基本概念和定義

在工作場所，工業衛生方法只能測量和控制空氣中的化學物質，而工人環境中可能存在的有害物質問題的其他方面，如皮膚吸收、攝入和非工作相關暴露，仍未被發現，因此不受控制的。 生物監測有助於填補這一空白。

生物監測 在 1980 年由歐洲經濟共同體 (EEC)、國家職業安全與健康研究所 (NIOSH) 和職業安全與健康協會 (OSHA)（柏林、Yodaiken 和 Henman，1984 年）在盧森堡聯合主辦的研討會上定義為“測量和評估組織、分泌物、排泄物、呼出氣或這些的任何組合中的物質或其代謝物，以與適當的參考相比評估暴露和健康風險”。 監控是一種重複的、定期的和預防性的活動，旨在在必要時採取糾正措施； 它不應與診斷程序相混淆。

生物監測是預防一般或職業環境中有毒物質引起疾病的三個重要工具之一，另外兩個是環境監測和健康監測。

這種疾病可能發展的順序可以示意性地表示如下：源暴露的化學劑-內部劑量-生化或細胞效應（可逆）-健康影響-疾病。 環境、生物和暴露監測與健康監測之間的關係如圖 1 所示。 

圖 1. 環境、生物和暴露監測與健康監測之間的關係

當環境中存在有毒物質（例如工業化學品）時，它會污染空氣、水、食物或與皮膚接觸的表面； 這些介質中有毒物質的數量通過以下方式評估 環境監測.

由於吸收、分佈、代謝和排泄，一定的 內劑量 有毒物質的數量（在特定時間間隔內吸收或通過生物體的污染物的淨量）有效地輸送到身體，並在體液中檢測到。 由於它與受體的相互作用 關鍵器官 （在特定的暴露條件下，表現出最先或最重要的不利影響的器官），發生生化和細胞事件。 內部劑量和引發的生化和細胞效應都可以通過生物監測來測量。

健康監測 在上述 1980 年 EEC/NIOSH/OSHA 研討會上被定義為“以保護健康和預防疾病為目的對接觸工人進行的定期醫學生理檢查”。

生物監測和健康監測是連續統一體的一部分，其範圍可以從通過評估生化和細胞效應來測量體內的藥物或其代謝物，到檢測關鍵器官早期可逆損傷的跡象。 確定疾病的檢測不在這些評估的範圍內。

生物監測的目標

生物監測可分為（a）暴露監測和（b）效應監測，分別採用內劑量和效應指標。

暴露的生物監測的目的是通過評估內部劑量來評估健康風險，從而實現對所討論化學品的生物活性身體負荷的估計。 其基本原理是確保工人接觸不會達到能夠引起不利影響的水平。 如果功能能力受損、補償額外壓力的能力下降、維持體內平衡（穩定的平衡狀態）的能力下降或對其他環境影響的敏感性增強，則這種影響被稱為“不利”。

根據化學和分析的生物參數，術語內部劑量可能具有不同的含義（Bernard 和 Lauwerys 1987）。 首先，它可能意味著最近吸收的化學物質的量，例如，在一次輪班期間。 肺泡空氣或血液中污染物濃度的測定可在輪班期間進行，或最遲在第二天進行（血液或肺泡空氣樣本可在暴露期結束後 16 小時內採集） . 其次，如果化學物質具有較長的生物半衰期——例如，血液中的金屬——內部劑量可以反映幾個月內吸收的量。

第三，該術語還可以表示儲存的化學品量。 在這種情況下，它表示積累指標，可以提供器官和/或組織中化學物質濃度的估計值，一旦沉積，它只會緩慢釋放。 例如，血液中 DDT 或 PCB 的測量可以提供這樣的估計。

最後，內部劑量值可以指示化學物質在其發揮作用的部位的數量，從而提供有關生物有效劑量的信息。 例如，此功能最有前途和最重要的用途之一是確定有毒化學品與血紅蛋白中的蛋白質或 DNA 形成的加合物。

影響的生物學監測旨在識別在關鍵器官中發生的早期和可逆改變，同時可以識別具有不良健康影響跡象的個體。 從這個意義上說，影響的生物監測代表了工人健康監測的主要工具。

主要監測方法

暴露的生物監測基於通過測量以下指標來確定內劑量指標：

• 工人在血液或尿液中（很少在牛奶、唾液或脂肪中）接觸到的化學物質的量
• 相同體液中涉及的一種或多種化學物質代謝物的量
• 肺泡空氣中揮發性有機化合物（溶劑）的濃度
• 與 DNA 或其他大分子形成加合物並因此具有潛在遺傳毒性作用的化合物的生物有效劑量。

下文將討論影響化學物質及其代謝物在血液或尿液中濃度的因素。

就肺泡空氣中的濃度而言，除了環境暴露水平外，最重要的因素是吸入物質的溶解度和代謝、肺泡通氣量、心輸出量和暴露時間長短（Brugnone 等人，1980 年）。

使用 DNA 和血紅蛋白加合物監測人體接觸具有致癌潛力的物質是一種非常有前途的低水平接觸測量技術。 （然而，應該注意的是，並非所有與人體中大分子結合的化學物質都具有遺傳毒性，即可能致癌。）加合物形成只是致癌作用複雜過程中的一個步驟。 其他細胞事件，如 DNA 修復促進和進展，無疑會改變患癌症等疾病的風險。 因此，目前，加合物的測量應被視為僅限於監測化學品的暴露。 這將在本章後面的“遺傳毒性化學品”一文中進行更全面的討論。

效果的生物監測是通過確定效果指標來執行的，即那些可以識別早期和可逆改變的指標。 這種方法可以間接估計與作用部位結合的化學物質的數量，並提供在早期階段評估關鍵器官功能改變的可能性。

不幸的是，我們只能列舉幾個應用這種方法的例子，即 (1) 有機磷殺蟲劑對假膽鹼酯酶的抑製作用，(2) 無機鉛對 d-氨基乙酰丙酸脫水酶 (ALA-D) 的抑製作用，以及(3)尿液排泄增加 d-暴露於誘導微粒體酶的化學物質和/或致卟啉劑（例如，氯化烴）的受試者中的葡糖二酸和卟啉。

生物監測的優點和局限性

對於進入人體後發揮毒性的物質，與環境監測相比，生物監測提供了更有針對性和針對性的健康風險評估。 與任何環境測量相比，反映內部劑量的生物學參數使我們更接近了解系統性不利影響。

與環境監測相比，生物監測具有許多優勢，特別是可以評估：

• 長時間暴露
• 由於工人在工作環境中的流動而暴露
• 通過各種途徑吸收物質，包括皮膚
• 不同污染源（職業和非職業）造成的總體暴露
• 受試者吸收物質的量取決於暴露程度以外的因素，例如工作所需的體力、通風或氣候
• 受試者吸收某種物質的量取決於可能影響有機體中有毒物質的毒代動力學的個體因素； 例如，年齡、性別、遺傳特徵或有毒物質發生生物轉化和消除的器官的功能狀態。

儘管有這些優點，生物監測今天仍然受到相當大的限制，其中最重要的是以下幾點：

• 目前可以生物學監測的可能物質的數量仍然相當少。
• 在急性接觸的情況下，生物監測僅提供對快速代謝物質（例如芳香溶劑）接觸的有用信息。
• 生物指標的重要性尚未明確界定； 例如，並不總是知道在生物材料上測得的物質水平是否反映當前或累積接觸（例如，尿液中的鎘和汞）。
• 通常，內部劑量的生物指標可以評估暴露程度，但不能提供測量關鍵器官實際存在量的數據
• 通常不知道生物體同時暴露在工作和一般環境中的其他外源物質可能會干擾正在監測的物質的代謝。
• 一方面，對於環境暴露水平與生物指標水平之間存在的關係，以及另一方面，生物指標水平與可能的健康影響之間的關係，並不總是有足夠的了解。
• 目前存在生物暴露指數（BEIs）的生物指標數量相當有限。 需要後續信息來確定目前被確定為不會造成不良影響的物質是否可能在以後被證明是有害的。
• BEI 通常表示從健康工人採集的標本中最有可能觀察到的試劑水平，該工人接觸化學品的程度與吸入接觸 TLV（閾值）的工人相同時間加權平均值 (TWA)。

制定選擇生物試驗的方法和標準所需的信息

編程生物監測需要具備以下基本條件：

• 外源物質在人體中的新陳代謝知識（毒代動力學）
• 了解關鍵器官發生的變化（毒理學）
• 指標的存在
• 存在足夠準確的分析方法
• 使用容易獲得的生物樣本來測量指標的可能性
• 劑量效應和劑量反應關係的存在以及這些關係的知識
• 指標的預測有效性。

在這種情況下，測試的有效性是所考慮的參數預測實際情況的程度（即，更準確的測量儀器將顯示它）。 有效性由兩個屬性的組合決定：敏感性和特異性。 如果一項測試具有高靈敏度，則意味著它幾乎不會出現假陰性； 如果它具有高特異性，它會給出很少的誤報（CEC 1985-1989）。

暴露、內劑量和效應之間的關係

研究工作環境中某種物質的濃度並同時測定暴露對象的劑量和影響指標，可以獲得有關職業暴露與生物樣品中物質濃度之間關係的信息，以及後者和暴露的早期影響。

如果要實施生物監測計劃，了解物質劑量與其產生的影響之間的關係是一項基本要求。 對此的評價 量效關係 是基於對劑量指標和效應指標之間存在的關聯程度的分析，以及對效應指標隨劑量指標的每一次變化的定量變化的研究。 （另見章節 毒理學，以進一步討論劑量相關關係）。

通過劑量效應關係的研究，可以確定影響指標超過目前認為無害值的有毒物質濃度。 此外，以這種方式也可以檢查無影響水平可能是多少。

由於並非一個群體中的所有個體都以相同的方式做出反應，因此有必要檢查 量效關係，換句話說，通過評估與內部劑量相比的效果外觀來研究該組如何對暴露做出反應。 期限 響應 表示在每個劑量水平顯示效果指標的特定定量變化的組中受試者的百分比。

生物監測的實際應用

生物監測計劃的實際應用需要以下方面的信息：(1) 與暴露有關的指標的行為，尤其是與暴露的程度、連續性和持續時間有關的指標，(2) 暴露結束與測量之間的時間間隔指標，以及 (3) 除暴露以外的所有可以改變指標水平的生理和病理因素。

在以下文章中，將介紹用於監測工業中廣泛使用的物質的職業暴露的許多劑量和效應生物學指標的行為。 將評估每種物質的實際用途和限制，特別強調採樣時間和乾擾因素。 這些考慮將有助於建立選擇生物測試的標準。

取樣時間

在選擇取樣時間時，必須牢記化學品的不同動力學方面； 尤其重要的是要了解該物質如何通過肺、胃腸道和皮膚被吸收，隨後分佈到身體的不同部位，進行生物轉化，並最終消除。 了解該化學物質是否會在體內蓄積也很重要。

關於暴露於有機物質，鑑於所涉及的代謝過程的不同速度以及吸收劑量的或多或少的快速排泄，生物樣品的收集時間變得更加重要。

干擾因素

正確使用生物指示劑需要透徹了解這些因素，這些因素雖然與暴露無關，但仍可能影響生物指示劑水平。 以下是最重要的干擾因素類型（Alessio、Berlin 和 Foà 1987）。

例如，包括飲食、性別和年齡在內的生理因素會影響結果。 食用魚和甲殼類動物可能會增加尿砷和血汞的含量。 在血鉛水平與男性相同的女性受試者中，紅細胞原卟啉值明顯高於男性受試者。 尿液中的鎘含量會隨著年齡的增長而增加。

在可能扭曲指標水平的個人習慣中，吸煙和飲酒尤為重要。 吸煙可能會直接吸收菸葉中天然存在的物質（如鎘），或工作環境中存在於香煙上的污染物（如鉛），或燃燒產物（如一氧化碳）。

飲酒可能會影響生物指標水平，因為酒精飲料中天然存在鉛等物質。 例如，重度飲酒者的血鉛水平高於對照組。 攝入酒精會干擾有毒工業化合物的生物轉化和消除：單劑量酒精會抑制許多溶劑的代謝，例如三氯乙烯、二甲苯、苯乙烯和甲苯，因為它們與乙醇競爭酶對於乙醇和溶劑的分解是必不可少的。 定期飲酒還可以通過加速溶劑代謝以完全不同的方式影響溶劑的代謝，這可能是由於微粒體氧化系統的誘導。 由於乙醇是能夠引起代謝干擾的最重要物質，因此建議僅在未飲酒的日子確定溶劑暴露指標。

關於藥物對生物指標水平可能產生影響的信息較少。 已經證明阿司匹林可以乾擾二甲苯向甲基馬尿酸的生物轉化，而廣泛用作鎮痛藥的水楊酸苯酯可以顯著增加尿酚的水平。 服用鋁基抗酸劑會導致血漿和尿液中鋁含量升高。

在廣泛使用的溶劑（如甲苯、二甲苯、三氯乙烯、四氯乙烯和甲基氯仿）的代謝方面，已觀察到不同種族群體存在顯著差異。

獲得性病理狀態會影響生物指標的水平。 由於毒劑的特殊作用以及其他原因，關鍵器官在生物監測測試方面可能表現異常。 第一類情況的一個例子是尿鎘水平的行為：當由於鎘引起的腎小管疾病發生時，尿液排泄顯著增加，測試水平不再反映暴露程度。 第二種情況的一個例子是在沒有表現出異常鉛吸收的缺鐵受試者中觀察到的紅細胞原卟啉水平升高。

確定生物指標所依據的生物介質（例如尿液）的生理變化會影響測試值。 出於實際目的，在工作期間只能從個人身上獲取現場尿液樣本，這些樣本的不同密度意味著指示劑的水平可能在一天內大幅波動。

為了克服這一困難，建議根據選定的比重或肌酐值消除過度稀釋或過度濃縮的樣品。 特別是比重低於 1010 或高於 1030 或肌酐濃度低於 0.5 g/l 或高於 3.0 g/l 的尿液應丟棄。 一些作者還建議根據比重調整指標值或根據尿肌酐含量表示值。

生物介質的病理變化也會顯著影響生物指標的值。 例如，在暴露於金屬（汞、鎘、鉛等）的貧血受試者中，金屬的血液水平可能低於基於暴露的預期； 這是因為在血液循環中運輸有毒金屬的紅細胞水平較低。

因此，當測定全血中與紅細胞結合的有毒物質或代謝物時，始終建議測定血細胞比容，它可以衡量全血中血細胞的百分比。

多次接觸工作場所存在的有毒物質

如果同時接觸工作場所存在的一種以上有毒物質，可能會發生代謝干擾，從而改變生物指示劑的行為，從而造成嚴重的解釋問題。 在人體研究中，已證明存在干擾，例如，在同時暴露於甲苯和二甲苯、二甲苯和乙苯、甲苯和苯、己烷和甲乙酮、四氯乙烯和三氯乙烯時。

特別需要注意的是，當溶劑的生物轉化受到抑制時，其代謝物的尿液排泄減少（可能低估風險），而血液和呼出氣體中的溶劑水平增加（可能高估風險）。

因此，在可以同時測量物質及其代謝物以解釋抑制干擾程度的情況下，檢查尿液代謝物的水平是否低於預期以及同時是否血液和/或呼氣中溶劑的濃度較高。

代謝干擾已被描述為暴露在單一物質中的水平接近，有時甚至低於目前接受的限值。 然而，當工作場所中存在的每種物質的暴露量較低時，通常不會發生干擾。

生物指示劑的實際應用

生物指標可用於職業健康實踐中的各種目的，特別是 (1) 個體工人的定期控制，(2) 一組工人的暴露分析，以及 (3) 流行病學評估。 所使用的測試應具有精確性、準確性、良好的靈敏度和特異性的特徵，以盡量減少錯誤分類的可能數量。

參考值和參考組

參考值是在未因職業而接觸所研究的有毒物質的一般人群中的生物指標水平。 有必要參考這些值，以便比較通過假定暴露人群的生物監測計劃獲得的數據。 參考值不應與限值混淆，限值通常是職業和環境暴露的法定限值或指南（Alessio 等人，1992 年）。

當需要比較組分析的結果時，必須知道參照組和研究組的值分佈，因為只有這樣才能進行統計比較。 在這些情況下，必須嘗試將一般人群（參考組）與暴露組進行匹配，以獲得相似的特徵，例如性別、年齡、生活方式和飲食習慣。

要獲得可靠的參考值，必須確保組成參考組的受試者從未接觸過有毒物質，無論是職業原因還是由於特定的環境污染條件。

在評估對有毒物質的暴露時，必須注意不要包括雖然沒有直接暴露於所討論的有毒物質但在同一工作場所工作的受試者，因為如果這些受試者實際上是間接暴露的，則該組的暴露可能因此被低估。

另一種需要避免的做法，儘管仍然很普遍，是出於參考目的使用文獻中報告的值，這些值來自其他國家的案例列表，並且可能通常是在存在不同環境污染情況的地區收集的。

定期監測個體工人

當工作環境大氣中的有毒物質水平接近限值時，必須對個別工人進行定期監測。 在可能的情況下，建議同時檢查暴露指標和影響指標。 應將由此獲得的數據與研究中物質的參考值和建議限值進行比較（ACGIH 1993）。

一群工人的分析

當使用的生物指示劑的結果可能受到與暴露無關的因素（飲食、尿液濃度或稀釋等）的顯著影響並且存在廣泛的“正常”值時，必須對一組進行分析。

為了確保小組研究能夠提供有用的結果，該小組必須足夠多並且在接觸、性別以及（在某些有毒物質的情況下）工作資歷方面是同質的。 隨著時間的推移，暴露水平越恆定，數據就越可靠。 在工人頻繁更換部門或工作的工作場所進行的調查將沒有什麼價值。 為了正確評估小組研究，僅將數據表示為平均值和範圍是不夠的。 還必須考慮相關生物指標值的頻率分佈。

流行病學評估

從工人群體的生物監測中獲得的數據也可用於橫斷面或前瞻性流行病學研究。

橫截面研究可用於比較工廠不同部門或不同行業存在的情況，以便為製造過程建立風險地圖。 此類應用中可能遇到的困難取決於實驗室間質量控制尚未廣泛普及的事實； 因此不能保證不同的實驗室會產生可比較的結果。

前瞻性研究用於評估暴露水平隨時間變化的行為，以便檢查環境改善的效果或將多年來生物指標的行為與被監測對象的健康狀況相關聯。 這種長期研究的結果對於解決涉及隨時間變化的問題非常有用。 目前，生物監測主要用作評估當前暴露是否被判斷為“安全”的合適程序，但對於評估隨時間推移的情況尚無效。 今天被認為安全的給定暴露水平在未來的某個時候可能不再被認為是安全的。

倫理方面

在使用生物監測作為評估潛在毒性的工具時，會出現一些倫理方面的考慮。 這種監測的一個目標是收集足夠的信息來決定任何給定影響的何種程度構成不良影響； 在沒有足夠數據的情況下，任何擾動都將被認為是不受歡迎的。 需要評估此類信息的監管和法律影響。 因此，我們應該就生物指標的最佳使用方式尋求社會討論和共識。 換句話說，需要對工人、雇主、社區和監管當局進行關於生物監測結果的含義的教育，以便沒有人過度驚慌或自滿。

必須與接受測試的人員就結果及其解釋進行適當的溝通。 此外，一些指標的使用是否是試驗性的，應該清楚地傳達給所有參與者。

國際職業衛生委員會於 1992 年發布的《國際職業衛生專業人員道德守則》指出，“必須從保護有關工人健康的有效性的角度來選擇生物測試和其他調查，適當考慮它們的敏感性、特異性和預測價值”。 不得使用“不可靠或對工作任務的要求沒有足夠的預測價值”的測試。 （見章節 倫理道德問題 以供進一步討論和守則的文本。）

法規和應用趨勢

由於適當參考數據的可用性有限，只能對有限數量的環境污染物進行生物監測。 這對在評估暴露中使用生物監測施加了重要限制。

例如，世界衛生組織 (WHO) 僅針對鉛、汞和鎘提出了基於健康的參考值。 這些值被定義為與任何可檢測到的不良反應無關的血液和尿液中的水平。美國政府工業衛生學家會議 (ACGIH) 已經為大約 26 種化合物建立了生物暴露指數 (BEI)； BEI 被定義為“決定因素的值，它是工業化學品綜合暴露程度的指標”（ACGIH 1995）。

背部