затим или одмах затварају између слојева алуминијумске фолије и пластичне фолије (блистер-паковање) или се флаширају. Блистер паковања или боце се затим транспортују дуж линије на којој се прегледају и стављају у кесице или кутије са одговарајућим уметцима.

Здравствени ефекти на фармацеутске раднике и раднике

Извештаји о професионалној изложености и ефектима на мушкарце су релативно мали, у поређењу са значајном литературом која постоји у вези са акутним и хроничним ефектима естрогена код жена као резултат непрофесионалне изложености. Литература која се не бави занимањем је првенствено резултат широко распрострањене контрацепцијске и друге медицинске употребе естрогених фармацеутских производа (али и загађивача животне средине са естрогеним својствима, као што су органохлори) и посебно се фокусира на односе између те изложености и разних врста рака код људи, као што су као ендометријум, грлић материце и дојке код жена (Хоовер 1980; Хоугхтон и Риттер 1995). У стручној литератури, хиперестрогени синдром и код мушких и код жена радника је повезан са изложеношћу ДЕС-у и његовим дериватима, природним или коњугованим естрогенима, хексоестролу и његовим дериватима и стероидним синтетицима као што су етинилоестрадиол и моестранол. Убрзо након почетка комерцијалне производње естрогена, почели су да се појављују извештаји о њиховим ефектима, као што су гинекомастија (ненормално повећање груди код мушкараца) и смањен либидо код радника мушкараца, и менструални поремећаји (повећан проток или међуменструалне мрље) међу радницама (Сцарфф и Смитх 1942; Фитзсимонс 1944; Клавис 1953; Пагани 1953; Ватроус 1947; Ватроус и Олсен 1959; Пацински ет ал. 1971; Буртон и Схумнес 1973; Харрингтон, Дузенн 1978; Меиер, Дугенн 1956; Стоплеман и ван Валкенбург 1940; Голдзиехер и Голдзиехер 1955; Фиск 1949). Такође је било неколико извештаја о синдрому токсичности који је повезан са неким прогоестогеним једињењима, укључујући ацетоксипрогоестерон (Суциу ет ал. 1950) и винилоестренолон у комбинацији са етинилоестрадиолом (Гамбини, Фарине и Арбости 1973).

Укупно 181 случај хиперестрогенизма и код мушкараца и код жена (који се догодио у периоду 1940–1978) забележен је и пријављени од стране лекара компаније у 10 фармацеутских компанија (13 фабрика) у Сједињеним Државама (Заебст, Танака и Харинг 1980). 13 фабричких локација укључивало је 9 локација за производњу првенствено оралних контрацептива који садрже различите синтетичке естрогене и прогоестогене, једну фирму која производи лекове за замену естрогена од природних коњугованих естрогена и једну фирму која производи лекове из ДЕС-а (која је у ранијим годинама такође синтетизовала ДЕС).

Истраживачи из америчког Националног института за безбедност и здравље на раду (НИОСХ) спровели су пилот индустријску хигијену и медицинску студију 1984. године на мушким и женским радницима у две фабрике (Танака и Заебст 1984). Документована су мерљива изложеност и моестранолу и природним коњугованим естрогенима, како унутар тако и изван коришћене респираторне заштитне опреме. Међутим, код ових радника нису забележене статистички значајне промене неурофизина стимулисаних естрогеном (ЕСН), глобулина који везују кортикостероиде (ЦБГ), тестостерона, функције штитне жлезде, фактора згрушавања крви, функције јетре, глукозе, липида у крви или гонадотропних хормона. Приликом физичког прегледа, нису забележене штетне физичке промене ни код радника ни код радника. Међутим, у фабрици која користи моестранол и норетиндрон за производњу оралних контрацептивних таблета, чинило се да нивои етинилоестрадиола у серуму показују могућу изложеност и апсорпцију естрогена упркос употреби респиратора. Узорци ваздуха из унутрашњег респиратора добијени у овој фабрици сугеришу мање ефективне факторе заштите на радном месту него што се очекивало.

Хиперестрогени симптоми код мушкараца пријављени у овим студијама укључују осетљивост брадавица (која се манифестује као пецкање или осетљивост брадавице) или осећај притиска у пределу дојке и, у неким случајевима, хиперплазију дојке и гинекомастију. Додатни субјективни симптоми које су пријавили неки од мушких радника такође су укључивали смањен либидо и/или сексуалну потенцију. Налази код жена су укључивали нередовну менструацију, мучнину, главобољу, бол у дојкама, леукореју (густ, беличаст исцедак из вагине или цервикалног канала) и едем скочног зглоба. Није било дугорочних студија праћења код особа које су професионално биле изложене естрогенима или прогоестогенима.

Опасности и контрола изложености

Једна од најозбиљнијих опасности у производњи естрогених фармацеутских производа је удисање (и донекле орално гутање) чистог активног естрогенског једињења током вагања, склапања и испитивања квалитета. Међутим, значајно удисање суве, мешане прашине (која садржи низак проценат активног састојка) такође може да се деси код радника током операција гранулације, компресије и паковања. Може доћи и до апсорпције коже, посебно током влажних фаза гранулације, јер се користе алкохолни раствори. Особље за контролу квалитета и лабораторијско особље такође је изложено ризику од излагања током узорковања, тестирања или на други начин руковања чистим естрогенским супстанцама, гранулама или таблетама. Особље за одржавање може бити изложено док чисти, поправља или прегледа мешалице, резервоаре, млинове, вакумске линије и вентилационе системе или мења филтере. Истраживачи НИОСХ-а су спровели детаљну процену инжењерских контрола које су коришћене током производње оралних контрацептивних таблета (Анастас 1984). Овај извештај пружа детаљан преглед контрола и процену њихове ефикасности за гранулацију, млевење, трансфер материјала, опрему за пуњење праха и таблета, и опште и локалне системе издувне вентилације.

Четири главна елемента контроле опасности који се користе у биљкама које користе естрогене фармацеутске производе су:  

  1. Инжењерске контроле. То укључује изолацију просторија за процесну опрему, контролу протока ваздуха унутар објекта од најмање контаминираних подручја до најзагађенијих, локалну издувну вентилацију на свим отвореним тачкама преноса, затворене машине, затворене процесне токове и затворене системе за довод праха. Често је примена инжењерских контрола, као што је општа или локална издувна вентилација, компликована чињеницом да су добри производни прописи (као што су они које захтева америчка администрација за храну и лекове), који су дизајнирани да обезбеде сигуран и ефикасан производ, сукобљени. са најбољим здравственим и безбедносним праксама. На пример, разлике притиска које се постижу општим вентилационим системима, дизајнираним да заштите раднике изван опасног процеса, у супротности су са регулаторним захтевима да се спречи контаминација производа прашином или загађивачима који су ван процеса. Пошто елиминише директан контакт између људи и опасних загађивача, задржавање процеса или опреме је често најбоља опција.  
  2. Добре радне праксе. То укључује одвојене чисте и контаминиране свлачионице одвојене тушевима, промену одеће, прање или туширање пре изласка из контаминираних подручја и, где је то изводљиво и прикладно, систематске ротације свих радника између изложених и неекспонираних подручја. Одговарајућа обука и едукација о опасностима естрогена, као и добра радна пракса, саставни су део ефикасног програма заштите радника. Најбоље инжењерске контроле и лична заштитна опрема могу бити поражени ако оператери нису упознати са опасностима и контролама и ако нису на одговарајући начин обучени да искористе предности контрола и да користе обезбеђену личну заштитну опрему.  
  3. Агресивно еколошко и медицинско праћење изложених радника. Поред уобичајених физикалних прегледа, рутински скрининг треба, у најмању руку, да укључи преглед симптома (осетљивост дојке, промена либида и тако даље), прегледе дојке и аксиларних чворова и мерење ареола. Учесталост скрининга ће варирати у зависности од озбиљности опасности од излагања. Наравно, медицински скрининг и праћење (нпр. физички прегледи, здравствени упитници или тестирање телесних течности) треба да се примењују са највећом осетљивошћу на свеукупно добробит радника, њихово здравље и њихову приватност, јер су њихова сарадња и помоћ у таквом програму пресудно за њен успех. Праћење изложености радника активним естрогенским или прогоестогеним супстанцама треба да се обавља редовно и требало би да укључује не само узорковање зоне за дисање на контаминанте ваздуха, већ и процену контаминације коже и ефикасности личне заштитне опреме.
  4. Употреба одговарајуће личне заштитне опреме: Лична заштитна опрема обично укључује комбинезоне за једнократну употребу или за прање; одвојене ципеле за стероиде, чарапе, доње рубље и гумене рукавице; и ефикасни респиратори прилагођени степену опасности. У најопаснијим подручјима може бити потребна заштитна опрема за дисање са доводом ваздуха и непропусна (за прашину и/или органске раствараче) одела.

         

        Због потентности естрогених супстанци, посебно синтетичких као што су моестранол и етинилоестрадиол, све ове мере су потребне за адекватну контролу изложености. Употреба личне заштитне опреме сама по себи можда неће пружити потпуну заштиту. Примарно се треба ослањати на контролу изложености на извору, задржавањем процеса и изолацијом.

        Методе праћења

        За одређивање естрогена или прогоестогена у узорцима животне средине коришћене су и течна хроматографија високих перформанси и процедуре радио-имунотестирања. Узорци серума су анализирани на егзогено активно једињење, његов метаболит (нпр. етинилоестрадиол је главни метаболит моестранола), неурофизине стимулисане естрогеном или било који од бројних других хормона (нпр. гонадотропни хормони и ЦБГ) који се сматрају одговарајућим за специфичне процес и опасност. Надгледање у ваздуху обично укључује лично праћење зоне дисања, али узорковање подручја може бити корисно у откривању одступања од очекиваних вредности током времена. Лични надзор има предности откривања кварова или проблема са опремом за обраду, личном заштитном опремом или вентилационим системима и може да пружи раније упозорење о изложености. Биолошки мониторинг, с друге стране, може открити изложености које се могу пропустити праћењем животне средине (нпр. апсорпција кожом или гутање). Уопштено говорећи, добра пракса комбинује и еколошко и биолошко узорковање ради заштите радника.

         

        Назад

        " ОДРИЦАЊЕ ОД ОДГОВОРНОСТИ: МОР не преузима одговорност за садржај представљен на овом веб порталу који је представљен на било ком другом језику осим енглеског, који је језик који се користи за почетну производњу и рецензију оригиналног садржаја. Одређене статистике нису ажуриране од продукција 4. издања Енциклопедије (1998).“

        Садржај

        Референце фармацеутске индустрије

        Америчка конференција владиних индустријских хигијеничара (АЦГИХ). 1995. Граничне вредности прага (ТЛВ) за хемијске супстанце и физичке агенсе и индексе биолошке изложености (БЕИ). Синсинати, ОХ: АЦГИХ.

        Агиус, Р. 1989. Границе професионалне изложености терапеутским супстанцама. Анн. Оцц. Хиг. 33: 555-562.

        Анастас, МОЈ. 1984. Инжењеринг и друге контроле опасности по здравље у операцијама израде оралних контрацептивних таблета. НИОШ, НТИС Пуб. број ПБ-85-220739. Синсинати, ОХ: НИОСХ.

        Буртон, ДЈ и Е Шумнес. 1973. Извештај о процени опасности по здравље УСДХЕВ (НИОСХ) 71-9-50. Синсинати, ОХ: НИОСХ.

        Цоле, Г. 1990. Фармацеутски производни објекти: дизајн и примена. Чичестер, Западни Сасек: Еллис Хорвуд Лтд.

        Цровл, Д и Ј Лоувар. 1990. Безбедност хемијских процеса: основе са применама. Енглевоод Цлиффс, Њ: Прентице Халл.

        Дунн, ЦВ. 1940. Стилбестрол-индукована гинекомастија код мушкараца. ЈАМА 115:2263.

        Агенција за заштиту животне средине (ЕПА). 1993. Контрола емисија испарљивих органских једињења из шаржних процеса. ЕПА453/Р-93-017. Вашингтон, ДЦ: УС ЕПА, Канцеларија за квалитет ваздуха.

        —. 1995. Развојни документ за смјернице и стандарде за предложена ограничења ефлуента за категорију извора фармацеутске производње. ЕПА-821-Р-95-019. Вашингтон, ДЦ: УС ЕПА, Канцеларија за воду.

        Фиск, ГХ. 1950. Апсорпција естрогена и токсичност код мушкараца радника у хемијској фабрици. Цан Мед Ассоц Ј 62:285.

        Фитзсимонс, МП. 1944. Гинекомастија код радника Стилбестрола. Брит Ј Инд Мед 1:235.

        Гамбини, Г, Г Фарине и Г Арбости. 1976. Естро-прогестински синдром код радника који се бави производњом контрацептивног лека. Медицина Лаворо 67(2): 152-157.

        Геннаро, А. 1990. Ремингтон'с Пхармацеутицал Сциенцес, 18. издање. Еастон, ПА: Мацк Публисхинг Цомпани.

        Голдзиехер, МА и ЈВ Голдзиехер. 1949. Токсични ефекти перкутано апсорбованих естрогена. ЈАМА 140:1156.

        Хардман, ЈА Гилман и Л Лимбирд. 1996. Гоодман и Гилман'с Тхе Пхармацологиц Басис оф Тхерапеутицс. Њујорк: МцГрав Хилл Цо.

        Хоовер, РХ. 1980. Удружење егзогених естрогена и рака код људи. У Естрогени у животној средини, уредник ЈА МцЛацхлан. Њу Јорк. Елсевиер/Северна Холандија.

        Хоугхтон, ДЛ и Л Риттер. 1995. Органохлорни остаци и ризик од рака дојке. Ј Ам Цоллеге оф Токиц 14(2):71-89.

        Међународна организација рада (МОР). 1983. Енциклопедија здравља и безбедности на раду, 3. издање. Женева. ИЛО.

        Катзенелленбоген, И. 1956. Дермато-ендокринолошки синдром и проблеми повезани са производњом и употребом стилбестрола. Харефуах 50:239.

        Клавис, Г. 1953. Казуистички извештај о симптомима недостатка рада са стилбестролом. Ј оф Оццуп Мед Анд Оццуп Сафети 4:46-47.

        Кросцхвитз, Ј. (ур.). 1992. Кирк-Отхмер Енцицлопедиа оф Цхемицал Тецхнологи. Њујорк: Вилеи Интерсциенце.

        Медицал Ецономицс Цо. 1995. Пхисициан'с Деск Референце, 49. издање. Монтвале, Њ: Медицал Ецономицс Цо.

        Меиер, ЦР, Д Петеет и М. Харрингтон. 1978. Одређивање процене опасности по здравље. УСДХЕВ (НИОСХ) ХЕ 77-75-494. Синсинати, ОХ: НИОСХ.

        Национални истраживачки савет. 1981. Разборита пракса за руковање опасним хемикалијама у лабораторијама. Васхингтон, ДЦ: Натионал Ацадеми Пресс.

        Науманн, Б, ЕВ Саргент, БС Старкман, ВЈ Фрасер, ГТ Бецкер и ГД Кирк. 1996. Границе контроле изложености фармацеутских активних састојака засноване на учинку Ам Инд Хиг Ассоц Ј 57: 33-42. 1996.

        Пацински, А, А Будзинска, С Прзилецки и Ј Робацзински. 1971. Хиперестрогенизам радника у фармацеутској установи и њихове деце и професионалне болести. Пољска ендокринологија 22:125.

        Пагани, Ц. 1953. Хиперестрински синдроми егзогеног порекла. Аннали ди Остетрица е Гинецологиа 75:1173-1188.

        Перри, Р. 1984. Перри'с Цхемицал Енгинеерс' Хандбоок. МцГрав-Хилл Инц. Нев Иорк, НИ. 1984.

        Реинолдс, Ј. 1989. Мартиндале'с: Тхе Ектра Пхармацопоеиас, 29. издање. Лондон: Пхармацеутицал Пресс.

        Саргент, Е. и Г Кирк. 1988. Успостављање граница контроле изложености у ваздуху у фармацеутској индустрији. Ам Инд Хиг Ассоц Ј 49:309-313.

        Сцарфф, РВ и ЦП Смитх. 1942. Пролиферативне и друге лезије мушке дојке. Брит Ј Сург 29:393.

        Спилкер, Б. 1994. Мултинационалне фармацеутске компаније: Принципи и праксе, 2. издање. Њујорк: Равен Пресс.

        Стопплеман, МРХ и РА ван Валкенбург. 1955. Пигментација и гинекомастија код деце изазване лосионом за косу који садржи стилбестрол. Дутцх Ј Мед 99:2935-2936.

        Суциу, И, В Лазар, И Висинесцу, А Цоцирла, О Зегреану, А Син, З Лоринтз, Г Ресу и А Папп. 1973. О одређеним неуро-ендокриним модификацијама током припреме ацетоксипрогестерона. Арцх мал проф мед трав сецур соц. 34:137-142.

        Сварбицк, Ј анд Ј Боилан (ур.). 1996. Енциклопедија фармацеутске технологије. Њујорк: Марсел Декер, Инц.

        Танака, С и Д Заебст. 1984. Професионална изложеност естрогенима: Извештај о два пилот истраживања о медицинској и индустријској хигијени. Синсинати, ОХ: НИОСХ.

        Теицхман, Р, Ф Фаллон и П Брандт-Рауф. 1988. Здравствени ефекти на раднике у фармацеутској индустрији: Преглед. Ј Соц Оцц Мед 38: 55-57.

        Тхеодоре, Л и И МцГуинн. 1992. Превенција загађења. Њујорк: Ван Ностранд Рајнхолд.

        Ватроус, РМ. 1947. Опасности по здравље фармацеутске индустрије. Брит Ј Инд Мед 4:111.

        Ватроус, РМ и РТ Олсен. 1959. Апсорпција диетилстилбестрола у индустрији: Тест за рано откривање као помоћ у превенцији. Ам Инд Хиг Ассоц Ј 20:469.

        Заебст, Д, С Танака и М Харинг. 1980. Професионална изложеност естрогенима: проблеми и приступи. У Естрогени у животној средини, уредник ЈА МцЛацхлан. Њујорк: Елсевиер/Северна Холандија.