Banner 4

 

33. Toxicology

Mhariri wa Sura: Ellen K. Silbergeld


Orodha ya Yaliyomo

Majedwali na Takwimu

kuanzishwa
Ellen K. Silbergeld, Mhariri wa Sura

Kanuni za Jumla za Toxicology

Ufafanuzi na Dhana
Bo Holmberg, Johan Hogberg na Gunnar Johanson

Dawa za sumu
Dušan Djuric

Kiungo Lengwa Na Athari Muhimu
Marek Jakubowski

Madhara ya Umri, Jinsia na Mambo Mengine
Spomenka Telišman

Viamuzi vya Kinasaba vya Mwitikio wa Sumu
Daniel W. Nebert na Ross A. McKinnon

Taratibu za sumu

Utangulizi Na Dhana
Philip G. Watanabe

Jeraha la Seli na Kifo cha Seli
Benjamin F. Trump na Irene K. Berizesky

Jenetiki Toxicology
R. Rita Misra na Michael P. Waalkes

Immunotoxicology
Joseph G. Vos na Henk van Loveren

Lengo la Toxicology ya Organ
Ellen K. Silbergeld

Mbinu za Mtihani wa Toxicology

Biomarkers
Philippe Grandjean

Tathmini ya Sumu ya Jenetiki
David M. DeMarini na James Huff

Upimaji wa sumu ya Vitro
Joanne Zurlo

Mahusiano ya Shughuli ya Muundo
Ellen K. Silbergeld

Toxicology ya Udhibiti

Toxicology Katika Afya na Udhibiti wa Usalama
Ellen K. Silbergeld

Kanuni za Utambulisho wa Hatari - Mbinu ya Kijapani
Masayuki Ikeda

Mtazamo wa Marekani wa Tathmini ya Hatari ya Dawa za Sumu za Uzazi na Wakala wa Neurotoxic
Ellen K. Silbergeld

Mbinu za Utambulisho wa Hatari - IARC
Harri Vainio na Julian Wilbourn

Kiambatisho - Tathmini ya Jumla ya Hali ya Saratani kwa Binadamu: IARC Monographs Juzuu 1-69 (836)

Tathmini ya Hatari ya Kansa: Mbinu Nyingine
Cees A. van der Heijden

Meza 

Bofya kiungo hapa chini ili kutazama jedwali katika muktadha wa makala.

  1. Mifano ya viungo muhimu & athari muhimu
  2. Athari za kimsingi za mwingiliano unaowezekana wa metali
  3. Viongezeo vya hemoglobini katika wafanyikazi walio wazi kwa anilini na acetanilide
  4. Matatizo ya kurithi, yanayokabiliwa na saratani na kasoro katika ukarabati wa DNA
  5. Mifano ya kemikali zinazoonyesha sumu ya jeni katika seli za binadamu
  6. Uainishaji wa vipimo kwa alama za kinga
  7. Mifano ya alama za kibayolojia za mfiduo
  8. Faida na hasara za njia za kutambua hatari za saratani ya binadamu
  9. Ulinganisho wa mifumo ya vitro kwa masomo ya hepatotoxicity
  10. Ulinganisho wa SAR na data ya majaribio: Michanganuo ya OECD/NTP
  11. Udhibiti wa dutu za kemikali na sheria, Japan
  12. Vipengee vya majaribio chini ya Sheria ya Udhibiti wa Madawa ya Kemikali, Japani
  13. Dutu za Kemikali na Sheria ya Udhibiti wa Dawa
  14. Matukio makubwa ya neurotoxicity yaliyochaguliwa
  15. Mifano ya vipimo maalum vya kupima neurotoxicity
  16. Mwisho katika toxicology ya uzazi
  17. Ulinganisho wa taratibu za ziada za dozi ya chini
  18. Miundo inayotajwa mara kwa mara katika sifa za hatari ya kansajeni

takwimu

Elekeza kijipicha ili kuona manukuu ya kielelezo, bofya ili kuona kielelezo katika muktadha wa makala.

mtihaniTOX050F1TOX050F2TOX050F4TOX050T1TOX050F6TOX210F1TOX210F2TOX060F1TOX090F1TOX090F2TOX090F3TOX090F4TOX110F1TOX260F1TOX260T4


Bofya ili kurudi juu ya ukurasa

Makundi watoto

Mbinu za Mtihani wa Toxicology

Mbinu za Mtihani wa Sumu (4)

Banner 4

 

Mbinu za Mtihani wa Toxicology

Kuona vitu ...
Jumatatu, Desemba 20 2010 19: 16

Ufafanuzi na Dhana

Mfiduo, Kipimo na Majibu

Sumu ni uwezo wa ndani wa wakala wa kemikali kuathiri kiumbe vibaya.

Xenobiotics ni neno la "vitu vya kigeni", yaani, kigeni kwa viumbe. Kinyume chake ni misombo endogenous. Xenobiotics ni pamoja na dawa, kemikali za viwandani, sumu za asili na uchafuzi wa mazingira.

Hatari ni uwezekano wa sumu kutokea katika mazingira au hali maalum.

Hatari ni uwezekano wa athari mahususi mbaya kutokea. Mara nyingi huonyeshwa kama asilimia ya kesi katika idadi fulani ya watu na katika muda maalum. Makadirio ya hatari yanaweza kutegemea kesi halisi au makadirio ya kesi zijazo, kulingana na maelezo ya ziada.

Ukadiriaji wa sumu na uainishaji wa sumu inaweza kutumika kwa madhumuni ya udhibiti. Ukadiriaji wa sumu ni upangaji wa vipimo kiholela au viwango vya kukaribiana na kusababisha athari za sumu. Ukadiriaji unaweza kuwa "sumu kali," "sumu kali," "sumu ya wastani" na kadhalika. Ukadiriaji wa kawaida unahusu sumu kali. Uainishaji wa sumu unahusu upangaji wa kemikali katika vikundi vya jumla kulingana na athari yao muhimu zaidi ya sumu. Makundi hayo yanaweza kujumuisha allergenic, neurotoxic, kansa na kadhalika. Uainishaji huu unaweza kuwa wa thamani ya kiutawala kama onyo na kama taarifa.

The uhusiano wa athari ya kipimo ni uhusiano kati ya kipimo na athari kwa kiwango cha mtu binafsi. Kuongezeka kwa kipimo kunaweza kuongeza kiwango cha athari, au athari mbaya zaidi inaweza kusababisha. Curve ya athari ya kipimo inaweza kupatikana katika kiwango cha kiumbe kizima, seli au molekuli inayolengwa. Baadhi ya athari za sumu, kama vile kifo au saratani, hazijaorodheshwa lakini ni athari "zote au hakuna".

The uhusiano wa majibu ya kipimo ni uhusiano kati ya kipimo na asilimia ya watu binafsi kuonyesha athari maalum. Kwa kuongezeka kwa kipimo idadi kubwa ya watu katika watu walio katika hatari ya kuambukizwa kwa kawaida wataathirika.

Ni muhimu kwa toxicology kuanzisha uhusiano wa athari ya kipimo na majibu ya kipimo. Katika tafiti za kimatibabu (epidemiological) kigezo ambacho mara nyingi hutumika kukubali uhusiano wa sababu kati ya wakala na ugonjwa ni kwamba athari au majibu yanalingana na kipimo.

Mikondo kadhaa ya majibu ya kipimo inaweza kuchorwa kwa kemikali-moja kwa kila aina ya athari. Mviringo wa kujibu kipimo kwa athari nyingi za sumu (unaposomwa katika idadi kubwa) una umbo la sigmoid. Kwa kawaida kuna kiwango cha chini cha dozi ambapo hakuna majibu yaliyogunduliwa; kadri kipimo kinavyoongezeka, jibu hufuata mkunjo unaopanda ambao kwa kawaida utafikia uwanda kwa jibu la 100%. Kiwango cha mwitikio wa kipimo kinaonyesha tofauti kati ya watu binafsi katika idadi ya watu. Mteremko wa curve hutofautiana kutoka kemikali hadi kemikali na kati ya aina tofauti za athari. Kwa baadhi ya kemikali zilizo na athari mahususi (kasinojeni, vianzilishi, mutajeni) mkondo wa mwitikio wa kipimo unaweza kuwa mstari kutoka kwa kipimo cha sufuri ndani ya masafa fulani ya kipimo. Hii ina maana kwamba hakuna kizingiti kilichopo na kwamba hata dozi ndogo huwakilisha hatari. Zaidi ya safu hiyo ya kipimo, hatari inaweza kuongezeka kwa zaidi ya kiwango cha mstari.

Tofauti ya kukaribia aliyeambukizwa wakati wa mchana na urefu wa jumla wa kukaribia aliyeambukizwa wakati wa maisha ya mtu inaweza kuwa muhimu kwa matokeo (mwitikio) kama wastani au wastani au kiwango cha kipimo kilichounganishwa. Mifichuo ya kilele cha juu inaweza kuwa na madhara zaidi kuliko kiwango cha mfiduo zaidi. Hii ndio kesi kwa vimumunyisho vingine vya kikaboni. Kwa upande mwingine, kwa baadhi ya visababisha kansa, imeonyeshwa kimajaribio kwamba ugawaji wa dozi moja katika mfiduo kadhaa na kipimo sawa cha jumla unaweza kuwa na ufanisi zaidi katika kuzalisha tumors.

A dozi mara nyingi huonyeshwa kama kiasi cha xenobiotic inayoingia kwenye kiumbe (katika vitengo kama vile uzito wa mg/kg). Kipimo kinaweza kuonyeshwa kwa njia tofauti (zaidi au chini ya taarifa): kipimo cha mfiduo, ambayo ni mkusanyiko wa hewa wa uchafuzi unaovutwa wakati fulani (katika usafi wa kazi kwa kawaida saa nane), au kubakia or kipimo cha kufyonzwa (katika usafi wa viwanda pia huitwa mzigo wa mwili), ambayo ni kiasi kilichopo katika mwili kwa wakati fulani wakati au baada ya kuambukizwa. The dozi ya tishu ni kiasi cha dutu katika tishu maalum na kipimo cha lengo ni kiasi cha dutu (kawaida metabolite) kinachofungamana na molekuli muhimu. Kiwango kinacholengwa kinaweza kuonyeshwa kama mg kemikali inayofungamana kwa kila mg ya macromolecule maalum kwenye tishu. Ili kutumia wazo hili, habari juu ya utaratibu wa hatua ya sumu kwenye kiwango cha Masi inahitajika. Kiwango cha lengo kinahusishwa zaidi na athari ya sumu. Kipimo cha kukaribia aliyeambukizwa au mzigo wa mwili unaweza kupatikana kwa urahisi zaidi, lakini haya hayahusiani kwa usahihi na athari.

Katika dhana ya kipimo kipengele cha muda mara nyingi hujumuishwa, hata kama hakionyeshwa kila mara. Kipimo cha kinadharia kulingana na sheria ya Haber ni D = ct, ambapo D ni dozi, c ni mkusanyiko wa xenobiotic katika hewa na t muda wa mfiduo wa kemikali. Dhana hii ikitumiwa katika kiungo kinacholengwa au kiwango cha molekuli, kiasi cha kila mg tishu au molekuli kwa muda fulani kinaweza kutumika. Kipengele cha muda kwa kawaida ni muhimu zaidi kwa kuelewa mfiduo unaorudiwa na athari sugu kuliko mfiduo mmoja na athari za papo hapo.

Madhara ya ziada hutokea kama matokeo ya kufichuliwa na mchanganyiko wa kemikali, ambapo sumu ya mtu binafsi huongezwa kwa kila mmoja (1+1= 2). Kemikali zinapofanya kazi kupitia utaratibu uleule, nyongeza ya athari zake huchukuliwa ingawa si mara zote hali halisi. Mwingiliano kati ya kemikali unaweza kusababisha kizuizi (uhasama), yenye athari ndogo kuliko ile inayotarajiwa kutokana na kuongezwa kwa athari za kemikali za kibinafsi (1+1 2). Vinginevyo, mchanganyiko wa kemikali unaweza kutoa athari iliyotamkwa zaidi kuliko inavyotarajiwa kwa kuongeza (kuongezeka kwa mwitikio kati ya watu binafsi au kuongezeka kwa mzunguko wa mwitikio katika idadi ya watu), hii inaitwa. ushirikiano (1+1 >2).

Muda wa kusubiri ni wakati kati ya mfiduo wa kwanza na kuonekana kwa athari inayoweza kutambulika au jibu. Neno hili mara nyingi hutumiwa kwa madhara ya kansa, ambapo tumors inaweza kuonekana kwa muda mrefu baada ya kuanza kwa mfiduo na wakati mwingine kwa muda mrefu baada ya kusitishwa kwa mfiduo.

A kizingiti cha kipimo ni kiwango cha dozi chini ambayo hakuna athari inayoonekana hutokea. Vizingiti hufikiriwa kuwepo kwa athari fulani, kama vile athari za sumu kali; lakini si kwa wengine, kama athari za kusababisha kansa (kwa waanzilishi wa kutengeneza DNA-adduct-forming). Kutokuwepo tu kwa jibu katika idadi fulani ya watu haipaswi, hata hivyo, kuchukuliwa kama ushahidi wa kuwepo kwa kizingiti. Kutokuwepo kwa jibu kunaweza kutokana na matukio rahisi ya takwimu: athari mbaya inayotokea kwa masafa ya chini huenda isitambuliwe katika idadi ndogo ya watu.

LD50 (dozi inayofaa) ni kipimo kinachosababisha vifo vya 50% kwa idadi ya wanyama. LD50 mara nyingi hutolewa katika fasihi ya zamani kama kipimo cha sumu kali ya kemikali. Kiwango cha juu cha LD50, chini ni sumu kali. Kemikali yenye sumu kali (iliyo na LD ya chini50) inasemekana kuwa nguvu. Hakuna uhusiano wa lazima kati ya sumu kali na sugu. ED50 (kipimo kinachofaa) ni kipimo kinachosababisha athari maalum isipokuwa kuua kwa 50% ya wanyama.

NOEL (NOAEL) inamaanisha kiwango cha athari kisichozingatiwa (kibaya), au kipimo cha juu ambacho hakisababishi athari ya sumu. Ili kuanzisha NOEL kunahitaji vipimo vingi, idadi kubwa ya watu na maelezo ya ziada ili kuhakikisha kuwa kutokuwepo kwa jibu si jambo la kitakwimu tu. LOEL ni kipimo cha chini kabisa kinachoonekana kwenye mkondo wa mwitikio wa kipimo, au kipimo cha chini kabisa kinachosababisha athari.

A sababu ya usalama ni nambari rasmi, ya kiholela ambayo mtu hutenganisha NOEL au LOEL inayotokana na majaribio ya wanyama ili kupata kipimo cha majaribio kinachoruhusiwa kwa wanadamu. Hii mara nyingi hutumiwa katika eneo la sumu ya chakula, lakini inaweza kutumika pia katika toxicology ya kazi. Kipengele cha usalama kinaweza pia kutumika kwa uwasilishaji wa data kutoka kwa idadi ndogo hadi idadi kubwa zaidi. Vipengele vya usalama ni kati ya 100 kwa 103. Kipengele cha usalama cha mbili kinaweza kutosha kulinda dhidi ya athari mbaya (kama vile kuwasha) na sababu kubwa kama 1,000 inaweza kutumika kwa athari mbaya sana (kama vile saratani). Muhula sababu ya usalama inaweza kubadilishwa vyema na neno ulinzi sababu au, hata, sababu ya kutokuwa na uhakika. Matumizi ya neno la mwisho yanaonyesha kutokuwa na uhakika wa kisayansi, kama vile ikiwa data kamili ya majibu ya kipimo inaweza kutafsiriwa kutoka kwa wanyama hadi kwa wanadamu kwa kemikali mahususi, athari ya sumu au hali ya kukaribia.

Kuongezewa ni makadirio ya kinadharia ya ubora au kiasi cha sumu (ziada za hatari) inayotokana na tafsiri ya data kutoka kwa spishi moja hadi nyingine au kutoka kwa seti moja ya data ya majibu ya kipimo (kawaida katika kiwango cha juu cha kipimo) hadi maeneo ya mwitikio wa kipimo ambapo hakuna data. Nyongeza kwa kawaida lazima zifanywe ili kutabiri majibu yenye sumu nje ya masafa ya uchunguzi. Muundo wa hisabati hutumiwa kwa maelezo ya ziada kulingana na uelewa wa tabia ya kemikali katika kiumbe (muundo wa toxicokinetic) au kulingana na uelewa wa uwezekano wa takwimu kwamba matukio mahususi ya kibayolojia yatatokea (miundo ya kibiolojia au kikanikastiki). Baadhi ya mashirika ya kitaifa yamebuni mifano ya hali ya juu ya uongezaji data kama njia rasmi ya kutabiri hatari kwa madhumuni ya udhibiti. (Angalia mjadala wa tathmini ya hatari baadaye katika sura.)

Athari za kimfumo ni athari za sumu katika tishu zilizo mbali na njia ya kunyonya.

Chombo cha lengo ni kiungo cha msingi au nyeti zaidi kinachoathiriwa baada ya kufichuliwa. Kemikali ile ile inayoingia mwilini kwa njia tofauti za kipimo cha mfiduo, kiwango cha kipimo, jinsia na spishi inaweza kuathiri viungo tofauti vinavyolengwa. Mwingiliano kati ya kemikali, au kati ya kemikali na mambo mengine inaweza kuathiri viungo tofauti vya lengo pia.

Athari kali hutokea baada ya mfiduo mdogo na muda mfupi (saa, siku) baada ya kukaribiana na inaweza kubadilishwa au kubatilishwa.

Athari sugu hutokea baada ya mfiduo wa muda mrefu (miezi, miaka, miongo) na/au kuendelea baada ya kukaribiana kukoma.

Papo hapo yatokanayo ni mfiduo wa muda mfupi, wakati mfiduo wa muda mrefu ni mfiduo wa muda mrefu (wakati mwingine maisha marefu).

Kuvumiliana kwa kemikali kunaweza kutokea wakati mfiduo unaorudiwa husababisha mwitikio wa chini kuliko kile ambacho kingetarajiwa bila matibabu ya mapema.

Kuchukua na Kuweka

Michakato ya usafiri

Tofauti. Ili kuingia ndani ya viumbe na kufikia tovuti ambapo uharibifu huzalishwa, dutu ya kigeni inapaswa kupitisha vikwazo kadhaa, ikiwa ni pamoja na seli na utando wao. Dutu nyingi za sumu hupita kwenye utando bila kueneza. Hii inaweza kutokea kwa molekuli ndogo mumunyifu katika maji kwa kupita kwenye mikondo ya maji au, kwa zile zenye mumunyifu-mafuta, kwa kuyeyuka ndani na kueneza kupitia sehemu ya lipid ya membrane. Ethanoli, molekuli ndogo ambayo ni mumunyifu wa maji na mafuta, huenea haraka kupitia utando wa seli.

Usambazaji wa asidi dhaifu na besi. Asidi na besi dhaifu zinaweza kupitisha utando kwa urahisi katika umbo lao lisilo na ioni, mumunyifu wa mafuta ilhali maumbo ya ioni ni polar kupita kiasi. Kiwango cha ionization ya vitu hivi inategemea pH. Ikiwa kipenyo cha pH kinapatikana kwenye utando, basi watajilimbikiza upande mmoja. Utoaji wa mkojo wa asidi dhaifu na besi unategemea sana pH ya mkojo. PH ya fetasi au kiinitete ni ya juu kwa kiasi fulani kuliko pH ya mama, na kusababisha mkusanyiko kidogo wa asidi dhaifu katika fetasi au kiinitete.

Usambazaji uliowezeshwa. Kifungu cha dutu kinaweza kuwezeshwa na wabebaji kwenye membrane. Usambazaji uliowezeshwa ni sawa na michakato ya kimeng'enya kwa kuwa inapatanishwa na protini, huchagua sana, na hushiba. Dutu zingine zinaweza kuzuia usafirishaji rahisi wa xenobiotics.

Usafiri ulio hai. Baadhi ya dutu husafirishwa kwa bidii kwenye utando wa seli. Usafirishaji huu unapatanishwa na protini za wabebaji katika mchakato unaofanana na ule wa vimeng'enya. Usafiri amilifu ni sawa na usambaaji uliowezeshwa, lakini unaweza kutokea dhidi ya gradient ya ukolezi. Inahitaji pembejeo ya nishati na kizuizi cha kimetaboliki kinaweza kuzuia mchakato. Vichafuzi vingi vya mazingira havisafirishwi kikamilifu. Isipokuwa moja ni usiri wa neli hai na urejeshaji wa metabolites ya asidi kwenye figo.

Phagocytosis ni mchakato ambapo seli maalum kama vile macrophages humeza chembe kwa usagaji chakula unaofuata. Utaratibu huu wa usafiri ni muhimu, kwa mfano, kwa ajili ya kuondolewa kwa chembe katika alveoli.

Mtiririko wa wingi. Dutu pia husafirishwa katika mwili pamoja na harakati ya hewa katika mfumo wa kupumua wakati wa kupumua, na harakati za damu, lymph au mkojo.

Usogeleaji. Kutokana na shinikizo la hydrostatic au osmotic maji hutiririka kwa wingi kupitia pores kwenye endothelium. Kimumunyisho chochote ambacho ni kidogo cha kutosha kitachujwa pamoja na maji. Uchujaji hutokea kwa kiasi fulani katika kitanda cha capilari katika tishu zote lakini ni muhimu hasa katika uundaji wa mkojo wa msingi katika glomeruli ya figo.

Ufonzaji

Kunyonya ni uchukuaji wa dutu kutoka kwa mazingira hadi kwa kiumbe. Neno kawaida hujumuisha sio tu mlango wa tishu za kizuizi lakini pia usafiri zaidi katika damu inayozunguka.

Kunyonya kwa mapafu. Mapafu ndiyo njia kuu ya utuaji na ufyonzaji wa chembe ndogo zinazopeperuka hewani, gesi, mvuke na erosoli. Kwa gesi nyingi mumunyifu wa maji na mvuke sehemu kubwa ya kunyonya hutokea kwenye pua na mti wa kupumua, lakini kwa vitu vidogo vya mumunyifu hasa hufanyika katika alveoli ya mapafu. Alveoli ina eneo kubwa sana la uso (kama 100m2 katika wanadamu). Kwa kuongeza, kizuizi cha uenezi ni kidogo sana, na tabaka mbili nyembamba za seli na umbali katika utaratibu wa micrometers kutoka hewa ya alveolar hadi mzunguko wa damu wa utaratibu. Hii inafanya mapafu kuwa na ufanisi sana si tu katika kubadilishana oksijeni na dioksidi kaboni lakini pia ya gesi nyingine na mivuke. Kwa ujumla, uenezi kwenye ukuta wa alveolar ni wa haraka sana kwamba hauzuii uchukuaji. Kiwango cha kunyonya badala yake kinategemea mtiririko (uingizaji hewa wa mapafu, pato la moyo) na umumunyifu (damu: mgawo wa kizigeu cha hewa). Sababu nyingine muhimu ni kuondolewa kwa kimetaboliki. Umuhimu wa jamaa wa mambo haya kwa kunyonya kwa mapafu hutofautiana sana kwa vitu tofauti. Shughuli ya kimwili husababisha kuongezeka kwa uingizaji hewa wa mapafu na pato la moyo, na kupungua kwa mtiririko wa damu ya ini (na, kwa hiyo, kiwango cha biotransformation). Kwa vitu vingi vya kuvuta pumzi hii husababisha ongezeko kubwa la kunyonya kwa mapafu.

Unyonyaji wa percutaneous. Ngozi ni kizuizi cha ufanisi sana. Mbali na jukumu lake la udhibiti wa joto, imeundwa kulinda viumbe kutoka kwa viumbe vidogo, mionzi ya ultraviolet na mawakala mengine mabaya, na pia dhidi ya kupoteza maji mengi. Umbali wa kueneza katika dermis ni juu ya utaratibu wa kumi ya milimita. Kwa kuongeza, safu ya keratin ina upinzani mkubwa sana wa kuenea kwa vitu vingi. Hata hivyo, ufyonzwaji mkubwa wa ngozi unaosababisha sumu unaweza kutokea kwa baadhi ya vitu—sumu nyingi, dutu mumunyifu kwa mafuta kama vile wadudu wa oganophosphorous na vimumunyisho vya kikaboni, kwa mfano. Kunyonya kwa kiasi kikubwa kunawezekana kutokea baada ya kufichuliwa na vitu vya kioevu. Ufyonzwaji wa mvuke kwa njia ya percutaneous unaweza kuwa muhimu kwa vimumunyisho vyenye shinikizo la chini sana la mvuke na mshikamano wa juu wa maji na ngozi.

Kunyonya kwa utumbo hutokea baada ya kumeza kwa bahati mbaya au kwa makusudi. Chembe kubwa zaidi zilizovutwa na kuwekwa kwenye njia ya upumuaji zinaweza kumezwa baada ya usafiri wa mucociliary hadi kwenye koromeo. Kivitendo vitu vyote vya mumunyifu vinafyonzwa kwa ufanisi katika njia ya utumbo. pH ya chini ya utumbo inaweza kuwezesha ufyonzaji, kwa mfano, wa metali.

Njia zingine. Katika upimaji wa sumu na majaribio mengine, njia maalum za usimamizi hutumiwa mara nyingi kwa urahisi, ingawa hizi ni nadra na kwa kawaida hazifai katika mazingira ya kazi. Njia hizi ni pamoja na sindano za intravenous (IV), chini ya ngozi (sc), intraperitoneal (ip) na intramuscular (im). Kwa ujumla, vitu vinafyonzwa kwa kiwango cha juu na kikamilifu zaidi na njia hizi, hasa baada ya sindano ya IV. Hii husababisha kilele cha muda mfupi lakini cha juu cha mkusanyiko ambacho kinaweza kuongeza sumu ya kipimo.

Usambazaji

Usambazaji wa dutu ndani ya viumbe ni mchakato wa nguvu ambao unategemea viwango vya uchukuaji na uondoaji, pamoja na mtiririko wa damu kwa tishu tofauti na uhusiano wao kwa dutu. Molekuli zinazoyeyushwa na maji, ndogo, zisizochajiwa, cations zisizo za kawaida, na anions nyingi huenea kwa urahisi na hatimaye zitafikia usambazaji sawa katika mwili.

Kiasi cha usambazaji ni kiasi cha dutu katika mwili kwa wakati fulani, kugawanywa na ukolezi katika damu, plasma au serum wakati huo. Thamani haina maana kama ujazo halisi, kwani vitu vingi havijasambazwa sawasawa katika kiumbe. Kiasi cha usambazaji wa chini ya l/kg ya uzito wa mwili huonyesha usambazaji wa upendeleo katika damu (au seramu au plasma), ilhali thamani iliyo juu ya moja inaonyesha mapendeleo kwa tishu za pembeni kama vile tishu za adipose kwa dutu mumunyifu wa mafuta.

Kukusanya ni mrundikano wa dutu katika tishu au kiungo hadi viwango vya juu kuliko katika damu au plazima. Inaweza pia kurejelea kuongezeka kwa taratibu kwa muda katika kiumbe. Xenobiotics nyingi ni mumunyifu wa mafuta na huwa na kujilimbikiza kwenye tishu za adipose, wakati wengine wana mshikamano maalum kwa mfupa. Kwa mfano, kalsiamu katika mfupa inaweza kubadilishwa kwa kasheni za risasi, strontium, bariamu na radiamu, na vikundi vya haidroksili kwenye mfupa vinaweza kubadilishwa na floridi.

Vikwazo. Mishipa ya damu kwenye ubongo, korodani na kondo la nyuma ina sifa maalum za kianatomia ambazo huzuia kupita kwa molekuli kubwa kama vile protini. Vipengele hivi, ambavyo mara nyingi hujulikana kama damu-ubongo, majaribio ya damu, na vizuizi vya damu-placenta, vinaweza kutoa maoni ya uwongo kwamba vinazuia kupita kwa dutu yoyote. Vizuizi hivi havina umuhimu mdogo au havina umuhimu wowote kwa xenobiotics ambazo zinaweza kusambaa kupitia utando wa seli.

Kufunga damu. Dutu zinaweza kushikamana na seli nyekundu za damu au vijenzi vya plasma, au kutokea bila kufungwa katika damu. Monoxide ya kaboni, arseniki, zebaki kikaboni na chromium hexavalent zina mshikamano wa juu kwa seli nyekundu za damu, wakati zebaki isokaboni na chromium trivalent zinaonyesha upendeleo kwa protini za plasma. Idadi ya vitu vingine pia hufunga kwa protini za plasma. Sehemu tu isiyofungwa inapatikana kwa kuchujwa au kueneza katika viungo vya kuondoa. Kufunga damu kwa hiyo kunaweza kuongeza muda wa kukaa ndani ya kiumbe lakini kupunguza utumiaji wa viungo vinavyolengwa.

Kuondoa

Kuondoa ni kutoweka kwa dutu katika mwili. Uondoaji unaweza kuhusisha utoaji kutoka kwa mwili au mabadiliko ya dutu nyingine ambayo haijachukuliwa na mbinu maalum ya kipimo. Kiwango cha kutoweka kinaweza kuonyeshwa kwa kiwango cha uondoaji mara kwa mara, wakati wa nusu ya kibaolojia au kibali.

Mzunguko wa wakati wa kuzingatia. Mviringo wa ukolezi katika damu (au plasma) dhidi ya wakati ni njia rahisi ya kuelezea uchukuaji na uwekaji wa xenobiotic.

Eneo chini ya curve (AUC) ni kiungo cha ukolezi katika damu (plasma) kwa muda. Wakati kueneza kwa kimetaboliki na michakato mingine isiyo ya mstari haipo, AUC inalingana na kiasi cha kufyonzwa cha dutu.

Muda wa nusu ya kibaolojia (au nusu ya maisha) ni wakati unaohitajika baada ya mwisho wa mfiduo ili kupunguza kiasi katika viumbe hadi nusu moja. Kwa vile mara nyingi ni vigumu kutathmini jumla ya kiasi cha dutu, vipimo kama vile ukolezi katika damu (plasma) hutumiwa. Muda wa nusu unapaswa kutumiwa kwa tahadhari, kwani inaweza kubadilika, kwa mfano, na kipimo na urefu wa mfiduo. Kwa kuongeza, vitu vingi vina curves ngumu za kuoza na nusu-mara kadhaa.

bioavailability ni sehemu ya kipimo kinachosimamiwa kinachoingia kwenye mzunguko wa utaratibu. Kwa kukosekana kwa kibali cha kimfumo, au kimetaboliki ya kwanza, sehemu ni moja. Katika mfiduo wa mdomo, kibali cha kimfumo kinaweza kuwa kwa sababu ya kimetaboliki ndani ya yaliyomo kwenye utumbo, ukuta wa utumbo au ini. Kimetaboliki ya kupita kwanza itapunguza unyonyaji wa kimfumo wa dutu na badala yake kuongeza unyonyaji wa metabolites. Hii inaweza kusababisha muundo tofauti wa sumu.

kibali ni kiasi cha damu (plasma) kwa kila kitengo cha muda kilichoondolewa kabisa kwenye dutu. Ili kutofautisha kutoka kwa kibali cha figo, kwa mfano, jumla ya kiambishi awali, kimetaboliki au damu (plasma) mara nyingi huongezwa.

Kibali cha ndani ni uwezo wa vimeng'enya endojeni kubadilisha dutu, na pia huonyeshwa kwa ujazo kwa kila kitengo cha wakati. Ikiwa kibali cha ndani katika chombo ni cha chini sana kuliko mtiririko wa damu, kimetaboliki inasemekana kuwa na uwezo mdogo. Kinyume chake, ikiwa kibali cha ndani ni cha juu zaidi kuliko mtiririko wa damu, kimetaboliki ni mdogo.

Utoaji

Excretion ni exit ya dutu na bidhaa zake za biotransformation kutoka kwa viumbe.

Excretion katika mkojo na bile. Figo ni viungo muhimu zaidi vya excretory. Dutu zingine, haswa asidi zilizo na uzani wa juu wa Masi, hutolewa na bile. Sehemu ya vitu vilivyotolewa kwenye biliary inaweza kufyonzwa tena ndani ya matumbo. Utaratibu huu, mzunguko wa enterohepatic, ni kawaida kwa vitu vilivyounganishwa kufuatia hidrolisisi ya matumbo ya conjugate.

Njia zingine za uondoaji. Baadhi ya vitu, kama vile vimumunyisho vya kikaboni na bidhaa za kuvunjika kama vile asetoni, ni tete vya kutosha ili sehemu kubwa inaweza kutolewa kwa kuvuta pumzi baada ya kuvuta pumzi. Molekuli ndogo mumunyifu katika maji na vile vile mumunyifu wa mafuta hutolewa kwa fetusi kupitia placenta, na ndani ya maziwa katika mamalia. Kwa mama, unyonyeshaji unaweza kuwa njia muhimu ya utomvu kwa kemikali zinazoweza kuyeyushwa na mafuta. Watoto wanaweza kuonyeshwa mara ya pili kupitia mama wakati wa ujauzito na vile vile wakati wa kunyonyesha. Misombo ya mumunyifu katika maji inaweza kwa kiasi fulani kutolewa kwa jasho na mate. Njia hizi kwa ujumla hazina umuhimu mdogo. Hata hivyo, kiasi kikubwa cha mate kinapozalishwa na kumezwa, utolewaji wa mate unaweza kuchangia kufyonzwa tena kwa kiwanja. Baadhi ya metali kama vile zebaki hutolewa kwa kufungamana kabisa na vikundi vya sulphydryl vya keratini kwenye nywele.

Mifano ya Toxicokinetic

Miundo ya hisabati ni zana muhimu za kuelewa na kuelezea uchukuaji na uwekaji wa dutu za kigeni. Mifano nyingi ni compartmental, yaani, viumbe vinawakilishwa na sehemu moja au zaidi. Chumba ni ujazo wa kinadharia wa kemikali na kimwili ambamo dutu hii inachukuliwa kuwa inasambazwa sawasawa na papo hapo. Miundo rahisi inaweza kuonyeshwa kama jumla ya masharti ya ufafanuzi, wakati yale magumu zaidi yanahitaji taratibu za nambari kwenye kompyuta kwa ufumbuzi wao. Mifano zinaweza kugawanywa katika makundi mawili, ya maelezo na ya kisaikolojia.

In maelezo mifano ya, kufaa kwa data iliyopimwa hufanywa kwa kubadilisha maadili ya nambari ya vigezo vya mfano au hata muundo wa mfano yenyewe. Muundo wa mfano kawaida hauhusiani kidogo na muundo wa kiumbe. Manufaa ya mbinu ya maelezo ni kwamba mawazo machache yanafanywa na kwamba hakuna haja ya data ya ziada. Hasara ya mifano ya maelezo ni manufaa yao machache kwa maelezo ya ziada.

Mifano ya kisaikolojia hujengwa kutoka kwa data ya kisaikolojia, ya anatomiki na nyingine huru. Kisha mfano huo husafishwa na kuthibitishwa kwa kulinganisha na data ya majaribio. Faida ya mifano ya kisaikolojia ni kwamba inaweza kutumika kwa madhumuni ya ziada. Kwa mfano, ushawishi wa shughuli za kimwili juu ya uchukuaji na uwekaji wa vitu vilivyovutwa unaweza kutabiriwa kutokana na marekebisho yanayojulikana ya kisaikolojia katika uingizaji hewa na pato la moyo. Hasara ya mifano ya kisaikolojia ni kwamba wanahitaji kiasi kikubwa cha data huru.

Mabadiliko ya kibayolojia

Mabadiliko ya kibayolojia ni mchakato unaosababisha ubadilishaji wa kimetaboliki ya misombo ya kigeni (xenobiotics) katika mwili. Mchakato huo mara nyingi hujulikana kama kimetaboliki ya xenobiotics. Kama kanuni ya jumla, kimetaboliki hubadilisha xenobiotics mumunyifu wa lipid hadi metabolites kubwa, mumunyifu wa maji ambayo inaweza kutolewa kwa ufanisi.

Ini ni tovuti kuu ya biotransformation. Dawa zote za xenobiotiki zinazochukuliwa kutoka kwenye utumbo husafirishwa hadi kwenye ini na mshipa mmoja wa damu (porta ya vena) Ikiwa inachukuliwa kwa kiasi kidogo, dutu ya kigeni inaweza kuwa metabolized kabisa katika ini kabla ya kufikia mzunguko wa jumla na viungo vingine (athari ya kwanza ya kupitisha). Xenobiotics ya kuvuta pumzi inasambazwa kupitia mzunguko wa jumla kwenye ini. Katika kesi hiyo tu sehemu ya kipimo ni metabolized katika ini kabla ya kufikia viungo vingine.

Seli za ini zina vimeng'enya kadhaa vinavyoweza kuongeza oxidize xenobiotics. Oxidation hii kwa ujumla huwasha kiwanja-inakuwa tendaji zaidi kuliko molekuli kuu. Katika hali nyingi metabolite iliyooksidishwa hubadilishwa zaidi na vimeng'enya vingine katika awamu ya pili. Enzymes hizi huunganisha metabolite na substrate endogenous, ili molekuli inakuwa kubwa na zaidi ya polar. Hii inawezesha excretion.

Enzymes ambazo hubadilisha xenobiotic pia ziko kwenye viungo vingine kama vile mapafu na figo. Katika viungo hivi wanaweza kucheza majukumu maalum na ya ubora katika kimetaboliki ya xenobiotics fulani. Metaboli zinazoundwa katika chombo kimoja zinaweza kubadilishwa zaidi katika chombo cha pili. Bakteria kwenye utumbo wanaweza pia kushiriki katika mabadiliko ya kibayolojia.

Metabolites ya xenobiotics inaweza kutolewa na figo au kupitia bile. Wanaweza pia kutolewa hewa kupitia mapafu, au kufungwa kwa molekuli asilia mwilini.

Uhusiano kati ya biotransformation na sumu ni ngumu. Ubadilishaji wa kibaolojia unaweza kuonekana kama mchakato muhimu kwa ajili ya kuishi. Inalinda kiumbe dhidi ya sumu kwa kuzuia mkusanyiko wa vitu vyenye madhara katika mwili. Hata hivyo, metabolites tendaji za kati zinaweza kuundwa katika mabadiliko ya kibayolojia, na hizi zinaweza kuwa na madhara. Hii inaitwa uanzishaji wa kimetaboliki. Hivyo, biotransformation inaweza pia kusababisha sumu. Metaboli za oksidi, za kati ambazo hazijaunganishwa zinaweza kushikamana na kuharibu miundo ya seli. Ikiwa, kwa mfano, metabolite ya xenobiotic inafunga kwa DNA, mabadiliko yanaweza kushawishiwa (tazama "Toxiology ya maumbile"). Ikiwa mfumo wa biotransformation umejaa, uharibifu mkubwa wa protini muhimu au utando wa lipid unaweza kutokea. Hii inaweza kusababisha kifo cha seli (angalia "Jeraha la seli na kifo cha seli").

Kimetaboliki ni neno linalotumika mara nyingi kwa kubadilishana na biotransformation. Inaashiria kuvunjika kwa kemikali au athari za usanisi zinazochochewa na vimeng'enya mwilini. Virutubisho kutoka kwa chakula, misombo endogenous, na xenobiotics zote zimetengenezwa katika mwili.

Uanzishaji wa kimetaboliki inamaanisha kuwa kiwanja tendaji kidogo hubadilishwa kuwa molekuli tendaji zaidi. Hii kawaida hutokea wakati wa athari za Awamu ya 1.

Uamilisho wa kimetaboliki inamaanisha kuwa molekuli hai au yenye sumu inabadilishwa kuwa metabolite isiyofanya kazi sana. Hii kawaida hutokea wakati wa athari za Awamu ya 2. Katika hali fulani metabolite ambayo haijaamilishwa inaweza kuwashwa tena, kwa mfano kwa kupasuka kwa enzymatic.

Hatua ya 1 ya majibu inahusu hatua ya kwanza katika kimetaboliki ya xenobiotic. Kwa kawaida ina maana kwamba kiwanja ni oxidized. Oxidation kawaida hufanya kiwanja zaidi maji mumunyifu na kuwezesha athari zaidi.

Cytochrome P450 enzymes ni kundi la vimeng'enya ambavyo kwa upendeleo huongeza oksidi ya xenobiotiki katika athari za Awamu ya 1. Enzymes tofauti ni maalum kwa kushughulikia vikundi maalum vya xenobiotics na sifa fulani. Molekuli za asili pia ni substrates. Vimeng'enya vya Cytochrome P450 huchochewa na xenobiotics kwa mtindo maalum. Kupata data ya utangulizi kwenye saitokromu P450 kunaweza kuarifu kuhusu hali ya udhihirisho wa awali (angalia "Viainisho vya kinasaba vya mwitikio wa sumu").

Hatua ya 2 ya majibu inarejelea hatua ya pili katika metaboli ya xenobiotic. Kwa kawaida inamaanisha kuwa kiwanja kilichooksidishwa kimeunganishwa na (pamoja na) molekuli endogenous. Mmenyuko huu huongeza umumunyifu wa maji zaidi. Metabolites nyingi zilizounganishwa hutolewa kikamilifu kupitia figo.

Uhamisho ni kundi la vimeng'enya vinavyochochea athari za Awamu ya 2. Huunganisha xenobiotiki na misombo ya asili kama vile glutathione, amino asidi, asidi ya glucuronic au sulphate.

Glutathione ni molekuli endogenous, tripeptidi, ambayo imeunganishwa na xenobiotics katika athari za Awamu ya 2. Inapatikana katika seli zote (na katika seli za ini katika viwango vya juu), na kwa kawaida hulinda kutoka kwa xenobiotics iliyoamilishwa. Wakati glutathione imepungua, athari za sumu kati ya metabolites ya xenobiotic iliyoamilishwa na protini, lipids au DNA inaweza kutokea.

Induction ina maana kwamba vimeng'enya vinavyohusika katika mabadiliko ya kibayolojia huongezeka (katika shughuli au kiasi) kama jibu la mfiduo wa xenobiotic. Katika baadhi ya matukio ndani ya siku chache shughuli ya enzyme inaweza kuongezeka mara kadhaa. Induction mara nyingi husawazishwa ili athari zote za Awamu ya 1 na Awamu ya 2 ziongezwe kwa wakati mmoja. Hii inaweza kusababisha mabadiliko ya haraka zaidi ya kibayolojia na inaweza kuelezea uvumilivu. Kwa kulinganisha, induction isiyo na usawa inaweza kuongeza sumu.

Uzuiaji ya biotransformation inaweza kutokea kama xenobiotics mbili ni metabolized na enzyme sawa. Vipande viwili vinapaswa kushindana, na kwa kawaida moja ya substrates inapendekezwa. Katika kesi hiyo substrate ya pili haijatengenezwa, au imetengenezwa polepole tu. Kama ilivyo kwa induction, kizuizi kinaweza kuongezeka na kupunguza sumu.

Uanzishaji wa oksijeni inaweza kuanzishwa na metabolites ya xenobiotics fulani. Zinaweza kuongeza oksidi kiotomatiki chini ya utengenezaji wa spishi zilizoamilishwa za oksijeni. Spishi hizi zinazotokana na oksijeni, ambazo ni pamoja na superoxide, peroxide ya hidrojeni na radical hidroksili, zinaweza kuharibu DNA, lipids na protini katika seli. Uanzishaji wa oksijeni pia unahusika katika michakato ya uchochezi.

Tofauti ya maumbile kati ya watu binafsi inaonekana katika jeni nyingi za usimbaji wa vimeng'enya vya Awamu ya 1 na Awamu ya 2. Tofauti za kijeni zinaweza kueleza ni kwa nini watu fulani huathirika zaidi na athari za sumu za xenobiotics kuliko wengine.

 

Back

Jumatatu, Desemba 20 2010 19: 18

Dawa za sumu

Kiumbe cha binadamu kinawakilisha mfumo mgumu wa kibaolojia katika viwango mbalimbali vya shirika, kutoka ngazi ya molekuli-seli hadi tishu na viungo. Kiumbe hiki ni mfumo wazi, unaobadilishana maada na nishati na mazingira kupitia athari nyingi za kibayolojia katika usawa wa nguvu. Mazingira yanaweza kuchafuliwa, au kuchafuliwa na sumu mbalimbali.

Kupenya kwa molekuli au ioni za sumu kutoka kwa kazi au mazingira ya kuishi ndani ya mfumo kama huo wa kibayolojia ulioratibiwa kwa nguvu kunaweza kuvuruga kwa njia mbadala au kwa njia isiyoweza kurekebishwa michakato ya kawaida ya kibaolojia ya seli, au hata kuumiza na kuharibu seli (angalia "Jeraha la seli na kifo cha seli").

Kupenya kwa sumu kutoka kwa mazingira kwenda kwa tovuti ya athari yake ya sumu ndani ya kiumbe kunaweza kugawanywa katika hatua tatu:

  1. Awamu ya mfiduo inajumuisha michakato yote inayotokea kati ya sumu mbalimbali na/au ushawishi juu yake wa mambo ya mazingira (mwanga, joto, unyevu, n.k.). Mabadiliko ya kemikali, uharibifu, uharibifu wa viumbe (na viumbe vidogo) pamoja na kutengana kwa sumu inaweza kutokea.
  2. Awamu ya toxicokinetic inajumuisha kunyonya kwa sumu ndani ya kiumbe na taratibu zote zinazofuata usafiri na maji ya mwili, usambazaji na mkusanyiko katika tishu na viungo, biotransformation kwa metabolites na kuondoa (excretion) ya sumu na / au metabolites kutoka kwa viumbe.
  3. Awamu ya toxicodynamic inarejelea mwingiliano wa sumu (molekuli, ayoni, koloidi) na tovuti maalum za kutenda ndani au ndani ya seli-vipokezi-hatimaye hutokeza athari ya sumu.

 

Hapa tutazingatia tu michakato ya toxicokinetic ndani ya kiumbe cha binadamu kufuatia kuathiriwa na sumu katika mazingira.

Molekuli au ioni za sumu zilizopo katika mazingira zitapenya ndani ya viumbe kupitia ngozi na mucosa, au seli za epithelial za njia ya kupumua na ya utumbo, kulingana na hatua ya kuingia. Hiyo ina maana kwamba molekuli na ayoni za sumu lazima zipenye kupitia utando wa seli za mifumo hii ya kibaolojia, na pia kupitia mfumo mgumu wa endembranes ndani ya seli.

Michakato yote ya toxicokinetic na toxicodynamic hutokea kwenye ngazi ya molekuli-seli. Sababu nyingi huathiri michakato hii na zinaweza kugawanywa katika vikundi viwili vya msingi:

  • katiba ya kemikali na mali ya physicochemical ya sumu
  • muundo wa seli hasa mali na kazi ya utando karibu na seli na organelles yake ya ndani.

 

Sifa za Kifizikia-Kemikali za Vinywaji vya sumu

Mnamo 1854, mtaalam wa sumu wa Urusi EV Pelikan alianza masomo juu ya uhusiano kati ya muundo wa kemikali wa dutu na shughuli zake za kibaolojia - uhusiano wa shughuli za muundo (SAR). Muundo wa kemikali huamua moja kwa moja mali ya physico-kemikali, ambayo baadhi yao huwajibika kwa shughuli za kibiolojia.

Ili kufafanua muundo wa kemikali, vigezo vingi vinaweza kuchaguliwa kama maelezo, ambayo yanaweza kugawanywa katika vikundi anuwai:

1. Kemikali ya kifizikia:

  • jumla - kiwango myeyuko, kiwango cha mchemko, shinikizo la mvuke, utengano wa mara kwa mara (pKa)
  • uwezo wa umeme-ionization, mara kwa mara dielectric, dipole moment, molekuli: uwiano wa malipo, nk.
  • kemikali ya quantum—chaji ya atomiki, nishati ya dhamana, nishati ya resonance, msongamano wa elektroni, utendakazi tena wa molekuli, n.k.

 

 2. Steric: kiasi cha molekuli, umbo na eneo la uso, sura ya muundo, utendakazi wa molekuli, nk.
 3. Miundo: idadi ya vifungo idadi ya pete (katika misombo ya polycyclic), kiwango cha matawi, nk.

 

Kwa kila toxicant ni muhimu kuchagua seti ya maelezo kuhusiana na utaratibu fulani wa shughuli. Walakini, kwa mtazamo wa toxicokinetic vigezo viwili ni vya umuhimu wa jumla kwa sumu zote:

  • Mgawo wa kizigeu cha Nernst (P) huanzisha umumunyifu wa molekuli za sumu katika mfumo wa maji wa oktanoli (mafuta) wa awamu mbili, unaohusiana na lipo- au umumunyifu wao wa maji. Kigezo hiki kitaathiri sana usambazaji na mkusanyiko wa molekuli za sumu katika viumbe.
  • Kutengana mara kwa mara (pKa) hufafanua kiwango cha ionization (utengano wa electrolytic) wa molekuli za sumu katika cations na anions zilizoshtakiwa kwa pH fulani. Hii mara kwa mara inawakilisha pH ambayo ionization 50% hupatikana. Molekuli zinaweza kuwa lipophilic au hydrophilic, lakini ayoni huyeyushwa pekee katika maji ya maji ya mwili na tishu. Kujua pKa inawezekana kuhesabu kiwango cha ionization ya dutu kwa kila pH kwa kutumia equation ya Henderson-Hasselbach.

 

Kwa vumbi na erosoli za kuvuta pumzi, saizi ya chembe, umbo, eneo la uso na msongamano pia huathiri toxicokinetics yao na toxico- mienendo.

Muundo na Sifa za Utando

Seli ya yukariyoti ya viumbe vya binadamu na wanyama imezungukwa na utando wa cytoplasmic unaodhibiti usafirishaji wa vitu na kudumisha homeostasis ya seli. Oganeli za seli (nucleus, mitochondria) zina utando pia. Saitoplazimu ya seli imeunganishwa na miundo tata ya utando, retikulamu ya endo-plasmic na Golgi complex (endomembranes). Utando huu wote ni sawa kimuundo, lakini hutofautiana katika maudhui ya lipids na protini.

Mfumo wa kimuundo wa membrane ni bilayer ya molekuli za lipid (phospholipids, sphyngolipids, cholesterol). Uti wa mgongo wa molekuli ya phospholipid ni glycerol na vikundi viwili vyake vya -OH vilivyoimarishwa na asidi ya mafuta ya aliphatic na atomi za kaboni 16 hadi 18, na kundi la tatu lililowekwa na kikundi cha phosphate na kiwanja cha nitrojeni (choline, ethanolamine, serine). Katika sphyngolipids, sphyngosine ni msingi.

Molekuli ya lipid ni amphipatic kwa sababu inajumuisha "kichwa" cha hydrophilic polar (alkoholi ya amino, phosphate, glycerol) na "mkia" wa mapacha yasiyo ya polar (asidi ya mafuta). Bilayer ya lipid imepangwa ili vichwa vya hydrophilic vitengeneze uso wa nje na wa ndani wa membrane na mikia ya lipophilic imeinuliwa kuelekea mambo ya ndani ya membrane, ambayo ina maji, ioni mbalimbali na molekuli.

Protini na glycoproteins huingizwa ndani ya lipid bilayer (protini za ndani) au kushikamana na uso wa membrane (protini za nje). Protini hizi huchangia katika uadilifu wa muundo wa utando, lakini pia zinaweza kufanya kama vimeng'enya, wabebaji, kuta za pore au vipokezi.

Utando unawakilisha muundo unaobadilika ambao unaweza kutenganishwa na kujengwa upya kwa uwiano tofauti wa lipids na protini, kulingana na mahitaji ya utendaji.

Udhibiti wa usafirishaji wa vitu ndani na nje ya seli huwakilisha moja ya kazi kuu za utando wa nje na wa ndani.

Baadhi ya molekuli za lipophilic hupita moja kwa moja kupitia bilayer ya lipid. Molekuli za haidrofili na ioni husafirishwa kupitia pores. Utando hujibu mabadiliko ya hali kwa kufungua au kuziba pores fulani za ukubwa mbalimbali.

Taratibu na taratibu zifuatazo zinahusika katika usafirishaji wa vitu, pamoja na sumu, kupitia utando:

  • kuenea kwa lipid bilayer
  • kuenea kwa pores
  • usafiri na carrier (kuwezesha kuenea).

 

Michakato inayotumika:

  • usafiri amilifu na mtoa huduma
  • endocytosis (pinocytosis).

 

Tofauti

Hii inawakilisha mwendo wa molekuli na ayoni kupitia lipid bilayer au tundu kutoka eneo la mkusanyiko wa juu, au uwezo wa juu wa umeme, hadi eneo la mkusanyiko wa chini au uwezo ("kuteremka"). Tofauti katika mkusanyiko au chaji ya umeme ni nguvu inayoendesha inayoathiri ukubwa wa mtiririko katika pande zote mbili. Katika hali ya usawa, kufurika itakuwa sawa na efflux. Kasi ya usambaaji hufuata sheria ya Ficke, inayosema kwamba inawiana moja kwa moja na uso unaopatikana wa utando, tofauti ya ukolezi (chaji) gradient na mgawo wa uenezi wa tabia, na inawiana kinyume na unene wa utando.

Molekuli ndogo za lipofili hupita kwa urahisi kupitia safu ya lipid ya utando, kulingana na mgawo wa kizigeu cha Nernst.

Molekuli kubwa za lipophilic, molekuli za mumunyifu wa maji na ioni zitatumia njia za pore za maji kwa njia yao. Ukubwa na usanidi wa stereo utaathiri kifungu cha molekuli. Kwa ions, badala ya ukubwa, aina ya malipo itakuwa maamuzi. Molekuli za protini za kuta za pore zinaweza kupata malipo chanya au hasi. Matundu membamba huwa ya kuchagua—mishipa yenye chaji hasi itaruhusu kupita kwa milio pekee, na kano zenye chaji chanya zitaruhusu kupitisha kwa anions pekee. Pamoja na ongezeko la kipenyo cha pore mtiririko wa hydrodynamic hutawala, kuruhusu upitishaji wa bure wa ioni na molekuli, kulingana na sheria ya Poiseuille. Uchujaji huu ni matokeo ya gradient ya osmotic. Katika baadhi ya matukio ayoni yanaweza kupenya kupitia molekuli changamano maalum—ionophores-ambayo inaweza kuzalishwa na viumbe vidogo vilivyo na athari za antibiotic (nonactin, valinomycin, gramacidin, nk).

Usambazaji uliowezeshwa au uliochochewa

Hii inahitaji uwepo wa carrier katika membrane, kwa kawaida molekuli ya protini (permease). Mtoa huduma hufunga vitu kwa hiari, vinavyofanana na tata ya enzyme ya substrate. Molekuli zinazofanana (pamoja na sumu) zinaweza kushindana kwa mtoa huduma mahususi hadi kiwango chake cha kueneza kifikiwe. Dawa za sumu zinaweza kushindana kwa mtoa huduma na wakati zimefungwa kwa njia isiyoweza kutenduliwa, usafiri umezuiwa. Kiwango cha usafiri ni tabia kwa kila aina ya carrier. Ikiwa usafiri unafanywa kwa njia zote mbili, inaitwa kuenea kwa kubadilishana.

Usafiri ulio hai

Kwa usafiri wa baadhi ya vitu muhimu kwa seli, aina maalum ya carrier hutumiwa, kusafirisha dhidi ya gradient ya mkusanyiko au uwezo wa umeme ("kupanda"). Mtoa huduma ni stereospecific sana na inaweza kujaa.

Kwa usafiri wa kupanda, nishati inahitajika. Nishati inayohitajika hupatikana kwa kupasuka kwa kichocheo cha molekuli za ATP hadi ADP kwa kimeng'enya cha adenosine triphosphatase (ATP-ase).

Dawa za sumu zinaweza kuingilia usafiri huu kwa kizuizi cha ushindani au kisicho na ushindani cha mtoa huduma au kwa kuzuia shughuli za ATP-ase.

Endocytosis

Endocytosis hufafanuliwa kama utaratibu wa usafiri ambapo utando wa seli huzingira nyenzo kwa kukunja ili kuunda vesicle inayoisafirisha kupitia seli. Wakati nyenzo ni kioevu, mchakato unaitwa pinocytosis. Katika baadhi ya matukio nyenzo zimefungwa kwa kipokezi na tata hii husafirishwa na vesicle ya membrane. Aina hii ya usafiri hutumiwa hasa na seli za epithelial za njia ya utumbo, na seli za ini na figo.

Unyonyaji wa Madawa ya sumu

Watu wanakabiliwa na sumu nyingi zilizopo katika mazingira ya kazi na maisha, ambazo zinaweza kupenya ndani ya mwili wa binadamu kwa njia tatu kuu za kuingia:

  • kupitia njia ya upumuaji kwa kuvuta hewa chafu
  • kupitia njia ya utumbo kwa kumeza chakula, maji na vinywaji vichafu
  • kupitia ngozi kwa kupenya kwa ngozi, kwa ngozi.

 

Katika kesi ya mfiduo katika sekta, kuvuta pumzi inawakilisha njia kuu ya kuingia kwa sumu, ikifuatiwa na kupenya kwa ngozi. Katika kilimo, mfiduo wa viuatilifu kupitia ufyonzaji wa ngozi ni karibu sawa na matukio ya kuvuta pumzi kwa pamoja na kupenya kwa ngozi. Idadi ya watu kwa ujumla huathiriwa zaidi na kumeza chakula, maji na vinywaji vichafu, kisha kwa kuvuta pumzi na mara chache kwa kupenya kwa ngozi.

Kunyonya kupitia njia ya upumuaji

Kunyonya kwenye mapafu inawakilisha njia kuu ya kuchukua sumu nyingi za hewa (gesi, mivuke, mafusho, ukungu, moshi, vumbi, erosoli, n.k.).

Njia ya upumuaji (RT) inawakilisha mfumo bora wa kubadilishana gesi unao na utando wenye uso wa 30m.2 (kumalizika muda) hadi 100m2 (msukumo wa kina), nyuma ambayo mtandao wa takriban 2,000km ya capillaries iko. Mfumo huo, uliotengenezwa kwa njia ya mageuzi, umewekwa katika nafasi ndogo (cavity ya kifua) iliyohifadhiwa na mbavu.

Anatomically na physiologically RT inaweza kugawanywa katika sehemu tatu:

  • sehemu ya juu ya RT, au nasopharingeal (NP), kuanzia kwenye pua ya pua na kupanuliwa kwa pharynx na larynx; sehemu hii hutumika kama mfumo wa kiyoyozi
  • mti wa tracheo-bronchial (TB), unaojumuisha mirija mingi ya ukubwa tofauti, ambayo huleta hewa kwenye mapafu.
  • sehemu ya mapafu (P), ambayo ina mamilioni ya alveoli (mifuko ya hewa) iliyopangwa katika makundi ya gabuduke.

 

Sumu za hidrofili huingizwa kwa urahisi na epithelium ya eneo la nasopharingeal. Epithelium nzima ya mikoa ya NP na TB inafunikwa na filamu ya maji. Sumu za lipofili hufyonzwa kwa kiasi katika NP na TB, lakini zaidi kwenye alveoli kwa kueneza kupitia kwa membrane ya alveolo-capilari. Kiwango cha kunyonya hutegemea uingizaji hewa wa mapafu, pato la moyo (mtiririko wa damu kupitia mapafu), umumunyifu wa sumu katika damu na kiwango chake cha metabolic.

Katika alveoli, kubadilishana gesi hufanyika. Ukuta wa alveoli huundwa na epithelium, kiunzi cha unganishi cha membrane ya chini ya ardhi, tishu-unganishi na endothelium ya capillary. Usambazaji wa sumu ni haraka sana kupitia tabaka hizi, ambazo zina unene wa karibu 0.8 μm. Katika alveoli, sumu huhamishwa kutoka kwa awamu ya hewa hadi awamu ya kioevu (damu). Kiwango cha kunyonya (usambazaji hewa kwa damu) wa sumu hutegemea ukolezi wake katika hewa ya tundu la mapafu na mgawo wa kizigeu cha Nernst cha damu (mgawo wa umumunyifu).

Katika damu, sumu inaweza kufutwa katika awamu ya kioevu kwa michakato rahisi ya kimwili au kufungwa kwa seli za damu na / au vipengele vya plasma kulingana na mshikamano wa kemikali au kwa adsorption. Maudhui ya maji ya damu ni 75% na, kwa hiyo, gesi za hydrophilic na mvuke zinaonyesha umumunyifu wa juu katika plasma (kwa mfano, alkoholi). Sumu za lipophilic (kwa mfano, benzene) kawaida hufungamana na seli au molekuli kuu kama vile albin.

Kuanzia mwanzo wa mfiduo kwenye mapafu, michakato miwili inayopingana hufanyika: kunyonya na kunyonya. Usawa kati ya michakato hii inategemea mkusanyiko wa sumu katika hewa ya alveolar na damu. Mwanzoni mwa mfiduo mkusanyiko wa sumu katika damu ni 0 na uhifadhi katika damu ni karibu 100%. Pamoja na kuendelea kwa mfiduo, usawa kati ya kunyonya na desorption hupatikana. Sumu za haidrofili zitapata usawa haraka, na kiwango cha kunyonya kinategemea uingizaji hewa wa mapafu badala ya mtiririko wa damu. Sumu za lipophilic zinahitaji muda mrefu zaidi ili kufikia usawa, na hapa mtiririko wa damu isiyojaa hutawala kiwango cha kunyonya.

Uwekaji wa chembe na erosoli katika RT inategemea mambo ya kimwili na ya kisaikolojia, pamoja na ukubwa wa chembe. Kwa kifupi, chembe ndogo zaidi itapenya ndani ya RT.

Uhifadhi mdogo wa mara kwa mara wa chembe za vumbi kwenye mapafu ya watu walio wazi sana (kwa mfano, wachimbaji) unapendekeza kuwapo kwa mfumo mzuri sana wa uondoaji wa chembe. Katika sehemu ya juu ya RT (tracheo-bronchial) blanketi ya mucociliary hufanya kibali. Katika sehemu ya mapafu, taratibu tatu tofauti zinafanya kazi.: (1) blanketi ya mucociliary, (2) phagocytosis na (3) kupenya kwa moja kwa moja kwa chembe kupitia ukuta wa alveolar.

Matawi 17 ya kwanza kati ya 23 ya mti wa tracheo-bronchial yana seli za epithelial za ciliated. Kwa mapigo yao cilia hizi daima husogeza blanketi ya mucous kuelekea mdomoni. Chembe zilizowekwa kwenye blanketi hii ya mucociliary zitamezwa mdomoni (kumeza). Blanketi ya mucous pia hufunika uso wa epithelium ya alveolar, ikisonga kuelekea blanketi ya mucociliary. Zaidi ya hayo, seli maalum zinazosonga-phagocytes-zingulf chembe na viumbe vidogo kwenye alveoli na huhamia pande mbili zinazowezekana:

  • kuelekea blanketi ya mucociliary, ambayo huwapeleka kwenye kinywa
  • kupitia nafasi za intercellular za ukuta wa alveolar kwa mfumo wa lymphatic ya mapafu; pia chembe zinaweza kupenya moja kwa moja kwa njia hii.

 

Kunyonya kupitia njia ya utumbo

Dawa za sumu zinaweza kumezwa katika kesi ya kumeza kwa bahati mbaya, ulaji wa chakula na vinywaji vilivyochafuliwa, au kumeza chembe zilizoondolewa kutoka kwa RT.

Njia nzima ya utumbo, kutoka kwa umio hadi mkundu, kimsingi imejengwa kwa njia ile ile. Safu ya mucous (epithelium) inasaidiwa na tishu zinazojumuisha na kisha kwa mtandao wa capillaries na misuli laini. Epithelium ya uso wa tumbo imekunjamana sana ili kuongeza eneo la uso wa ngozi / usiri. Sehemu ya matumbo ina makadirio mengi madogo (villi), ambayo yanaweza kunyonya nyenzo kwa "kusukuma ndani". Eneo la kazi la kunyonya kwenye matumbo ni karibu 100m2.

Katika njia ya utumbo (GIT) michakato yote ya kunyonya ni kazi sana:

  •  usafirishaji wa seli kwa kueneza kupitia safu ya lipid na/au vinyweleo vya utando wa seli, pamoja na uchujaji wa vinyweleo.
  •  kuenea kwa paracellular kupitia makutano kati ya seli
  •  kuwezesha uenezaji na usafiri amilifu
  •  endocytosis na utaratibu wa kusukuma wa villi.

 

Baadhi ya ayoni za chuma zenye sumu hutumia mifumo maalum ya usafirishaji kwa vitu muhimu: thallium, cobalt na manganese hutumia mfumo wa chuma, wakati risasi inaonekana kutumia mfumo wa kalsiamu.

Sababu nyingi huathiri kiwango cha kunyonya kwa sumu katika sehemu mbalimbali za GIT:

  • sifa za kemikali za sumu, hasa mgawo wa kizigeu cha Nernst na utengano wa mara kwa mara; kwa chembe, ukubwa wa chembe ni muhimu—kadiri ukubwa unavyopungua, ndivyo umumunyifu unavyoongezeka
  • kiasi cha chakula kilichopo kwenye GIT (athari ya diluting)
  • muda wa kukaa katika kila sehemu ya GIT (kutoka dakika chache kwenye kinywa hadi saa moja kwenye tumbo hadi saa nyingi kwenye matumbo.
  • eneo la kunyonya na uwezo wa kunyonya wa epitheliamu
  • pH ya ndani, ambayo inasimamia unyonyaji wa sumu iliyotenganishwa; katika pH ya asidi ya tumbo, misombo ya asidi isiyotenganishwa itafyonzwa haraka zaidi
  • peristalsis (mwendo wa matumbo na misuli) na mtiririko wa damu wa ndani
  • usiri wa tumbo na matumbo hubadilisha sumu kuwa bidhaa zaidi au chini ya mumunyifu; bile ni wakala wa emulsifying huzalisha complexes zaidi mumunyifu (hydrotrophy)
  • mfiduo wa pamoja wa sumu zingine, ambazo zinaweza kutoa athari za usawa au pinzani katika michakato ya kunyonya.
  • uwepo wa mawakala wa kuchanganya / chelating
  • hatua ya microflora ya RT (kuhusu 1.5kg), kuhusu aina 60 za bakteria tofauti ambazo zinaweza kufanya biotransformation ya sumu.

 

Pia ni lazima kutaja mzunguko wa enterohepatic. Polar toxicants na / au metabolites (glucuronides na conjugates nyingine) hutolewa na bile ndani ya duodenum. Hapa vimeng'enya vya microflora hufanya hidrolisisi na bidhaa zilizokombolewa zinaweza kufyonzwa tena na kusafirishwa na mshipa wa mlango kwenye ini. Utaratibu huu ni hatari sana katika kesi ya vitu vya hepatotoxic, vinavyowezesha mkusanyiko wao wa muda katika ini.

Katika kesi ya sumu ya biotransformed kwenye ini hadi metabolites yenye sumu kidogo au zisizo na sumu, kumeza kunaweza kuwakilisha mlango usio hatari sana wa kuingia. Baada ya kunyonya kwenye GIT, sumu hizi zitasafirishwa kwa mshipa wa mlango hadi kwenye ini, na huko zinaweza kuondolewa kwa kiasi na biotransformation.

Kunyonya kupitia ngozi (dermal, percutaneous)

Ngozi (1.8 m2 ya uso katika mtu mzima) pamoja na kiwamboute ya orifices ya mwili, inashughulikia uso wa mwili. Inawakilisha kizuizi dhidi ya mawakala wa kimwili, kemikali na kibaolojia, kudumisha uadilifu wa mwili na homeostasis na kufanya kazi nyingine nyingi za kisaikolojia.

Kimsingi ngozi ina tabaka tatu: epidermis, ngozi ya kweli (dermis) na tishu chini ya ngozi (hypodermis). Kutoka kwa mtazamo wa toxicological epidermis ni ya riba zaidi hapa. Imejengwa kwa tabaka nyingi za seli. Uso wa pembe wa seli zilizo bapa, zilizokufa (stratum corneum) ni safu ya juu, ambayo safu inayoendelea ya seli hai (stratum corneum compactum) iko, ikifuatiwa na membrane ya kawaida ya lipid, na kisha kwa stratum lucidum, stratum gramulosum na stratum. mucosum. Utando wa lipid unawakilisha kizuizi cha kinga, lakini katika sehemu zenye nywele za ngozi, follicles zote za nywele na njia za jasho hupenya kupitia hiyo. Kwa hivyo, ngozi ya ngozi inaweza kutokea kwa njia zifuatazo:

  • ufyonzaji wa transepidermal kwa kueneza kupitia membrane ya lipid (kizuizi), haswa na vitu vya lipophilic (vimumunyisho vya kikaboni, dawa za wadudu, n.k.) na kwa kiwango kidogo na baadhi ya dutu haidrofili kupitia pores.
  • kunyonya transfollicular kuzunguka bua ya nywele kwenye follicle ya nywele, kupita kizuizi cha membrane; unyonyaji huu hutokea tu katika maeneo yenye nywele ya ngozi
  • kunyonya kupitia mirija ya tezi za jasho, ambazo zina eneo la sehemu mtambuka la takribani 0.1 hadi 1% ya jumla ya eneo la ngozi (kufyonzwa kwa jamaa iko katika sehemu hii)
  • kunyonya kupitia ngozi wakati wa kujeruhiwa kwa mitambo, joto, kemikali au magonjwa ya ngozi; hapa tabaka za ngozi, ikiwa ni pamoja na kizuizi cha lipid, zinavunjwa na njia imefunguliwa kwa sumu na mawakala hatari kuingia.

 

Kiwango cha kunyonya kupitia ngozi kitategemea mambo mengi:

  • mkusanyiko wa sumu, aina ya gari (kati), uwepo wa vitu vingine
  • maudhui ya maji ya ngozi, pH, joto, mtiririko wa damu wa ndani, jasho, eneo la uso wa ngozi iliyoambukizwa, unene wa ngozi
  • sifa za anatomiki na kisaikolojia za ngozi kutokana na jinsia, umri, tofauti za mtu binafsi, tofauti zinazotokea katika makabila mbalimbali na rangi, nk.

Usafirishaji wa Sumu kwa Damu na Limfu

Baada ya kufyonzwa na lango lolote kati ya hizi za kuingilia, sumu itafikia damu, limfu au maji maji mengine ya mwili. Damu inawakilisha chombo kikuu cha usafirishaji wa sumu na metabolites zao.

Damu ni chombo kinachozunguka maji, kusafirisha oksijeni muhimu na vitu muhimu kwa seli na kuondoa bidhaa za taka za kimetaboliki. Damu pia ina vipengele vya seli, homoni, na molekuli nyingine zinazohusika katika kazi nyingi za kisaikolojia. Damu inapita ndani ya mfumo uliofungwa vizuri, wa shinikizo la juu la mishipa ya damu, inayosukumwa na shughuli za moyo. Kutokana na shinikizo la juu, uvujaji wa maji hutokea. Mfumo wa limfu huwakilisha mfumo wa mifereji ya maji, kwa namna ya mesh nzuri ya kapilari ndogo za limfu zenye kuta nyembamba zinazopitia tishu laini na viungo.

Damu ni mchanganyiko wa awamu ya kioevu (plasma, 55%) na seli za damu imara (45%). Plasma ina protini (albumins, globulins, fibrinogen), asidi za kikaboni (lactic, glutamic, citric) na vitu vingine vingi (lipids, lipoproteins, glycoproteins, enzymes, chumvi, xenobiotics, nk). Vipengele vya seli za damu ni pamoja na erythrocytes (Er), leukocytes, reticulocytes, monocytes, na sahani.

Sumu hufyonzwa kama molekuli na ioni. Baadhi ya sumu katika pH ya damu huunda chembe za colloid kama fomu ya tatu katika kioevu hiki. Molekuli, ioni na colloids ya sumu zina uwezekano tofauti wa kusafirisha katika damu:

  •  kuunganishwa kimwili au kemikali na chembechembe za damu, hasa Er
  •  kufutwa kimwili katika plasma katika hali ya bure
  •  kuunganishwa na aina moja au zaidi ya protini za plasma, iliyochanganywa na asidi za kikaboni au kushikamana na sehemu nyingine za plasma.

 

Sumu nyingi katika damu zipo kwa sehemu katika hali ya bure katika plasma na kwa sehemu zimefungwa kwa erithrositi na viunga vya plasma. Usambazaji unategemea mshikamano wa sumu kwa vipengele hivi. Sehemu zote ziko katika usawa unaobadilika.

Baadhi ya sumu husafirishwa na vipengele vya damu-hasa kwa erythrocytes, mara chache sana na leukocytes. Dawa za sumu zinaweza kutangazwa kwenye uso wa Er, au zinaweza kushikamana na mishipa ya stroma. Zikipenya ndani ya Er zinaweza kushikamana na haem (km kaboni monoksidi na selenium) au kwa globin (Sb).111, Po210) Baadhi ya sumu zinazosafirishwa na Er ni arseniki, cesium, thorium, radoni, risasi na sodiamu. Chromium ya hexavalent inafungamana pekee na Er na chromium trivalent kwa protini za plasma. Kwa zinki, ushindani kati ya Er na plasma hutokea. Takriban 96% ya risasi husafirishwa na Er. Zebaki ya kikaboni mara nyingi hufungamana na Er na zebaki isokaboni hubebwa zaidi na albin ya plasma. Sehemu ndogo za berili, shaba, tellurium na uranium hubebwa na Er.

Wengi wa sumu husafirishwa na protini za plasma au plasma. Elektroliti nyingi zipo kama ayoni katika msawazo na molekuli zisizotenganishwa bila malipo au zilizofungamana na sehemu za plasma. Sehemu hii ya ionic ya sumu huenea sana, hupenya kupitia kuta za capillaries ndani ya tishu na viungo. Gesi na mvuke zinaweza kufutwa katika plasma.

Protini za plasma zina jumla ya eneo la takriban 600 hadi 800km2 inayotolewa kwa ajili ya kunyonya sumu. Molekuli za albin zina takriban ligandi 109 za cationic na 120 za anionic zinazopatikana na ayoni. Ioni nyingi hubebwa kwa sehemu na albin (km, shaba, zinki na cadmium), kama vile misombo kama dinitro- na ortho-cresols, nitro- na derivatives ya halojeni ya hidrokaboni yenye kunukia, na fenoli.

Molekuli za globulini (alpha na beta) husafirisha molekuli ndogo za sumu na vile vile ioni za metali (shaba, zinki na chuma) na chembe za koloidi. Fibrinogen inaonyesha mshikamano kwa molekuli fulani ndogo. Aina nyingi za vifungo zinaweza kuhusishwa katika kumfunga sumu kwa protini za plasma: Vikosi vya Van der Waals, mvuto wa malipo, ushirikiano kati ya vikundi vya polar na zisizo za polar, madaraja ya hidrojeni, vifungo vya ushirikiano.

Lipoproteini za plasma husafirisha sumu za lipophilic kama vile PCB. Sehemu nyingine za plasma hutumika kama chombo cha usafiri pia. Mshikamano wa sumu kwa protini za plasma unaonyesha mshikamano wao kwa protini katika tishu na viungo wakati wa usambazaji.

Asidi za kikaboni (lactic, glutaminic, citric) huunda mchanganyiko na baadhi ya sumu. Ardhi ya alkali na ardhi adimu, pamoja na vitu vingine vizito katika mfumo wa cations, vimechanganywa pia na oksidi ya kikaboni na asidi ya amino. Mchanganyiko huu wote kawaida huenea na husambazwa kwa urahisi katika tishu na viungo.

Ajenti za chelate za kisaikolojia katika plazima kama vile transferrin na metallothionein hushindana na asidi za kikaboni na amino asidi ili kanio kuunda chelate thabiti.

Ioni za bure zinazoweza kusambazwa, baadhi ya tata na molekuli za bure huondolewa kwa urahisi kutoka kwa damu hadi kwenye tishu na viungo. Sehemu ya bure ya ioni na molekuli iko katika usawa unaobadilika na sehemu iliyofungwa. Mkusanyiko wa sumu katika damu itasimamia kiwango cha usambazaji wake katika tishu na viungo, au uhamasishaji wake kutoka kwao ndani ya damu.

Usambazaji wa sumu katika viumbe

Kiumbe cha binadamu kinaweza kugawanywa katika zifuatazo vitengo. (1) viungo vya ndani, (2) ngozi na misuli, (3) tishu za adipose, (4) tishu-unganishi na mifupa. Uainishaji huu unategemea zaidi kiwango cha utiririshaji wa mishipa (damu) kwa utaratibu unaopungua. Kwa mfano viungo vya ndani (ikiwa ni pamoja na ubongo), ambavyo vinawakilisha 12% tu ya uzito wa jumla wa mwili, hupokea karibu 75% ya jumla ya kiasi cha damu. Kwa upande mwingine, tishu zinazounganishwa na mifupa (15% ya jumla ya uzito wa mwili) hupokea asilimia moja tu ya jumla ya kiasi cha damu.

Viungo vya ndani vilivyojaa vizuri kwa ujumla hupata mkusanyiko wa juu zaidi wa sumu katika muda mfupi zaidi, pamoja na usawa kati ya damu na chumba hiki. Unywaji wa sumu kwa tishu zilizo na manukato kidogo ni polepole zaidi, lakini uhifadhi ni wa juu na muda wa kukaa kwa muda mrefu zaidi (mkusanyiko) kutokana na upenyezaji mdogo.

Vipengele vitatu vina umuhimu mkubwa kwa usambazaji wa intracellular wa sumu: maudhui ya maji, lipids na protini katika seli za tishu na viungo mbalimbali. Mpangilio uliotajwa hapo juu wa vyumba pia unafuata kwa karibu kupungua kwa kiwango cha maji katika seli zao. Vioo vya haidrofili vitasambazwa kwa haraka zaidi kwenye viowevu vya mwili na seli zilizo na maji mengi, na sumu za lipophilic kwa seli zilizo na kiwango cha juu cha lipid (tishu zenye mafuta).

Kiumbe hiki kina vizuizi kadhaa ambavyo huzuia kupenya kwa vikundi fulani vya sumu, haswa haidrofili, kwa viungo na tishu fulani, kama vile:

  • kizuizi cha damu-ubongo (kizuizi cha cerebrospinal), ambacho huzuia kupenya kwa molekuli kubwa na sumu za hydrophilic kwa ubongo na CNS; kizuizi hiki kinajumuisha safu iliyounganishwa kwa karibu ya seli za endothelial; kwa hivyo, sumu za lipophilic zinaweza kupenya kupitia hiyo
  • kizuizi cha placenta, ambacho kina athari sawa juu ya kupenya kwa sumu ndani ya fetasi kutoka kwa damu ya mama.
  • kizuizi cha histohematologic katika kuta za kapilari, ambacho kinaweza kupenyeza kwa molekuli ndogo na za kati, na kwa molekuli kubwa zaidi, na ioni.

 

Kama ilivyoonyeshwa hapo awali, ni aina tu za bure za sumu katika plasma (molekuli, ioni, colloids) zinapatikana kwa kupenya kupitia kuta za capilari zinazoshiriki katika usambazaji. Sehemu hii isiyolipishwa iko katika msawazo unaobadilika na sehemu iliyofungamana. Mkusanyiko wa sumu katika damu iko katika usawa wa nguvu na ukolezi wao katika viungo na tishu, kudhibiti uhifadhi (mkusanyiko) au uhamasishaji kutoka kwao.

Hali ya viumbe, hali ya kazi ya viungo (hasa udhibiti wa neuro-humoral), usawa wa homoni na mambo mengine yana jukumu katika usambazaji.

Uhifadhi wa sumu katika sehemu fulani kwa ujumla ni ya muda na ugawaji tena katika tishu nyingine unaweza kutokea. Uhifadhi na mkusanyiko unatokana na tofauti kati ya viwango vya unyonyaji na uondoaji. Muda wa uhifadhi katika compartment unaonyeshwa na nusu ya maisha ya kibaolojia. Huu ni muda ambao 50% ya sumu huondolewa kutoka kwa tishu au chombo na kusambazwa tena, kuhamishwa au kuondolewa kutoka kwa kiumbe.

Michakato ya biotransformation hutokea wakati wa usambazaji na uhifadhi katika viungo mbalimbali na tishu. Biotransformation hutoa polar zaidi, metabolites zaidi ya hydrophilic, ambayo huondolewa kwa urahisi zaidi. Kiwango cha chini cha mabadiliko ya kibayolojia ya sumu ya lipofili kwa ujumla itasababisha mkusanyiko wake katika chumba.

Dawa za sumu zinaweza kugawanywa katika vikundi vinne kuu kulingana na mshikamano wao, uhifadhi mkubwa na mkusanyiko katika chumba fulani:

  1. Sumu mumunyifu katika viowevu vya mwili husambazwa sawasawa kulingana na maudhui ya maji ya vyumba. Kesheni nyingi za monovalent (kwa mfano, lithiamu, sodiamu, potasiamu, rubidium) na anions fulani (kwa mfano, klorini, bromini), husambazwa kulingana na muundo huu.
  2. Sumu za lipophilic zinaonyesha mshikamano mkubwa kwa viungo vya lipid-tajiri (CNS) na tishu (mafuta, adipose).
  3. Sumu zinazounda chembe za colloid hunaswa na seli maalum za mfumo wa reticuloendothelial (RES) wa viungo na tishu. Tatu na quadrivalent cations (lanthanum, cesium, hafnium) ni kusambazwa katika RES ya tishu na viungo.
  4. Sumu zinazoonyesha mshikamano wa juu kwa mifupa na tishu-unganishi (vipengele vya osteotropiki, wanaotafuta mifupa) ni pamoja na cations divalent (kwa mfano, kalsiamu, bariamu, strontium, radoni, berili, alumini, cadmium, risasi).

 

Mkusanyiko katika tishu zenye lipid

"Mtu wa kawaida" wa uzito wa kilo 70 ana karibu 15% ya uzani wa mwili katika mfumo wa tishu za adipose, akiongezeka kwa fetma hadi 50%. Walakini, sehemu hii ya lipid haijagawanywa kwa usawa. Ubongo (CNS) ni chombo chenye lipid, na mishipa ya pembeni imefungwa kwa shehe ya myelini yenye lipid na seli za Schwann. Tishu hizi zote hutoa uwezekano wa mkusanyiko wa sumu ya lipophilic.

Vimumunyisho vingi visivyo vya elektroliti na visivyo vya polar vilivyo na mgawo unaofaa wa kizigeu cha Nernst vitasambazwa kwenye chumba hiki, pamoja na vimumunyisho vingi vya kikaboni (pombe, aldehidi, ketoni, n.k.), hidrokaboni za klorini (pamoja na wadudu wa organochlorine kama vile DDT), baadhi ya gesi ajizi (radon), nk.

Tissue za Adipose zitajilimbikiza sumu kutokana na mishipa yake ya chini na kiwango cha chini cha biotransformation. Hapa mkusanyiko wa sumu inaweza kuwakilisha aina ya "kutoweka" kwa muda kwa sababu ya ukosefu wa malengo ya athari ya sumu. Walakini, hatari inayowezekana kwa kiumbe huwa iko kila wakati kwa sababu ya uwezekano wa uhamasishaji wa sumu kutoka kwa chumba hiki kurudi kwenye mzunguko.

Uwekaji wa sumu kwenye ubongo (CNS) au tishu zilizo na lipid nyingi za sheath ya myelin ya mfumo wa neva wa pembeni ni hatari sana. Dawa za neurotoxic huwekwa hapa moja kwa moja karibu na malengo yao. Sumu zilizohifadhiwa katika tishu zenye lipid za tezi za endocrine zinaweza kusababisha usumbufu wa homoni. Licha ya kizuizi cha ubongo-damu, neurotoxicants nyingi za asili ya lipophilic hufikia ubongo (CNS): anesthetics, vimumunyisho vya kikaboni, dawa za kuulia wadudu, risasi ya tetraethyl, organomercurials, nk.

Uhifadhi katika mfumo wa reticuloendothelial

Katika kila tishu na chombo asilimia fulani ya seli ni maalumu kwa ajili ya shughuli phagocytic, engulfing viumbe vidogo, chembe, chembe colloid, na kadhalika. Mfumo huu unaitwa mfumo wa reticuloendothelial (RES), unaojumuisha seli zisizohamishika pamoja na seli zinazohamia (phagocytes). Seli hizi zipo katika umbo lisilotumika. Kuongezeka kwa vijiumbe na chembe zilizotajwa hapo juu kutawasha seli hadi kufikia kiwango cha kueneza.

Sumu kwa namna ya colloids itakamatwa na RES ya viungo na tishu. Usambazaji hutegemea saizi ya chembe ya colloid. Kwa chembe kubwa, uhifadhi kwenye ini utapendelewa. Kwa chembe ndogo za colloid, usambazaji wa sare zaidi au chini utatokea kati ya wengu, uboho na ini. Uondoaji wa colloids kutoka kwa RES ni polepole sana, ingawa chembe ndogo huondolewa kwa haraka zaidi.

Mkusanyiko katika mifupa

Takriban vipengele 60 vinaweza kutambuliwa kama vipengele vya osteotropiki, au watafutaji wa mifupa.

Vipengele vya Osteotropic vinaweza kugawanywa katika vikundi vitatu:

  1. Vipengele vinavyowakilisha au kuchukua nafasi ya viambajengo vya kisaikolojia vya mfupa. Vipengele ishirini kama hivyo vipo kwa idadi kubwa zaidi. Nyingine huonekana kwa wingi. Chini ya hali ya mfiduo sugu, metali zenye sumu kama vile risasi, alumini na zebaki pia zinaweza kuingia kwenye tumbo la madini ya seli za mfupa.
  2. Ardhi ya alkali na vipengele vingine vinavyotengeneza miunganisho yenye kipenyo cha ioni sawa na kile cha kalsiamu vinaweza kubadilishana nayo katika madini ya mfupa. Pia, anions zingine zinaweza kubadilishwa na anions (phosphate, hydroxyl) ya madini ya mfupa.
  3. Vipengele vinavyotengeneza microcolloids (ardhi adimu) vinaweza kutangazwa kwenye uso wa madini ya mfupa.

 

Mifupa ya mwanamume wa kawaida huchukua 10 hadi 15% ya jumla ya uzito wa mwili, ikiwakilisha ghala kubwa la kuhifadhi sumu za osteotropiki. Mfupa ni tishu maalumu inayojumuisha kiasi cha 54% ya madini na 38% ya tumbo hai. Matrix ya madini ya mfupa ni hydroxyapatite, Ca10(PO.)4)6(oh)2 , ambayo uwiano wa Ca hadi P ni karibu 1.5 hadi moja. Eneo la uso la madini linalopatikana kwa adsorption ni kama 100m2 kwa g ya mfupa.

Shughuli ya kimetaboliki ya mifupa ya mifupa inaweza kugawanywa katika makundi mawili:

  • hai, mfupa wa kimetaboliki, ambapo michakato ya kufyonzwa tena na uundaji mpya wa mfupa, au urekebishaji wa mfupa uliopo, ni mkubwa sana.
  • mfupa thabiti na kiwango cha chini cha urekebishaji au ukuaji.

 

Katika fetasi, mfupa wa kimetaboliki wa mtoto mchanga na mtoto mdogo (tazama "mifupa inayopatikana") huwakilisha karibu 100% ya mifupa. Kwa umri asilimia hii ya mfupa wa kimetaboliki hupungua. Uingizaji wa sumu wakati wa mfiduo huonekana kwenye mfupa wa kimetaboliki na katika sehemu za kugeuza polepole zaidi.

Kuingizwa kwa sumu kwenye mifupa hufanyika kwa njia mbili:

  1. Kwa ioni, ubadilishanaji wa ioni hutokea kwa cations ya sasa ya kalsiamu ya kisaikolojia, au anions (phosphate, hidroksili).
  2. Kwa toxicants kutengeneza chembe za colloid, adsorption juu ya uso wa madini hutokea.

 

Athari za kubadilishana ion

Madini ya mfupa, hydroxyapatite, inawakilisha mfumo mgumu wa kubadilishana ion. Kalsiamu zinaweza kubadilishwa na cations mbalimbali. Anions zilizopo kwenye mfupa pia zinaweza kubadilishwa na anions: phosphate na citrate na carbonates, hydroxyl na fluorine. Ioni ambazo hazibadiliki zinaweza kutangazwa kwenye uso wa madini. Wakati ioni zenye sumu zinapoingizwa kwenye madini, safu mpya ya madini inaweza kufunika uso wa madini, na kuzika sumu kwenye muundo wa mfupa. Kubadilishana kwa ioni ni mchakato unaoweza kubadilishwa, kulingana na mkusanyiko wa ioni, pH na kiasi cha maji. Kwa hivyo, kwa mfano, kuongezeka kwa kalsiamu ya lishe kunaweza kupunguza uwekaji wa ioni za sumu kwenye kimiani ya madini. Imetajwa kuwa kwa umri asilimia ya mfupa wa kimetaboliki hupungua, ingawa ubadilishaji wa ioni unaendelea. Kwa kuzeeka, resorption ya madini ya mfupa hutokea, ambayo wiani wa mfupa hupungua kweli. Katika hatua hii, sumu katika mfupa inaweza kutolewa (kwa mfano, risasi).

Takriban 30% ya ayoni zinazoingizwa kwenye madini ya mfupa hufungamana kwa urahisi na zinaweza kubadilishwa, kunaswa na mawakala wa chelating asilia na kutolewa nje, na nusu ya maisha ya kibaolojia ya siku 15. 70% nyingine imefungwa kwa nguvu zaidi. Uhamasishaji na uondoaji wa sehemu hii unaonyesha nusu ya maisha ya kibaolojia ya miaka 2.5 na zaidi kulingana na aina ya mfupa (michakato ya kurekebisha).

Wakala wa chelea (Ca-EDTA, penicillamine, BAL, n.k.) wanaweza kukusanya kiasi kikubwa cha baadhi ya metali nzito, na utolewaji wao katika mkojo kuongezeka sana.

Colloid adsorption

Chembe za koloidi hutangazwa kama filamu kwenye uso wa madini (100m2 per g) na vikosi vya Van der Waals au chemisorption. Safu hii ya colloids kwenye nyuso za madini inafunikwa na safu inayofuata ya madini yaliyoundwa, na sumu huzikwa zaidi kwenye muundo wa mfupa. Kiwango cha uhamasishaji na uondoaji hutegemea michakato ya urekebishaji.

Mkusanyiko wa nywele na kucha

Nywele na kucha zina keratini, pamoja na vikundi vya sulphydryl vinavyoweza kutengenezea miundo ya metali kama vile zebaki na risasi.

Usambazaji wa sumu ndani ya seli

Hivi majuzi, usambazaji wa sumu, haswa metali nzito, ndani ya seli za tishu na viungo umekuwa muhimu. Kwa mbinu za ultracentrifugation, sehemu mbalimbali za seli zinaweza kutenganishwa ili kuamua maudhui yao ya ioni za chuma na sumu nyingine.

Uchunguzi wa wanyama umefunua kwamba baada ya kupenya ndani ya seli, ioni za chuma hufungwa kwa protini maalum, metallothionein. Protini hii ya chini ya uzito wa Masi iko kwenye seli za ini, figo na viungo vingine na tishu. Vikundi vyake vya sulphydryl vinaweza kuunganisha ioni sita kwa molekuli. Kuongezeka kwa uwepo wa ioni za chuma husababisha biosynthesis ya protini hii. Ioni za cadmium ni kishawishi chenye nguvu zaidi. Metallothionein hutumikia pia kudumisha homeostasis ya ioni muhimu za shaba na zinki. Metallothionein inaweza kuunganisha zinki, shaba, cadmium, zebaki, bismuth, dhahabu, cobalt na cations nyingine.

Ubadilishaji wa kibayolojia na Uondoaji wa sumu

Wakati wa uhifadhi katika seli za tishu na viungo mbalimbali, sumu huwekwa wazi kwa enzymes ambazo zinaweza biotransform (metabolize) yao, kuzalisha metabolites. Kuna njia nyingi za kuondoa sumu na/au metabolites: kwa hewa inayotolewa kupitia mapafu, mkojo kupitia figo, nyongo kupitia GIT, jasho kupitia ngozi, mate kupitia mucosa ya mdomo, na maziwa kupitia njia ya utumbo. tezi za mammary, na kwa nywele na kucha kupitia ukuaji wa kawaida na mabadiliko ya seli.

Kuondolewa kwa sumu iliyoingizwa inategemea lango la kuingilia. Katika mapafu mchakato wa kunyonya / kunyonya huanza mara moja na sumu hutolewa kwa sehemu na hewa iliyotolewa. Kuondolewa kwa toxicants kufyonzwa na njia nyingine za kuingia ni muda mrefu na huanza baada ya kusafirishwa kwa damu, hatimaye kukamilika baada ya usambazaji na biotransformation. Wakati wa kunyonya, kuna usawa kati ya mkusanyiko wa sumu katika damu na katika tishu na viungo. Utoaji wa kinyesi hupunguza mkusanyiko wa sumu katika damu na inaweza kusababisha uhamasishaji wa sumu kutoka kwa tishu hadi kwenye damu.

Sababu nyingi zinaweza kuathiri kiwango cha uondoaji wa sumu na metabolites zao kutoka kwa mwili:

  • sifa za kifizikia-kemikali za sumu, haswa mgawo wa kizigeu cha Nernst (P), utengano wa mara kwa mara (pKa), polarity, muundo wa molekuli, umbo na uzito
  • kiwango cha mfiduo na wakati wa kuondolewa baada ya mfiduo
  • portal ya kuingia
  • usambazaji katika sehemu za mwili, ambazo hutofautiana katika kiwango cha ubadilishaji na damu na uingizaji wa damu
  • kiwango cha mabadiliko ya kibayolojia ya sumu ya lipophilic kwa metabolites zaidi za hidrofili
  • hali ya jumla ya afya ya viumbe na, hasa, viungo vya excretory (mapafu, figo, GIT, ngozi, nk).
  • uwepo wa sumu zingine ambazo zinaweza kuingiliana na uondoaji.

 

Hapa tunatofautisha makundi mawili ya vyumba: (1) the mfumo wa kubadilishana haraka - katika vyumba hivi, mkusanyiko wa tishu wa sumu ni sawa na ile ya damu; na (2) ya mfumo wa kubadilishana polepole, ambapo mkusanyiko wa sumu kwenye tishu ni kubwa kuliko katika damu kutokana na kuunganishwa na mlundikano—tishu za adipose, mifupa na figo zinaweza kuhifadhi baadhi ya sumu, kwa mfano, arseniki na zinki kwa muda.

Sumu inaweza kutolewa kwa wakati mmoja kwa njia mbili au zaidi za uondoaji. Walakini, kawaida njia moja ndio inayotawala.

Wanasayansi wanaunda mifano ya hisabati inayoelezea uondoaji wa sumu fulani. Mifano hizi zinatokana na harakati kutoka kwa sehemu moja au zote mbili (mifumo ya kubadilishana), biotransformation na kadhalika.

Kuondolewa kwa hewa exhaled kupitia mapafu

Kuondoa kupitia mapafu (desorption) ni kawaida kwa sumu na tete ya juu (kwa mfano, vimumunyisho vya kikaboni). Gesi na mvuke zilizo na umumunyifu mdogo katika damu zitaondolewa haraka kwa njia hii, wakati sumu yenye umumunyifu mkubwa wa damu itaondolewa na njia zingine.

Vimumunyisho vya kikaboni vinavyofyonzwa na GIT au ngozi hutolewa kwa sehemu na hewa iliyotolewa katika kila kifungu cha damu kupitia mapafu, ikiwa wana shinikizo la kutosha la mvuke. Kipimo cha Breathalyser kinachotumiwa kwa madereva wanaoshukiwa kuwa walevi kinatokana na ukweli huu. Mkusanyiko wa CO-Hb katika hewa inayotolewa ni sawa na kiwango cha CO-Hb katika damu. Radoni ya gesi ya mionzi inaonekana katika hewa iliyotolewa kwa sababu ya kuoza kwa radiamu iliyokusanywa kwenye mifupa.

Uondoaji wa sumu kwa hewa inayotolewa kuhusiana na kipindi cha muda baada ya mfiduo kawaida huonyeshwa na curve ya awamu tatu. Awamu ya kwanza inawakilisha kuondolewa kwa sumu kutoka kwa damu, kuonyesha nusu ya maisha mafupi. Awamu ya pili, polepole inawakilisha uondoaji kutokana na kubadilishana damu na tishu na viungo (mfumo wa kubadilishana haraka). Awamu ya tatu, polepole sana ni kutokana na kubadilishana damu na tishu za mafuta na mifupa. Ikiwa sumu haijakusanywa katika sehemu kama hizo, curve itakuwa ya awamu mbili. Katika baadhi ya matukio curve ya awamu nne pia inawezekana.

Uamuzi wa gesi na mivuke katika hewa iliyotolewa katika kipindi cha baada ya mfiduo wakati mwingine hutumiwa kwa tathmini ya mfiduo kwa wafanyikazi.

Utoaji wa figo

Figo ni chombo maalumu katika uondoaji wa sumu na metabolites nyingi za mumunyifu katika maji, kudumisha homeostasis ya viumbe. Kila figo ina nephroni milioni moja zinazoweza kutoa kinyesi. Utoaji wa figo huwakilisha tukio tata sana linalojumuisha njia tatu tofauti:

  • uchujaji wa glomerular na kibonge cha Bowman
  • usafiri wa kazi katika tubule ya karibu
  • usafiri wa passiv katika tubule ya mbali.

 

Utoaji wa sumu kupitia figo hadi mkojo hutegemea mgawo wa kizigeu cha Nernst, utengano wa mara kwa mara na pH ya mkojo, saizi ya Masi na umbo, kiwango cha kimetaboliki kwa metabolites zaidi za hydrophilic, na vile vile hali ya afya ya figo.

Kinetiki ya utaftaji wa figo ya sumu au metabolite yake inaweza kuonyeshwa na mkondo wa uondoaji wa awamu mbili, tatu au nne, kulingana na usambazaji wa sumu fulani katika sehemu mbali mbali za mwili zinazotofautiana katika kiwango cha ubadilishaji na damu.

Sali

Dawa zingine na ions za metali zinaweza kutolewa kwa njia ya mucosa ya kinywa na mate-kwa mfano, risasi ("line ya risasi"), zebaki, arsenic, shaba, pamoja na bromidi, iodidi, pombe ya ethyl, alkaloids, na kadhalika. Kisha sumu hizo humezwa hadi kufikia GIT, ambapo zinaweza kufyonzwa tena au kuondolewa na kinyesi.

Funika

Mengi yasiyo ya elektroliti yanaweza kuondolewa kwa sehemu kupitia ngozi kwa jasho: pombe ya ethyl, asetoni, phenoli, disulfidi kaboni na hidrokaboni za klorini.

Maziwa

Metali nyingi, vimumunyisho vya kikaboni na baadhi ya dawa za oganochlorine (DDT) hutolewa kupitia tezi ya matiti kwenye maziwa ya mama. Njia hii inaweza kuwakilisha hatari kwa watoto wachanga wanaonyonyesha.

nywele

Uchambuzi wa nywele unaweza kutumika kama kiashiria cha homeostasis ya vitu vingine vya kisaikolojia. Pia mfiduo wa baadhi ya sumu, hasa metali nzito, unaweza kutathminiwa na aina hii ya uchunguzi wa kibayolojia.

Uondoaji wa sumu kutoka kwa mwili unaweza kuongezeka kwa:

  • uhamisho wa mitambo kupitia uoshaji wa tumbo, utiaji damu mishipani au dialysis
  • kuunda hali ya kisaikolojia ambayo huhamasisha sumu kwa lishe, mabadiliko ya usawa wa homoni, kuboresha kazi ya figo kwa kutumia diuretics.
  • utawala wa mawakala wa magumu (citrates, oxalates, salicilates, phosphates), au mawakala wa chelating (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, penicillamine); njia hii inaonyeshwa tu kwa watu chini ya udhibiti mkali wa matibabu. Utumiaji wa mawakala wa chelating mara nyingi hutumiwa kuondoa metali nzito kutoka kwa mwili wa wafanyikazi walio wazi wakati wa matibabu yao. Njia hii pia hutumika kutathmini jumla ya mzigo wa mwili na kiwango cha mfiduo uliopita.

 

Maamuzi ya Mfiduo

Uamuzi wa sumu na metabolites katika damu, hewa iliyotolewa, mkojo, jasho, kinyesi na nywele hutumiwa zaidi na zaidi kwa ajili ya tathmini ya mfiduo wa binadamu (vipimo vya mfiduo) na/au tathmini ya kiwango cha ulevi. Kwa hivyo vikomo vya udhihirisho wa kibayolojia (Thamani za MAC za Kibiolojia, Fahirisi za Mfiduo wa Kibiolojia—BEI) vimeanzishwa hivi karibuni. Uchunguzi huu wa kibayolojia unaonyesha "mfiduo wa ndani" wa kiumbe, yaani, kufichuliwa kwa jumla kwa mwili katika mazingira ya kazi na ya kuishi kwa njia zote za kuingilia (angalia "Njia za majaribio ya Toxicology: Biomarkers").

Athari Zilizounganishwa Kutokana na Mfichuo Mara Nyingi

Watu katika kazi na/au mazingira ya kuishi kwa kawaida huwekwa wazi kwa wakati mmoja au mtawalia kwa mawakala mbalimbali wa kimwili na kemikali. Pia ni muhimu kuzingatia kwamba baadhi ya watu hutumia dawa, kuvuta sigara, kunywa pombe na chakula kilicho na viungio na kadhalika. Hiyo ina maana kwamba kwa kawaida mfiduo nyingi hutokea. Wakala wa kimwili na kemikali wanaweza kuingiliana katika kila hatua ya michakato ya toxicokinetic na/au toxicodynamic, na kutoa athari tatu zinazowezekana:

  1. Independent. Kila wakala hutoa athari tofauti kwa sababu ya utaratibu tofauti wa hatua,
  2. Ushirikiano. Athari iliyojumuishwa ni kubwa kuliko ile ya kila wakala mmoja. Hapa tunatofautisha aina mbili: (a) nyongeza, ambapo athari iliyojumuishwa ni sawa na jumla ya athari zinazozalishwa na kila wakala kando na (b) kuwezesha, ambapo athari iliyojumuishwa ni kubwa kuliko nyongeza.
  3. Mpinzani. Athari ya pamoja ni ya chini kuliko nyongeza.

 

Walakini, masomo juu ya athari za pamoja ni nadra. Utafiti wa aina hii ni changamano sana kutokana na mchanganyiko wa mambo mbalimbali na mawakala.

Tunaweza kuhitimisha kwamba wakati kiumbe cha binadamu kinakabiliwa na sumu mbili au zaidi kwa wakati mmoja au mfululizo, ni muhimu kuzingatia uwezekano wa baadhi ya madhara ya pamoja, ambayo yanaweza kuongeza au kupunguza kasi ya michakato ya toxicokinetic.

 

Back

Jumatatu, Desemba 20 2010 19: 21

Kiungo Lengwa na Athari Muhimu

Madhumuni ya kipaumbele ya sumu ya kazini na mazingira ni kuboresha uzuiaji au kizuizi kikubwa cha athari za kiafya za kufichuliwa na mawakala hatari katika mazingira ya jumla na ya kazini. Kwa ajili hiyo mifumo imetengenezwa kwa ajili ya tathmini ya kiasi cha hatari inayohusiana na mfiduo fulani (angalia sehemu ya “Toxiolojia ya Udhibiti”).

Madhara ya kemikali kwenye mifumo na viungo fulani yanahusiana na ukubwa wa mfiduo na kama mfiduo ni wa papo hapo au sugu. Kwa kuzingatia utofauti wa athari za sumu hata ndani ya mfumo au chombo kimoja, falsafa inayofanana kuhusu kiungo muhimu na athari muhimu imependekezwa kwa madhumuni ya tathmini ya hatari na ukuzaji wa vikomo vya viwango vya sumu vinavyopendekezwa kwa afya katika vyombo vya habari tofauti vya mazingira. .

Kwa mtazamo wa dawa ya kinga, ni muhimu sana kutambua athari mbaya za mapema, kwa kuzingatia dhana ya jumla kwamba kuzuia au kupunguza athari za mapema kunaweza kuzuia athari mbaya zaidi za kiafya kutoka kwa maendeleo.

Njia kama hiyo imetumika kwa metali nzito. Ingawa metali nzito, kama vile risasi, cadmium na zebaki, ni ya kikundi fulani cha vitu vyenye sumu ambapo athari sugu ya shughuli inategemea mkusanyiko wao kwenye viungo, ufafanuzi uliowasilishwa hapa chini ulichapishwa na Kikundi Task juu ya sumu ya Metal (Nordberg). 1976).

Ufafanuzi wa kiungo muhimu kama ilivyopendekezwa na Kikundi Kazi juu ya Sumu ya Metali imepitishwa kwa marekebisho kidogo: neno. chuma imebadilishwa na usemi vitu vinavyoweza kuwa na sumu (Duffus 1993).

Iwapo chombo au mfumo fulani unachukuliwa kuwa muhimu hautegemei tu mbinu za sumu za wakala hatari bali pia njia ya kunyonya na idadi ya watu iliyo wazi.

  • Mkazo muhimu kwa seli: mkusanyiko ambapo mabadiliko mabaya ya utendaji, yanayoweza kutenduliwa au yasiyoweza kutenduliwa, hutokea katika seli.
  • Mkusanyiko muhimu wa chombo: Mkusanyiko wa wastani katika kiungo wakati ambapo aina nyeti zaidi ya seli katika kiungo hufikia mkusanyiko muhimu.
  • Chombo muhimu: chombo mahususi ambacho kwanza hupata mkusanyiko muhimu wa chuma chini ya hali maalum ya mfiduo na kwa idadi fulani.
  • Athari muhimu: hatua iliyofafanuliwa katika uhusiano kati ya kipimo na athari kwa mtu binafsi, yaani mahali ambapo athari mbaya hutokea katika kazi ya seli ya chombo muhimu. Katika kiwango cha mfiduo chini ya kile kinachotoa mkusanyiko muhimu wa chuma katika chombo muhimu, athari zingine zinaweza kutokea ambazo hazitatiza utendakazi wa seli kwa kila sekunde, lakini zinaweza kutambulika kwa kutumia biokemikali na majaribio mengine. Athari kama hizo hufafanuliwa kama athari ndogo muhimu.

 

Maana ya kibayolojia ya athari ndogo wakati mwingine haijulikani; inaweza kuwakilisha alama ya viumbe hai, kielezo cha urekebishaji au kitangulizi cha athari muhimu (angalia "Mbinu za majaribio ya Toxicology: Biomarkers"). Uwezekano wa mwisho unaweza kuwa muhimu hasa kwa mtazamo wa shughuli za prophylactic.

Jedwali la 1 linaonyesha mifano ya viungo muhimu na athari kwa kemikali tofauti. Katika mfiduo sugu wa mazingira kwa cadmium, ambapo njia ya kunyonya haina umuhimu mdogo (viwango vya hewa ya cadmium ni kati ya 10 hadi 20μg/m.3 katika mijini na 1 hadi 2 μg/m3 katika maeneo ya vijijini), kiungo muhimu ni figo. Katika mazingira ya kazi ambapo TLV hufikia 50μg/m3 na kuvuta pumzi kunajumuisha njia kuu ya mfiduo, viungo viwili, mapafu na figo, vinachukuliwa kuwa muhimu.

Jedwali 1. Mifano ya viungo muhimu na madhara muhimu

Substance Kiungo muhimu katika mfiduo sugu Athari muhimu
Cadmium Mapafu Bila kikomo:
Saratani ya mapafu (hatari ya kitengo 4.6 x 10-3)
  Figo Kizingiti:
Kuongezeka kwa utaftaji wa protini za chini za Masi (β2 -M, RBP) kwenye mkojo
  Mapafu Emphysema mabadiliko kidogo ya utendaji
Kuongoza Watu wazima
Mfumo wa hematopoietic
Kuongezeka kwa asidi ya delta-aminolevulinic katika mkojo (ALA-U); kuongezeka kwa mkusanyiko wa erythrocyte protoporphyrin (FEP) katika erythrocytes
  Mfumo wa neva wa pembeni Kupunguza kasi ya upitishaji wa nyuzi za neva polepole
Zebaki (cha msingi) watoto wadogo
Mfumo mkuu wa neva
Kupungua kwa IQ na athari zingine za hila; tetemeko la zebaki (vidole, midomo, kope)
Zebaki (zebaki) Figo protiniuria
Manganisi Watu wazima
Mfumo mkuu wa neva
Uharibifu wa kazi za psychomotor
  Watoto
Mapafu
Dalili za kupumua
  Mfumo mkuu wa neva Uharibifu wa kazi za psychomotor
Toluene utando wa mucous Kuwasha
Kloridi ya vinyl Ini Kansa
(hatari ya kitengo cha angiosarcoma 1 x 10-6 )
Acetate ya ethyl Utando wa mucous Kuwasha

 

Kwa risasi, viungo muhimu kwa watu wazima ni mifumo ya neva ya hemopoietic na ya pembeni, ambapo athari muhimu (kwa mfano, kuongezeka kwa ukolezi wa erithrositi ya protoporphyrin (FEP), kuongezeka kwa utolewaji wa asidi ya delta-aminolevulinic kwenye mkojo, au upitishaji wa neva wa pembeni ulioharibika) huonekana. kiwango cha risasi cha damu (kielelezo cha ngozi ya risasi katika mfumo) kinakaribia 200 hadi 300μg / l. Kwa watoto wadogo kiungo muhimu ni mfumo mkuu wa neva (CNS), na dalili za kutofanya kazi vizuri zinazogunduliwa kwa kutumia betri ya kipimo cha kisaikolojia zimeonekana kuonekana katika idadi iliyochunguzwa hata katika viwango vya takriban 100μg/l Pb. katika damu.

Idadi ya fasili zingine zimeundwa ambazo zinaweza kuonyesha vyema maana ya dhana hiyo. Kulingana na WHO (1989), athari mbaya imefafanuliwa kama "athari mbaya ya kwanza ambayo inaonekana wakati ukolezi wa kizingiti (muhimu) au kipimo kinafikiwa katika kiungo muhimu. Madhara mabaya, kama vile saratani, bila mkusanyiko uliobainishwa wa kizingiti mara nyingi huchukuliwa kuwa muhimu. Uamuzi wa kama athari ni muhimu ni suala la uamuzi wa kitaalam. Katika Mpango wa Kimataifa wa Usalama wa Kemikali (IPCS) miongozo ya kuendeleza Nyaraka za Vigezo vya Afya ya Mazingira, athari muhimu inaelezwa kuwa "athari mbaya inayozingatiwa kuwa inafaa zaidi kwa kuamua ulaji unaoweza kuvumiliwa". Ufafanuzi wa mwisho umeundwa moja kwa moja kwa madhumuni ya kutathmini vikomo vya mfiduo kulingana na afya katika mazingira ya jumla. Katika muktadha huu muhimu zaidi inaonekana kuwa kuamua ni athari gani inaweza kuzingatiwa kama athari mbaya. Kufuatia istilahi za sasa, athari mbaya ni “mabadiliko ya mofolojia, fiziolojia, ukuaji, ukuaji au maisha ya kiumbe ambayo husababisha kuharibika kwa uwezo wa kufidia mkazo wa ziada au kuongezeka kwa uwezekano wa athari mbaya za athari zingine za mazingira. Uamuzi wa iwapo athari yoyote ni mbaya au la inahitaji uamuzi wa kitaalam."

Kielelezo cha 1 kinaonyesha mikondo ya dhahania ya majibu ya dozi kwa athari tofauti. Katika kesi ya kufichuliwa na risasi, A inaweza kuwakilisha athari ndogo (kizuizi cha erythrocyte ALA-dehydratase), B athari muhimu (ongezeko la erythrocyte zinki protoporphyrin au kuongezeka kwa utando wa asidi ya delta-aminolevulinic, C athari ya kliniki (anemia) na D athari mbaya (kifo). Kuna ushahidi mwingi unaoonyesha jinsi athari mahususi za mfiduo hutegemea ukolezi wa madini ya risasi katika damu (sawa na dozi inayotumika), iwe katika mfumo wa uhusiano wa mwitikio wa kipimo au kuhusiana na vigezo tofauti (jinsia, umri, n.k. .). Kuamua athari muhimu na uhusiano wa kujibu kipimo kwa athari kama hizo kwa wanadamu hufanya iwezekane kutabiri marudio ya athari fulani kwa kipimo fulani au mlinganisho wake (mkusanyiko katika nyenzo za kibaolojia) katika idadi fulani ya watu.

Kielelezo 1. Mikondo ya dhahania ya majibu ya kipimo kwa athari mbalimbali

TOX080F1

Madhara muhimu yanaweza kuwa ya aina mbili: yale yanayozingatiwa kuwa na kizingiti na yale ambayo kunaweza kuwa na hatari fulani katika kiwango chochote cha mfiduo (yasiyo ya kizingiti, kansa za genotoxic na mutajeni za vijidudu). Wakati wowote inapowezekana, data inayofaa ya kibinadamu inapaswa kutumika kama msingi wa tathmini ya hatari. Ili kubaini athari za kizingiti kwa idadi ya watu kwa ujumla, mawazo kuhusu kiwango cha mfiduo (ulaji unaovumilika, alama za mfiduo) lazima zifanywe ili marudio ya athari muhimu katika idadi ya watu iliyoonyeshwa kwa wakala wa hatari inalingana na frequency. athari hiyo kwa wananchi kwa ujumla. Katika mfiduo wa risasi, kiwango cha juu kinachopendekezwa cha ukolezi wa risasi katika damu kwa idadi ya watu kwa ujumla (200μg/l, wastani chini ya 100μg/l) (WHO 1987) ni kivitendo chini ya thamani ya kizingiti cha athari inayodhaniwa kuwa—kiwango cha juu cha erithrositi ya bure ya protoporphyrin, ingawa sio chini ya kiwango kinachohusishwa na athari kwenye mfumo mkuu wa neva kwa watoto au shinikizo la damu kwa watu wazima. Kwa ujumla, ikiwa data kutoka kwa tafiti za idadi ya watu zilizofanywa vyema zinazofafanua kiwango cha athari mbaya ambacho hakijazingatiwa ndio msingi wa tathmini ya usalama, basi sababu ya kutokuwa na uhakika ya kumi imezingatiwa inafaa. Katika kesi ya mfiduo wa kazini athari mbaya zinaweza kurejelea sehemu fulani ya idadi ya watu (km 10%). Ipasavyo, katika mfiduo wa risasi ya kazini kiwango kilichopendekezwa cha risasi katika damu kimekubaliwa kuwa 400mg/l kwa wanaume ambapo kiwango cha mwitikio cha 10% kwa ALA-U cha 5mg/l kilitokea katika viwango vya PbB vya takriban 300 hadi 400mg/l. . Kwa mfiduo wa kiafya wa cadmium (ikizingatiwa kuwa ongezeko la utolewaji wa protini kwenye mkojo wa protini zenye uzito mdogo ndio athari kubwa), kiwango cha 200ppm cadmium kwenye gamba la figo kimezingatiwa kuwa thamani inayokubalika, kwa athari hii imeonekana katika 10% ya idadi ya watu wazi. Maadili haya yote mawili yanazingatiwa ili kupunguzwa, katika nchi nyingi, kwa wakati huu (yaani, 1996).

Hakuna maafikiano ya wazi juu ya mbinu mwafaka kwa ajili ya tathmini ya hatari ya kemikali ambayo athari muhimu inaweza kuwa na kizingiti, kama vile kansa genotoxic. Mbinu kadhaa kulingana na uainishaji wa uhusiano wa majibu ya kipimo zimepitishwa kwa tathmini ya athari kama hizo. Kwa sababu ya kutokubalika kwa kijamii na kisiasa kwa hatari ya kiafya inayosababishwa na kansa katika hati kama vile Miongozo ya Ubora wa Hewa kwa Ulaya (WHO 1987), tu maadili kama vile hatari ya maisha ya kila kitengo (yaani, hatari inayohusishwa na kukabiliwa na 1μg/m maisha yote.3 ya wakala wa hatari) huwasilishwa kwa athari zisizo za kizingiti (angalia "Toxiology ya Udhibiti").

Kwa sasa, hatua ya msingi katika kufanya shughuli za tathmini ya hatari ni kuamua kiungo muhimu na athari muhimu. Ufafanuzi wa athari muhimu na mbaya huonyesha jukumu la kuamua ni athari gani ndani ya chombo au mfumo fulani inapaswa kuzingatiwa kuwa muhimu, na hii inahusiana moja kwa moja na uamuzi uliofuata wa maadili yaliyopendekezwa kwa kemikali fulani katika mazingira ya jumla. -kwa mfano, Miongozo ya Ubora wa Hewa kwa Ulaya (WHO 1987) au mipaka ya kiafya katika mfiduo wa kazi (WHO 1980). Kuamua athari muhimu kutoka ndani ya anuwai ya athari ndogo kunaweza kusababisha hali ambapo vikomo vilivyopendekezwa vya ukolezi wa kemikali zenye sumu katika mazingira ya jumla au ya kazini inaweza kuwa ngumu kudumisha. Kuhusu athari muhimu ambayo inaweza kuingiliana na athari za mapema za kliniki inaweza kuleta kupitishwa kwa maadili ambayo athari mbaya zinaweza kutokea katika sehemu fulani ya idadi ya watu. Uamuzi ikiwa athari fulani inapaswa kuzingatiwa kuwa muhimu au la inasalia kuwa jukumu la vikundi vya wataalam waliobobea katika tathmini ya sumu na hatari.

 

Back

Jumatatu, Desemba 20 2010 19: 23

Madhara ya Umri, Jinsia na Mambo Mengine

Mara nyingi kuna tofauti kubwa kati ya wanadamu katika kiwango cha mwitikio kwa kemikali zenye sumu, na tofauti za kuathiriwa na mtu katika maisha yote. Hizi zinaweza kuhusishwa na sababu mbalimbali zinazoweza kuathiri kiwango cha kunyonya, usambazaji katika mwili, mabadiliko ya kibayolojia na/au kiwango cha utolewaji wa kemikali fulani. Kando na sababu zinazojulikana za urithi ambazo zimethibitishwa kwa uwazi kuhusishwa na kuongezeka kwa uwezekano wa sumu ya kemikali kwa wanadamu (tazama "Viainisho vya kijeni vya mwitikio wa sumu"), mambo mengine ni pamoja na: sifa za kikatiba zinazohusiana na umri na jinsia; majimbo ya ugonjwa wa awali au kupunguzwa kwa kazi ya chombo (isiyo ya urithi, yaani, iliyopatikana); tabia ya chakula, sigara, matumizi ya pombe na matumizi ya dawa; mfiduo sanjari wa sumu za kibayolojia (viumbe vidogo mbalimbali) na mambo ya kimwili (mionzi, unyevunyevu, halijoto ya chini sana au ya juu sana au mikandamizo ya kibayometri inayohusiana hasa na shinikizo la sehemu ya gesi), pamoja na mazoezi ya viungo au hali zenye mkazo wa kisaikolojia; mfiduo wa awali wa kazi na/au mazingira kwa kemikali fulani, na haswa mfiduo unaofuata wa kemikali zingine; isiyozidi lazima sumu (kwa mfano, metali muhimu). Michango inayowezekana ya mambo yaliyotajwa katika kuongeza au kupunguza uwezekano wa athari mbaya za kiafya, pamoja na mifumo ya hatua yao, ni maalum kwa kemikali fulani. Kwa hivyo ni mambo ya kawaida tu, mifumo ya msingi na mifano michache ya tabia itawasilishwa hapa, ambapo habari maalum kuhusu kila kemikali inaweza kupatikana mahali pengine katika hii. Encyclopaedia.

Kulingana na hatua ambayo mambo haya hutenda (kunyonya, usambazaji, mabadiliko ya kibayolojia au uondoaji wa kemikali fulani), mifumo inaweza kugawanywa takriban kulingana na matokeo mawili ya msingi ya mwingiliano: (1) mabadiliko ya wingi wa kemikali katika chombo kinacholengwa, ambayo ni, kwenye tovuti ya athari yake katika kiumbe (mwingiliano wa toxicokinetic), au (2) mabadiliko katika ukubwa wa mwitikio maalum kwa wingi wa kemikali katika chombo kinacholengwa (mwingiliano wa toxicodynamic) . Mbinu za kawaida za mwingiliano wa aina yoyote ile zinahusiana na ushindani na kemikali nyingine za kufungamana na misombo ile ile inayohusika katika usafirishaji wao kwenye kiumbe (kwa mfano, protini mahususi za seramu) na/au kwa njia sawa ya kubadilisha kibayolojia (km. vimeng'enya maalum) kusababisha mabadiliko katika kasi au mlolongo kati ya mmenyuko wa awali na athari mbaya ya afya ya mwisho. Hata hivyo, mwingiliano wa toxicokinetic na toxicodynamic unaweza kuathiri uwezekano wa mtu binafsi kwa kemikali fulani. Ushawishi wa mambo kadhaa sanjari unaweza kusababisha: (a) athari za nyongeza- Nguvu ya athari iliyojumuishwa ni sawa na jumla ya athari zinazozalishwa na kila sababu tofauti, (b) athari za synergistic- Nguvu ya athari iliyojumuishwa ni kubwa kuliko jumla ya athari zinazozalishwa na kila sababu tofauti, au (c) athari za kupinga-kiwango cha athari iliyojumuishwa ni ndogo kuliko jumla ya athari zinazozalishwa na kila sababu tofauti.

Kiasi cha kemikali fulani yenye sumu au metabolite maalum kwenye tovuti ya athari yake katika mwili wa binadamu inaweza kutathminiwa zaidi au kidogo kwa ufuatiliaji wa kibiolojia, yaani, kwa kuchagua kielelezo sahihi cha kibayolojia na muda mwafaka wa sampuli za sampuli, kuchukua. kwa kuzingatia nusu ya maisha ya kibayolojia kwa kemikali fulani katika kiungo muhimu na katika sehemu iliyopimwa ya kibiolojia. Hata hivyo, maelezo ya kuaminika kuhusu mambo mengine yanayoweza kuathiri uwezekano wa mtu binafsi kwa binadamu hayapo kwa ujumla, na kwa hivyo ujuzi mwingi kuhusu ushawishi wa mambo mbalimbali unatokana na data ya majaribio ya wanyama.

Inapaswa kusisitizwa kwamba katika baadhi ya matukio kuna tofauti kubwa kiasi kati ya binadamu na mamalia wengine katika kiwango cha mwitikio kwa kiwango sawa na/au muda wa kuathiriwa na kemikali nyingi za sumu; kwa mfano, wanadamu wanaonekana kuwa nyeti zaidi kwa athari mbaya za kiafya za metali kadhaa za sumu kuliko panya (hutumiwa sana katika majaribio ya wanyama). Baadhi ya tofauti hizi zinaweza kuhusishwa na ukweli kwamba njia za usafirishaji, usambazaji na mabadiliko ya kibayolojia ya kemikali anuwai hutegemea sana mabadiliko ya hila katika pH ya tishu na usawa wa redoksi katika kiumbe (kama vile shughuli za vimeng'enya mbalimbali), na kwamba. mfumo wa redox wa binadamu hutofautiana sana na ule wa panya.

Hii ni dhahiri kesi kuhusu vioksidishaji muhimu kama vile vitamini C na glutathione (GSH), ambazo ni muhimu kwa kudumisha usawa wa redox na ambazo zina jukumu la kinga dhidi ya athari mbaya za radicals bure zinazotokana na oksijeni- au xenobiotic ambazo zinahusika katika hali mbalimbali za kiafya (Kehrer 1993). Binadamu hawezi kusanisi vitamini C kiotomatiki, kinyume na panya, na viwango pamoja na kiwango cha mauzo ya erithrositi GSH kwa binadamu ni cha chini sana kuliko cha panya. Binadamu pia hawana baadhi ya vimeng'enya vya kinga ya antioxidant, ikilinganishwa na panya au mamalia wengine (kwa mfano, GSH-peroxidase inachukuliwa kuwa haifanyi kazi vizuri katika manii ya binadamu). Mifano hii inaonyesha uwezekano mkubwa wa kuathiriwa na mkazo wa vioksidishaji kwa wanadamu (hasa katika seli nyeti, kwa mfano, uwezekano mkubwa wa kuathiriwa kwa shahawa ya binadamu na athari za sumu kuliko ile ya panya), ambayo inaweza kusababisha mwitikio tofauti au uwezekano mkubwa wa kuathiriwa. mambo mbalimbali kwa binadamu ikilinganishwa na mamalia wengine (Telišman 1995).

Ushawishi wa Umri

Ikilinganishwa na watu wazima, watoto wadogo mara nyingi huathirika zaidi na sumu ya kemikali kwa sababu ya kiasi kikubwa cha kuvuta pumzi na kiwango cha kunyonya kwa utumbo kwa sababu ya upenyezaji mkubwa wa epitheliamu ya utumbo, na kwa sababu ya mifumo ya kimeng'enya ya kuondoa sumu mwilini na kiwango kidogo cha utolewaji wa kemikali zenye sumu. . Mfumo mkuu wa neva unaonekana kuathiriwa hasa katika hatua ya awali ya maendeleo kuhusiana na neurotoxicity ya kemikali mbalimbali, kwa mfano, risasi na methylmercury. Kwa upande mwingine, wazee wanaweza kuathiriwa kwa sababu ya historia ya kuathiriwa na kemikali na kuongezeka kwa hifadhi ya baadhi ya xenobiotiki, au utendakazi uliokuwepo hapo awali wa viungo vinavyolengwa na/au vimeng'enya vinavyohusika na kusababisha kupungua kwa uondoaji sumu na kiwango cha utolewaji. Kila moja ya mambo haya yanaweza kuchangia kudhoofisha ulinzi wa mwili-kupungua kwa uwezo wa hifadhi, na kusababisha kuongezeka kwa uwezekano wa kuathiriwa na hatari nyingine. Kwa mfano, enzymes za cytochrome P450 (zinazohusika katika njia za mabadiliko ya kibayolojia ya karibu kemikali zote zenye sumu) zinaweza kushawishiwa au kupunguza shughuli kwa sababu ya ushawishi wa mambo anuwai katika maisha yote (pamoja na tabia ya lishe, sigara, pombe, matumizi ya dawa na yatokanayo na xenobiotics ya mazingira).

Ushawishi wa Jinsia

Tofauti zinazohusiana na jinsia katika kuathiriwa zimeelezwa kwa idadi kubwa ya kemikali za sumu (takriban 200), na tofauti hizo zinapatikana katika aina nyingi za mamalia. Inaonekana kwamba wanaume kwa ujumla huathirika zaidi na sumu ya figo na wanawake kwa sumu ya ini. Sababu za mwitikio tofauti kati ya wanaume na wanawake zimehusishwa na tofauti katika michakato mbalimbali ya kisaikolojia (kwa mfano, wanawake wanaweza kutoa ziada ya baadhi ya kemikali za sumu kwa kupoteza damu ya hedhi, maziwa ya mama na / au uhamisho kwa fetusi, lakini wanapata msongo wa ziada wakati wa ujauzito, kuzaa na kunyonyesha), shughuli za kimeng'enya, mifumo ya kurekebisha chembe za urithi, sababu za homoni, au uwepo wa ghala kubwa la mafuta kwa wanawake, na kusababisha mrundikano mkubwa wa baadhi ya kemikali zenye sumu ya lipophilic, kama vile vimumunyisho vya kikaboni na baadhi ya dawa. .

Ushawishi wa Tabia za Chakula

Mazoea ya lishe yana ushawishi muhimu juu ya uwezekano wa sumu ya kemikali, haswa kwa sababu lishe ya kutosha ni muhimu kwa utendaji wa mfumo wa ulinzi wa kemikali wa mwili katika kudumisha afya njema. Ulaji wa kutosha wa metali muhimu (ikiwa ni pamoja na metalloidi) na protini, hasa asidi ya amino iliyo na salfa, ni muhimu kwa biosynthesis ya Enzymes mbalimbali za detoxificating na utoaji wa glycine na glutathione kwa athari za kuunganisha na misombo ya endogenous na exogenous. Lipids, hasa phospholipids, na lipotropes (wafadhili wa kikundi cha methyl) ni muhimu kwa ajili ya usanisi wa utando wa kibiolojia. Wanga hutoa nishati inayohitajika kwa michakato mbalimbali ya detoxification na kutoa asidi glucuronic kwa kuunganisha kemikali za sumu na metabolites zao. Selenium (metaloidi muhimu), glutathione, na vitamini kama vile vitamini C (mumunyifu wa maji), vitamini E na vitamini A (mumunyifu wa lipid), vina jukumu muhimu kama vioksidishaji (kwa mfano, katika kudhibiti uharibifu wa lipid na kudumisha uadilifu wa membrane za seli). na free-radical scavengers kwa ajili ya ulinzi dhidi ya kemikali za sumu. Aidha, vipengele mbalimbali vya lishe (yaliyomo protini na nyuzinyuzi, madini, fosfeti, asidi citric, n.k.) pamoja na kiasi cha chakula kinachotumiwa kinaweza kuathiri sana kiwango cha kunyonya kwa njia ya utumbo wa kemikali nyingi zenye sumu (kwa mfano, wastani wa kiwango cha kunyonya kwa mumunyifu). chumvi za risasi zinazochukuliwa pamoja na milo ni takriban asilimia nane, kinyume na takriban 60% katika masomo ya kufunga). Hata hivyo, chakula chenyewe kinaweza kuwa chanzo cha ziada cha mtu kuathiriwa na kemikali mbalimbali zenye sumu (kwa mfano, kuongezeka kwa ulaji wa kila siku na mkusanyiko wa arseniki, zebaki, cadmium na/au risasi kwa watu wanaotumia dagaa zilizochafuliwa).

Ushawishi wa Kuvuta Sigara

Tabia ya kuvuta sigara inaweza kuathiri uwezekano wa mtu binafsi kwa kemikali nyingi za sumu kwa sababu ya mwingiliano unaowezekana unaohusisha idadi kubwa ya misombo iliyopo katika moshi wa sigara (hasa hidrokaboni zenye kunukia za polycyclic, monoksidi ya kaboni, benzini, nikotini, akrolini, baadhi ya dawa za kuua wadudu, cadmium na , kwa kiasi kidogo, risasi na metali nyingine zenye sumu, n.k.), ambazo baadhi yake zinaweza kujilimbikiza katika mwili wa binadamu kwa maisha yote, ikiwa ni pamoja na maisha ya kabla ya kuzaliwa (kwa mfano, risasi na cadmium). Mwingiliano hutokea hasa kwa sababu kemikali mbalimbali zenye sumu hushindana kwa tovuti sawa ya kumfunga kwa usafiri na usambazaji katika kiumbe na/au kwa njia sawa ya ubadilishaji wa kibiolojia inayohusisha vimeng'enya fulani. Kwa mfano, viambajengo vingi vya moshi wa sigara vinaweza kushawishi vimeng'enya vya saitokromu P450, ilhali vingine vinaweza kudidimiza shughuli zao, na hivyo kuathiri njia za kawaida za mabadiliko ya kibayolojia ya kemikali nyingine nyingi zenye sumu, kama vile vimumunyisho vya kikaboni na baadhi ya dawa. Uvutaji sigara kwa wingi kwa muda mrefu unaweza kupunguza kwa kiasi kikubwa mifumo ya ulinzi ya mwili kwa kupunguza uwezo wa akiba ili kukabiliana na ushawishi mbaya wa mambo mengine ya mtindo wa maisha.

Ushawishi wa Pombe

Unywaji wa pombe (ethanol) unaweza kuathiri uwezekano wa kemikali nyingi za sumu kwa njia kadhaa. Inaweza kuathiri kasi ya ufyonzwaji na usambazaji wa kemikali fulani mwilini—kwa mfano, kuongeza kiwango cha ufyonzaji wa risasi kwenye utumbo mpana, au kupunguza kiwango cha ufyonzaji wa mvuke wa zebaki katika mapafu kwa kuzuia oxidation ambayo ni muhimu ili kuhifadhi mvuke wa zebaki iliyovutwa. Ethanoli pia inaweza kuathiri urahisi wa kemikali mbalimbali kupitia mabadiliko ya muda mfupi ya pH ya tishu na kuongezeka kwa uwezekano wa redoksi kutokana na kimetaboliki ya ethanoli, kwa vile ethanoli oxidizing hadi asetaldehidi na asetaldehidi vioksidishaji kwa asetate huzalisha sawa na kupunguzwa kwa nikotinamidi adenine dinucleotide na NADH (NADH). hidrojeni (H+) Kwa sababu mshikamano wa metali muhimu na zenye sumu na metalloidi kwa kuunganisha kwa misombo na tishu mbalimbali huathiriwa na pH na mabadiliko ya uwezo wa redox (Telišman 1995), hata unywaji wa wastani wa ethanol unaweza kusababisha mfululizo wa matokeo kama vile: 1) ugawaji upya wa risasi iliyokusanywa kwa muda mrefu katika kiumbe cha binadamu kwa ajili ya sehemu ya risasi inayotumika kibiolojia, (2) uingizwaji wa zinki muhimu na risasi katika vimeng'enya vilivyo na zinki, hivyo kuathiri shughuli za kimeng'enya, au ushawishi wa mobil- ized risasi juu ya usambazaji wa metali nyingine muhimu na metalloids katika viumbe kama vile kalsiamu, chuma, shaba na selenium, (3) kuongezeka kwa mkojo excretion ya zinki na kadhalika. Athari za matukio yanayoweza kutajwa hapo juu yanaweza kuongezwa kutokana na ukweli kwamba vileo vinaweza kuwa na kiasi kinachokubalika cha risasi kutoka kwa vyombo au usindikaji (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993).

Sababu nyingine ya kawaida ya mabadiliko yanayohusiana na ethanol katika kuathiriwa ni kwamba kemikali nyingi za sumu, kwa mfano, vimumunyisho mbalimbali vya kikaboni, hushiriki njia sawa ya mabadiliko ya kibaolojia inayohusisha vimeng'enya vya saitokromu P450. Kulingana na ukubwa wa mfiduo wa vimumunyisho vya kikaboni na vile vile wingi na marudio ya unywaji wa ethanoli (yaani, unywaji wa pombe kali au sugu), ethanoli inaweza kupunguza au kuongeza viwango vya ubadilishaji wa kibaolojia wa vimumunyisho mbalimbali vya kikaboni na hivyo kuathiri sumu yao (Sato 1991) .

Ushawishi wa Dawa

Matumizi ya kawaida ya dawa mbalimbali yanaweza kuathiri uwezekano wa kemikali zenye sumu hasa kwa sababu dawa nyingi hufungamana na protini za seramu na hivyo kuathiri kiwango cha usafirishaji, usambazaji au utolewaji wa kemikali mbalimbali zenye sumu, au kwa sababu dawa nyingi zina uwezo wa kushawishi vimeng'enya vinavyoondoa sumu au kudidimiza shughuli zao. (kwa mfano, vimeng'enya vya saitokromu P450), hivyo kuathiri sumu ya kemikali zilizo na njia sawa ya kubadilisha kibayolojia. Tabia ya mojawapo ya mifumo hiyo ni kuongezeka kwa utando wa mkojo wa asidi ya trikloroasetiki (kimetaboliki ya hidrokaboni kadhaa za klorini) wakati wa kutumia salicylate, sulfonamide au phenylbutazone, na kuongezeka kwa hepato-nephrotoxicity ya tetrakloridi kaboni wakati wa kutumia phenobarbital. Kwa kuongezea, baadhi ya dawa zina kiasi kikubwa cha kemikali inayoweza kuwa na sumu, kwa mfano, antacids zilizo na alumini au maandalizi yanayotumiwa kwa matibabu ya hyperphosphataemia inayotokana na kushindwa kwa figo kwa muda mrefu.

Ushawishi wa Mfiduo Sambamba na Kemikali Nyingine

Mabadiliko ya kukabiliwa na athari mbaya za kiafya kutokana na mwingiliano wa kemikali mbalimbali (yaani, uwezekano wa kuongeza, athari za synergistic au pinzani) yamechunguzwa kwa pekee katika wanyama wa majaribio, wengi wao wakiwa kwenye panya. Masomo husika ya epidemiological na kliniki hayapo. Hili linatia wasiwasi hasa ikizingatiwa kiwango kikubwa zaidi cha mwitikio au aina mbalimbali za athari za kiafya za kemikali kadhaa za sumu kwa binadamu ikilinganishwa na panya na mamalia wengine. Kando na data iliyochapishwa katika uwanja wa dawa, data nyingi zinahusiana tu na mchanganyiko wa kemikali mbili tofauti ndani ya vikundi maalum, kama vile viuatilifu mbalimbali, vimumunyisho vya kikaboni, au metali muhimu na/au sumu na metalloids.

Mfiduo wa pamoja wa vimumunyisho mbalimbali vya kikaboni unaweza kusababisha athari mbalimbali za kuongeza, synergistic au pinzani (kulingana na mchanganyiko wa baadhi ya vimumunyisho vya kikaboni, ukubwa wao na muda wa kufichuliwa), hasa kutokana na uwezo wa kuathiri biotransformation ya kila mmoja (Sato 1991).

Mfano mwingine wa tabia ni mwingiliano wa metali muhimu na/au sumu na metalloidi, kwani hizi zinahusika katika ushawishi unaowezekana wa umri (kwa mfano, mkusanyiko wa maisha ya mwili wa risasi na cadmium), jinsia (kwa mfano, upungufu wa kawaida wa chuma kwa wanawake. ), tabia za ulaji (kwa mfano, kuongezeka kwa ulaji wa madini yenye sumu na metalloidi na/au upungufu wa ulaji wa madini muhimu na metalloidi), tabia ya kuvuta sigara na unywaji pombe (kwa mfano, kuathiriwa zaidi na cadmium, risasi na metali nyingine zenye sumu), na matumizi. ya dawa (kwa mfano, dozi moja ya antacid inaweza kusababisha ongezeko la 50 la wastani wa ulaji wa kila siku wa alumini kupitia chakula). Uwezekano wa athari mbalimbali za kuongeza, synergistic au pinzani za kufichuliwa kwa metali mbalimbali na metalloidi kwa binadamu zinaweza kuonyeshwa kwa mifano ya kimsingi inayohusiana na vipengele vikuu vya sumu (tazama jedwali 1), mbali na ambayo mwingiliano zaidi unaweza kutokea kwa sababu vipengele muhimu vinaweza pia kuathiri. moja kwa nyingine (kwa mfano, athari inayojulikana ya pinzani ya shaba kwenye kiwango cha kunyonya kwa utumbo na ubadilishanaji wa zinki, na kinyume chake). Sababu kuu ya mwingiliano huu wote ni ushindani wa metali mbalimbali na metalloids kwa tovuti sawa ya kuunganisha (hasa kundi la sulphhydryl, -SH) katika vimeng'enya mbalimbali, metalloproteini (hasa metallothionein) na tishu (kwa mfano, utando wa seli na vikwazo vya chombo). Mwingiliano huu unaweza kuwa na jukumu muhimu katika ukuzaji wa magonjwa kadhaa sugu ambayo hupatanishwa kupitia hatua ya radicals huru na mkazo wa oksidi (Telišman 1995).

Jedwali 1. Athari za kimsingi za mwingiliano unaowezekana kuhusu sumu na/au metali muhimu na mataloidi katika mamalia.

Metali yenye sumu au metalloid Athari za kimsingi za mwingiliano na chuma au metalloid nyingine
Aluminium (Al) Hupunguza kiwango cha kunyonya kwa Ca na kudhoofisha kimetaboliki ya Ca; upungufu wa lishe Ca huongeza kiwango cha kunyonya kwa Al. Inaharibu kimetaboliki ya phosphate. Data juu ya mwingiliano na Fe, Zn na Cu ni sawa (yaani, jukumu linalowezekana la chuma kingine kama mpatanishi).
Arseniki (Kama) Huathiri usambazaji wa Cu (ongezeko la Cu kwenye figo, na kupungua kwa Cu kwenye ini, seramu na mkojo). Inaharibu kimetaboliki ya Fe (ongezeko la Fe kwenye ini na kupungua kwa hematocrit wakati huo huo). Zn inapunguza kiwango cha kunyonya cha As isokaboni na kupunguza sumu ya As. Se inapunguza sumu ya As na kinyume chake.
Kadimamu (Cd) Hupunguza kiwango cha kunyonya kwa Ca na kudhoofisha kimetaboliki ya Ca; upungufu wa lishe Ca huongeza kiwango cha kunyonya kwa Cd. Inadhoofisha kimetaboliki ya phosphate, yaani, huongeza excretion ya mkojo wa phosphates. Inaharibu kimetaboliki ya Fe; upungufu wa lishe Fe huongeza kiwango cha kunyonya kwa Cd. Inaathiri usambazaji wa Zn; Zn inapunguza sumu ya Cd, ambapo ushawishi wake kwenye kiwango cha kunyonya kwa Cd ni sawa. Se inapunguza sumu ya Cd. Mn hupunguza sumu ya Cd wakati wa kuathiriwa na Cd kwa kiwango cha chini. Data juu ya mwingiliano na Cu ni ya usawa (yaani, jukumu linalowezekana la Zn, au chuma kingine, kama mpatanishi). Viwango vya juu vya lishe vya Pb, Ni, Sr, Mg au Cr(III) vinaweza kupunguza kiwango cha kunyonya kwa Cd.
Zebaki (Hg) Huathiri usambazaji wa Cu (ongezeko la Cu kwenye ini). Zn inapunguza kiwango cha unyonyaji wa Hg isokaboni na kupunguza sumu ya Hg. Se inapunguza sumu ya Hg. Cd huongeza mkusanyiko wa Hg kwenye figo, lakini wakati huo huo hupunguza sumu ya Hg kwenye figo (athari za usanisi wa metallothionein inayotokana na Cd).
Kuongoza (Pb) Inaharibu kimetaboliki ya Ca; upungufu wa lishe Ca huongeza kiwango cha unyonyaji wa Pb isokaboni na huongeza sumu ya Pb. Inaharibu kimetaboliki ya Fe; Upungufu wa lishe Fe huongeza sumu ya Pb, ilhali ushawishi wake kwenye kiwango cha kunyonya cha Pb ni sawa. Inaharibu kimetaboliki ya Zn na huongeza excretion ya mkojo wa Zn; upungufu wa lishe Zn huongeza kiwango cha unyonyaji wa Pb isokaboni na huongeza sumu ya Pb. Se inapunguza sumu ya Pb. Data juu ya mwingiliano na Cu na Mg ni ya usawa (yaani, jukumu linalowezekana la Zn, au chuma kingine, kama mpatanishi).

Kumbuka: Data inahusiana zaidi na tafiti za majaribio katika panya, ilhali data muhimu ya kiafya na epidemiological (haswa kuhusu uhusiano wa kiasi cha mwitikio wa kipimo) kwa ujumla haipo (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993).

 

Back

Jumatatu, Desemba 20 2010 19: 25

Viamuzi vya Jenetiki vya Mwitikio wa Sumu

Imejulikana kwa muda mrefu kuwa majibu ya kila mtu kwa kemikali za mazingira ni tofauti. Mlipuko wa hivi majuzi katika baiolojia ya molekuli na jenetiki umeleta uelewa wazi zaidi kuhusu msingi wa molekuli wa utofauti huo. Viamuzi kuu vya mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali ni pamoja na tofauti muhimu kati ya zaidi ya familia kumi na mbili za vimeng'enya, vinavyoitwa kwa pamoja. xenobiotic- (kigeni kwa mwili) au dawa-metabolizing vimeng'enya. Ijapokuwa dhima ya vimeng'enya hivi kimsingi imekuwa ikizingatiwa kama uondoaji sumu, vimeng'enya hivihivi pia hubadilisha misombo kadhaa ya ajizi kuwa viambatisho vyenye sumu kali. Hivi majuzi, tofauti nyingi za hila na za jumla katika jeni zinazosimba vimeng'enya hivi zimetambuliwa, ambazo zimeonyeshwa kusababisha tofauti kubwa katika shughuli za kimeng'enya. Sasa ni wazi kwamba kila mtu ana kijalizo tofauti cha shughuli za kimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing; utofauti huu unaweza kufikiriwa kama "alama ya vidole vya kimetaboliki". Ni mwingiliano changamano wa hizi familia nyingi tofauti za kimeng'enya ambazo hatimaye huamua sio tu hatima na uwezekano wa sumu ya kemikali kwa mtu yeyote, lakini pia tathmini ya kufichua. Katika makala haya tumechagua kutumia kimeng'enya cha cytochrome P450 superfamily ili kuonyesha maendeleo ya ajabu yaliyopatikana katika kuelewa mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali. Uundaji wa majaribio rahisi kiasi kulingana na DNA iliyoundwa kutambua mabadiliko mahususi ya jeni katika vimeng'enya hivi, sasa unatoa utabiri sahihi zaidi wa mwitikio wa mtu binafsi kwa kukaribiana na kemikali. Tunatarajia matokeo yatakuwa toxicology ya kuzuia. Kwa maneno mengine, kila mtu anaweza kujifunza kuhusu kemikali hizo ambazo yeye ni nyeti sana kwake, na hivyo kuepuka sumu au saratani ambayo haitabiriki hapo awali.

Ingawa haijathaminiwa kwa ujumla, wanadamu huwekwa wazi kila siku kwa wingi wa kemikali tofauti zisizohesabika. Kemikali nyingi hizi ni sumu kali, na zinatokana na vyanzo anuwai vya mazingira na lishe. Uhusiano kati ya mfiduo kama huo na afya ya binadamu umekuwa, na unaendelea kuwa, lengo kuu la juhudi za utafiti wa matibabu ulimwenguni kote.

Je! ni baadhi ya mifano ya mlipuko huu wa kemikali? Zaidi ya kemikali 400 kutoka kwa divai nyekundu zimetengwa na kutambuliwa. Angalau kemikali 1,000 zinakadiriwa kuzalishwa na sigara iliyowashwa. Kuna kemikali nyingi katika vipodozi na sabuni za manukato. Chanzo kingine kikubwa cha kuathiriwa na kemikali ni kilimo: nchini Marekani pekee, mashamba hupokea zaidi ya kemikali 75,000 kila mwaka kwa njia ya dawa za kuua wadudu, dawa za kuulia wadudu na mawakala wa kutia mbolea; baada ya kuchukuliwa na mimea na wanyama wa malisho, pamoja na samaki katika njia za maji zilizo karibu, wanadamu (mwisho wa mlolongo wa chakula) humeza kemikali hizi. Vyanzo vingine viwili vya viwango vikubwa vya kemikali zinazoingizwa mwilini ni pamoja na (a) dawa zinazotumiwa kwa muda mrefu na (b) kuathiriwa na vitu hatari mahali pa kazi katika maisha yote ya kazi.

Sasa imethibitishwa kuwa mfiduo wa kemikali unaweza kuathiri vibaya nyanja nyingi za afya ya binadamu, na kusababisha magonjwa sugu na ukuaji wa saratani nyingi. Katika miaka kumi hivi iliyopita, msingi wa molekuli wa mengi ya mahusiano haya umeanza kufumuliwa. Kwa kuongezea, utambuzi umeibuka kuwa wanadamu wanatofautiana sana katika kukabiliwa na athari mbaya za mfiduo wa kemikali.

Jitihada za sasa za kutabiri mwitikio wa binadamu kwa kukaribiana na kemikali huchanganya mbinu mbili za kimsingi (kielelezo 1): kufuatilia kiwango cha mfiduo wa binadamu kupitia vialama vya kibayolojia (alama za viumbe), na kutabiri uwezekano wa mwitikio wa mtu kwa kiwango fulani cha mfiduo. Ingawa njia hizi zote mbili ni muhimu sana, inapaswa kusisitizwa kuwa hizi mbili ni tofauti kabisa kutoka kwa kila mmoja. Makala hii itazingatia sababu za maumbile uwezekano wa mtu binafsi kwa mfiduo wowote wa kemikali. Sehemu hii ya utafiti inaitwa kwa upana ikolojia, Au maduka ya dawa (tazama Kalow 1962 na 1992). Maendeleo mengi ya hivi majuzi katika kubainisha uwezekano wa mtu binafsi kwa sumu ya kemikali yametokana na kuthamini zaidi michakato ambayo binadamu na mamalia wengine huondoa sumu ya kemikali, na utata wa ajabu wa mifumo ya kimeng'enya inayohusika.

Kielelezo 1. Uhusiano kati ya tathmini ya kuambukizwa, tofauti za kikabila, umri, lishe, lishe na tathmini ya kuathiriwa na maumbile - yote haya yana jukumu katika hatari ya mtu binafsi ya sumu na saratani.TOX050F1

Kwanza tutaelezea kutofautiana kwa majibu ya sumu kwa wanadamu. Kisha tutaanzisha baadhi ya vimeng'enya vinavyohusika na utofauti huo katika kukabiliana, kutokana na tofauti za kimetaboliki ya kemikali za kigeni. Ifuatayo, historia na nomenclature ya cytochrome P450 superfamily itakuwa ya kina. Polimafimu tano za binadamu za P450 pamoja na polima nyingi zisizo za P450 zitaelezwa kwa ufupi; haya yanawajibika kwa tofauti za binadamu katika mwitikio wa sumu. Kisha tutajadili mfano ili kusisitiza hoja kwamba tofauti za kijeni katika watu binafsi zinaweza kuathiri tathmini ya mfiduo, kama inavyoamuliwa na ufuatiliaji wa mazingira. Hatimaye, tutajadili jukumu la vimeng'enya hivi vya xenobiotic-metabolizing katika utendaji muhimu wa maisha.

Tofauti katika Mwitikio wa Sumu Miongoni mwa Idadi ya Watu

Madaktari wa sumu na wataalam wa dawa kwa kawaida huzungumza juu ya wastani wa kipimo hatari kwa 50% ya watu (LD).50), kiwango cha juu cha wastani kinachovumiliwa kwa 50% ya idadi ya watu (MTD50), na wastani wa kipimo cha ufanisi cha dawa fulani kwa 50% ya watu (ED50) Hata hivyo, ni jinsi gani dozi hizi zinaathiri kila mmoja wetu kwa misingi ya mtu binafsi? Kwa maneno mengine, mtu nyeti sana anaweza kuathiriwa mara 500 zaidi au uwezekano wa kuathiriwa mara 500 zaidi kuliko mtu anayestahimili zaidi katika idadi ya watu; kwa watu hawa, LD50 (na MTD50 na ED50) maadili hayatakuwa na maana kidogo. LD50, MTD50 na ED50 maadili yanafaa tu wakati wa kurejelea idadi ya watu kwa ujumla.

Kielelezo 2 huonyesha uhusiano wa kidhahania wa mwitikio wa dozi kwa mwitikio wenye sumu na watu binafsi katika idadi fulani ya watu. Mchoro huu wa kawaida unaweza kuwakilisha saratani ya bronchogenic kulingana na idadi ya sigara zinazovuta sigara, klorini kama kazi ya viwango vya dioxin mahali pa kazi, pumu kama kazi ya viwango vya hewa vya ozoni au aldehyde, kuchomwa na jua kwa kukabiliana na mwanga wa ultraviolet, kupungua kwa muda wa kuganda kama kazi ya ulaji wa aspirini, au shida ya utumbo katika kukabiliana na idadi ya jalapeno pilipili zinazotumiwa. Kwa ujumla, katika kila moja ya matukio haya, kadiri mfiduo unavyoongezeka, ndivyo mwitikio wa sumu unavyoongezeka. Idadi kubwa ya watu itaonyesha mkengeuko wa wastani na wa kawaida wa mwitikio wa sumu kama utendaji wa kipimo. "Kiuzaji sugu" (chini kulia katika mchoro 2) ni mtu ambaye ana jibu kidogo katika viwango vya juu au mfiduo. "Nyeti nyeti" (juu kushoto) ni mtu ambaye ana jibu la kupita kiasi kwa kipimo kidogo au mfiduo. Wauzaji hawa, wenye tofauti kubwa sana katika mwitikio ikilinganishwa na idadi kubwa ya watu katika idadi ya watu, wanaweza kuwakilisha vibadala muhimu vya kijeni ambavyo vinaweza kusaidia wanasayansi katika kujaribu kuelewa mifumo ya kimsingi ya molekuli ya majibu yenye sumu. 

Mchoro 2. Uhusiano wa jumla kati ya mwitikio wowote wa sumu na kipimo cha wakala wowote wa kimazingira, kemikali au kimwili

TOX050F2

Kwa kutumia viambajengo hivi katika masomo ya familia, wanasayansi katika maabara kadhaa wameanza kufahamu umuhimu wa urithi wa Mendelian kwa majibu fulani yenye sumu. Baadaye, mtu anaweza kisha kugeukia baiolojia ya molekuli na masomo ya maumbile ili kubainisha utaratibu wa msingi katika kiwango cha jeni (genotype) kuwajibika kwa ugonjwa unaosababishwa na mazingira (phenotype).

Xenobiotic- au Dawa-metabolizing Enzymes

Je, mwili hujibu vipi kwa maelfu ya kemikali za kigeni ambazo tunakabiliana nazo? Binadamu na mamalia wengine wameunda mifumo changamano ya kimetaboliki ya kimetaboliki inayojumuisha zaidi ya familia kuu kumi na mbili tofauti za vimeng'enya. Takriban kila kemikali ambayo binadamu huathiriwa nayo itarekebishwa na vimeng'enya hivi, ili kuwezesha kuondolewa kwa dutu ya kigeni kutoka kwa mwili. Kwa pamoja, enzymes hizi mara nyingi hujulikana kama vimeng'enya vya kimetaboliki ya dawa or vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing. Kwa kweli, maneno yote mawili ni majina yasiyo sahihi. Kwanza, vingi vya vimeng'enya hivi sio tu vinatengeneza dawa lakini mamia ya maelfu ya kemikali za mazingira na lishe. Pili, vimeng'enya hivi vyote pia vina misombo ya kawaida ya mwili kama substrates; hakuna vimeng'enya hivi vinavyotengeneza kemikali za kigeni pekee.

Kwa zaidi ya miongo minne, michakato ya kimetaboliki inayopatanishwa na vimeng'enya hivi kwa kawaida imeainishwa kama athari za Awamu ya I au Awamu ya II (takwimu 3).). Athari za Awamu ya I (“utendakazi”) kwa ujumla huhusisha urekebishaji mdogo kiasi wa kimuundo wa kemikali kuu kupitia uoksidishaji, upunguzaji au hidrolisisi ili kutokeza metabolite inayoweza kuyeyuka zaidi katika maji. Mara kwa mara, athari za Awamu ya I hutoa "mpini" kwa urekebishaji zaidi wa kiwanja na athari za Awamu ya II zinazofuata. Athari za Awamu ya I kimsingi hupatanishwa na familia kuu ya vimeng'enya vingi vingi, kwa pamoja huitwa saitokromu P450, ingawa familia kuu za vimeng'enya pia zinaweza kuhusika (mchoro 4).

Mchoro wa 3. Uteuzi wa kitamaduni wa vimeng'enya vya Awamu ya I na Awamu ya II ya xenobiotic- au dawa-kimetaboli.tox050f4

Kielelezo 4. Mifano ya vimeng'enya vya metabolizing ya madawa ya kulevya

TOX050T1

Matendo ya Awamu ya II yanahusisha kuunganishwa kwa molekuli endojeni ya mumunyifu katika maji na kemikali (kemikali kuu au metabolite ya Awamu ya I) ili kuwezesha utolewaji. Matendo ya Awamu ya II mara kwa mara huitwa miitikio ya "mnyambuliko" au "derivatization". Vimeng'enya vya kichocheo cha Awamu ya II kwa ujumla hupewa jina kulingana na sehemu ya muunganiko ya asili inayohusika: kwa mfano, acetylation na N-acetyltransferasi, sulphation na sulphotransferases, muunganisho wa glutathione kwa uhamisho wa glutathione, na glucuronidation ya glucuronidation na UDP . Ingawa kiungo kikuu cha kimetaboliki ya madawa ya kulevya ni ini, viwango vya baadhi ya vimeng'enya vinavyotengeneza dawa viko juu kabisa katika njia ya utumbo, gonadi, mapafu, ubongo na figo, na vimeng'enya hivyo bila shaka vipo kwa kiasi fulani katika kila seli hai.

Enzymes za Xenobiotic-metabolizing Inawakilisha yenye ncha mbili Upanga

Tunapojifunza zaidi kuhusu michakato ya kibayolojia na kemikali inayosababisha kupotoka kwa afya ya binadamu, imezidi kudhihirika kuwa vimeng'enya vya kimetaboliki ya dawa hufanya kazi kwa njia isiyoeleweka (takwimu 3). Katika hali nyingi, kemikali za mumunyifu wa lipid hubadilishwa kuwa metabolites za mumunyifu wa maji zinazotolewa kwa urahisi zaidi. Hata hivyo, ni wazi kwamba mara nyingi vimeng'enya vile vile vinaweza kubadilisha kemikali zingine ajizi kuwa molekuli tendaji sana. Vianzi hivi vinaweza kuingiliana na macromolecules za seli kama vile protini na DNA. Kwa hivyo, kwa kila kemikali ambayo wanadamu wanaonyeshwa, kuna uwezekano wa njia zinazoshindana za uanzishaji wa kimetaboliki na detoxification.

Mapitio Mafupi ya Jenetiki

Katika jeni za binadamu, kila jeni (loci) iko kwenye mojawapo ya jozi 23 za kromosomu. Wawili hao aleli (moja iliyopo kwenye kila kromosomu ya jozi) inaweza kuwa sawa, au inaweza kuwa tofauti kutoka kwa nyingine. Kwa mfano, B na b alleles, ambayo B (macho ya kahawia) inatawala juu b (macho ya bluu): watu binafsi wa phenotype yenye macho ya kahawia wanaweza kuwa na BB or Bb genotypes, ambapo watu binafsi wa phenotype yenye macho ya bluu wanaweza tu kuwa na bb genotype.

A polymorphism hufafanuliwa kuwa phenotypes (sifa) mbili au zaidi zilizorithiwa kwa uthabiti—zinazotokana na jeni sawa—ambazo hudumishwa katika idadi ya watu, mara nyingi kwa sababu zisizo dhahiri. Ili jeni liwe polimorphic, bidhaa ya jeni lazima isiwe muhimu kwa ukuaji, nguvu ya uzazi au michakato mingine muhimu ya maisha. Kwa hakika, "polimifu iliyosawazishwa," ambapo heterozigoti ina faida tofauti ya kuishi kuliko homozigoti (kwa mfano, upinzani dhidi ya malaria, na aleli ya himoglobini ya mundu) ni maelezo ya kawaida ya kudumisha aleli katika idadi ya watu kwa kiwango cha juu kisichoelezeka. masafa (tazama Gonzalez na Nebert 1990).

Polymorphisms ya Binadamu ya Enzymes za xenobiotic-metabolizing

Tofauti za kimaumbile katika kimetaboliki ya dawa mbalimbali na kemikali za kimazingira zimejulikana kwa zaidi ya miongo minne (Kalow 1962 na 1992). Tofauti hizi mara nyingi hujulikana kama pharmacogenetic au, kwa upana zaidi, polymorphisms ya kiikolojia. Polima hizi huwakilisha aleli lahaja zinazotokea kwa masafa ya juu kiasi katika idadi ya watu na kwa ujumla huhusishwa na ukiukaji wa usemi au utendakazi wa kimeng'enya. Kihistoria, polymorphisms kawaida zilitambuliwa kufuatia majibu yasiyotarajiwa kwa mawakala wa matibabu. Hivi majuzi, teknolojia ya upatanishi wa DNA imewawezesha wanasayansi kutambua mabadiliko sahihi ya jeni ambayo yanawajibika kwa baadhi ya polima hizi. Polymorphisms sasa imeainishwa katika vimeng'enya vingi vya kutengeneza dawa---ikiwa ni pamoja na vimeng'enya vya Awamu ya I na Awamu ya II. Kadiri upolimishaji zaidi na zaidi unavyotambuliwa, inazidi kudhihirika kuwa kila mtu anaweza kuwa na kijalizo tofauti cha vimeng'enya vya metaboli ya dawa. Utofauti huu unaweza kuelezewa kama "alama ya vidole vya kimetaboliki". Ni mwingiliano changamano wa familia kuu mbalimbali za kimetaboliki ya kimetaboliki ya dawa ndani ya mtu yeyote ambayo hatimaye itaamua mwitikio wake mahususi kwa kemikali fulani (Kalow 1962 na 1992; Nebert 1988; Gonzalez na Nebert 1990; Nebert na Weber 1990).

Kuonyesha Enzymes za Kibinadamu za Xenobiotic-metabolizing kwenye Seli utamaduni

Tunawezaje kukuza vitabiri bora vya majibu ya sumu ya binadamu kwa kemikali? Maendeleo katika kufafanua wingi wa vimeng'enya vinavyotengeneza dawa lazima yaambatane na maarifa sahihi kuhusu ni vimeng'enya gani huamua hatima ya kimetaboliki ya kemikali za kibinafsi. Data iliyokusanywa kutoka kwa uchunguzi wa panya wa maabara kwa hakika imetoa taarifa muhimu. Hata hivyo, tofauti kubwa za spishi mbalimbali katika vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing zinahitaji tahadhari katika kuongeza data kwa idadi ya binadamu. Ili kuondokana na ugumu huu, maabara nyingi zimetengeneza mifumo ambayo mistari mbalimbali ya seli katika utamaduni inaweza kutengenezwa ili kuzalisha vimeng'enya vinavyofanya kazi vya binadamu ambavyo ni thabiti na vilivyo katika viwango vya juu (Gonzalez, Crespi na Gelboin 1991). Uzalishaji wenye mafanikio wa vimeng'enya vya binadamu umepatikana katika safu mbalimbali za seli kutoka kwa vyanzo ikiwa ni pamoja na bakteria, chachu, wadudu na mamalia.

Ili kufafanua kimetaboliki ya kemikali kwa usahihi zaidi, Enzymes nyingi pia zimetolewa kwa mafanikio katika mstari wa seli moja (Gonzalez, Crespi na Gelboin 1991). Mistari kama hiyo ya seli hutoa maarifa muhimu katika vimeng'enya sahihi vinavyohusika katika uchakataji wa kimetaboliki ya kiwanja chochote na uwezekano wa kuwa na sumu. Ikiwa maelezo haya yanaweza kuunganishwa na ujuzi kuhusu uwepo na kiwango cha kimeng'enya katika tishu za binadamu, data hizi zinapaswa kutoa vitabiri muhimu vya majibu.

Cytochrome P450

Historia na majina

Familia kuu ya saitokromu P450 ni mojawapo ya familia kuu za kimetaboliki za kimetaboliki za dawa zilizosomwa zaidi, ikiwa na tofauti kubwa ya mtu binafsi katika kukabiliana na kemikali. Cytochrome P450 ni neno la kawaida linalotumika kuelezea familia kubwa zaidi ya vimeng'enya muhimu katika ubadilishanaji wa substrates zisizohesabika na za nje. Muhula saitokromu P450 iliundwa kwa mara ya kwanza mnamo 1962 kuelezea haijulikani rangi katika seli ambazo, zinapopunguzwa na kufungwa na monoksidi kaboni, zilitoa kilele cha kunyonya cha tabia kwa 450 nm. Tangu mwanzoni mwa miaka ya 1980, teknolojia ya uundaji wa cDNA imesababisha maarifa ya ajabu kuhusu wingi wa vimeng'enya vya saitokromu P450. Hadi sasa, zaidi ya jeni 400 tofauti za cytochrome P450 zimetambuliwa katika wanyama, mimea, bakteria na chachu. Imekadiriwa kuwa aina yoyote ya mamalia, kama vile binadamu, inaweza kuwa na jeni 60 au zaidi tofauti za P450 (Nebert na Nelson 1991). Msururu wa jeni za P450 umefanya ulazima wa kutengenezwa kwa mfumo sanifu wa majina (Nebert et al. 1987; Nelson et al. 1993). Ilipendekezwa kwa mara ya kwanza mnamo 1987 na kusasishwa kwa msingi wa kila mwaka, mfumo wa majina unategemea mabadiliko tofauti ya ulinganisho wa mfuatano wa asidi ya amino kati ya protini za P450. Jeni za P450 zimegawanywa katika familia na familia ndogo: vimeng'enya ndani ya familia huonyesha zaidi ya 40% kufanana kwa asidi ya amino, na zile zilizo ndani ya familia ndogo zinaonyesha kufanana kwa 55%. Jeni za P450 zinaitwa na alama ya mizizi CYP ikifuatwa na nambari ya Kiarabu inayotaja familia ya P450, barua inayoashiria familia ndogo, na nambari zaidi ya Kiarabu inayotaja jeni binafsi (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Hivyo, CYP1A1 inawakilisha P450 jeni 1 katika familia 1 na ndogo ya A.

Kufikia Februari 1995, kuna 403 CYP jeni katika hifadhidata, inayojumuisha familia 59 na familia ndogo 105. Hizi ni pamoja na familia nane za chini za yukariyoti, familia 15 za mimea, na familia 19 za bakteria. Familia 15 za jeni za P450 za binadamu zinajumuisha familia ndogo 26, 22 kati yake zimechorwa kwa maeneo ya kromosomu katika sehemu kubwa ya jenomu. Baadhi ya mfuatano ni wazi katika spishi nyingi—kwa mfano, moja tu CYP17 (steroid 17α-hydroxylase) jeni imepatikana katika wanyama wote wenye uti wa mgongo waliochunguzwa hadi sasa; mfuatano mwingine ndani ya familia ndogo umenakiliwa sana, na hivyo kufanya utambuzi wa jozi halisi usiwezekane (kwa mfano, CYP2C familia ndogo). Inafurahisha, mwanadamu na chachu hushiriki jeni la kawaida katika CYP51 familia. Mapitio mengi ya kina yanapatikana kwa wasomaji wanaotafuta maelezo zaidi kuhusu familia kuu ya P450 (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991; Nebert na McKinnon 1994; Guengerich 1993; Gonzalez 1992).

Mafanikio ya mfumo wa nomino wa P450 yamesababisha mifumo sawa ya istilahi kutengenezwa kwa UDP glucuronosyltransferases (Burchell et al. 1991) na mono-oksijeni iliyo na flavin (Lawton et al. 1994). Mifumo sawa ya majina kulingana na mageuzi tofauti pia inaendelezwa kwa ajili ya familia nyingine kuu kadhaa za kimetaboliki za kimetaboliki za dawa (km, salphotransferasi, epoxide hidrolasi na aldehyde dehydrogenases).

Hivi majuzi, tuligawanya familia kuu ya jeni ya mamalia ya P450 katika vikundi vitatu (Nebert na McKinnon 1994) - wale wanaohusika hasa na kimetaboliki ya kemikali ya kigeni, wale wanaohusika katika usanisi wa homoni mbalimbali za steroid, na zinazoshiriki katika kazi nyingine muhimu za asili. Ni vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing P450 ambavyo huchukua umuhimu zaidi kwa utabiri wa sumu.

Enzymes za Xenobiotic-metabolizing P450

Enzymes za P450 zinazohusika katika kimetaboliki ya misombo ya kigeni na madawa ya kulevya karibu kila mara hupatikana ndani ya familia CYP1, CYP2, CYP3 na CYP4. Enzymes hizi za P450 huchochea aina mbalimbali za athari za kimetaboliki, na P450 moja ambayo mara nyingi huwa na uwezo wa kutengenezea misombo mingi tofauti. Kwa kuongeza, vimeng'enya vingi vya P450 vinaweza kutengeneza kiwanja kimoja kwenye tovuti tofauti. Pia, kiwanja kinaweza kutengenezewa kimetaboliki kwenye tovuti moja, kwa P450 kadhaa, ingawa kwa viwango tofauti.

Sifa muhimu zaidi ya kimetaboliki ya kimetaboliki ya P450 ya vimeng'enya ni kwamba nyingi za jeni hizi zinaweza kuathiriwa na vitu ambavyo hutumika kama substrates zao. Kwa upande mwingine, jeni zingine za P450 huchochewa na nonsubstrates. Jambo hili la kuingizwa kwa kimeng'enya huchangia mwingiliano mwingi wa dawa na dawa za umuhimu wa matibabu.

Ingawa ziko kwenye tishu nyingi, vimeng'enya hivi vya P450 hupatikana katika viwango vya juu kiasi kwenye ini, mahali pa msingi pa ubadilishanaji wa dawa. Baadhi ya vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing P450 huonyesha shughuli kuelekea substrates fulani endogenous (km, arachidonic acid). Hata hivyo, kwa ujumla inaaminika kuwa nyingi ya vimeng'enya hivi vya xenobiotic-metabolizing P450 havifanyii majukumu muhimu ya kisaikolojia-ingawa hii bado haijaanzishwa kimajaribio. Usumbufu uliochaguliwa wa homozigosi, au "kuondoa," jeni za P450 zinazopunguza xenobiotic kwa njia ya mbinu za kulenga jeni katika panya kuna uwezekano wa kutoa taarifa zisizo na shaka hivi karibuni kuhusu majukumu ya kisaikolojia ya P450 ya xenobiotic-metabolizing (kwa ukaguzi wa ulengaji wa jeni, tazama Capecchi 1994).

Kinyume na familia za P450 zinazosimba vimeng'enya vinavyohusika hasa katika michakato ya kisaikolojia, familia zinazosimba vimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing P450 huonyesha umaalum wa spishi na mara nyingi huwa na jeni nyingi hai kwa kila familia ndogo (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Kwa kuzingatia ukosefu dhahiri wa substrates za kisaikolojia, inawezekana kwamba enzymes za P450 katika familia. CYP1, CYP2, CYP3 na CYP4 ambayo yameonekana katika miaka milioni mia kadhaa iliyopita yameibuka kama njia ya kuondoa sumu ya kemikali za kigeni zinazopatikana katika mazingira na lishe. Kwa wazi, mageuzi ya P450 ya xenobiotic-metabolizing ingekuwa ilitokea kwa muda ambao unatangulia kwa kiasi kikubwa usanisi wa kemikali nyingi za syntetisk ambazo wanadamu sasa wanaonyeshwa. Jeni katika familia hizi nne za jeni zinaweza kuwa zimebadilika na kutofautiana kwa wanyama kutokana na kuathiriwa na metabolites za mimea katika miaka bilioni 1.2 iliyopita-mchakato unaojulikana kama "vita vya wanyama na mimea" (Gonzalez na Nebert 1990). Vita vya wanyama na mimea ni jambo ambalo mimea ilitengeneza kemikali mpya (phytoalexins) kama njia ya ulinzi ili kuzuia kumeza kwa wanyama, na wanyama, kwa upande wake, waliitikia kwa kuunda jeni mpya za P450 ili kuchukua substrates za aina mbalimbali. Inayotoa msukumo zaidi kwa pendekezo hili ni mifano iliyoelezwa hivi majuzi ya vita vya kemikali vya wadudu wa mimea na mimea na kuvu inayohusisha uondoaji wa sumu wa P450 wa viambata vya sumu (Nebert 1994).

Ufuatao ni utangulizi mfupi wa polima nyingi za kimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing ya P450 ya binadamu ambamo viashirio vya kijeni vya mwitikio wa sumu huaminika kuwa na umuhimu mkubwa. Hadi hivi majuzi, polima za P450 kwa ujumla zilipendekezwa na tofauti zisizotarajiwa katika mwitikio wa mgonjwa kwa mawakala wa matibabu wanaosimamiwa. Polimofimu nyingi za P450 kwa hakika zimepewa jina kulingana na dawa ambayo upolimishaji ulitambuliwa kwa mara ya kwanza. Hivi majuzi, juhudi za utafiti zimezingatia utambuzi wa vimeng'enya sahihi vya P450 vinavyohusika katika ubadilishanaji wa kemikali ambazo tofauti zake huzingatiwa na sifa sahihi za jeni za P450 zinazohusika. Kama ilivyoelezwa hapo awali, shughuli inayoweza kupimika ya kimeng'enya cha P450 kuelekea kemikali ya mfano inaweza kuitwa phenotype. Tofauti za mzio katika jeni la P450 kwa kila mtu huitwa jenotipu ya P450. Uchunguzi zaidi na zaidi unavyotumika kwa uchanganuzi wa jeni za P450, msingi sahihi wa molekuli wa tofauti za phenotypic zilizoandikwa hapo awali unakuwa wazi zaidi.

Familia ndogo ya CYP1A

The CYP1A jamii ndogo inajumuisha vimeng'enya viwili kwa binadamu na mamalia wengine wote: hizi zimeteuliwa CYP1A1 na CYP1A2 chini ya nomenclature ya kawaida ya P450. Enzymes hizi ni za kupendeza sana, kwa sababu zinahusika katika uanzishaji wa kimetaboliki ya procarcinojeni nyingi na pia huchochewa na misombo kadhaa ya wasiwasi wa kitoksini, pamoja na dioxin. Kwa mfano, CYP1A1 huwezesha kimetaboliki misombo mingi inayopatikana katika moshi wa sigara. CYP1A2 huwezesha kimetaboliki arylamines nyingi-zinazohusishwa na saratani ya kibofu cha mkojo-zinazopatikana katika tasnia ya rangi ya kemikali. CYP1A2 pia huwezesha kimetaboliki 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), nitrosamine inayotokana na tumbaku. CYP1A1 na CYP1A2 pia hupatikana katika viwango vya juu katika mapafu ya wavuta sigara, kutokana na kuingizwa na hidrokaboni za polycyclic zilizopo kwenye moshi. Viwango vya shughuli za CYP1A1 na CYP1A2 kwa hivyo huchukuliwa kuwa viashiria muhimu vya mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali nyingi zinazoweza kuwa na sumu.

Nia ya toxicological katika CYP1A jamii ndogo iliimarishwa sana na ripoti ya 1973 inayohusiana na kiwango cha CYP1A1 inducibility katika wavuta sigara na uwezekano wa mtu binafsi kwa saratani ya mapafu (Kellermann, Shaw na Luyten-Kellermann 1973). Msingi wa molekuli ya CYP1A1 na CYP1A2 induction imekuwa lengo kuu la maabara nyingi. Mchakato wa utangulizi hupatanishwa na protini inayoitwa kipokezi cha Ah ambacho dioksini na kemikali zinazohusiana na muundo hufunga. Jina Ah imetokana na aryl hasili ya ydrocarbon ya vishawishi vingi vya CYP1A. Jambo la kufurahisha ni kwamba, tofauti za jeni zinazosimba kipokezi cha Ah kati ya aina za panya husababisha tofauti kubwa katika mwitikio wa kemikali na sumu. Polymorphism katika jeni ya kipokezi cha Ah pia inaonekana kutokea kwa wanadamu: takriban moja ya kumi ya idadi ya watu huonyesha uingizaji wa juu wa CYP1A1 na inaweza kuwa katika hatari zaidi kuliko sehemu nyingine tisa ya kumi ya idadi ya watu kwa maendeleo ya baadhi ya saratani zinazosababishwa na kemikali. Jukumu la kipokezi cha Ah katika udhibiti wa vimeng'enya katika CYP1A jamii ndogo, na jukumu lake kama kiashiria cha mwitikio wa binadamu kwa mfiduo wa kemikali, imekuwa mada ya hakiki kadhaa za hivi karibuni (Nebert, Petersen na Puga 1991; Nebert, Puga na Vasiliou 1993).

Kuna polima zingine ambazo zinaweza kudhibiti kiwango cha protini za CYP1A kwenye seli? Polymorphism katika CYP1A1 jeni pia imetambuliwa, na hii inaonekana kuathiri hatari ya saratani ya mapafu miongoni mwa wavutaji sigara wa Kijapani, ingawa upolimishaji huu hauonekani kuathiri hatari katika makabila mengine (Nebert na McKinnon 1994).

CYP2C19

Tofauti katika kiwango ambacho watu humeta dawa ya anticonvulsant (S)-mephenytoin zimethibitishwa kwa miaka mingi (Guengerich 1989). Kati ya 2% na 5% ya Wacaucasia na kama 25% ya Waasia hawana shughuli hii na wanaweza kuwa katika hatari kubwa ya sumu kutoka kwa dawa. Kasoro hii ya kimeng'enya imejulikana kwa muda mrefu kuhusisha mwanachama wa mwanadamu CYP2C jamii ndogo, lakini msingi sahihi wa Masi wa upungufu huu umekuwa mada ya utata mkubwa. Sababu kuu ya ugumu huu ilikuwa jeni sita au zaidi katika mwanadamu CYP2C familia ndogo. Ilionyeshwa hivi karibuni, hata hivyo, kwamba mabadiliko ya msingi mmoja katika CYP2C19 jeni ndio chanzo kikuu cha upungufu huu (Goldstein na de Morais 1994). Jaribio rahisi la DNA, kulingana na mmenyuko wa mnyororo wa polimerasi (PCR), pia limetengenezwa ili kutambua mabadiliko haya kwa haraka katika idadi ya watu (Goldstein na de Morais 1994).

CYP2D6

Labda tofauti inayojulikana sana katika jeni la P450 ni ile inayohusisha CYP2D6 jeni. Zaidi ya mifano kumi na mbili ya mabadiliko, upangaji upya na ufutaji unaoathiri jeni hii imeelezewa (Meyer 1994). Upolimishaji huu ulipendekezwa kwa mara ya kwanza miaka 20 iliyopita kwa kutofautiana kimatibabu katika mwitikio wa wagonjwa kwa debrisoquine ya wakala wa antihypertensive. Mabadiliko katika CYP2D6 jeni zinazosababisha mabadiliko ya shughuli ya kimeng'enya kwa hiyo kwa pamoja huitwa debrisoquine polymorphism.

Kabla ya ujio wa tafiti zenye msingi wa DNA, watu walikuwa wameainishwa kama viboreshaji duni au vya kina (PMs, EMs) za debrisoquine kulingana na viwango vya metabolite katika sampuli za mkojo. Sasa ni wazi kuwa mabadiliko katika CYP2D6 Jeni inaweza kusababisha watu kuonyesha sio tu umetaboli mbaya au wa kina wa debrisoquine, lakini pia kimetaboliki ya ultrarapid. Mabadiliko mengi katika CYP2D6 jeni huhusishwa na upungufu wa sehemu au jumla ya kazi ya enzyme; hata hivyo, watu binafsi katika familia mbili wameelezewa hivi karibuni ambao wana nakala nyingi za kazi za CYP2D6 jeni, na kusababisha kimetaboliki ya ultrarapid ya substrates za CYP2D6 (Meyer 1994). Uchunguzi huu wa ajabu hutoa maarifa mapya katika wigo mpana wa shughuli za CYP2D6 zilizozingatiwa hapo awali katika tafiti za idadi ya watu. Mabadiliko katika utendakazi wa CYP2D6 ni ya umuhimu fulani, ikizingatiwa zaidi ya dawa 30 zinazoagizwa kwa kawaida zilizobadilishwa na kimeng'enya hiki. Kwa hivyo, kazi ya CYP2D6 ya mtu binafsi ndiyo kigezo kikuu cha majibu ya matibabu na sumu kwa tiba inayosimamiwa. Hakika, hivi karibuni imekuwa hoja kwamba kuzingatia hali ya CYP2D6 ya mgonjwa ni muhimu kwa matumizi salama ya dawa za akili na moyo na mishipa.

Jukumu la CYP2D6 polymorphism kama kiashiria cha uwezekano wa mtu binafsi kwa magonjwa ya binadamu kama vile saratani ya mapafu na ugonjwa wa Parkinson pia imekuwa mada ya uchunguzi wa kina (Nebert na McKinnon 1994; Meyer 1994). Ingawa hitimisho ni vigumu kufafanua kutokana na aina mbalimbali za itifaki za utafiti zilizotumiwa, tafiti nyingi zinaonekana kuashiria uhusiano kati ya viambatanisho vya kina vya debrisoquine (EM phenotype) na saratani ya mapafu. Sababu za ushirika kama huo hazijaeleweka kwa sasa. Hata hivyo, kimeng'enya cha CYP2D6 kimeonyeshwa kumetaboli NNK, nitrosamine inayotokana na tumbaku.

Kadiri majaribio ya msingi wa DNA yanavyoboreka-kuwezesha tathmini sahihi zaidi ya hali ya CYP2D6-inatarajiwa kwamba uhusiano sahihi wa CYP2D6 na hatari ya ugonjwa utafafanuliwa. Ingawa metabolizer ya kina inaweza kuhusishwa na uwezekano wa saratani ya mapafu, metabolizer duni (PM phenotype) inaonekana kuhusishwa na ugonjwa wa Parkinson wa sababu isiyojulikana. Ingawa tafiti hizi pia ni ngumu kulinganisha, inaonekana kuwa watu walio na uwezo mdogo wa kutengenezea substrates za CYP2D6 (kwa mfano, debrisoquine) wana ongezeko la mara 2 hadi 2.5 la hatari ya kupata ugonjwa wa Parkinson.

CYP2E1

The CYP2E1 jeni husimba kimeng'enya ambacho hubadilisha kemikali nyingi, ikiwa ni pamoja na dawa za kulevya na kansajeni nyingi zenye uzito mdogo wa Masi. Kimeng'enya hiki pia kinavutia kwa sababu kinaweza kushawishiwa na pombe na kinaweza kuchangia katika kuumia kwa ini kutokana na kemikali kama vile klorofomu, kloridi ya vinyl na tetrakloridi kaboni. Kimeng’enya kinapatikana hasa kwenye ini, na kiwango cha kimeng’enya hutofautiana sana kati ya watu binafsi. Uchunguzi wa karibu wa CYP2E1 jeni imesababisha kutambuliwa kwa polima nyingi (Nebert na McKinnon 1994). Uhusiano umeripotiwa kati ya kuwepo kwa tofauti fulani za kimuundo katika CYP2E1 jeni na dhahiri ilipunguza hatari ya saratani ya mapafu katika tafiti zingine; hata hivyo, kuna tofauti za wazi za kimakabila ambazo zinahitaji ufafanuzi wa uhusiano huu unaowezekana.

Familia ndogo ya CYP3A

Kwa wanadamu, vimeng'enya vinne vimetambuliwa kama washiriki wa CYP3A jamii ndogo kwa sababu ya kufanana kwao katika mlolongo wa asidi ya amino. Vimeng'enya vya CYP3A hutengeneza dawa nyingi zinazoagizwa kwa kawaida kama vile erythromycin na cyclosporin. Aflatoksini B ya chakula inayosababisha kansa1 pia ni substrate ya CYP3A. Mwanachama mmoja wa mwanadamu CYP3A familia ndogo, iliyoteuliwa CYP3A4, ni P450 kuu katika ini ya binadamu na pia kuwepo katika njia ya utumbo. Kama ilivyo kwa vimeng'enya vingine vingi vya P450, kiwango cha CYP3A4 ni tofauti sana kati ya watu binafsi. Enzyme ya pili, iliyoteuliwa CYP3A5, inapatikana katika takriban 25% tu ya ini; msingi wa kijeni wa ugunduzi huu haujafafanuliwa. Umuhimu wa kubadilika kwa CYP3A4 au CYP3A5 kama sababu ya viambishi vya kijeni vya mwitikio wa sumu bado haujabainishwa (Nebert na McKinnon 1994).

Polymorphisms zisizo za P450

Polymorphisms nyingi pia zipo ndani ya familia kuu nyingine za kimetaboliki ya xenobiotic (kwa mfano, uhamisho wa glutathione, UDP glucuronosyltransferasi, para-oxonasi, dehydrogenases, N-asetilitransferasi na mono-oksijeni iliyo na flavin). Kwa sababu sumu ya mwisho ya aina yoyote ya kati inayozalishwa na P450 inategemea ufanisi wa athari za Uondoaji wa sumu ya Awamu ya II inayofuata, jukumu la pamoja la upolimishaji wa vimeng'enya vingi ni muhimu katika kubainisha uwezekano wa magonjwa yanayotokana na kemikali. Usawa wa kimetaboliki kati ya athari za Awamu ya I na Awamu ya II (takwimu ya 3) kwa hivyo ina uwezekano wa kuwa sababu kuu katika magonjwa ya binadamu yanayotokana na kemikali na viambishi vya kijeni vya mwitikio wa sumu.

Upolimishaji wa jeni wa GSTM1

Mfano uliosomwa vyema wa upolimishaji katika kimeng'enya cha Awamu ya Pili ni ule unaohusisha mwanachama wa superfamily ya kimeng'enya cha glutathione S-transferase, iliyoteuliwa GST mu au GSTM1. Kimeng'enya hiki mahususi kina maslahi makubwa ya kitoksini kwa sababu inaonekana kuhusika katika uondoaji wa sumu wa metabolites zinazozalishwa kutoka kwa kemikali katika moshi wa sigara na kimeng'enya cha CYP1A1. Upolimishaji uliotambuliwa katika jeni hili la uhamishaji wa glutathione unahusisha kutokuwepo kabisa kwa kimeng'enya tendaji katika takriban nusu ya watu wote wa Caucasia waliochunguzwa. Ukosefu huu wa kimeng'enya cha Awamu ya Pili unaonekana kuhusishwa na kuongezeka kwa uwezekano wa kupata saratani ya mapafu. Kwa kupanga watu binafsi kwa misingi ya lahaja zote mbili CYP1A1 jeni na ufutaji au uwepo wa kitendakazi GSTM1 jeni, imeonyeshwa kuwa hatari ya kupata saratani ya mapafu inayosababishwa na uvutaji sigara inatofautiana sana (Kawajiri, Watanabe na Hayashi 1994). Hasa, watu binafsi kuonyesha moja nadra CYP1A1 mabadiliko ya jeni, pamoja na kutokuwepo kwa GSTM1 jeni, walikuwa katika hatari kubwa (kama mara tisa) ya kupata saratani ya mapafu wanapokabiliwa na kiwango kidogo cha moshi wa sigara. Inashangaza, kunaonekana kuwa na tofauti za kikabila katika umuhimu wa jeni lahaja ambazo zinahitaji utafiti zaidi ili kufafanua dhima sahihi ya mabadiliko hayo katika uwezekano wa ugonjwa (Kalow 1962; Nebert na McKinnon 1994; Kawajiri, Watanabe na Hayashi 1994).

Athari ya ulinganifu ya polimofimu mbili au zaidi kwenye sumu majibu

Mwitikio wa sumu kwa wakala wa mazingira unaweza kuzidishwa sana na mchanganyiko wa kasoro mbili za kifamasia katika mtu yule yule, kwa mfano, athari za pamoja za upolimishaji wa N-acetyltransferase (NAT2) na upolimishaji wa glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) .

Mfiduo wa kazi wa arylamines ni hatari kubwa ya saratani ya kibofu cha mkojo. Tangu tafiti za kifahari za Cartwright mnamo 1954, imekuwa wazi kuwa hali ya N-acetylator ni kiashiria cha saratani ya kibofu cha azo-dye-ikiwa. Kuna uwiano mkubwa sana kati ya phenotype ya polepole ya acetylator na kutokea kwa saratani ya kibofu, pamoja na kiwango cha uvamizi wa saratani hii katika ukuta wa kibofu. Kinyume chake, kuna uhusiano mkubwa kati ya phenotype ya kasi-asetili na matukio ya saratani ya colorectal. N-acetyltransferase (NAT1, NAT2) jeni zimeundwa na kupangwa, na majaribio yanayotegemea DNA sasa yanaweza kutambua zaidi ya vibadala kumi na viwili vya aleli ambayo huchangia phenotype ya asetili polepole. The NAT2 jeni ni ya aina nyingi na inawajibika kwa tofauti nyingi za mwitikio wa sumu kwa kemikali za mazingira (Weber 1987; Grant 1993).

Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) ni kimeng'enya muhimu katika uzalishaji na matengenezo ya NADPH. Shughuli ya chini au kutokuwepo kwa G6PD inaweza kusababisha hemolysis kali ya madawa ya kulevya au xenobiotic, kutokana na kukosekana kwa viwango vya kawaida vya glutathione (GSH) iliyopunguzwa katika seli nyekundu ya damu. Upungufu wa G6PD huathiri angalau watu milioni 300 duniani kote. Zaidi ya 10% ya wanaume wa Kiafrika-Amerika huonyesha phenotype isiyo kali, wakati jamii fulani za Sardini zinaonyesha "aina ya Mediterania" kali zaidi katika masafa ya juu kama mtu mmoja kati ya watu watatu. The G6PD jeni imeundwa na kuwekwa ndani kwa kromosomu ya X, na mabadiliko mengi ya nukta tofauti yanachangia kiwango kikubwa cha heterogeneity ya phenotypic inayoonekana katika watu wenye upungufu wa G6PD (Beutler 1992).

Thiozalsulphone, dawa ya salfa ya arylamine, ilipatikana kusababisha usambazaji wa pande mbili wa anemia ya haemolytic katika watu waliotibiwa. Wanapotibiwa na baadhi ya dawa, watu walio na mchanganyiko wa upungufu wa G6PD pamoja na phenotipu ya acetylata polepole huathirika zaidi kuliko wale walio na upungufu wa G6PD pekee au phenotipu ya acetylata polepole pekee. Acetylator polepole yenye upungufu wa G6PD huathirika angalau mara 40 kuliko acetylata ya kasi ya kawaida ya G6PD kwa haemolysis inayotokana na thiozalsulfoni.

Athari za upolimishaji kijeni kwenye tathmini ya kukaribia aliyeambukizwa

Tathmini ya mfiduo na uchunguzi wa viumbe (takwimu 1) pia inahitaji maelezo juu ya muundo wa kijeni wa kila mtu. Kwa kuzingatia kukaribiana sawa kwa kemikali hatari, kiwango cha viambajengo vya himoglobini (au vialama vingine vya kibayolojia) kinaweza kutofautiana kwa oda mbili au tatu za ukubwa kati ya watu binafsi, kutegemeana na alama ya vidole ya kila mtu.

Pharmacogenetics sawa ya pamoja imesomwa katika wafanyakazi wa kiwanda cha kemikali nchini Ujerumani (meza 1). Viongezeo vya hemoglobini miongoni mwa wafanyakazi wanaoathiriwa na anilini na acetanilide ni vya juu zaidi katika acetylator zenye upungufu wa G6PD, ikilinganishwa na phenotypes nyingine za kifamasia zilizounganishwa. Utafiti huu una athari muhimu kwa tathmini ya mfiduo. Data hizi zinaonyesha kwamba, ingawa watu wawili wanaweza kukabiliwa na kiwango sawa cha kemikali hatari katika eneo la kazi, kiasi cha mfiduo (kupitia vialama vya kibayolojia kama vile viambajengo vya hemoglobin) kinaweza kukadiriwa kuwa viwango viwili au zaidi vya ukubwa mdogo, kutokana na kwa uwezekano wa kimsingi wa maumbile ya mtu binafsi. Vivyo hivyo, hatari inayotokana ya athari mbaya ya kiafya inaweza kutofautiana kwa maagizo mawili au zaidi ya ukubwa.

Jedwali la 1: Viongezeo vya Hemoglobini katika wafanyikazi walio wazi kwa anilini na acetanilide

Hali ya acetylator Upungufu wa G6PD
Fast Kupunguza kasi ya Hapana Ndiyo Viongezeo vya Hgb
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

Chanzo: Imetolewa kutoka kwa Lewalter na Korallus 1985.

Tofauti za kimaumbile katika kumfunga pamoja na kimetaboliki

Inapaswa kusisitizwa kuwa kesi hiyo hiyo iliyofanywa hapa kwa meta-bolism pia inaweza kufanywa kwa kufungwa. Tofauti za urithi katika kumfunga mawakala wa mazingira zitaathiri sana majibu ya sumu. Kwa mfano, tofauti katika panya CDM Jeni inaweza kuathiri pakubwa usikivu wa mtu binafsi kwa nekrosisi ya tezi dume inayosababishwa na cadmium (Taylor, Heiniger na Meier 1973). Tofauti katika mshikamano wa kisheria wa kipokezi cha Ah huenda zikaathiri sumu na saratani inayosababishwa na dioksini (Nebert, Petersen na Puga 1991; Nebert, Puga na Vasiliou 1993).

Kielelezo cha 5 ni muhtasari wa jukumu la kimetaboliki na kumfunga katika sumu na saratani. Ajenti za sumu, kwa vile zipo katika mazingira au kufuata kimetaboliki au kufungana, husababisha athari zake kwa njia ya jeni (ambapo uharibifu wa DNA hutokea) au njia isiyo ya jeni (ambayo uharibifu wa DNA na mutagenesis hauhitaji kutokea). Jambo la kufurahisha ni kwamba hivi majuzi imebainika kuwa mawakala wa kuharibu DNA wa "classical" wanaweza kufanya kazi kupitia njia iliyopunguzwa ya upitishaji wa ishara ya nongenotoxic inayotegemea glutathione (GSH), ambayo huanzishwa kwenye uso wa seli au karibu na uso wa seli kwa kukosekana kwa DNA na nje ya kiini cha seli. (Devary na wenzake 1993). Tofauti za kijenetiki katika kimetaboliki na kufungamana zimesalia, hata hivyo, kama viashirio kuu katika kudhibiti miitikio tofauti ya sumu ya mtu binafsi.

Mchoro 5. Njia ya jumla ambayo sumu hutokea

TOX050F6

Jukumu la Umetaboli wa Kiini cha Enzymesin cha Dawa

Tofauti za vinasaba katika utendakazi wa kimetaboliki ya dawa ni muhimu sana katika kubainisha mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali. Vimeng'enya hivi ni muhimu katika kubainisha hatima na mwendo wa muda wa kemikali ya kigeni baada ya kukaribiana.

Kama inavyoonyeshwa kwenye mchoro wa 5, umuhimu wa vimeng'enya vya kutengeneza dawa katika kuathiriwa na mtu mmoja mmoja kwa kuathiriwa na kemikali kwa kweli unaweza kuwasilisha suala tata zaidi kuliko inavyoonekana kutokana na mjadala huu rahisi wa kimetaboliki ya xenobiotic. Kwa maneno mengine, katika kipindi cha miongo miwili iliyopita, taratibu za genotoxic (vipimo vya viambajengo vya DNA na viambajengo vya protini) vimesisitizwa sana. Hata hivyo, vipi ikiwa njia zisizo na sumu ni muhimu angalau kama njia za genotoxic katika kusababisha majibu ya sumu?

Kama ilivyotajwa hapo awali, majukumu ya kisaikolojia ya vimeng'enya vingi vya metaboli ya dawa vinavyohusika katika kimetaboliki ya xenobiotic haijafafanuliwa kwa usahihi. Nebert (1994) amependekeza kwamba, kwa sababu ya uwepo wao kwenye sayari hii kwa zaidi ya miaka bilioni 3.5, vimeng'enya vya metaboli ya dawa vilikuwa na jukumu la kudhibiti viwango vya seli za ligandi nyingi zisizo za peptidi muhimu katika uanzishaji wa maandishi. ya jeni zinazoathiri ukuaji, utofautishaji, apoptosis, homeostasis na kazi za neuroendocrine. Zaidi ya hayo, sumu ya wengi, ikiwa sio wote, mawakala wa mazingira hutokea kwa njia ya agonist or mpinzani hatua kwenye njia hizi za upitishaji ishara (Nebert 1994). Kulingana na dhana hii, utofauti wa kimaumbile katika vimeng'enya vinavyotengeneza dawa kunaweza kuwa na athari kubwa sana kwa michakato mingi muhimu ya kibiokemikali ndani ya seli, na hivyo kusababisha tofauti muhimu katika mwitikio wa sumu. Inawezekana kwamba hali kama hiyo pia inaweza kusababisha athari nyingi mbaya zinazopatikana kwa wagonjwa wanaotumia dawa zinazoagizwa kawaida.

Hitimisho

Muongo uliopita umeona maendeleo ya ajabu katika uelewa wetu wa msingi wa kijeni wa mwitikio tofauti wa kemikali katika dawa, vyakula na vichafuzi vya mazingira. Vimeng'enya vinavyotengeneza dawa vina ushawishi mkubwa juu ya jinsi wanadamu wanavyoitikia kemikali. Kadiri ufahamu wetu wa wingi wa kimetaboliki ya dawa za kulevya unavyoendelea kubadilika, tunazidi kuwa na uwezo wa kufanya tathmini bora za hatari ya sumu kwa dawa nyingi na kemikali za mazingira. Hii labda inaonyeshwa kwa uwazi zaidi katika kesi ya kimeng'enya cha CYP2D6 saitokromu P450. Kwa kutumia vipimo rahisi kiasi vinavyotegemea DNA, inawezekana kutabiri uwezekano wa mwitikio wa dawa yoyote ambayo kwa kiasi kikubwa imechomwa na kimeng'enya hiki; utabiri huu utahakikisha matumizi salama ya dawa zenye thamani, lakini zinazoweza kuwa na sumu.

Wakati ujao bila shaka utaona mlipuko katika utambuzi wa polimafimu zaidi (phenotypes) zinazohusisha vimeng'enya vya metaboli ya dawa. Taarifa hii itaambatana na majaribio yaliyoboreshwa, yenye uvamizi mdogo wa DNA ili kutambua aina za jeni katika idadi ya watu.

Masomo kama haya yanapaswa kuwa ya kuelimisha hasa katika kutathmini jukumu la kemikali katika magonjwa mengi ya mazingira ya asili isiyojulikana kwa sasa. Uzingatiaji wa upolimishaji nyingi za kimetaboliki ya kimetaboliki ya dawa, kwa kuchanganya (km, jedwali 1), pia kuna uwezekano wa kuwakilisha eneo la utafiti lenye rutuba. Masomo kama haya yatafafanua jukumu la kemikali katika visababishi vya saratani. Kwa pamoja, maelezo haya yanafaa kuwezesha uundaji wa ushauri unaoongezeka wa mtu mmoja mmoja juu ya uepukaji wa kemikali ambazo zinaweza kuwa za wasiwasi wa mtu binafsi. Hii ni uwanja wa toxicology ya kuzuia. Bila shaka ushauri huo utasaidia sana watu wote kukabiliana na mzigo unaoongezeka wa kemikali ambao tunakabili.

 

Back

Jumapili, Januari 16 2011 16: 18

Utangulizi na Dhana

Kimechanisti toxicology ni utafiti wa jinsi kemikali au mawakala kimwili kuingiliana na viumbe hai kusababisha sumu. Ujuzi wa utaratibu wa sumu ya dutu huongeza uwezo wa kuzuia sumu na kubuni kemikali zinazohitajika zaidi; ni msingi wa matibabu baada ya kufichuliwa kupita kiasi, na mara kwa mara huwezesha uelewa zaidi wa michakato ya kimsingi ya kibiolojia. Kwa madhumuni ya hili Encyclopaedia mkazo utawekwa kwa wanyama kutabiri sumu ya binadamu. Maeneo tofauti ya toxicology ni pamoja na mechanistic, maelezo, udhibiti, mahakama na sumu ya mazingira (Klaassen, Amdur na Doull 1991). Yote haya yanafaidika kutokana na kuelewa taratibu za msingi za sumu.

Kwa Nini Uelewe Taratibu za Sumu?

Kuelewa utaratibu ambao dutu husababisha sumu huongeza maeneo tofauti ya toxicology kwa njia tofauti. Uelewa wa kiufundi husaidia mdhibiti wa serikali kuweka vikomo vya usalama vinavyofunga kisheria kwa kufichuliwa kwa binadamu. Huwasaidia wataalamu wa sumu katika kupendekeza njia za kuchukua hatua kuhusu kusafisha au kurekebisha tovuti zilizochafuliwa na, pamoja na sifa za kimwili na kemikali za dutu au mchanganyiko, inaweza kutumika kuchagua kiwango cha vifaa vya kinga vinavyohitajika. Ujuzi wa kiufundi pia ni muhimu katika kuunda msingi wa tiba na muundo wa dawa mpya za kutibu magonjwa ya binadamu. Kwa mtaalamu wa toxicologist utaratibu wa sumu mara nyingi hutoa ufahamu wa jinsi kemikali au wakala wa kimwili anaweza kusababisha kifo au kutoweza.

Ikiwa utaratibu wa sumu unaeleweka, toxicology ya maelezo inakuwa muhimu katika kutabiri athari za sumu za kemikali zinazohusiana. Ni muhimu kuelewa, hata hivyo, kwamba ukosefu wa habari za mechanistic hauzuii wataalamu wa afya kulinda afya ya binadamu. Maamuzi ya busara kulingana na masomo ya wanyama na uzoefu wa mwanadamu hutumiwa kuweka viwango salama vya udhihirisho. Kijadi, ukingo wa usalama ulianzishwa kwa kutumia "kiwango kisicho na athari mbaya" au "kiwango cha chini cha athari mbaya" kutoka kwa masomo ya wanyama (kwa kutumia miundo ya mfiduo unaorudiwa) na kugawanya kiwango hicho kwa kipengele cha 100 kwa mfiduo wa kazi au 1,000 kwa mfiduo mwingine wa mazingira wa binadamu. Mafanikio ya mchakato huu yanaonekana kutokana na matukio machache ya madhara ya kiafya yanayotokana na mfiduo wa kemikali kwa wafanyakazi ambapo vikomo vya mfiduo vilivyofaa viliwekwa na kuzingatiwa hapo awali. Kwa kuongezea, maisha ya mwanadamu yanaendelea kuongezeka, na vile vile ubora wa maisha. Kwa ujumla matumizi ya data ya sumu yamesababisha udhibiti bora na udhibiti wa hiari. Ujuzi wa kina wa mbinu za sumu utaimarisha utabiri wa miundo mipya ya hatari inayotengenezwa kwa sasa na itasababisha uboreshaji unaoendelea.

Kuelewa taratibu za mazingira ni ngumu na inadhania ujuzi wa uharibifu wa mfumo wa ikolojia na homeostasis (usawa). Ingawa haijajadiliwa katika makala haya, uelewa ulioimarishwa wa mifumo ya sumu na matokeo yake ya mwisho katika mfumo wa ikolojia ungesaidia wanasayansi kufanya maamuzi ya busara kuhusu kushughulikia taka za manispaa na viwandani. Udhibiti wa taka ni eneo linalokua la utafiti na utaendelea kuwa muhimu sana katika siku zijazo.

Mbinu za Kusoma Mbinu za Sumu

Masomo mengi ya kiufundi huanza na uchunguzi wa kitoksini unaofafanua kwa wanyama au uchunguzi wa kimatibabu kwa wanadamu. Kimsingi, tafiti za wanyama ni pamoja na uchunguzi makini wa kitabia na kiafya, uchunguzi makini wa biokemikali wa vipengele vya damu na mkojo kwa dalili za utendakazi mbaya wa mifumo mikuu ya kibiolojia katika mwili, na tathmini ya baada ya kifo cha mifumo yote ya viungo kwa uchunguzi wa hadubini ili kuangalia jeraha (angalia miongozo ya majaribio ya OECD; maagizo ya EC kuhusu tathmini ya kemikali; sheria za majaribio za EPA za Marekani; kanuni za kemikali za Japani). Hii ni sawa na uchunguzi wa kina wa mwili wa binadamu ambao ungefanyika hospitalini kwa muda wa siku mbili hadi tatu isipokuwa uchunguzi wa baada ya maiti.

Kuelewa taratibu za sumu ni sanaa na sayansi ya uchunguzi, ubunifu katika uteuzi wa mbinu za kupima hypotheses mbalimbali, na ushirikiano wa ubunifu wa ishara na dalili katika uhusiano wa causal. Masomo ya kimitambo huanza na mfiduo, kufuata usambazaji na hatima inayohusiana na wakati katika mwili (pharmacokinetics), na kupima athari ya sumu inayosababishwa katika kiwango fulani cha mfumo na kiwango fulani cha kipimo. Dutu tofauti zinaweza kutenda katika viwango tofauti vya mfumo wa kibiolojia katika kusababisha sumu.

Yatokanayo

Njia ya mfiduo katika tafiti za mechanistic kawaida ni sawa na ya kufichua kwa binadamu. Njia ni muhimu kwa sababu kunaweza kuwa na athari zinazotokea ndani ya eneo la mfiduo pamoja na athari za kimfumo baada ya kemikali kufyonzwa ndani ya damu na kusambazwa katika mwili wote. Mfano rahisi lakini thabiti wa athari ya ndani inaweza kuwa kuwasha na hatimaye kutu ya ngozi kufuatia upakaji wa asidi kali au miyeyusho ya alkali iliyoundwa kwa ajili ya kusafisha nyuso ngumu. Vile vile, muwasho na kifo cha seli kinaweza kutokea katika seli zinazoweka pua na/au mapafu kufuatia kukabiliwa na mvuke au gesi zenye kuwasha kama vile oksidi za nitrojeni au ozoni. (Zote ni sehemu za uchafuzi wa hewa, au moshi). Kufuatia kufyonzwa kwa kemikali ndani ya damu kupitia ngozi, mapafu au njia ya utumbo, ukolezi katika chombo chochote au tishu hudhibitiwa na mambo mengi ambayo huamua pharmacokinetics ya kemikali katika mwili. Mwili una uwezo wa kuamsha na pia kuondoa sumu ya kemikali mbalimbali kama ilivyoonyeshwa hapa chini.

Jukumu la Pharmacokinetics katika sumu

Pharmacokinetics inaelezea uhusiano wa wakati wa kunyonya kwa kemikali, usambazaji, kimetaboliki (mabadiliko ya biokemikali katika mwili) na uondoaji au uondoaji kutoka kwa mwili. Kuhusiana na taratibu za sumu, vigezo hivi vya pharmacokinetic vinaweza kuwa muhimu sana na katika baadhi ya matukio huamua ikiwa sumu itatokea au haitatokea. Kwa mfano, ikiwa nyenzo haijafyonzwa kwa kiasi cha kutosha, sumu ya utaratibu (ndani ya mwili) haitatokea. Kinyume chake, kemikali tendaji sana ambayo hutolewa haraka (sekunde au dakika) na vimeng'enya vya usagaji chakula au ini inaweza kukosa muda wa kusababisha sumu. Baadhi ya vitu na michanganyiko ya polycyclic halojeni pamoja na metali fulani kama vile risasi haingesababisha sumu kali ikiwa utolewaji ungekuwa wa haraka; lakini mkusanyiko wa viwango vya juu vya kutosha huamua sumu yao kwani uondoaji sio haraka (wakati mwingine hupimwa kwa miaka). Kwa bahati nzuri, kemikali nyingi hazina uhifadhi wa muda mrefu katika mwili. Mkusanyiko wa nyenzo zisizo na hatia bado hautaleta sumu. Kiwango cha uondoaji kutoka kwa mwili na uondoaji wa sumu mara nyingi hujulikana kama nusu ya maisha ya kemikali, ambayo ni wakati wa 50% ya kemikali kutolewa au kubadilishwa kwa fomu isiyo ya sumu.

Hata hivyo, ikiwa kemikali hujilimbikiza katika seli au kiungo fulani, hiyo inaweza kuashiria sababu ya kuchunguza zaidi uwezekano wake wa sumu katika kiungo hicho. Hivi majuzi, mifano ya hisabati imetengenezwa ili kuongeza vigeu vya pharmacokinetic kutoka kwa wanyama hadi kwa wanadamu. Miundo hii ya kifamasia ni muhimu sana katika kuzalisha dhahania na kupima kama mnyama wa majaribio anaweza kuwa mwakilishi mzuri kwa wanadamu. Sura na maandiko mengi yameandikwa kuhusu somo hili (Gehring et al. 1976; Reitz et al. 1987; Nolan et al. 1995). Mfano uliorahisishwa wa modeli ya kisaikolojia unaonyeshwa kwenye mchoro 1.

Kielelezo 1. Mfano rahisi wa pharmacokinetic

TOX210F1

Viwango na Mifumo Tofauti Inaweza Kuathiriwa Vibaya

Sumu inaweza kuelezewa katika viwango tofauti vya kibiolojia. Jeraha linaweza kutathminiwa kwa mtu mzima (au mnyama), mfumo wa chombo, seli au molekuli. Mifumo ya viungo ni pamoja na kinga, kupumua, moyo na mishipa, figo, endocrine, utumbo, muscolo-skeletal, damu, uzazi na mfumo mkuu wa neva. Baadhi ya viungo muhimu ni pamoja na ini, figo, mapafu, ubongo, ngozi, macho, moyo, korodani au ovari, na viungo vingine vikuu. Katika kiwango cha seli/biokemikali, athari mbaya ni pamoja na kuingiliwa na utendakazi wa kawaida wa protini, utendakazi wa kipokezi cha endokrini, kizuizi cha nishati ya kimetaboliki, au kizuizi cha xenobiotic (dutu ya kigeni) au induction. Madhara mabaya katika kiwango cha molekuli ni pamoja na mabadiliko ya utendakazi wa kawaida wa unukuzi wa DNA-RNA, ufungaji mahususi wa saitoplazimu na vipokezi vya nyuklia, na jeni au bidhaa za jeni. Hatimaye, kutofanya kazi vizuri katika mfumo mkuu wa chombo kunawezekana kunasababishwa na mabadiliko ya molekuli katika seli fulani inayolengwa ndani ya chombo hicho. Hata hivyo, si mara zote inawezekana kufuatilia utaratibu nyuma kwa asili ya molekuli ya causation, wala si lazima. Uingiliaji kati na tiba inaweza kuundwa bila ufahamu kamili wa lengo la molekuli. Hata hivyo, ujuzi kuhusu utaratibu maalum wa sumu huongeza thamani ya utabiri na usahihi wa extrapolation kwa kemikali nyingine. Kielelezo cha 2 ni uwakilishi wa mchoro wa viwango mbalimbali ambapo kuingiliwa kwa michakato ya kawaida ya kisaikolojia inaweza kugunduliwa. Mishale hiyo inaonyesha kwamba matokeo kwa mtu binafsi yanaweza kuamuliwa kutoka juu kwenda chini (ya kufichuliwa, dawa ya kinetiki hadi sumu ya mfumo/ogani) au kutoka chini kwenda juu (mabadiliko ya molekuli, athari za seli/biokemikali hadi sumu ya mfumo/kiungo).

Kielelezo 2. Urejesho wa taratibu za sumu

TOX210F2

Mifano ya Taratibu za sumu

Taratibu za sumu zinaweza kuwa moja kwa moja au ngumu sana. Mara kwa mara, kuna tofauti kati ya aina ya sumu, utaratibu wa sumu, na kiwango cha athari, kuhusiana na ikiwa athari mbaya ni kwa sababu ya kipimo cha juu cha papo hapo (kama sumu ya bahati mbaya), au kipimo cha chini. mfiduo unaorudiwa (kutoka kwa mfiduo wa kikazi au wa mazingira). Kwa kawaida, kwa madhumuni ya kupima, kipimo cha papo hapo na cha juu hutolewa moja kwa moja kwa intubation ndani ya tumbo la panya au mfiduo wa anga ya gesi au mvuke kwa saa mbili hadi nne, yoyote ambayo inafanana vyema na mfiduo wa binadamu. Wanyama huzingatiwa kwa muda wa wiki mbili kufuatia kufichuliwa na kisha viungo kuu vya nje na vya ndani huchunguzwa kwa jeraha. Upimaji wa kipimo kinachorudiwa huanzia miezi hadi miaka. Kwa spishi za panya, miaka miwili inachukuliwa kuwa utafiti sugu (wa muda wote wa maisha) unaotosha kutathmini sumu na kasinojeni, ilhali kwa nyani wasio binadamu, miaka miwili itachukuliwa kuwa utafiti usio na muda mrefu (chini ya maisha) ili kutathmini sumu inayorudiwa ya kipimo. Kufuatia mfiduo, uchunguzi kamili wa tishu zote, viungo na maji hufanywa ili kubaini athari mbaya.

Taratibu za sumu kali

Mifano ifuatayo ni maalum kwa kiwango cha juu, madhara ya papo hapo ambayo yanaweza kusababisha kifo au kutokuwa na uwezo mkubwa. Hata hivyo, katika baadhi ya matukio, kuingilia kati kutasababisha athari za muda mfupi na zinazoweza kubadilishwa kikamilifu. Kipimo au ukali wa mfiduo ndio utakaoamua matokeo.

Asphyxiants rahisi. Utaratibu wa sumu kwa gesi za ajizi na vitu vingine visivyo na tendaji ni ukosefu wa oksijeni (anoxia). Kemikali hizi, ambazo husababisha kunyimwa kwa oksijeni kwa mfumo mkuu wa neva (CNS), huitwa asphyxiants rahisi. Ikiwa mtu huingia kwenye nafasi iliyofungwa ambayo ina nitrojeni bila oksijeni ya kutosha, upungufu wa oksijeni mara moja hutokea kwenye ubongo na husababisha kupoteza fahamu na hatimaye kifo ikiwa mtu huyo hajaondolewa haraka. Katika hali mbaya (karibu na oksijeni ya sifuri) kupoteza fahamu kunaweza kutokea kwa sekunde chache. Uokoaji hutegemea kuondolewa kwa haraka kwa mazingira yenye oksijeni. Kuishi na uharibifu usioweza kurekebishwa wa ubongo unaweza kutokea kutokana na uokoaji wa kuchelewa, kutokana na kifo cha neurons, ambacho hakiwezi kuzaliwa upya.

Asphyxiants ya kemikali. Monoxide ya kaboni (CO) hushindana na oksijeni kwa kuunganisha kwa himoglobini (katika seli nyekundu za damu) na kwa hiyo hunyima tishu za oksijeni kwa kimetaboliki ya nishati; kifo cha seli kinaweza kusababisha. Kuingilia kati ni pamoja na kuondolewa kutoka kwa chanzo cha CO na matibabu na oksijeni. Matumizi ya moja kwa moja ya oksijeni yanatokana na hatua ya sumu ya CO. Kipumuaji chenye nguvu cha kemikali ni sianidi. Ioni ya sianidi huingilia kimetaboliki ya seli na matumizi ya oksijeni kwa nishati. Matibabu na nitriti ya sodiamu husababisha mabadiliko katika hemoglobin katika seli nyekundu za damu hadi methaemoglobin. Methaemoglobin ina mshikamano mkubwa zaidi wa ioni ya sianidi kuliko shabaha ya seli ya sianidi. Kwa hivyo, methaemoglobin hufunga sianidi na kuweka sianidi mbali na seli zinazolengwa. Hii ndio msingi wa tiba ya antidotal.

Vinyozi vya mfumo mkuu wa neva (CNS).. Sumu kali hubainishwa kwa kutuliza au kupoteza fahamu kwa idadi ya nyenzo kama vile vimumunyisho ambavyo havifanyi kazi au ambavyo hubadilishwa kuwa viambatisho tendaji. Inakisiwa kuwa kutuliza/anaesthesia ni kutokana na mwingiliano wa kiyeyusho na utando wa seli katika mfumo mkuu wa neva, ambao huharibu uwezo wao wa kusambaza ishara za umeme na kemikali. Ingawa sedation inaweza kuonekana kama aina ya sumu na ilikuwa msingi wa maendeleo ya anesthetics mapema, "dozi bado hufanya sumu". Ikiwa kipimo cha kutosha kinasimamiwa kwa kumeza au kuvuta pumzi, mnyama anaweza kufa kutokana na kukamatwa kwa kupumua. Ikiwa kifo cha ganzi hakitatokea, aina hii ya sumu kwa kawaida huweza kubadilishwa kwa urahisi wakati mhusika anapoondolewa kwenye mazingira au kemikali inasambazwa upya au kuondolewa kwenye mwili.

Madhara ya ngozi. Athari mbaya kwa ngozi inaweza kuanzia kuwasha hadi kutu, kulingana na dutu inayotokea. Asidi kali na miyeyusho ya alkali haiendani na tishu hai na husababisha ulikaji, na kusababisha kuchomwa kwa kemikali na kovu linalowezekana. Kovu ni kwa sababu ya kifo cha seli za ngozi, za kina zinazohusika na kuzaliwa upya. Mkusanyiko wa chini unaweza kusababisha kuwasha kwa safu ya kwanza ya ngozi.

Utaratibu mwingine maalum wa sumu ya ngozi ni uhamasishaji wa kemikali. Kwa mfano, uhamasishaji hutokea wakati 2,4-dinitrochlorobenzene inapofungamana na protini asilia kwenye ngozi na mfumo wa kinga unatambua changamano iliyobadilishwa ya protini kama nyenzo ngeni. Katika kukabiliana na nyenzo hii ya kigeni, mfumo wa kinga huwasha seli maalum ili kuondokana na dutu ya kigeni kwa kutolewa kwa wapatanishi (cytokines) ambayo husababisha upele au ugonjwa wa ngozi (angalia "Immunotoxicology"). Hii ni majibu sawa ya mfumo wa kinga wakati yatokanayo na ivy sumu hutokea. Uhamasishaji wa kinga ni mahususi sana kwa kemikali mahususi na huchukua angalau mfiduo mara mbili kabla ya majibu kutolewa. Mfiduo wa kwanza huhisisha (huweka seli kutambua kemikali), na mfiduo unaofuata husababisha mwitikio wa mfumo wa kinga. Kuondolewa kutoka kwa mguso na tiba ya dalili kwa krimu zenye steroidi za kuzuia uchochezi kwa kawaida huwa na ufanisi katika kutibu watu waliohamasishwa. Katika hali mbaya au kinzani dawa ya kimfumo inayofanya kazi ya kuzuia kinga mwilini kama prednisone hutumiwa pamoja na matibabu ya juu.

Uhamasishaji wa mapafu. Mwitikio wa uhamasishaji wa kinga hutolewa na toluini diisocyanate (TDI), lakini tovuti inayolengwa ni mapafu. Mfiduo zaidi wa TDI kwa watu wanaohusika husababisha uvimbe wa mapafu (mkusanyiko wa maji), kubana kwa kikoromeo na kuharibika kwa kupumua. Hili ni hali mbaya na linahitaji kumwondoa mtu kutoka kwenye mfiduo unaoweza kutokea baadae. Matibabu kimsingi ni dalili. Uhamasishaji wa ngozi na mapafu hufuata majibu ya kipimo. Kuzidi kiwango kilichowekwa cha mfiduo wa kikazi kunaweza kusababisha athari mbaya.

Madhara ya macho. Majeraha ya jicho yanaanzia kwenye safu ya nje kuwa nyekundu (uwekundu wa bwawa la kuogelea) hadi uundaji wa kamba ya konea hadi uharibifu wa iris (sehemu yenye rangi ya jicho). Vipimo vya kuwasha macho vinafanywa wakati inaaminika kuwa jeraha kubwa halitatokea. Njia nyingi zinazosababisha ulikaji wa ngozi pia zinaweza kusababisha jeraha kwa macho. Nyenzo zinazoweza kutu kwenye ngozi, kama vile asidi kali (pH chini ya 2) na alkali (pH zaidi ya 11.5), hazijaribiwa machoni pa wanyama kwa sababu nyingi zitasababisha ulikaji na upofu kwa sababu ya utaratibu sawa na ule unaosababisha ulikaji wa ngozi. . Kwa kuongeza, vijenzi vinavyotumika kwenye uso kama vile sabuni na viambata vinaweza kusababisha jeraha la jicho kuanzia mwasho hadi kutu. Kikundi cha vifaa ambacho kinahitaji tahadhari ni chaji chanya (cationic) chaji, ambayo inaweza kusababisha kuchoma, opacity ya kudumu ya koni na mishipa (malezi ya mishipa ya damu). Kemikali nyingine, dinitrophenol, ina athari maalum ya malezi ya cataract. Hii inaonekana kuwa inahusiana na ukolezi wa kemikali hii kwenye jicho, ambayo ni mfano wa umaalum wa usambazaji wa kifamasia.

Ingawa uorodheshaji ulio hapo juu haujakamilika, umeundwa ili kumpa msomaji uthamini wa njia mbalimbali za sumu kali.

Mbinu za Sumu Sugu na Sugu

Zinapotolewa kwa dozi moja ya juu, kemikali zingine hazina utaratibu sawa wa sumu kama zinapotolewa mara kwa mara kama kipimo cha chini lakini bado chenye sumu. Wakati dozi moja ya juu inapotolewa, daima kuna uwezekano wa kuzidi uwezo wa mtu wa kufuta au kutoa kemikali, na hii inaweza kusababisha mwitikio wa sumu tofauti kuliko wakati kipimo cha chini cha kurudia hutolewa. Pombe ni mfano mzuri. Viwango vya juu vya pombe husababisha athari za msingi za mfumo mkuu wa neva, wakati kipimo cha chini cha kurudia husababisha kuumia kwa ini.

Uzuiaji wa anticholinesterase. Dawa nyingi za organophosphate, kwa mfano, zina sumu kidogo ya mamalia hadi zimeamilishwa kimetaboliki, haswa kwenye ini. Utaratibu wa msingi wa hatua ya organophosphates ni kizuizi cha acetylcholinesterase (AChE) katika ubongo na mfumo wa neva wa pembeni. AChE ni kimeng'enya cha kawaida ambacho hukomesha msisimko wa asetilikolini ya nyurotransmita. Kizuizi kidogo cha AChE kwa muda mrefu hakijahusishwa na athari mbaya. Katika viwango vya juu vya mfiduo, kutokuwa na uwezo wa kukomesha kichocheo hiki cha neuronal husababisha kuzidisha kwa mfumo wa neva wa cholinergic. Kusisimka kupita kiasi kwa cholinergic hatimaye husababisha dalili nyingi, ikiwa ni pamoja na kukamatwa kwa kupumua, ikifuatiwa na kifo ikiwa haitatibiwa. Matibabu ya msingi ni utawala wa atropine, ambayo huzuia athari za asetilikolini, na utawala wa kloridi ya pralidoxime, ambayo huanzisha tena AChE iliyozuiwa. Kwa hiyo, sababu zote mbili na matibabu ya sumu ya organophosphate hushughulikiwa kwa kuelewa msingi wa biochemical wa sumu.

Uanzishaji wa kimetaboliki. Kemikali nyingi, ikiwa ni pamoja na tetrakloridi kaboni, klorofomu, asetiliminofluorene, nitrosamines, na paraquati huwashwa kimetaboliki kuwa itikadi kali au viambatisho vingine tendaji ambavyo huzuia na kuingilia utendaji wa kawaida wa seli. Katika viwango vya juu vya mfiduo hii husababisha kifo cha seli (tazama "Jeraha la seli na kifo cha seli"). Ingawa mwingiliano mahususi na shabaha za seli hazijulikani, mifumo ya viungo ambayo ina uwezo wa kuwezesha kemikali hizi, kama vile ini, figo na mapafu, zote zinaweza kulengwa kwa majeraha. Hasa, seli fulani ndani ya chombo zina uwezo mkubwa au mdogo wa kuamilisha au kuondoa sumu kati hizi, na uwezo huu huamua uwezekano wa intracellular ndani ya chombo. Metabolism ni sababu moja kwa nini uelewa wa pharmacokinetics, ambayo inaelezea aina hizi za mabadiliko na usambazaji na uondoaji wa kati hizi, ni muhimu katika kutambua utaratibu wa utekelezaji wa kemikali hizi.

Taratibu za saratani. Saratani ni msururu wa magonjwa, na wakati uelewa wa aina fulani za saratani unaongezeka kwa kasi kutokana na mbinu nyingi za kibiolojia za molekuli ambazo zimetengenezwa tangu 1980, bado kuna mengi ya kujifunza. Walakini, ni wazi kuwa ukuaji wa saratani ni mchakato wa hatua nyingi, na jeni muhimu ni muhimu kwa aina tofauti za saratani. Mabadiliko katika DNA (mabadiliko ya kimaumbile) katika idadi ya jeni hizi muhimu yanaweza kusababisha uwezekano wa kuongezeka au vidonda vya saratani (ona "Sumu ya jeni"). Mfiduo wa kemikali asilia (katika vyakula vilivyopikwa kama vile nyama ya ng'ombe na samaki) au kemikali za kutengeneza (kama vile benzidine, inayotumika kama rangi) au vitu vinavyoonekana (mwanga wa urujuani kutoka kwa jua, radoni kutoka kwa udongo, mionzi ya gamma kutoka kwa taratibu za matibabu au shughuli za viwandani) wachangiaji wa mabadiliko ya jeni ya somatic. Hata hivyo, kuna vitu asilia na sintetiki (kama vile vizuia vioksidishaji) na michakato ya kutengeneza DNA ambayo ni kinga na kudumisha homeostasis. Ni wazi kwamba genetics ni jambo muhimu katika saratani, kwani syndromes za magonjwa ya maumbile kama vile xeroderma pigmentosum, ambapo kuna ukosefu wa ukarabati wa kawaida wa DNA, huongeza kwa kiasi kikubwa uwezekano wa saratani ya ngozi kutokana na kufichuliwa na mwanga wa ultraviolet kutoka jua.

Njia za uzazi. Sawa na saratani, taratibu nyingi za sumu ya uzazi na/au ukuaji zinajulikana, lakini mengi yanapaswa kujifunza. Inajulikana kuwa virusi fulani (kama vile rubela), maambukizi ya bakteria na madawa ya kulevya (kama vile thalidomide na vitamini A) yataathiri vibaya maendeleo. Hivi majuzi, kazi ya Khera (1991), iliyopitiwa upya na Carney (1994), inaonyesha ushahidi mzuri kwamba athari zisizo za kawaida za ukuaji katika majaribio ya wanyama na ethylene glikoli huhusishwa na metabolites ya asidi ya kimetaboliki ya mama. Hii hutokea wakati ethylene glikoli inapobadilishwa kuwa metabolites ya asidi ikiwa ni pamoja na asidi ya glycolic na oxalic. Madhara yanayofuata kwenye placenta na fetusi yanaonekana kutokana na mchakato huu wa sumu ya kimetaboliki.

Hitimisho

Kusudi la kifungu hiki ni kutoa mtazamo juu ya njia kadhaa zinazojulikana za sumu na hitaji la utafiti wa siku zijazo. Ni muhimu kuelewa kwamba ujuzi wa mechanistic sio lazima kabisa kulinda afya ya binadamu au mazingira. Ujuzi huu utaongeza uwezo wa mtaalamu wa kutabiri vyema na kudhibiti sumu. Mbinu halisi zinazotumiwa katika kufafanua utaratibu wowote ule hutegemea maarifa ya pamoja ya wanasayansi na mawazo ya wale wanaofanya maamuzi kuhusu afya ya binadamu.

 

Back

Jumapili, Januari 16 2011 16: 29

Jeraha la Seli na Kifo cha Seli

Takriban dawa zote zimejitolea ama kuzuia kifo cha seli, katika magonjwa kama vile infarction ya myocardial, kiharusi, kiwewe na mshtuko, au kuisababisha, kama ilivyo kwa magonjwa ya kuambukiza na saratani. Kwa hivyo, ni muhimu kuelewa asili na mifumo inayohusika. Kifo cha seli kimeainishwa kama "ajali", yaani, husababishwa na sumu, ischemia na kadhalika, au "iliyopangwa", kama inavyotokea wakati wa ukuaji wa kiinitete, ikiwa ni pamoja na uundaji wa tarakimu, na kuingizwa kwa mkia wa tadpole.

Kwa hivyo, jeraha la seli na kifo cha seli ni muhimu katika fiziolojia na pathofiziolojia. Kifo cha seli ya kisaikolojia ni muhimu sana wakati wa embryogenesis na ukuaji wa kiinitete. Utafiti wa kifo cha seli wakati wa maendeleo umesababisha habari muhimu na mpya juu ya genetics ya molekuli inayohusika, hasa kupitia utafiti wa maendeleo katika wanyama wasio na uti wa mgongo. Katika wanyama hawa, eneo sahihi na umuhimu wa seli ambazo zinakusudiwa kufa kwa seli zimesomwa kwa uangalifu na, kwa kutumia mbinu za kitamaduni za mutagenesis, jeni kadhaa zinazohusika sasa zimetambuliwa. Katika viungo vya watu wazima, usawa kati ya kifo cha seli na kuenea kwa seli hudhibiti ukubwa wa chombo. Katika baadhi ya viungo, kama vile ngozi na utumbo, kuna mabadiliko ya mara kwa mara ya seli. Katika ngozi, kwa mfano, seli hutofautiana zinapofika kwenye uso, na hatimaye hupitia utofautishaji wa mwisho na kifo cha seli huku keratini inavyoendelea na uundaji wa bahasha zilizounganishwa.

Madarasa mengi ya kemikali zenye sumu yanaweza kusababisha jeraha kali la seli ikifuatiwa na kifo. Hizi ni pamoja na anoxia na ischemia na analogi zao za kemikali kama vile sianidi ya potasiamu; kansa za kemikali, ambazo huunda electrophiles ambazo hufunga kwa ushirikiano kwa protini katika asidi ya nucleic; kemikali za kioksidishaji, na kusababisha malezi ya bure ya radical na kuumia kwa kioksidishaji; uanzishaji wa nyongeza; na aina ya ionophores ya kalsiamu. Kifo cha seli pia ni sehemu muhimu ya saratani ya kemikali; kemikali nyingi za kansa za kemikali, kwa vipimo vya kansa, hutoa nekrosisi kali na kuvimba ikifuatiwa na kuzaliwa upya na preneoplasia.

Ufafanuzi

Kuumia kwa seli

Jeraha la seli hufafanuliwa kuwa tukio au kichocheo, kama vile kemikali yenye sumu, ambayo husumbua homeostasis ya kawaida ya seli, hivyo kusababisha idadi ya matukio kutokea (takwimu 1). Malengo makuu ya jeraha hatari linaloonyeshwa ni kuzuiwa kwa usanisi wa ATP, kuvuruga uadilifu wa utando wa plasma au kuondolewa kwa vipengele muhimu vya ukuaji.

Kielelezo 1. Kuumia kwa seli

TOX060F1

Majeraha ya kuua husababisha kifo cha seli baada ya muda tofauti, kulingana na joto, aina ya seli na kichocheo; au zinaweza kuwa hatari sana au sugu—hiyo ni matokeo ya jeraha katika hali iliyobadilika ya homeostatic ambayo, ingawa si ya kawaida, haisababishi kifo cha seli (Trump na Arstila 1971; Trump na Berezesky 1992; Trump na Berezesky 1995; Trump, Berezesky na Osornio-Vargas 1981). Katika kesi ya jeraha mbaya, kuna awamu kabla ya wakati wa kifo cha seli

wakati huu, kiini kitapona; hata hivyo, baada ya kipindi fulani cha wakati (“hatua ya kutorudi tena” au sehemu ya kifo cha seli), kuondolewa kwa jeraha hakuleti kupona bali badala yake seli huharibika na hidrolisisi, hatimaye kufikia usawa wa kimwili na kemikali. mazingira. Hii ni awamu inayojulikana kama necrosis. Wakati wa awamu ya kabla ya kifo, aina kadhaa kuu za mabadiliko hutokea, kulingana na seli na aina ya kuumia. Hizi zinajulikana kama apoptosis na oncosis.

 

 

 

 

 

Apoptosis

Apoptosis inatokana na maneno ya Kigiriki hapo, ikimaanisha mbali na, na ptosis, ikimaanisha kuanguka. Muhula kuanguka mbali na inatokana na ukweli kwamba, wakati wa aina hii ya mabadiliko ya kabla ya kifo, seli hupungua na kupata alama ya blebbing kwenye pembezoni. Kisha blebs hujitenga na kuelea. Apoptosis hutokea katika aina mbalimbali za seli kufuatia aina mbalimbali za majeraha ya sumu (Wyllie, Kerr na Currie 1980). Inajulikana sana katika lymphocytes, ambapo ni utaratibu mkuu wa mauzo ya clones za lymphocyte. Vipande vinavyotokana na matokeo ya miili ya basophilic inayoonekana ndani ya macrophages katika nodi za lymph. Katika viungo vingine, apoptosisi hutokea katika seli moja ambazo huondolewa haraka kabla na baada ya kifo kwa fagosaitosisi ya vipande na seli za parenchymal zilizo karibu au kwa makrofaji. Apoptosis inayotokea katika seli moja na fagosaitosisi inayofuata kwa kawaida haisababishi uvimbe. Kabla ya kifo, seli za apoptotic zinaonyesha cytosol mnene sana na mitochondria ya kawaida au iliyofupishwa. Retikulamu ya endoplasmic (ER) ni ya kawaida au imepanuliwa kidogo tu. Kromatini ya nyuklia imejikunja kando ya bahasha ya nyuklia na kuzunguka nucleolus. Mtaro wa nyuklia pia si wa kawaida na mgawanyiko wa nyuklia hutokea. Ufupishaji wa kromatini unahusishwa na mgawanyiko wa DNA ambao, mara nyingi, hutokea kati ya nukleosomes, na kutoa mwonekano wa ngazi kwenye electrophoresis.

Katika apoptosis, iliongezeka [Ca2+]i inaweza kuchochea K+ efflux kusababisha kupungua kwa seli, ambayo pengine inahitaji ATP. Majeraha ambayo huzuia kabisa usanisi wa ATP, kwa hivyo, kuna uwezekano mkubwa wa kusababisha apoptosis. Ongezeko endelevu la [Ca2+]i ina idadi ya athari mbaya ikiwa ni pamoja na uanzishaji wa proteases, endonucleases, na phospholipases. Uanzishaji wa Endonuclease husababisha kukatika kwa uzi mmoja na mara mbili wa DNA, ambayo, kwa upande wake, huchochea viwango vya p53 na katika ribosylation ya poly-ADP, na protini za nyuklia ambazo ni muhimu katika ukarabati wa DNA. Uamilisho wa proteases hurekebisha idadi ya substrates ikiwa ni pamoja na actin na protini zinazohusiana na kusababisha uundaji wa bleb. Sehemu ndogo nyingine muhimu ni poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), ambayo huzuia kutengeneza DNA. Imeongezeka [Ca2+]i pia inahusishwa na kuwezesha idadi ya kinasi ya protini, kama vile MAP kinase, calmodulin kinase na wengine. Kinasi kama hizo zinahusika katika kuwezesha vipengele vya unukuzi ambavyo huanzisha unukuzi wa jeni za mapema, kwa mfano, c-fos, c-jun na c-myc, na katika kuwezesha phospholipase A.2 ambayo husababisha upenyezaji wa utando wa plasma na utando wa ndani ya seli kama vile utando wa ndani wa mitochondria.

Oncosis

Oncosis, inayotokana na neno la Kigiriki onkos, kuvimba, inaitwa hivyo kwa sababu katika aina hii ya mabadiliko ya kabla ya kifo kiini huanza kuvimba mara moja baada ya kuumia (Majno na Joris 1995). Sababu ya uvimbe ni ongezeko la cations katika maji ndani ya seli. Kiunga kikuu kinachohusika ni sodiamu, ambayo kwa kawaida hudhibitiwa ili kudumisha kiasi cha seli. Hata hivyo, kwa kukosekana kwa ATP au ikiwa Na-ATPase ya plasmalemma imezuiwa, udhibiti wa kiasi hupotea kwa sababu ya protini ya ndani ya seli, na sodiamu katika maji inaendelea kuongezeka. Miongoni mwa matukio ya mapema katika oncosis ni, kwa hiyo, kuongezeka [Na+]i ambayo husababisha uvimbe wa seli na kuongezeka [Ca2+]i kutokana na kufurika kutoka kwa nafasi ya ziada ya seli au kutolewa kutoka kwa maduka ya seli. Hii inasababisha uvimbe wa cytosol, uvimbe wa retikulamu ya endoplasmic na vifaa vya Golgi, na kuundwa kwa blebs ya maji karibu na uso wa seli. Mitochondria hapo awali hupitia ufupisho, lakini baadaye pia huonyesha uvimbe wa amplitude ya juu kwa sababu ya uharibifu wa membrane ya ndani ya mitochondrial. Katika aina hii ya mabadiliko ya kabla ya kifo, chromatin inakabiliwa na condensation na hatimaye uharibifu; hata hivyo, muundo wa ngazi ya tabia ya apoptosis hauonekani.

Nekrosisi

Nekrosisi inarejelea mfululizo wa mabadiliko yanayotokea kufuatia kifo cha seli wakati seli inabadilishwa kuwa uchafu ambao kwa kawaida huondolewa na mwitikio wa uchochezi. Aina mbili zinaweza kutofautishwa: necrosis ya oncotic na necrosis ya apoptotic. Nekrosisi ya oncotic hutokea katika maeneo makubwa, kwa mfano, katika infarct ya myocardial au kanda katika chombo baada ya sumu ya kemikali, kama vile neli ya karibu ya figo kufuatia utawala wa HgCl.2. Kanda pana za chombo zinahusika na seli za necrotic huchochea haraka mmenyuko wa uchochezi, kwanza papo hapo na kisha sugu. Katika tukio ambalo viumbe huishi, katika viungo vingi vya necrosis hufuatiwa na kusafisha seli zilizokufa na kuzaliwa upya, kwa mfano, katika ini au figo kufuatia sumu ya kemikali. Kinyume chake, nekrosisi ya apoptotic hutokea kwa msingi wa seli moja na uchafu wa necrotic huundwa ndani ya phagocytes ya macrophages au seli za parenkaima zilizo karibu. Sifa za awali za seli za nekrotiki ni pamoja na kukatizwa kwa mwendelezo wa utando wa plasma na kuonekana kwa msongamano wa kuelemea, unaowakilisha protini zisizo na umbo ndani ya tumbo la mitochondrial. Katika aina fulani za jeraha ambazo haziingiliani mwanzoni na mkusanyiko wa kalsiamu ya mitochondrial, amana za fosforasi za kalsiamu zinaweza kuonekana ndani ya mitochondria. Mifumo mingine ya utando vile vile inagawanyika, kama vile ER, lysosomes na vifaa vya Golgi. Hatimaye, chromatin ya nyuklia hupitia lysis, kutokana na mashambulizi ya lysosomal hydrolases. Kufuatia kifo cha seli, lysosomal hydrolases hushiriki sehemu muhimu katika kuondoa uchafu na cathepsini, nukleolasi na lipasi kwa kuwa hizi zina pH bora ya asidi na zinaweza kustahimili pH ya chini ya seli za necrotic huku vimeng'enya vingine vya seli vikitolewa na kuamilishwa.

Utaratibu

Kichocheo cha awali

Katika kesi ya majeraha mabaya, mwingiliano wa kawaida wa awali unaosababisha jeraha linalosababisha kifo cha seli ni kuingiliwa kwa kimetaboliki ya nishati, kama vile anoxia, ischemia au vizuizi vya kupumua, na glycolysis kama vile sianidi ya potasiamu, monoksidi ya kaboni, iodo-acetate, na kadhalika. Kama ilivyoelezwa hapo juu, viwango vya juu vya misombo ambayo huzuia kimetaboliki ya nishati kawaida husababisha oncosis. Aina nyingine ya kawaida ya jeraha la awali linalosababisha kifo cha seli kali ni urekebishaji wa utendakazi wa utando wa plasma (Trump na Arstila 1971; Trump, Berezesky na Osornio-Vargas 1981). Hii inaweza kuwa uharibifu wa moja kwa moja na upenyezaji, kama katika kesi ya kiwewe au uanzishaji wa tata ya C5b-C9 inayosaidia, uharibifu wa mitambo kwa membrane ya seli au kizuizi cha sodiamu-potasiamu (Na.+-K+) pampu yenye glycosides kama vile ouabain. Ionophore za kalsiamu kama vile ionomycin au A23187, ambazo hubeba haraka [Ca2+] chini ya upinde rangi ndani ya seli, pia kusababisha jeraha papo hapo lethal. Katika baadhi ya matukio, muundo katika mabadiliko ya prelethal ni apoptosis; kwa wengine, ni oncosis.

Njia za kuashiria

Kwa aina nyingi za kuumia, kupumua kwa mitochondrial na phosphorylation ya oksidi huathiriwa haraka. Katika seli zingine, hii huchochea glycolysis ya anaerobic, ambayo ina uwezo wa kudumisha ATP, lakini kwa majeraha mengi hii imezuiwa. Ukosefu wa ATP husababisha kushindwa kutia nguvu michakato kadhaa muhimu ya homeostatic, haswa, udhibiti wa homeostasis ya ioni ya ndani ya seli (Trump na Berezesky 1992; Trump, Berezesky na Osornio-Vargas 1981). Hii inasababisha ongezeko la haraka la [Ca2+]i, na kuongezeka [Na+] na [Cl-] husababisha uvimbe wa seli. Kuongezeka kwa [Ca2+]i husababisha kuwezesha idadi ya mbinu nyingine za kuashiria zilizojadiliwa hapa chini, ikiwa ni pamoja na mfululizo wa kinasi, ambayo inaweza kusababisha kuongezeka kwa unukuzi wa mapema wa jeni. Imeongezeka [Ca2+]i pia hurekebisha utendakazi wa cytoskeletal, kwa sehemu kusababisha uundaji wa bleb na katika uanzishaji wa endonucleases, proteases na phospholipases. Haya yanaonekana kusababisha athari nyingi muhimu zilizojadiliwa hapo juu, kama vile uharibifu wa utando kupitia kuwezesha protease na lipase, uharibifu wa moja kwa moja wa DNA kutoka kwa kuwezesha endonuclease, na uanzishaji wa kinasi kama vile MAP kinase na calmodulin kinase, ambazo hufanya kama vipengele vya unukuzi.

Kupitia kazi kubwa juu ya maendeleo ya wanyama wasio na uti wa mgongo C. elegans na Drosophila, pamoja na seli za binadamu na wanyama, mfululizo wa jeni zinazounga mkono kifo zimetambuliwa. Baadhi ya jeni hizi za wanyama wasio na uti wa mgongo zimepatikana kuwa na wenzao wa mamalia. Kwa mfano, jeni la ced-3, ambalo ni muhimu kwa kifo kilichopangwa kwa seli C. elegans, ina shughuli ya protease na homolojia dhabiti iliyo na kimeng'enya kibadilishaji cha interleukin ya mamalia (ICE). Jeni inayohusiana kwa karibu inayoitwa apopain au priICE hivi majuzi imetambuliwa na homolojia ya karibu zaidi (Nicholson et al. 1995). Katika Drosophila, jeni ya mvunaji inaonekana kuhusika katika ishara inayoongoza kwenye kifo cha chembe kilichopangwa. Jeni zingine zinazounga mkono kifo ni pamoja na protini ya utando wa Fas na jeni muhimu ya kukandamiza tumor, p53, ambayo imehifadhiwa sana. p53 inasukumwa katika kiwango cha protini kufuatia uharibifu wa DNA na wakati fosforasi hufanya kazi kama kipengele cha unukuzi kwa jeni nyingine kama vile gadd45 na waf-1, ambazo huhusika katika utoaji wa ishara za kifo cha seli. Jeni zingine za mapema kama vile c-fos, c-jun, na c-myc pia zinaonekana kuhusika katika baadhi ya mifumo.

Wakati huo huo, kuna jeni za kupinga kifo ambazo zinaonekana kukabiliana na jeni zinazopinga kifo. Ya kwanza kati ya hizi kutambuliwa ilikuwa ced-9 kutoka C. elegans, ambayo ni sawa na bcl-2 kwa wanadamu. Jeni hizi hutenda kwa njia ambayo bado haijajulikana ili kuzuia kuua kwa seli kwa sumu ya kijeni au kemikali. Baadhi ya ushahidi wa hivi majuzi unaonyesha kuwa bcl-2 inaweza kufanya kama antioxidant. Hivi sasa, kuna juhudi nyingi zinazofanywa kukuza uelewa wa jeni zinazohusika na kuunda njia za kuwezesha au kuzuia jeni hizi, kulingana na hali.

 

Back

Jumapili, Januari 16 2011 16: 34

Jenetiki Toxicology

Toxiolojia ya maumbile, kwa ufafanuzi, ni utafiti wa jinsi kemikali au mawakala wa kimwili huathiri mchakato wa utata wa urithi. Kemikali za genotoxic hufafanuliwa kama misombo ambayo inaweza kurekebisha nyenzo za urithi za chembe hai. Uwezekano kwamba kemikali fulani itasababisha uharibifu wa kijenetiki bila kuepukika inategemea vigezo kadhaa, ikijumuisha kiwango cha kiumbe cha kufichuliwa na kemikali, usambazaji na uhifadhi wa kemikali mara tu inapoingia mwilini, ufanisi wa uanzishaji wa kimetaboliki na/au mifumo ya kuondoa sumu mwilini. tishu lengwa, na utendakazi upya wa kemikali au metaboliti zake zilizo na macromolecules muhimu ndani ya seli. Uwezekano wa kwamba uharibifu wa kijeni utasababisha ugonjwa hatimaye unategemea asili ya uharibifu, uwezo wa seli kurekebisha au kuongeza uharibifu wa kijeni, fursa ya kueleza mabadiliko yoyote ambayo yamesababishwa, na uwezo wa mwili kutambua na kukandamiza kuzidisha. seli zilizopotoka.

Katika viumbe vya juu, habari za urithi hupangwa katika chromosomes. Chromosomes hujumuisha nyuzi zilizobanwa sana za DNA inayohusishwa na protini. Ndani ya kromosomu moja, kila molekuli ya DNA ipo kama jozi ya minyororo mirefu, isiyo na matawi ya vijisehemu vya nukleotidi iliyounganishwa pamoja na vifungo vya phosphodiester ambavyo huunganisha kaboni 5 ya sehemu moja ya deoxyribose hadi kaboni 3 ya inayofuata (takwimu 1). Kwa kuongeza, moja ya besi nne tofauti za nyukleotidi (adenine, cytosine, guanini au thymine) imeunganishwa kwa kila kitengo cha deoxyribose kama shanga kwenye kamba. Kwa pande tatu, kila jozi ya nyuzi za DNA huunda helix mbili na besi zote zikielekezwa ndani ya ond. Ndani ya helix, kila msingi unahusishwa na msingi wake wa ziada kwenye strand ya DNA kinyume; uunganishaji wa hidrojeni huamuru kuunganisha kwa nguvu, isiyo ya kawaida ya adenine na thymini na guanini na cytosine (mchoro 1). Kwa kuwa mfuatano wa besi za nyukleotidi unakamilishana katika urefu wote wa molekuli ya DNA duplex, nyuzi zote mbili kimsingi hubeba taarifa sawa za kijeni. Kwa kweli, wakati wa urudiaji wa DNA kila uzi hutumika kama kiolezo cha utengenezaji wa uzi mpya wa mshirika.

Kielelezo 1. (a) shirika la msingi, (b) sekondari na (c) shirika la elimu ya juu la taarifa za urithi wa binadamu.

TOX090F1Kwa kutumia RNA na safu ya protini tofauti, seli hatimaye huamua maelezo yaliyosimbwa na mfuatano wa besi ndani ya maeneo mahususi ya DNA (jeni) na hutoa protini ambazo ni muhimu kwa uhai wa msingi wa seli na vile vile ukuaji wa kawaida na utofautishaji. Kimsingi, nyukleotidi hufanya kazi kama alfabeti ya kibayolojia ambayo hutumiwa kuweka nambari za amino asidi, vizuizi vya ujenzi wa protini.

Wakati nucleotides zisizo sahihi zinapoingizwa au nucleotides zinapotea, au wakati nucleotides zisizohitajika zinaongezwa wakati wa awali ya DNA, kosa linaitwa mutation. Imekadiriwa kuwa chini ya mabadiliko moja hutokea kwa kila 109 nyukleotidi zilizojumuishwa wakati wa uigaji wa kawaida wa seli. Ingawa mabadiliko ya chembe za urithi si lazima yawe na madhara, mabadiliko yanayosababisha kutofanya kazi au kuonyeshwa kwa jeni muhimu kupita kiasi kunaweza kusababisha matatizo mbalimbali, ikiwa ni pamoja na saratani, ugonjwa wa kurithi, matatizo ya ukuaji, utasa na kifo cha kiinitete au cha kuzaliwa. Mara chache sana, mabadiliko yanaweza kusababisha uboreshaji wa maisha; matukio hayo ni msingi wa uteuzi wa asili.

Ingawa kemikali zingine huguswa moja kwa moja na DNA, nyingi zinahitaji uanzishaji wa kimetaboliki. Katika hali ya mwisho, viambatanishi vya kielektroniki kama vile epoksidi au ioni za kaboniamu hatimaye huwajibika kwa kusababisha vidonda kwenye tovuti mbalimbali za nukleofili ndani ya nyenzo za kijenetiki (mchoro 2). Katika hali nyingine, sumu ya jeni hupatanishwa na bidhaa za mwingiliano wa kiwanja na lipids ndani ya seli, protini au oksijeni.

Kielelezo 2. Uanzishaji wa kibayolojia wa: a) benzo(a)pyrene; na b) N-nitrosodimethylamine

TOX090F2

Kwa sababu ya wingi wao wa jamaa katika seli, protini ndizo lengo la mara kwa mara la mwingiliano wa sumu. Hata hivyo, urekebishaji wa DNA ni wa wasiwasi mkubwa kutokana na jukumu kuu la molekuli hii katika kudhibiti ukuaji na utofautishaji kupitia vizazi vingi vya seli.

Katika ngazi ya molekuli, misombo ya electrophilic huwa na kushambulia oksijeni na nitrojeni katika DNA. Maeneo ambayo yana uwezekano mkubwa wa kurekebishwa yameonyeshwa katika mchoro wa 3. Ingawa oksijeni ndani ya vikundi vya fosfeti kwenye uti wa mgongo wa DNA pia hulengwa kwa urekebishaji wa kemikali, uharibifu wa besi unafikiriwa kuwa muhimu zaidi kibayolojia kwa kuwa vikundi hivi vinachukuliwa kuwa vya habari vya msingi. vipengele katika molekuli ya DNA.

Kielelezo 3. Maeneo ya msingi ya uharibifu wa DNA unaosababishwa na kemikali

TOX090F3

Viambatanisho vilivyo na sehemu moja ya kielektroniki kwa kawaida hutoa sumu ya jeni kwa kutoa viambajengo vya mono katika DNA. Vile vile, misombo ambayo ina sehemu mbili au zaidi tendaji inaweza kuguswa na vituo viwili tofauti vya nukleofili na kwa hivyo kutoa viunganishi vya ndani au kati ya molekuli katika nyenzo za kijenetiki (takwimu 4). Interstrand DNA-DNA na DNA-protini viunganishi vinaweza kuwa cytotoxic hasa kwa vile vinaweza kutengeneza vizuizi kamili vya urudufishaji wa DNA. Kwa sababu za wazi, kifo cha seli huondoa uwezekano kwamba itabadilishwa au kubadilishwa kwa neoplastiki. Vijenzi vya sumu vya genotoxic vinaweza pia kufanya kazi kwa kusababisha mapumziko katika uti wa mgongo wa phosphodiester, au kati ya besi na sukari (kuzalisha tovuti za abasic) katika DNA. Mapumziko hayo yanaweza kuwa matokeo ya moja kwa moja ya reactivity ya kemikali kwenye tovuti ya uharibifu, au inaweza kutokea wakati wa ukarabati wa moja ya aina zilizotajwa hapo juu za lesion ya DNA.

Mchoro 4. Aina mbalimbali za uharibifu wa tata ya protini-DNA

TOX090F4

Katika kipindi cha miaka thelathini hadi arobaini iliyopita, mbinu mbalimbali zimetengenezwa ili kufuatilia aina ya uharibifu wa kijeni unaosababishwa na kemikali mbalimbali. Vipimo kama hivyo vimeelezewa kwa kina mahali pengine katika sura hii na Encyclopaedia.

Kupotosha kwa "vidonda vidogo" kama vile adducts mono, tovuti za abasic au mapumziko ya nyuzi moja huenda hatimaye kusababisha ubadilishanaji wa jozi-msingi wa nyukleotidi, au kuingizwa au kufutwa kwa vipande vifupi vya polinukleotidi katika DNA ya kromosomu. Kinyume chake, "macrolesions," kama vile viambajengo vikubwa, viunganishi, au mipasuko ya nyuzi-mbili inaweza kusababisha faida, hasara au upangaji upya wa vipande vikubwa kiasi vya kromosomu. Kwa vyovyote vile, matokeo yanaweza kuwa mabaya kwa kiumbe kwani tukio lolote kati ya haya linaweza kusababisha kifo cha seli, kupoteza utendaji kazi au mabadiliko mabaya ya seli. Jinsi uharibifu wa DNA unavyosababisha saratani kwa kiasi kikubwa haijulikani. Kwa sasa inaaminika mchakato huo unaweza kuhusisha uanzishaji usiofaa wa proto-oncogenes kama vile myc na Ras, na/au kuzimwa kwa jeni za kukandamiza uvimbe zilizotambuliwa hivi majuzi kama vile p53. Usemi usio wa kawaida wa aina yoyote ya jeni hufuta mifumo ya kawaida ya seli kudhibiti kuenea na/au utofautishaji wa seli.

Kuongezeka kwa ushahidi wa majaribio kunaonyesha kwamba maendeleo ya saratani baada ya kuambukizwa kwa misombo ya electrophilic ni tukio la nadra sana. Hii inaweza kuelezewa, kwa kiasi, na uwezo wa ndani wa seli kutambua na kurekebisha DNA iliyoharibiwa au kushindwa kwa seli zilizo na DNA iliyoharibiwa kuishi. Wakati wa ukarabati, msingi ulioharibiwa, nyukleotidi au sehemu fupi ya nyukleotidi inayozunguka tovuti ya uharibifu huondolewa na (kwa kutumia uzi ulio kinyume kama kiolezo) kipande kipya cha DNA huunganishwa na kugawanywa mahali pake. Ili kuwa na ufanisi, ukarabati wa DNA lazima ufanyike kwa usahihi mkubwa kabla ya mgawanyiko wa seli, kabla ya fursa za uenezaji wa mabadiliko.

Uchunguzi wa kimatibabu umeonyesha kuwa watu walio na kasoro za kurithi katika uwezo wa kurekebisha DNA iliyoharibiwa mara nyingi hupata saratani na/au kasoro za ukuaji katika umri mdogo (meza 1). Mifano kama hiyo hutoa ushahidi dhabiti unaounganisha mkusanyiko wa uharibifu wa DNA kwa ugonjwa wa binadamu. Vile vile, mawakala wanaokuza kuenea kwa seli (kama vile acetate ya tetradecanoylphorbol) mara nyingi huongeza kasinojenezi. Kwa misombo hii, ongezeko la uwezekano wa mabadiliko ya neoplastiki inaweza kuwa tokeo la moja kwa moja la kupungua kwa muda unaopatikana kwa seli kufanya ukarabati wa kutosha wa DNA.

Jedwali 1. Matatizo ya kurithi, yanayokabiliwa na saratani ambayo yanaonekana kuhusisha kasoro katika kutengeneza DNA

Ugonjwa wa dalili Phenotype ya seli
Ataxia telangiectasia Uharibifu wa neva
Ukosefu wa kinga mwilini
Matukio ya juu ya lymphoma
Hypersensitivity kwa mionzi ya ionizing na mawakala fulani wa alkylating.
Urudufu usiodhibitiwa wa DNA iliyoharibiwa (inaweza kuonyesha muda mfupi wa ukarabati wa DNA)
Ugonjwa wa Bloom Ukiukaji wa maendeleo
Vidonda kwenye ngozi iliyo wazi
Matukio ya juu ya tumors ya mfumo wa kinga na njia ya utumbo
Mzunguko wa juu wa kupotoka kwa kromosomu
Kuunganisha kasoro ya mapumziko yanayohusiana na ukarabati wa DNA
Upungufu wa damu wa Fanconi Ucheleweshaji wa ukuaji
Matukio ya juu ya leukemia
Hypersensitivity kwa mawakala wa kuunganisha
Mzunguko wa juu wa kupotoka kwa kromosomu
Urekebishaji kasoro wa viunganishi kwenye DNA
Saratani ya koloni ya kurithi isiyo ya polyposis Matukio ya juu ya saratani ya koloni Kasoro katika urekebishaji wa kutolingana kwa DNA (wakati kuingizwa kwa nyukleotidi mbaya kunatokea wakati wa urudufishaji)
Xeroderma pigmentosum Matukio ya juu ya epithelioma kwenye maeneo ya wazi ya ngozi
Uharibifu wa Neurological (katika hali nyingi)
Hypersensitivity kwa mwanga wa UV na kansa nyingi za kemikali
Kasoro katika urekebishaji wa vichale na/au urudufishaji wa DNA iliyoharibika

 

Nadharia za awali kuhusu jinsi kemikali zinavyoingiliana na DNA zinaweza kufuatiliwa nyuma hadi kwenye tafiti zilizofanywa wakati wa kutengeneza gesi ya haradali kwa ajili ya matumizi ya vita. Uelewa zaidi ulikua kutokana na juhudi za kutambua mawakala wa kuzuia saratani ambao wangezuia kwa hiari urudufishaji wa seli za uvimbe zinazogawanyika kwa haraka. Kuongezeka kwa wasiwasi wa umma juu ya hatari katika mazingira yetu kumesababisha utafiti wa ziada katika mifumo na matokeo ya mwingiliano wa kemikali na nyenzo za kijeni. Mifano ya aina mbalimbali za kemikali zinazotumia sumu ya jeni imewasilishwa katika jedwali la 2.

Jedwali 2. Mifano ya kemikali zinazoonyesha sumu ya jeni katika seli za binadamu

Darasa la kemikali mfano Chanzo cha mfiduo Kidonda kinachowezekana cha genotoxic
Aflatoxins Aflatoxin B1 Chakula kilichochafuliwa Viongezeo vingi vya DNA
Amines yenye kunukia 2-Acetylaminofluorene Mazingira Viongezeo vingi vya DNA
Aziziridine quinones Mitomycin C Tiba ya saratani Mono-adducts, interstrand crosslinks na mapumziko ya kamba moja katika DNA.
Hidrokaboni za klorini Kloridi ya vinyl Mazingira Mono-adducts katika DNA
Metali na misombo ya chuma Cisplatin Tiba ya saratani Viungo vya ndani na baina ya nyuzi katika DNA
  Mchanganyiko wa nikeli Mazingira Mono-adducts na mapumziko ya kamba moja katika DNA
Haradali za nitrojeni cyclophosphamide Tiba ya saratani Mono-adducts na interstrand crosslinks katika DNA
Nitrosamines N-Nitrosodimethylamine Chakula kilichochafuliwa Mono-adducts katika DNA
Polycyclic hidrokaboni yenye kunukia Benzo (a) pyrene Mazingira Viongezeo vingi vya DNA

 

Back

Jumapili, Januari 16 2011 18: 35

Immunotoxicology

Kazi za mfumo wa kinga ni kulinda mwili dhidi ya mawakala wa kuambukiza na kutoa uchunguzi wa kinga dhidi ya seli za tumor zinazotokea. Ina safu ya kwanza ya utetezi ambayo si maalum na ambayo inaweza kuanzisha athari za athari yenyewe, na tawi maalum lililopatikana, ambalo lymphocyte na kingamwili hubeba umaalumu wa utambuzi na utendakazi unaofuata kuelekea antijeni.

Immunotoxicology imefafanuliwa kama "taaluma inayohusika na uchunguzi wa matukio ambayo yanaweza kusababisha athari zisizohitajika kama matokeo ya mwingiliano wa xenobiotics na mfumo wa kinga. Matukio haya yasiyotakikana yanaweza kusababisha kama matokeo ya (1) athari ya moja kwa moja na/au isiyo ya moja kwa moja ya xenobiotic (na/au bidhaa yake ya kubadilisha kibayolojia) kwenye mfumo wa kinga, au (2) mwitikio wa mwenyeji kulingana na kinga kwa kiwanja na/au. metabolite(s), au antijeni mwenyeji zilizorekebishwa na kiwanja au metabolites zake” (Berlin et al. 1987).

Mfumo wa kinga unapofanya kazi kama shabaha tulivu ya matusi ya kemikali, matokeo yanaweza kuwa kupungua kwa upinzani dhidi ya maambukizo na aina fulani za neoplasia, au kupunguzwa kwa kinga/uchochezi ambao unaweza kuzidisha mzio au kinga ya kiotomatiki. Iwapo mfumo wa kinga unajibu umaalumu wa antijeni wa xenobiotic au antijeni mwenyeji iliyorekebishwa na kiwanja, sumu inaweza kudhihirika kama mizio au magonjwa ya kingamwili.

Mifano ya wanyama ya kuchunguza ukandamizaji wa kinga ya mwili unaosababishwa na kemikali imetengenezwa, na idadi ya mbinu hizi zimethibitishwa (Burleson, Munson, and Dean 1995; IPCS 1996). Kwa madhumuni ya majaribio, mbinu ya viwango inafuatwa ili kufanya uteuzi wa kutosha kutoka kwa idadi kubwa ya majaribio yanayopatikana. Kwa ujumla, lengo la daraja la kwanza ni kutambua uwezekano wa immunotoxicants. Ikiwa uwezekano wa immunotoxicity umetambuliwa, safu ya pili ya kupima inafanywa ili kuthibitisha na kubainisha zaidi mabadiliko yaliyoonekana. Uchunguzi wa daraja la tatu unajumuisha masomo maalum juu ya utaratibu wa utekelezaji wa kiwanja. Dawa nyingi za xenobiotic zimetambuliwa kama immunotoxicants na kusababisha ukandamizaji wa kinga katika tafiti kama hizo na wanyama wa maabara.

Hifadhidata ya usumbufu wa utendakazi wa kinga kwa binadamu na kemikali za kimazingira ni mdogo (Descotes 1986; Kamati Ndogo ya NRC ya Immunotoxicology 1992). Matumizi ya alama za sumu ya kinga yamepokea uangalifu mdogo katika masomo ya kliniki na epidemiological kuchunguza athari za kemikali hizi kwa afya ya binadamu. Masomo kama haya hayajafanywa mara kwa mara, na tafsiri yake mara nyingi hairuhusu hitimisho lisilo na shaka kufikiwa, kwa sababu kwa mfano na hali isiyodhibitiwa ya kufichua. Kwa hiyo, kwa sasa, tathmini ya immunotoxicity katika panya, pamoja na extrapolation baadae kwa mtu, hufanya msingi wa maamuzi kuhusu hatari na hatari.

Athari za hypersensitivity, hasa pumu ya mzio na ugonjwa wa ngozi ya kuwasiliana, ni matatizo muhimu ya afya ya kazi katika nchi zilizoendelea (Vos, Younes na Smith 1995). Jambo la uhamasishaji wa mawasiliano lilichunguzwa kwanza katika nguruwe ya Guinea (Andersen na Maibach 1985). Hadi hivi majuzi hii imekuwa aina ya chaguo kwa majaribio ya kutabiri. Mbinu nyingi za mtihani wa nguruwe wa Guinea zinapatikana, zinazotumika mara nyingi zaidi ni jaribio la kuongeza idadi ya nguruwe wa Guinea na jaribio la kiraka lililofungwa la Buehler. Vipimo vya nguruwe wa Guinea na mbinu mpya zaidi zilizotengenezwa katika panya, kama vile vipimo vya uvimbe wa sikio na upimaji wa nodi za limfu, humpa mtaalamu wa sumu zana za kutathmini hatari ya uhamasishaji wa ngozi. Hali kuhusiana na uhamasishaji wa njia ya upumuaji ni tofauti sana. Bado, hakuna mbinu zilizoidhinishwa vyema au zinazokubaliwa na wengi zinazopatikana za utambuzi wa vizio vya kemikali vya kupumua ingawa maendeleo katika ukuzaji wa mifano ya wanyama kwa uchunguzi wa mzio wa kemikali wa kupumua yamepatikana katika nguruwe na panya.

Takwimu za binadamu zinaonyesha kuwa mawakala wa kemikali, hasa dawa, wanaweza kusababisha magonjwa ya kingamwili (Kammüller, Bloksma na Seinen 1989). Kuna idadi ya mifano ya majaribio ya wanyama ya magonjwa ya autoimmune ya binadamu. Magonjwa hayo yanajumuisha magonjwa ya pekee (kwa mfano lupus erithematosus ya utaratibu katika New Zealand panya) na matukio ya kinga-otomatiki yaliyochochewa na chanjo ya majaribio yenye antiantijeni mtambuka (kwa mfano ugonjwa wa adjuvant wa H37Ra katika panya wa aina ya Lewis). Mifano hizi hutumiwa katika tathmini ya awali ya dawa za kukandamiza kinga. Tafiti chache sana zimeshughulikia uwezo wa miundo hii kwa ajili ya kutathmini kama xenobiotic huzidisha kinga inayotokana na kuzaliwa au ya kuzaliwa. Mifano ya wanyama ambayo inafaa kuchunguza uwezo wa kemikali kushawishi magonjwa ya autoimmune haipo kabisa. Mfano mmoja ambao hutumiwa kwa kiwango kidogo ni upimaji wa nodi za lymph kwenye panya. Kama hali ilivyo kwa wanadamu, sababu za kijeni huchukua jukumu muhimu katika ukuzaji wa ugonjwa wa kingamwili (AD) katika wanyama wa maabara, ambayo itapunguza thamani ya ubashiri ya majaribio kama haya.

Mfumo wa Kinga

Kazi kuu ya mfumo wa kinga ni ulinzi dhidi ya bakteria, virusi, vimelea, fangasi na seli za neoplastic. Hii inafanikiwa na vitendo vya aina mbalimbali za seli na wapatanishi wao wa mumunyifu katika tamasha iliyopangwa vizuri. Ulinzi wa jeshi unaweza kugawanywa katika upinzani usio maalum au wa asili na kinga maalum au inayopatikana inayopatanishwa na lymphocytes (Roitt, Brostoff na Male 1989).

Vipengele vya mfumo wa kinga vipo katika mwili wote (Jones et al. 1990). Sehemu ya lymphocyte hupatikana ndani ya viungo vya lymphoid (takwimu 1). Uboho na thymus huainishwa kama viungo vya msingi au vya kati vya lymphoid; viungo vya lymphoid ya sekondari au ya pembeni ni pamoja na nodi za limfu, wengu na tishu za limfu kwenye sehemu za siri kama vile njia ya utumbo na upumuaji, kinachojulikana kama tishu za lymphoid zinazohusiana na mucosa (MALT). Karibu nusu ya lymphocyte za mwili ziko wakati wowote katika MALT. Aidha ngozi ni kiungo muhimu kwa ajili ya kuingiza majibu ya kinga kwa antijeni zilizopo kwenye ngozi. Muhimu katika mchakato huu ni seli za Langerhans za epidermal ambazo zina kazi ya kuwasilisha antijeni.

Kielelezo 1. Viungo vya lymphoid ya msingi na ya sekondari na tishu

TOX110F1

Seli za phagocytic za ukoo wa monocyte/macrophage, unaoitwa mfumo wa phagocyte wa mononuclear (MPS), hutokea katika viungo vya lymphoid na pia katika maeneo ya extranodal; phagocytes extranodal ni pamoja na seli za Kupffer kwenye ini, macrophages ya alveolar kwenye mapafu, macrophages ya mesangial kwenye figo na seli za glial kwenye ubongo. Leukocyte za polymorphonuclear (PMNs) zipo hasa katika damu na uboho, lakini hujilimbikiza kwenye maeneo ya kuvimba.

 

 

 

 

 

 

 

Ulinzi usio maalum

Mstari wa kwanza wa ulinzi kwa viumbe vidogo hutekelezwa na kizuizi cha kimwili na kemikali, kama vile kwenye ngozi, njia ya upumuaji na njia ya utumbo. Kizuizi hiki husaidiwa na mifumo isiyo maalum ya kinga ikijumuisha seli za phagocytic, kama vile macrophages na leukocyte za polymorphonuclear, ambazo zinaweza kuua vimelea vya magonjwa, na seli za muuaji asilia, ambazo zinaweza kusambaza seli za tumor na seli zilizoambukizwa na virusi. Mfumo wa nyongeza na vizuizi fulani vya vijidudu (kwa mfano, lisozimu) pia hushiriki katika jibu lisilo maalum.

Kinga maalum

Baada ya mawasiliano ya awali ya mwenyeji na pathojeni, majibu maalum ya kinga yanaingizwa. Alama ya mstari huu wa pili wa utetezi ni utambuzi maalum wa viashiria, kinachojulikana antijeni au epitopes, ya pathojeni na vipokezi kwenye uso wa seli ya B- na T-lymphocytes. Kufuatia mwingiliano na antijeni mahususi, seli inayobeba vipokezi huchochewa kupitia uenezaji na utofautishaji, na kutoa kisanii cha seli za vizazi ambazo ni mahususi kwa antijeni inayochangamsha. Majibu mahususi ya kinga husaidia ulinzi usio mahususi unaowasilishwa kwa vimelea vya magonjwa kwa kuchochea ufanisi wa majibu yasiyo mahususi. Tabia ya msingi ya kinga maalum ni kwamba kumbukumbu inakua. Mgusano wa pili na antijeni sawa husababisha majibu ya haraka na yenye nguvu zaidi lakini yaliyodhibitiwa vizuri.

Jenomu haina uwezo wa kubeba misimbo ya safu ya vipokezi vya antijeni vya kutosha kutambua idadi ya antijeni zinazoweza kupatikana. Repertoire ya maalum hukua na mchakato wa kupanga upya jeni. Huu ni mchakato wa nasibu, wakati ambapo sifa mbalimbali huletwa. Hii ni pamoja na maalum kwa vipengele vya kibinafsi, ambavyo havifai. Mchakato wa uteuzi unaofanyika katika tezi (seli T), au uboho (seli B) hufanya kazi ili kufuta sifa hizi zisizohitajika.

Utendakazi wa kawaida wa athari ya kinga na udhibiti wa homeostatic wa mwitikio wa kinga hutegemea aina mbalimbali za bidhaa mumunyifu, zinazojulikana kwa pamoja kama saitokini, ambazo huunganishwa na kutolewa na lymphocyte na aina nyingine za seli. Cytokines zina athari za pleiotropic kwenye majibu ya kinga na uchochezi. Ushirikiano kati ya vikundi tofauti vya seli unahitajika kwa mwitikio wa kinga-udhibiti wa majibu ya kingamwili, mkusanyiko wa seli za kinga na molekuli kwenye tovuti za uchochezi, uanzishaji wa majibu ya awamu ya papo hapo, udhibiti wa utendaji wa cytotoxic ya macrophage na michakato mingine mingi kuu ya upinzani wa mwenyeji. . Hizi huathiriwa na, na katika hali nyingi hutegemea, saitokini zinazofanya kazi kibinafsi au kwa tamasha.

Mikono miwili ya kinga maalum inatambulika—kinga ya ucheshi na kinga ya seli au ya seli:

Kinga ya ucheshi. Katika mkono wa ucheshi B-lymphocytes huchochewa kufuatia utambuzi wa antijeni na vipokezi vya uso wa seli. Vipokezi vya antijeni kwenye B-lymphocytes ni immunoglobulins (Ig). Seli za B zilizokomaa (seli za plasma) huanza utengenezaji wa immunoglobulini maalum za antijeni ambazo hufanya kama kingamwili katika seramu au kwenye nyuso za mucosal. Kuna madarasa matano makuu ya immunoglobulins: (1) IgM, pentameric Ig na uwezo bora wa agglutinating, ambayo hutolewa kwanza baada ya kusisimua antijeni; (2) IgG, Ig kuu katika mzunguko, ambayo inaweza kupitisha placenta; (3) IgA, siri Ig kwa ajili ya ulinzi wa nyuso mucosal; (4) IgE, Ig kuweka kwenye seli za mlingoti au chembechembe za basofili zinazohusika katika athari za haraka za hypersensitivity na (5) IgD, ambayo utendaji wake mkuu ni kama kipokezi kwenye B-lymphocyte.

Kinga ya upatanishi wa seli. Mkono wa seli ya mfumo maalum wa kinga hupatanishwa na T-lymphocytes. Seli hizi pia zina vipokezi vya antijeni kwenye utando wao. Zinatambua antijeni ikiwa itawasilishwa na seli zinazowasilisha antijeni katika muktadha wa antijeni za utangamano wa histoki. Kwa hivyo, seli hizi zina kizuizi kwa kuongeza maalum ya antijeni. Seli T hufanya kazi kama seli za usaidizi kwa majibu mbalimbali ya kinga (ikiwa ni pamoja na humoral), hupatanisha uandikishaji wa seli za uchochezi, na zinaweza, kama seli za cytotoxic T, kuua seli zinazolengwa baada ya utambuzi wa antijeni mahususi.

Mbinu za Immunotoxicity

Kinga

Ustahimilivu wa upinzani wa mwenyeji unategemea uadilifu wa utendaji wa mfumo wa kinga, ambao kwa upande mwingine unahitaji kwamba seli za sehemu na molekuli ambazo hupanga majibu ya kinga zipatikane kwa idadi ya kutosha na katika hali ya kufanya kazi. Upungufu wa Kinga ya kuzaliwa kwa wanadamu mara nyingi huonyeshwa na kasoro katika mistari fulani ya seli za shina, na kusababisha kuharibika au kutokuwepo kwa uzalishaji wa seli za kinga. Kwa kulinganisha na magonjwa ya kuzaliwa na yaliyopatikana ya upungufu wa kinga ya binadamu, ukandamizaji wa kinga unaosababishwa na kemikali unaweza kutokana na kupungua kwa idadi ya seli zinazofanya kazi (IPCS 1996). Kutokuwepo, au kupungua kwa idadi ya lymphocyte kunaweza kuwa na athari kubwa au chini ya hali ya kinga. Baadhi ya hali za upungufu wa kinga mwilini na ukandamizaji mkubwa wa kinga, kama inavyoweza kutokea katika upandikizaji au matibabu ya cytostatic, yamehusishwa haswa na kuongezeka kwa matukio ya magonjwa nyemelezi na magonjwa fulani ya neoplasitiki. Maambukizi yanaweza kuwa ya bakteria, virusi, fangasi au protozoa, na aina kuu ya maambukizi inategemea upungufu wa kinga mwilini. Mfiduo wa kemikali za mazingira zinazokandamiza kinga kunaweza kutarajiwa kusababisha aina fiche zaidi za ukandamizaji wa kinga, ambayo inaweza kuwa ngumu kugundua. Hizi zinaweza kusababisha, kwa mfano, kuongezeka kwa matukio ya maambukizo kama vile mafua au mafua.

Kwa kuzingatia ugumu wa mfumo wa kinga, pamoja na aina mbalimbali za seli, wapatanishi na kazi zinazounda mtandao mgumu na mwingiliano, misombo ya immunotoxic ina fursa nyingi za kutoa athari. Ingawa asili ya vidonda vya awali vilivyosababishwa na kemikali nyingi za immunotoxic bado haijafafanuliwa, kuna habari inayoongezeka inayopatikana, hasa inayotokana na tafiti za wanyama wa maabara, kuhusu mabadiliko ya kinga ya mwili ambayo husababisha kushuka kwa utendaji wa kinga (Dean et al. 1994) . Athari za sumu zinaweza kutokea katika kazi muhimu zifuatazo (na baadhi ya mifano hutolewa ya misombo ya immunotoxic inayoathiri kazi hizi):

  •  ukuzaji na upanuzi wa idadi tofauti ya seli shina (benzene hutoa athari za immunotoxic katika kiwango cha seli shina, na kusababisha lymphocytopenia)
  •  kuenea kwa seli mbalimbali za lymphoid na myeloid pamoja na tishu zinazounga mkono ambazo seli hizi hukomaa na kufanya kazi (misombo ya organotin ya immunotoxic hukandamiza shughuli ya kuenea ya lymphocytes kwenye cortex ya thymic kupitia cytotoxicity ya moja kwa moja; hatua ya thymotoxic ya 2,3,7,8-tetrachloro. -dibenzo-p-dioxin (TCDD) na misombo inayohusiana inawezekana kwa sababu ya kuharibika kwa utendaji wa seli za epithelial ya tezi, badala ya kuelekeza sumu kwa thymocytes)
  •  uchukuaji, usindikaji na uwasilishaji wa antijeni kwa kutumia macrophages na seli zingine zinazowasilisha antijeni (moja ya shabaha za 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) na risasi ni uwasilishaji wa antijeni kwa kutumia macrophages; shabaha ya mionzi ya urujuani ni antijeni- kuwasilisha seli ya Langerhans)
  •  kazi ya udhibiti wa seli za T-saidizi na T-suppressor (utendaji wa seli za T-helper huharibika na organotins, aldicarb, biphenyls poliklorini (PCBs), TCDD na DMBA; utendakazi wa seli za T-suppressor hupunguzwa na matibabu ya kiwango cha chini cha cyclophosphamide)
  •  utengenezaji wa saitokini au interleukins mbalimbali (benzo(a)pyrene (BP) hukandamiza uzalishaji wa interleukin-1; mionzi ya urujuanimno hubadilisha utengenezwaji wa saitokini na keratinositi)
  •  usanisi wa madarasa mbalimbali ya immunoglobulini IgM na IgG hukandamizwa kufuatia matibabu ya PCB na oksidi ya tributyltin (TBT), na kuongezeka baada ya kuambukizwa kwa hexachlorobenzene (HCB).
  •  inayosaidia udhibiti na kuwezesha (iliyoathiriwa na TCDD)
  •  utendakazi wa seli za cytotoxic (3-methylcholanthrene (3-MC), DMBA, na TCDD hukandamiza shughuli za seli za cytotoxic T)
  •  utendakazi wa seli ya muuaji wa asili (NK) (shughuli ya NK ya mapafu inakandamizwa na ozoni; shughuli ya splenic NK inaharibika na nikeli)
  •  macrophage na polymorphonuclear leukocyte kemotaksi na kazi za cytotoxic (ozoni na dioksidi ya nitrojeni huharibu shughuli ya phagocytic ya macrophages ya alveolar).

 

Allergy

Allergy inaweza kufafanuliwa kama athari mbaya za kiafya zinazotokana na kuingizwa na kuanzishwa kwa majibu maalum ya kinga. Wakati athari za hypersensitivity hutokea bila ushiriki wa mfumo wa kinga neno mzio wa bandia hutumika. Katika muktadha wa immunotoxicology, mzio hutoka kwa mwitikio maalum wa kinga kwa kemikali na dawa ambazo ni za kupendeza. Uwezo wa kemikali kuhamasisha watu binafsi kwa ujumla unahusiana na uwezo wake wa kushikamana kwa ushirikiano na protini za mwili. Athari za mzio zinaweza kuchukua aina mbalimbali na hizi hutofautiana kuhusiana na mifumo ya msingi ya kinga na kasi ya mmenyuko. Aina nne kuu za athari za mzio zimetambuliwa: Miitikio ya hypersensitivity ya Aina ya I, ambayo hutekelezwa na kingamwili ya IgE na ambapo dalili hujidhihirisha ndani ya dakika chache baada ya kufichuliwa kwa mtu aliyehisiwa. Athari za hypersensitivity ya Aina ya II hutokana na uharibifu au uharibifu wa seli jeshi na kingamwili. Katika kesi hii, dalili huonekana ndani ya masaa machache. Athari za aina ya III ya hypersensitivity, au Arthus, pia hupatanishwa na kingamwili, lakini dhidi ya antijeni mumunyifu, na hutokana na hatua ya ndani au ya kimfumo ya tata za kinga. Aina ya IV, au hypersensitivity ya aina iliyocheleweshwa, athari hutekelezwa na T-lymphocytes na kwa kawaida dalili hutokea saa 24 hadi 48 baada ya kufichuliwa kwa mtu aliyehisiwa.

Aina mbili za mizio ya kemikali yenye umuhimu mkubwa kwa afya ya kazini ni hisia ya mguso au mzio wa ngozi na mizio ya njia ya upumuaji.

Kuwasiliana na hypersensitivity. Idadi kubwa ya kemikali inaweza kusababisha uhamasishaji wa ngozi. Kufuatia mfiduo wa mada wa mtu anayeshambuliwa na mzio wa kemikali, mwitikio wa T-lymphocyte huchochewa katika nodi za limfu zinazotoa maji. Katika ngozi kizio huingiliana moja kwa moja au kwa njia isiyo ya moja kwa moja na seli za epidermal za Langerhans, ambazo husafirisha kemikali hadi kwenye nodi za limfu na kuiwasilisha katika mfumo wa kingamwili kwa T-lymphocyte zinazoitikia. T-lymphocyte zilizoamilishwa na Allergen huongezeka, na kusababisha upanuzi wa clonal. Mtu huyo sasa amehamasishwa na atajibu mfiduo wa pili wa ngozi kwa kemikali sawa na mwitikio mkali zaidi wa kinga, na kusababisha mzio wa ugonjwa wa ngozi. Mmenyuko wa uchochezi wa ngozi ambayo ni sifa ya ugonjwa wa ngozi ya mzio ni ya pili kwa utambuzi wa allergen kwenye ngozi na T-lymphocytes maalum. Lymphocyte hizi huwashwa, hutoa cytokines na kusababisha mkusanyiko wa ndani wa leukocytes nyingine za nyuklia. Dalili hujitokeza kati ya saa 24 hadi 48 baada ya kufichuliwa kwa mtu aliyehisiwa, na ugonjwa wa ngozi wa mguso kwa hiyo huwakilisha aina ya unyeti uliochelewa. Sababu za kawaida za dermatitis ya mguso wa mzio ni pamoja na kemikali za kikaboni (kama vile 2,4-dinitrochlorobenzene), metali (kama vile nikeli na chromium) na bidhaa za mimea (kama vile urushiol kutoka ivy sumu).

Hypersensitivity ya kupumua. Hypersensitivity ya kupumua kwa kawaida huchukuliwa kuwa aina ya athari ya hypersensitivity ya Aina ya I. Hata hivyo, athari za awamu ya marehemu na dalili za kudumu zaidi zinazohusiana na pumu zinaweza kuhusisha michakato ya kinga ya seli (Aina ya IV). Dalili za papo hapo zinazohusiana na mizio ya upumuaji husababishwa na kingamwili ya IgE, ambayo hukasirishwa baada ya mtu kuathiriwa na mzio wa kemikali unaowashawishi. Kingamwili cha IgE husambaza kimfumo na kufunga, kupitia vipokezi vya utando, kwa seli za mlingoti ambazo zinapatikana katika tishu zenye mishipa, ikiwa ni pamoja na njia ya upumuaji. Kufuatia kuvuta pumzi ya kemikali hiyo, mmenyuko wa hypersensitivity wa kupumua utatokea. Alejeni huhusishwa na protini na hufunga na, na viungo mtambuka, kingamwili ya IgE inayofungamana na seli za mlingoti. Hii husababisha kuharibika kwa seli za mlingoti na kutolewa kwa wapatanishi wa uchochezi kama vile histamini na leukotrienes. Wapatanishi vile husababisha bronchoconstriction na vasodilation, na kusababisha dalili za mzio wa kupumua; pumu na/au rhinitis. Kemikali zinazojulikana kusababisha unyeti mkubwa wa kupumua kwa mwanadamu ni pamoja na anhidridi ya asidi (kama vile anhidridi trimelitiki), baadhi ya diisosianati (kama vile toluini diisocyanate), chumvi za platinamu na baadhi ya rangi tendaji. Pia, mfiduo sugu kwa berili inajulikana kusababisha ugonjwa wa mapafu wa hypersensitivity.

Autoimmunity

Autoimmunity inaweza kufafanuliwa kuwa kichocheo cha mwitikio maalum wa kinga dhidi ya antijeni asilia za "binafsi". Kingamwili kiotomatiki kinachosababishwa kinaweza kutokana na mabadiliko katika usawa wa T-lymphocyte za udhibiti au kutokana na uhusiano wa xenobiotic na vijenzi vya kawaida vya tishu kama vile kuzifanya kuwa za kingamwili ("kujibadilisha"). Madawa ya kulevya na kemikali zinazojulikana kusababisha au kuzidisha athari kama zile za ugonjwa wa kingamwili (AD) kwa watu wanaoathiriwa ni misombo yenye uzito wa chini wa molekuli (uzito wa Masi 100 hadi 500) ambayo kwa ujumla huchukuliwa kuwa sio kinga yenyewe. Utaratibu wa AD kwa mfiduo wa kemikali haujulikani zaidi. Ugonjwa unaweza kuzalishwa moja kwa moja kwa njia ya mzunguko wa kingamwili, kwa njia isiyo ya moja kwa moja kupitia uundaji wa mifumo ya kinga, au kama matokeo ya kinga ya seli, lakini uwezekano wa kutokea kwa mchanganyiko wa mifumo. Pathogenesis inajulikana zaidi katika shida za kinga za hemolytic zinazosababishwa na dawa:

  •  Dawa hiyo inaweza kushikamana na membrane ya seli nyekundu na kuingiliana na kingamwili maalum ya dawa.
  •  Dawa hiyo inaweza kubadilisha utando wa seli nyekundu ili mfumo wa kinga uchukue seli kama ngeni.
  •  Dawa ya kulevya na kingamwili yake maalum huunda mifumo ya kinga ambayo inaambatana na utando wa seli nyekundu ili kutoa jeraha.
  •  Uhamasishaji wa seli nyekundu hutokea kutokana na uzalishaji wa seli nyekundu za kingamwili.

 

Aina mbalimbali za kemikali na dawa, hasa zile za mwisho, zimepatikana kushawishi majibu kama ya kingamwili (Kamüller, Bloksma na Seinen 1989). Mfiduo wa kemikali kazini unaweza kusababisha magonjwa yanayofanana na AD. Mfiduo wa kloridi ya vinyl ya monomeri, trikloroethilini, perkloroethilini, resini za epoksi na vumbi la silika huweza kusababisha dalili zinazofanana na scleroderma. Ugonjwa unaofanana na utaratibu wa lupus erythematosus (SLE) umeelezwa baada ya kuathiriwa na hidrazini. Mfiduo wa toluini diisocyanate umehusishwa na kuingizwa kwa thrombocytopenic purpura. Metali nzito kama vile zebaki zimehusishwa katika baadhi ya matukio ya glomerulonefriti changamano ya kinga.

Tathmini ya Hatari ya Binadamu

Tathmini ya hali ya kinga ya binadamu hufanywa hasa kwa kutumia damu ya pembeni kwa uchanganuzi wa dutu za ugiligili kama vile immunoglobulini na kijalizo, na lukosaiti za damu kwa muundo na utendakazi wa idadi ndogo. Mbinu hizi kwa kawaida ni sawa na zile zinazotumiwa kuchunguza kinga ya ucheshi na upatanishi wa seli pamoja na upinzani usio maalum wa wagonjwa walio na ugonjwa unaoshukiwa wa kuzaliwa na upungufu wa kinga mwilini. Kwa masomo ya epidemiological (kwa mfano, ya idadi ya watu walio wazi kazini) vigezo vinapaswa kuchaguliwa kwa msingi wa thamani yao ya ubashiri katika idadi ya watu, mifano ya wanyama iliyoidhinishwa, na biolojia ya msingi ya vialamisho (tazama jedwali 1). Mkakati wa kuchunguza athari za kingamwili baada ya (ajali) kuathiriwa na vichafuzi vya mazingira au sumu nyingine hutegemea sana hali, kama vile aina ya upungufu wa kinga mwilini inayotarajiwa, muda kati ya mfiduo na tathmini ya hali ya kinga, kiwango cha mfiduo na idadi ya watu walioathiriwa. Mchakato wa kutathmini hatari ya immunotoxic ya xenobiotic fulani kwa wanadamu ni ngumu sana na mara nyingi haiwezekani, kwa sababu kwa kiasi kikubwa kuwepo kwa mambo mbalimbali ya kutatanisha ya asili ya asili au ya nje ambayo huathiri mwitikio wa watu binafsi kwa uharibifu wa sumu. Hii ni kweli hasa kwa tafiti zinazochunguza dhima ya mfiduo wa kemikali katika magonjwa ya kingamwili, ambapo sababu za kijeni huchukua jukumu muhimu.

Jedwali 1. Uainishaji wa vipimo kwa alama za kinga

Aina ya mtihani tabia Vipimo maalum
Msingi-jumla
Inapaswa kujumuishwa na paneli za jumla
Viashiria vya hali ya jumla ya afya na mfumo wa chombo Nitrojeni ya urea ya damu, sukari ya damu, nk.
Msingi-kinga
Inapaswa kujumuishwa na paneli za jumla
Viashiria vya jumla vya hali ya kinga
Gharama ya chini kiasi
Mbinu za upimaji ni sanifu kati ya maabara
Matokeo nje ya safu za marejeleo yanaweza kufasiriwa kitabibu
Hesabu kamili za damu
Viwango vya Serum IgG, IgA, IgM
Phenotypes za alama za uso kwa seti ndogo za lymphocyte
Imezingatia / reflex
Inapaswa kujumuishwa inapoonyeshwa na matokeo ya kliniki, uwezekano wa kushukiwa, au matokeo ya awali ya mtihani
Viashiria vya kazi/matukio maalum ya kinga
Gharama inatofautiana
Mbinu za upimaji ni sanifu kati ya maabara
Matokeo nje ya safu za marejeleo yanaweza kufasiriwa kitabibu
Histocompatibility genotype
Antibodies kwa mawakala wa kuambukiza
Jumla ya serum IgE
IgE maalum ya Allergen
Autoantibodies
Vipimo vya ngozi kwa hypersensitivity
Granulocyte oxidative kupasuka
Histopatholojia (biopsy ya tishu)
Utafiti
Inapaswa kujumuishwa tu na idadi ya watu wa udhibiti na muundo wa uangalifu wa masomo
Viashiria vya utendaji/matukio ya jumla au mahususi ya kinga
Gharama inatofautiana; mara nyingi ni ghali
Mbinu za upimaji kawaida hazijasanifishwa kati ya maabara
Matokeo nje ya safu za marejeleo mara nyingi hayafasiriki kiafya
Majaribio ya kusisimua ya vitro
Alama za uso za kuwezesha kisanduku
Mkusanyiko wa seramu ya cytokine
Vipimo vya ulinganifu (kingamwili, seli, maumbile)
Vipimo vya Cytotoxicity

 

Kwa kuwa data ya kutosha ya binadamu haipatikani mara chache, tathmini ya hatari ya ukandamizaji wa kinga mwilini unaosababishwa na kemikali kwa binadamu mara nyingi inategemea masomo ya wanyama. Utambulisho wa xenobiotics inayoweza kuwa na sumu hufanywa hasa katika tafiti zinazodhibitiwa katika panya. Masomo ya mfiduo katika vivo yanawasilisha, katika suala hili, mbinu mwafaka ya kukadiria uwezo wa kingamwili wa kiwanja. Hii ni kutokana na hali ya multifactoral na ngumu ya mfumo wa kinga na majibu ya kinga. Masomo ya in vitro yana thamani ya kuongezeka katika ufafanuzi wa mifumo ya immunotoxicity. Kwa kuongeza, kwa kuchunguza madhara ya kiwanja kwa kutumia seli za asili ya wanyama na binadamu, data inaweza kuzalishwa kwa kulinganisha aina, ambayo inaweza kutumika katika mbinu ya "parallelogram" ili kuboresha mchakato wa tathmini ya hatari. Ikiwa data inapatikana kwa mawe matatu ya pembeni ya parallelogramu (mnyama aliye hai, na mnyama aliye hai na mwanadamu) inaweza kuwa rahisi kutabiri matokeo kwenye jiwe la msingi lililobaki, ambayo ni, hatari kwa wanadamu.

Wakati tathmini ya hatari ya ukandamizaji wa kinga inayotokana na kemikali inatakiwa kutegemea data kutoka kwa tafiti za wanyama pekee, mbinu inaweza kufuatwa katika uwasilishaji kwa mwanadamu kwa kutumia sababu za kutokuwa na uhakika kwa kiwango cha athari mbaya isiyozingatiwa (NOAEL). Kiwango hiki kinaweza kutegemea vigezo vilivyobainishwa katika miundo husika, kama vile vipimo vya ustahimilivu wa wapangishi na tathmini ya hali ya juu ya athari za hypersensitivity na uzalishaji wa kingamwili. Kwa hakika, umuhimu wa mbinu hii ya tathmini ya hatari inahitaji uthibitisho na tafiti kwa wanadamu. Masomo kama haya yanapaswa kuchanganya kitambulisho na kipimo cha data ya sumu, epidemiological na tathmini za hali ya kinga.

Ili kutabiri hypersensitivity ya mawasiliano, mifano ya nguruwe ya Guinea inapatikana na imetumika katika tathmini ya hatari tangu miaka ya 1970. Ingawa ni nyeti na inaweza kuzaliana tena, majaribio haya yana mapungufu kwani yanategemea tathmini inayojitegemea; hii inaweza kuondokana na mbinu mpya zaidi na za kiasi zilizotengenezwa kwenye panya. Kuhusu unyeti mkubwa unaosababishwa na kemikali unaosababishwa na kuvuta pumzi au kumeza vizio, vipimo vinapaswa kutayarishwa na kutathminiwa kulingana na thamani ya ubashiri kwa mwanadamu. Linapokuja suala la kuweka viwango salama vya mfiduo wa kazini vya vizio vinavyoweza kutokea, uzingatiaji unapaswa kuzingatiwa kwa asili ya mara mbili ya mzio: awamu ya uhamasishaji na awamu ya kusisimua. Mkusanyiko unaohitajika ili kusababisha athari ya mzio kwa mtu aliyehamasishwa hapo awali ni wa chini sana kuliko ukolezi unaohitajika ili kuamsha uhamasishaji kwa mtu asiye na kinga ya mwili lakini anayeathiriwa.

Kwa vile mifano ya wanyama ya kutabiri kinga ya mwili inayotokana na kemikali inakosekana, mkazo unapaswa kutolewa kwa ukuzaji wa miundo kama hii. Kwa ajili ya uundaji wa miundo kama hii, ujuzi wetu wa kinga ya mwili inayotokana na kemikali kwa binadamu unapaswa kuendelezwa, ikiwa ni pamoja na utafiti wa vialamisho vya kijeni na mfumo wa kinga ili kutambua watu wanaoathiriwa. Wanadamu ambao wanakabiliwa na madawa ya kulevya ambayo huchochea kinga ya mwili hutoa fursa kama hiyo.

 

Back

Jumapili, Januari 16 2011 18: 43

Lengo la Toxicology ya Organ

Utafiti na sifa za kemikali na mawakala wengine kwa mali ya sumu mara nyingi hufanywa kwa misingi ya viungo maalum na mifumo ya chombo. Katika sura hii, malengo mawili yamechaguliwa kwa majadiliano ya kina: mfumo wa kinga na jeni. Mifano hii ilichaguliwa kuwakilisha mfumo changamano wa viungo lengwa na lengwa la molekuli ndani ya seli. Kwa majadiliano ya kina zaidi ya sumu ya viungo vinavyolengwa, msomaji hurejelewa kwa maandishi ya kawaida ya sumu kama vile Casarett na Doull, na Hayes. Mpango wa Kimataifa wa Usalama wa Kemikali (IPCS) pia umechapisha nyaraka za vigezo kadhaa juu ya sumu ya viungo vinavyolengwa, kwa mfumo wa chombo.

Masomo ya sumu ya viungo vinavyolengwa kwa kawaida hufanywa kwa msingi wa habari inayoonyesha uwezekano wa athari mahususi za sumu ya dutu, ama kutoka kwa data ya epidemiological au kutoka kwa masomo ya jumla ya papo hapo au sugu ya sumu, au kwa msingi wa maswala maalum ya kulinda kazi fulani za chombo. kama uzazi au ukuaji wa fetasi. Katika baadhi ya matukio, vipimo mahususi vya sumu ya viungo vinavyolengwa vinaagizwa waziwazi na mamlaka za kisheria, kama vile kupima sumu ya nyuro chini ya sheria ya Marekani ya viua wadudu (ona "Njia ya Marekani ya kutathmini hatari ya sumu ya uzazi na mawakala wa neurotoxic," na kupima mutajeni chini ya Kemikali ya Kijapani. Sheria ya Kudhibiti Madawa (tazama "Kanuni za utambuzi wa hatari: Mbinu ya Kijapani").

Kama ilivyojadiliwa katika "Kiungo kinacholengwa na athari muhimu," utambuzi wa kiungo muhimu unategemea ugunduzi wa chombo au mfumo wa chombo ambao hujibu vibaya kwanza au kwa viwango vya chini zaidi au mifichuo. Taarifa hii kisha hutumika kubuni uchunguzi mahususi wa sumukuvu au vipimo vilivyobainishwa zaidi vya sumu ambavyo vimeundwa ili kuibua dalili nyeti zaidi za ulevi katika kiungo kinacholengwa. Masomo ya sumu ya viungo vinavyolengwa pia yanaweza kutumika kubainisha mbinu za utendaji, za matumizi katika tathmini ya hatari (ona "Njia ya Marekani ya kutathmini hatari ya sumu ya uzazi na mawakala wa neurotoxic").

Mbinu za Mafunzo ya Sumu ya Kiungo Lengwa

Viungo vinavyolengwa vinaweza kuchunguzwa kwa kufichuliwa kwa viumbe vilivyobakia na uchanganuzi wa kina wa utendakazi na histopatholojia katika kiungo kinacholengwa, au kwa kufichua seli, vipande vya tishu, au viungo vyote vilivyodumishwa kwa muda mfupi au mrefu katika tamaduni (ona "Taratibu za toxicology: Utangulizi na dhana"). Katika baadhi ya matukio, tishu kutoka kwa masomo ya binadamu zinaweza pia kupatikana kwa masomo ya sumu ya viungo vinavyolengwa, na hizi zinaweza kutoa fursa za kuthibitisha mawazo ya ziada ya aina mbalimbali. Hata hivyo, ni lazima ikumbukwe kwamba tafiti hizo hazitoi taarifa juu ya toxicokinetics ya jamaa.

Kwa ujumla, masomo ya sumu ya viungo vinavyolengwa hushirikisha sifa zifuatazo za kawaida: uchunguzi wa kina wa histopathological wa chombo kinacholengwa, ikiwa ni pamoja na uchunguzi wa baada ya kifo, uzito wa tishu, na uchunguzi wa tishu zisizohamishika; masomo ya biokemikali ya njia muhimu katika chombo kinacholengwa, kama vile mifumo muhimu ya enzyme; masomo ya kazi ya uwezo wa chombo na vipengele vya seli kufanya kazi inayotarajiwa ya kimetaboliki na nyingine; na uchanganuzi wa viambulisho vya viumbe vya mfiduo na athari za mapema katika seli za kiungo kinacholengwa.

Maarifa ya kina ya fiziolojia ya kiungo kinacholengwa, baiolojia na baiolojia ya molekuli yanaweza kujumuishwa katika masomo ya viungo lengwa. Kwa mfano, kwa sababu usanisi na utolewaji wa protini zenye uzito mdogo wa Masi ni kipengele muhimu cha utendakazi wa figo, tafiti za nephrotoxicity mara nyingi hujumuisha uangalizi maalum kwa vigezo hivi (IPCS 1991). Kwa sababu mawasiliano kati ya seli hadi seli ni mchakato wa kimsingi wa utendakazi wa mfumo wa neva, tafiti za kiungo kinacholengwa katika sumu ya nyuro zinaweza kujumuisha vipimo vya kina vya niurokemikali na kibiofizikia vya usanisi wa nyurotransmita, uchukuaji, uhifadhi, utolewaji na ufungaji wa vipokezi, pamoja na kipimo cha kielekrofiziolojia cha mabadiliko katika utando. uwezekano unaohusishwa na matukio haya.

Kiwango cha juu cha msisitizo kinawekwa juu ya uundaji wa mbinu za ndani kwa sumu ya chombo kinacholengwa, kuchukua nafasi au kupunguza matumizi ya wanyama wote. Maendeleo makubwa katika njia hizi yamepatikana kwa sumu za uzazi (Heindel na Chapin 1993).

Kwa muhtasari, tafiti za sumu ya viungo vinavyolengwa kwa ujumla hufanywa kama mtihani wa hali ya juu wa kubaini sumu. Uteuzi wa vyombo maalum vinavyolengwa kwa tathmini zaidi hutegemea matokeo ya majaribio ya kiwango cha uchunguzi, kama vile majaribio ya papo hapo au yasiyo ya kudumu yanayotumiwa na OECD na Umoja wa Ulaya; baadhi ya viungo vinavyolengwa na mifumo ya viungo vinaweza kuwa vitahiniwa vya kipaumbele kwa uchunguzi maalum kwa sababu ya wasiwasi wa kuzuia aina fulani za athari mbaya za kiafya.

 

Back

Kwanza 1 2 ya

" KANUSHO: ILO haiwajibikii maudhui yanayowasilishwa kwenye tovuti hii ya tovuti ambayo yanawasilishwa kwa lugha yoyote isipokuwa Kiingereza, ambayo ndiyo lugha inayotumika katika utayarishaji wa awali na ukaguzi wa wenza wa maudhui asili. Takwimu fulani hazijasasishwa tangu wakati huo. utayarishaji wa toleo la 4 la Encyclopaedia (1998).

Yaliyomo