позадина

Естрогени који се користе у фармацеутској индустрији се генерално могу класификовати као природни или синтетички и као стероидни или нестероидни. Сви стероидни естрогени, природни (нпр. естрон) и синтетички (нпр. етинилоестрадиол и моестранол) имају типичну структуру са више прстенова, као што је приказано на слици 6 Диетилстилбоестрол (ДЕС) и диеноестрол су примери нестероидних естрогена. Основна употреба естрогених једињења је у оралним контрацептивним таблетама и таблетама намењеним терапији замене естрогена. Чиста једињења (природно добијена или синтетизована) се више не производе у Сједињеним Државама, већ се увозе.

Слика 1. Примери структуре стероидних и нестероидних естрогена

Производни процеси

Следећи опис је генерализовани и сложени опис производног процеса који се користи у многим фармацеутским компанијама у САД. Специфични процеси производа можда неће пратити ток тачно како је описано у наставку; неки кораци могу бити одсутни у неким процесима, ау другим случајевима могу бити присутни додатни кораци који овде нису описани.

Као и код већине лекова са сувим производима, фармацеутски производи направљени од естрогених једињења се производе у постепеним серијама (слика 2). Кораци производње почињу састављањем и претходним вагањем и активних састојака и ексципијената (неактивних састојака) у изолованој просторији под локалном издувном вентилацијом. Када је потребно, састојци се премештају у просторију за мешање опремљену механичким блендерима. Ексципијенти се обично стављају суви из резервоара изнад блендера. Активни састојци се скоро увек прво растварају у алкохолу и додају се ручно или се уносе кроз цевчицу кроз бочну страну блендера. Почетно мешање састојака се врши у влажном стању. На крају процеса мокрог мешања, гранулација се обично премешта у влажни млин, где се честице у мешавини смањују до одређене величине. Самлевена гранулација се затим суши коришћењем сушаре са флуидизованим слојем или се суши у тацни у пећницама дизајнираним за ту сврху. Осушена гранулација може или не мора да буде подвргнута додавању мазива пре сувог мешања и/или сувог млевења, у зависности од специфичног производа и процеса. Коначна гранулација, спремна за прављење таблета, затим се чува у затвореним контејнерима. Сировине и гранулације, а понекад и међупроизводи, обично се узоркују и анализирају од стране особља за контролу квалитета пре него што се пређу на следећи корак процеса.

Слика 2. Типичан ток процеса производње таблета за оралну контрацепцију

По потреби, гранулација се премешта у просторију за компресију, где се помоћу пресе за таблете претвара у таблете. Гранулација се типично доводи из контејнера за складиштење (обично пластично обложеног фиберног бубња или посуде од нерђајућег челика) у посуду за пресу за таблете гравитацијом или пнеуматски помоћу вакуумског штапа. Формиране таблете излазе из машине кроз цеви са стране и падају у пластично обложене бубњеве. Када се напуне, бубњеви се узоркују и прегледају. Након анализе од стране особља за контролу квалитета, бубњеви су запечаћени, ускладиштени и припремљени за операције паковања. Неке таблете такође пролазе кроз процес облагања, у којем се слојеви јестивог воска, а понекад и шећера, користе за заптивање таблете.

Таблете се пакују затварањем у блистер паковања или флаширане, у зависности од природе производа. У овом процесу, контејнери таблета се померају у простор за паковање. Таблете се могу ручно убацити у резервоар машине за паковање или унети помоћу вакуумског штапића. Таблете се затим или одмах затварају између слојева алуминијумске фолије и пластичне фолије (блистер-паковање) или се флаширају. Блистер паковања или боце се затим транспортују дуж линије на којој се прегледају и стављају у кесице или кутије са одговарајућим уметцима.

Здравствени ефекти на фармацеутске раднике и раднике

Извештаји о професионалној изложености и ефектима на мушкарце су релативно мали, у поређењу са значајном литературом која постоји у вези са акутним и хроничним ефектима естрогена код жена као резултат непрофесионалне изложености. Литература која се не бави занимањем је првенствено резултат широко распрострањене контрацепцијске и друге медицинске употребе естрогених фармацеутских производа (али и загађивача животне средине са естрогеним својствима, као што су органохлори) и посебно се фокусира на односе између те изложености и разних врста рака код људи, као што су као ендометријум, грлић материце и дојке код жена (Хоовер 1980; Хоугхтон и Риттер 1995). У стручној литератури, хиперестрогени синдром и код мушких и код жена радника је повезан са изложеношћу ДЕС-у и његовим дериватима, природним или коњугованим естрогенима, хексоестролу и његовим дериватима и стероидним синтетицима као што су етинилоестрадиол и моестранол. Убрзо након почетка комерцијалне производње естрогена, почели су да се појављују извештаји о њиховим ефектима, као што су гинекомастија (ненормално повећање груди код мушкараца) и смањен либидо код радника мушкараца, и менструални поремећаји (повећан проток или међуменструалне мрље) међу радницама (Сцарфф и Смитх 1942; Фитзсимонс 1944; Клавис 1953; Пагани 1953; Ватроус 1947; Ватроус и Олсен 1959; Пацински ет ал. 1971; Буртон и Схумнес 1973; Харрингтон, Дузенн 1978; Меиер, Дугенн 1956; Стоплеман и ван Валкенбург 1940; Голдзиехер и Голдзиехер 1955; Фиск 1949). Такође је било неколико извештаја о синдрому токсичности који је повезан са неким прогоестогеним једињењима, укључујући ацетоксипрогоестерон (Суциу ет ал. 1950) и винилоестренолон у комбинацији са етинилоестрадиолом (Гамбини, Фарине и Арбости 1973).

Укупно 181 случај хиперестрогенизма и код мушкараца и код жена (који се догодио у периоду 1940–1978) забележен је и пријављени од стране лекара компаније у 10 фармацеутских компанија (13 фабрика) у Сједињеним Државама (Заебст, Танака и Харинг 1980). 13 фабричких локација укључивало је 9 локација за производњу првенствено оралних контрацептива који садрже различите синтетичке естрогене и прогоестогене, једну фирму која производи лекове за замену естрогена од природних коњугованих естрогена и једну фирму која производи лекове из ДЕС-а (која је у ранијим годинама такође синтетизовала ДЕС).

Истраживачи из америчког Националног института за безбедност и здравље на раду (НИОСХ) спровели су пилот индустријску хигијену и медицинску студију 1984. године на мушким и женским радницима у две фабрике (Танака и Заебст 1984). Документована су мерљива изложеност и моестранолу и природним коњугованим естрогенима, како унутар тако и изван коришћене респираторне заштитне опреме. Међутим, код ових радника нису забележене статистички значајне промене неурофизина стимулисаних естрогеном (ЕСН), глобулина који везују кортикостероиде (ЦБГ), тестостерона, функције штитне жлезде, фактора згрушавања крви, функције јетре, глукозе, липида у крви или гонадотропних хормона. Приликом физичког прегледа, нису забележене штетне физичке промене ни код радника ни код радника. Међутим, у фабрици која користи моестранол и норетиндрон за производњу оралних контрацептивних таблета, чинило се да нивои етинилоестрадиола у серуму показују могућу изложеност и апсорпцију естрогена упркос употреби респиратора. Узорци ваздуха из унутрашњег респиратора добијени у овој фабрици сугеришу мање ефективне факторе заштите на радном месту него што се очекивало.

Хиперестрогени симптоми код мушкараца пријављени у овим студијама укључују осетљивост брадавица (која се манифестује као пецкање или осетљивост брадавице) или осећај притиска у пределу дојке и, у неким случајевима, хиперплазију дојке и гинекомастију. Додатни субјективни симптоми које су пријавили неки од мушких радника такође су укључивали смањен либидо и/или сексуалну потенцију. Налази код жена су укључивали нередовну менструацију, мучнину, главобољу, бол у дојкама, леукореју (густ, беличаст исцедак из вагине или цервикалног канала) и едем скочног зглоба. Није било дугорочних студија праћења код особа које су професионално биле изложене естрогенима или прогоестогенима.

Опасности и контрола изложености

Једна од најозбиљнијих опасности у производњи естрогених фармацеутских производа је удисање (и донекле орално гутање) чистог активног естрогенског једињења током вагања, склапања и испитивања квалитета. Међутим, значајно удисање суве, мешане прашине (која садржи низак проценат активног састојка) такође може да се деси код радника током операција гранулације, компресије и паковања. Може доћи и до апсорпције коже, посебно током влажних фаза гранулације, јер се користе алкохолни раствори. Особље за контролу квалитета и лабораторијско особље такође је изложено ризику од излагања током узорковања, тестирања или на други начин руковања чистим естрогенским супстанцама, гранулама или таблетама. Особље за одржавање може бити изложено док чисти, поправља или прегледа мешалице, резервоаре, млинове, вакумске линије и вентилационе системе или мења филтере. Истраживачи НИОСХ-а су спровели детаљну процену инжењерских контрола које су коришћене током производње оралних контрацептивних таблета (Анастас 1984). Овај извештај пружа детаљан преглед контрола и процену њихове ефикасности за гранулацију, млевење, трансфер материјала, опрему за пуњење праха и таблета, и опште и локалне системе издувне вентилације.

Четири главна елемента контроле опасности који се користе у биљкама које користе естрогене фармацеутске производе су:  

1. Инжењерске контроле. То укључује изолацију просторија за процесну опрему, контролу протока ваздуха унутар објекта од најмање контаминираних подручја до најзагађенијих, локалну издувну вентилацију на свим отвореним тачкама преноса, затворене машине, затворене процесне токове и затворене системе за довод праха. Често је примена инжењерских контрола, као што је општа или локална издувна вентилација, компликована чињеницом да су добри производни прописи (као што су они које захтева америчка администрација за храну и лекове), који су дизајнирани да обезбеде сигуран и ефикасан производ, сукобљени. са најбољим здравственим и безбедносним праксама. На пример, разлике притиска које се постижу општим вентилационим системима, дизајнираним да заштите раднике изван опасног процеса, у супротности су са регулаторним захтевима да се спречи контаминација производа прашином или загађивачима који су ван процеса. Пошто елиминише директан контакт између људи и опасних загађивача, задржавање процеса или опреме је често најбоља опција.  
2. Добре радне праксе. То укључује одвојене чисте и контаминиране свлачионице одвојене тушевима, промену одеће, прање или туширање пре изласка из контаминираних подручја и, где је то изводљиво и прикладно, систематске ротације свих радника између изложених и неекспонираних подручја. Одговарајућа обука и едукација о опасностима естрогена, као и добра радна пракса, саставни су део ефикасног програма заштите радника. Најбоље инжењерске контроле и лична заштитна опрема могу бити поражени ако оператери нису упознати са опасностима и контролама и ако нису на одговарајући начин обучени да искористе предности контрола и да користе обезбеђену личну заштитну опрему.  
3. Агресивно еколошко и медицинско праћење изложених радника. Поред уобичајених физикалних прегледа, рутински скрининг треба, у најмању руку, да укључи преглед симптома (осетљивост дојке, промена либида и тако даље), прегледе дојке и аксиларних чворова и мерење ареола. Учесталост скрининга ће варирати у зависности од озбиљности опасности од излагања. Наравно, медицински скрининг и праћење (нпр. физички прегледи, здравствени упитници или тестирање телесних течности) треба да се примењују са највећом осетљивошћу на свеукупно добробит радника, њихово здравље и њихову приватност, јер су њихова сарадња и помоћ у таквом програму пресудно за њен успех. Праћење изложености радника активним естрогенским или прогоестогеним супстанцама треба да се обавља редовно и требало би да укључује не само узорковање зоне за дисање на контаминанте ваздуха, већ и процену контаминације коже и ефикасности личне заштитне опреме.
4. Употреба одговарајуће личне заштитне опреме: Лична заштитна опрема обично укључује комбинезоне за једнократну употребу или за прање; одвојене ципеле за стероиде, чарапе, доње рубље и гумене рукавице; и ефикасни респиратори прилагођени степену опасности. У најопаснијим подручјима може бити потребна заштитна опрема за дисање са доводом ваздуха и непропусна (за прашину и/или органске раствараче) одела.

Због потентности естрогених супстанци, посебно синтетичких као што су моестранол и етинилоестрадиол, све ове мере су потребне за адекватну контролу изложености. Употреба личне заштитне опреме сама по себи можда неће пружити потпуну заштиту. Примарно се треба ослањати на контролу изложености на извору, задржавањем процеса и изолацијом.

Методе праћења

За одређивање естрогена или прогоестогена у узорцима животне средине коришћене су и течна хроматографија високих перформанси и процедуре радио-имунотестирања. Узорци серума су анализирани на егзогено активно једињење, његов метаболит (нпр. етинилоестрадиол је главни метаболит моестранола), неурофизине стимулисане естрогеном или било који од бројних других хормона (нпр. гонадотропни хормони и ЦБГ) који се сматрају одговарајућим за специфичне процес и опасност. Надгледање у ваздуху обично укључује лично праћење зоне дисања, али узорковање подручја може бити корисно у откривању одступања од очекиваних вредности током времена. Лични надзор има предности откривања кварова или проблема са опремом за обраду, личном заштитном опремом или вентилационим системима и може да пружи раније упозорење о изложености. Биолошки мониторинг, с друге стране, може открити изложености које се могу пропустити праћењем животне средине (нпр. апсорпција кожом или гутање). Уопштено говорећи, добра пракса комбинује и еколошко и биолошко узорковање ради заштите радника.

Назад