神經毒性和生殖毒性是風險評估的重要領域，因為神經系統和生殖系統對異生物質的影響高度敏感。 許多藥劑已被確定對人體的這些系統有毒（Barlow 和 Sullivan 1982；OTA 1990）。 許多殺蟲劑被故意設計成通過乾擾激素生物化學和神經傳遞來破壞目標生物（例如昆蟲）的繁殖和神經功能。

由於三個相互關聯的原因，很難確定對這些系統具有潛在毒性的物質：首先，這些是人類最複雜的生物系統之一，生殖和神經功能的動物模型通常被認為不足以代表認知等關鍵事件或早期胚胎胎兒發育； 其次，沒有簡單的測試來識別潛在的生殖或神經毒物； 第三，這些系統包含多種細胞類型和器官，因此沒有一套單一的毒性機制可用於推斷劑量-反應關係或預測結構-活性關係 (SAR)。 此外，眾所周知，神經系統和生殖系統的敏感性隨年齡而變化，關鍵時期的接觸可能比其他時間產生更嚴重的影響。

神經毒性風險評估

神經毒性是一個重要的公共衛生問題。 如表 1 所示，已發生數起人類神經毒性事件，涉及數千名工人和其他人群通過工業排放、受污染的食物、水和其他媒介暴露。 鉛、汞、有機磷殺蟲劑和氯化溶劑等神經毒素的職業暴露在世界各地都很普遍（OTA 1990 年；Johnson 1978 年）。

表 1. 選定的主要神經毒性事件

資料來源：OTA 1990。

化學品可能通過作用於中樞或外周神經系統內的幾個細胞靶標或生化過程中的任何一個來影響神經系統。 對其他器官的毒性作用也可能影響神經系統，例如肝性腦病。 神經毒性的表現包括對學習（包括記憶、認知和智力表現）、體感過程（包括感覺和本體感受）、運動功能（包括平衡、步態和精細運動控制）、情感（包括人格狀態和情緒）和自主神經的影響功能（內分泌功能和內部器官系統的神經控制）。 化學品對神經系統的毒性作用通常隨著年齡的增長而在敏感性和表現上有所不同：在發育過程中，由於細胞分化、遷移和細胞間接觸的延長過程，中樞神經系統可能特別容易受到毒性損傷這發生在人類身上（OTA 1990）。 此外，神經系統的細胞毒性損傷可能是不可逆的，因為神經元在胚胎髮生後不會被替換。 雖然中樞神經系統 (CNS) 通過緊密連接的細胞系統（血腦屏障，由排列在大腦血管系統中的毛細血管內皮細胞組成）在一定程度上避免與吸收的化合物接觸，但有毒化學物質可以進入中樞神經系統通過三種機制：溶劑和親脂性化合物可以穿過細胞膜； 一些化合物可以附著在為中樞神經系統提供營養和生物分子的內源性轉運蛋白上； 吸入的小蛋白質可以直接被嗅覺神經吸收並輸送到大腦。

美國監管機構

監管神經毒性物質的法定權力分配給美國的四個機構：食品和藥物管理局 (FDA)、環境保護署 (EPA)、職業安全與健康管理局 (OSHA) 和消費品安全委員會（美國消費品安全委員會）。 雖然 OSHA 通常對神經毒性（和其他）化學品​​的職業暴露進行監管，但 EPA 有權根據聯邦殺蟲劑、殺真菌劑和滅鼠劑法案 (FIFRA) 對職業和非職業的殺蟲劑暴露進行監管。 EPA 還在製造和銷售之前對新化學品進行監管，這使該機構有義務考慮職業和非職業風險。

危害識別

對神經系統的生理學、生物化學或結構完整性或行為表現的神經系統功能產生不利影響的藥劑被定義為神經毒性危害 (EPA 1993)。 由於神經系統的複雜性和神經毒性的多種表現，固有神經毒性的確定是一個困難的過程。 有些效果可能會延遲出現，例如某些有機磷殺蟲劑的延遲神經毒性。 在確定神經毒性危害時需要謹慎和判斷，包括考慮暴露條件、劑量、持續時間和時間。

危害識別通常基於對完整生物體的毒理學研究，其中行為、認知、運動和體感功能使用一系列調查工具進行評估，包括生物化學、電生理學和形態學（Tilson 和 Cabe，1978 年；Spencer 和 Schaumberg，1980 年）。 仔細觀察整個有機體行為的重要性怎麼強調都不為過。 危害識別還需要評估不同發育階段的毒性，包括生命早期（宮內和新生兒早期）和衰老。 在人類中，神經毒性的鑑定涉及使用運動功能、言語流暢性、反射、感覺功能、電生理學、神經心理學測試的神經學評估方法進行臨床評估，在某些情況下還包括腦成像和定量腦電圖的先進技術。 世衛組織開發並驗證了神經行為核心測試組合（NCTB），其中包含運動功能、手眼協調、反應時間、即時記憶、注意力和情緒的探針。 該電池已通過協調過程在國際上得到驗證 (Johnson 1978)。

使用動物進行危險識別也取決於仔細的觀察方法。 美國 EPA 開發了一種功能性觀察電池作為第一級測試，旨在檢測和量化主要的明顯神經毒性效應 (Moser 1990)。 這種方法也被納入 OECD 亞慢性和慢性毒性測試方法。 一個典型的電池包括以下措施：姿勢； 步態; 機動性； 一般覺醒和反應； 是否存在震顫、抽搐、流淚、立毛、流涎、多尿或多排便、刻板印象、轉圈或其他怪異行為。 引發的行為包括對處理、捏尾巴或點擊的反應； 平衡、翻正反射和後肢握力。 表 2 顯示了一些具有代表性的測試和通過這些測試確定的代理。

表 2. 測量神經毒性的專門測試示例

資料來源：美國環保署 1993 年。

這些測試之後可能會進行更複雜的評估，通常用於機械研究而不是危害識別。 用於神經毒性危害識別的體外方法是有限的，因為它們不提供對複雜功能（例如學習）的影響的指示，但它們在確定毒性目標位點和提高目標位點劑量反應研究的精確度方面可能非常有用（參見WHO 1986 和 EPA 1993，全面討論了識別潛在神經毒物的原則和方法）。

劑量反應評估

如上所述，毒性和劑量之間的關係可能​​基於可用的人類數據或動物試驗。 在美國，不確定性或安全係數方法通常用於神經毒物。 該過程涉及確定“未觀察到的不良反應水平”(NOAEL) 或“最低觀察到的不良反應水平”(LOAEL)，然後將該數字除以不確定性或安全係數（通常是 10 的倍數），以考慮諸如數據、人類潛在的更高敏感性以及由於年齡或其他宿主因素導致的人類反應的可變性。 所得數字稱為參考劑量 (RfD) 或參考濃度 (RfC)。 在最敏感的動物物種和性別中以最低劑量發生的效應通常用於確定 LOAEL 或 NOAEL。 將動物劑量轉換為人類暴露是通過跨物種劑量測定的標準方法完成的，同時考慮到壽命和暴露持續時間的差異。

使用不確定因素方法假設存在閾值或劑量，低於該閾值或劑量不會引起不利影響。 特定神經毒物的閾值可能難以通過實驗確定； 它們基於對所有神經毒物可能適用或不適用的作用機制的假設（Silbergeld 1990）。

暴露評估

在此階段，將評估有關人群、亞人群甚至個人接觸神經毒物的來源、途徑、劑量和持續時間的信息。 該信息可能來自對環境介質的監測或人體採樣，或來自基於標準情景（例如工作場所條件和工作描述）或環境歸宿和擴散模型的估計（有關暴露評估方法的一般指南，請參閱 EPA 1992）。 在某些有限的情況下，生物標記可用於驗證暴露推斷和估計； 然而，神經毒物的可用生物標誌物相對較少。

風險表徵

危害識別、劑量反應和暴露評估的組合用於製定風險特徵。 該過程涉及以下假設：從高劑量外推到低劑量、從動物外推到人類，以及閾值假設的適當性和不確定性因素的使用。

生殖毒理學——風險評估方法

生殖危害可能會影響人類的多種功能終點和細胞靶點，並對受影響的個人和後代的健康產生影響。 生殖危害可能影響男性或女性生殖系統的發育、生殖行為、荷爾蒙功能、下丘腦和垂體、性腺和生殖細胞、生育力、懷孕和生殖功能的持續時間（OTA 1985）。 此外，誘變化學品還可能通過破壞生殖細胞的完整性來影響生殖功能 (Dixon 1985)。

化學暴露對人類生殖功能的不利影響的性質和程度在很大程度上是未知的。 關於男性或女性的生育能力、女性絕經年齡或男性精子數量等終點的可用監測信息相對較少。 然而，男性和女性都受僱於可能發生生殖危害的行業（OTA 1985）。

本節不概括神經毒物和生殖毒物風險評估的共同要素，而是著重於生殖毒物風險評估的特定問題。 與神經毒物一樣，EPA、OSHA、FDA 和 CPSC 的法規規定了對生殖毒性化學品進行監管的權力。 在這些機構中，只有 EPA 有一套明確的生殖毒性風險評估指南。 此外，加利福尼亞州根據州法律第 65 號提案（Pease 等人，1991 年）制定了生殖毒性風險評估方法。

生殖毒物，如神經毒物，可能通過影響許多靶器官或分子作用位點中的任何一個而起作用。 他們的評估更加複雜，因為需要單獨和一起評估三種不同的生物——雄性、雌性和後代（Mattison 和 Thomford 1989）。 雖然生殖功能的一個重要終點是健康孩子的產生，但生殖生物學還在發育和成熟生物體的健康中發揮作用，無論它們是否參與生育。 例如，通過自然消耗或手術去除卵母細胞而導致的排卵功能喪失對女性的健康有重大影響，包括血壓、脂質代謝和骨骼生理學的變化。 激素生化的變化可能會影響對癌症的易感性。

危害識別

可根據人類或動物數據確定生殖危害。 總的來說，由於需要仔細監測以檢測生殖功能的變化，例如精子數量或質量、排卵頻率和周期長度或青春期年齡，因此來自人類的數據相對較少。 通過收集生育率信息或妊娠結果數據來檢測生殖危害可能會被許多夫婦通過計劃生育措施故意抑制生育所混淆。 對選定人群的仔細監測表明，當評估早孕的生物標誌物時，生殖失敗（流產）的發生率可能非常高（Sweeney 等人，1988 年）。

使用實驗動物的測試方案被廣泛用於鑑定生殖毒物。 在大多數這些設計中，正如 FDA 和 EPA 在美國以及 OECD 測試指南計劃在國際上開發的那樣，在男性和/或女性接觸後根據生育能力檢測可疑藥物的影響； 觀察與交配有關的性行為； 性腺和輔助性腺體的組織病理學檢查，例如乳腺（EPA 1994）。 生殖毒性研究通常涉及對動物連續給藥一代或多代，以檢測對綜合生殖過程的影響以及研究對特定生殖器官的影響。 建議進行多代研究，因為它們可以檢測子宮內生殖系統發育過程中可能由暴露引起的影響。 國家毒理學計劃在美國開發了一種特殊的測試方案，即連續育種繁殖評估 (RACB)。 該測試提供了有關妊娠時間間隔變化的數據（反映排卵功能），以及整個測試期間的產仔數和大小。 當延長到女性的生命週期時，它可以提供有關早期生殖失敗的信息。 可以將精子措施添加到 RACB 中以檢測男性生殖功能的變化。 檢測植入前或植入後丟失的特殊測試是顯性致死測試，旨在檢測男性精子發生中的誘變效應。

還開發了體外試驗作為生殖（和發育）毒性的篩選（Heindel 和 Chapin 1993）。 這些測試通常用於通過提供有關目標位點和觀察到的效應機制的更多信息來補充體內測試結果。

表 3 顯示了生殖毒性評估中的三種終點類型——夫妻介導的、女性特定的和男性特定的。 夫妻介導的終點包括在多代和單一生物體研究中可檢測到的終點。 它們通常也包括對後代的評估。 應該注意的是，與人類的這種測量相比，囓齒動物的生育力測量通常不敏感，並且與顯著影響生育力的劑量相比，對生殖功能的不利影響很可能發生在較低的劑量下（EPA 1994）。 男性特異性終點可以包括顯性致死率測試以及器官和精子的組織病理學評估、激素測量和性發育標誌物。 精子功能也可以通過體外受精方法來評估，以檢測生殖細胞的滲透和獲能特性； 這些測試很有價值，因為它們可以直接與人類生育診所進行的體外評估進行比較，但它們本身並不提供劑量反應信息。 除了器官組織病理學和激素測量外，女性特定的終點還包括對生殖後遺症的評估，包括哺乳和後代生長。

表 3. 生殖毒理學終點

¹ 人類可以相對非侵入性地獲得的終點。

資料來源：美國環保署 1994 年。

在美國，危害識別以對毒性數據的定性評估結束，據此判斷化學品是否具有足夠或不充分的危害證據（EPA 1994）。 “充分”證據包括基於病例對照或隊列研究或得到充分支持的病例係列提供令人信服的因果關係證據（或缺乏因果關係證據）的流行病學數據。 足夠的動物數據可能與有限的人類數據相結合，以支持生殖危害的發現：為了充分，實驗研究通常需要利用 EPA 的兩代測試指南，並且必須包括至少證明不利生殖影響的數據在一個測試物種中進行適當的、進行良好的研究。 有限的人類數據可能可用也可能不可用； 出於危險識別的目的，它不是必需的。 為排除潛在的生殖危害，動物數據必須包括來自不止一項研究的足夠多的端點，表明在對動物的毒性最小的劑量下沒有不利的生殖影響（EPA 1994）。

劑量反應評估

與神經毒物的評估一樣，劑量相關效應的證明是生殖毒物風險評估的重要組成部分。 由於懷孕期間複雜的毒代動力學，以及區分特定生殖毒性和對生物體的一般毒性的重要性，劑量反應分析中出現了兩個特別的困難。 虛弱的動物或具有大量非特異性毒性（如體重減輕）的動物可能無法排卵或交配。 母體毒性會影響妊娠的生存能力或對哺乳的支持。 這些影響雖然有毒性證據，但並不特定於繁殖（Kimmel 等人，1986 年）。 評估特定終點（例如生育能力）的劑量反應必須在對生殖和發育進行全面評估的背景下進行。 不同效應的劑量反應關係可能存在顯著差異，但會干擾檢測。 例如，減少窩產仔數的藥物可能不會對窩重產生影響，因為減少了對宮內營養的競爭。

暴露評估

生殖風險評估的暴露評估的一個重要組成部分涉及暴露時間和持續時間的信息。 累積暴露測量可能不夠精確，具體取決於受影響的生物過程。 眾所周知，雄性和雌性在不同發育階段的暴露會導致人類和實驗動物的不同結果（Gray 等人，1988 年）。 精子發生和排卵的時間性質也會影響結果。 如果停止接觸，對精子發生的影響可能是可逆的； 然而，卵母細胞毒性是不可逆的，因為雌性有一組固定的生殖細胞用於排卵（Mattison 和 Thomford 1989）。

風險表徵

與神經毒物一樣，通常假設生殖毒物存在閾值。 然而，誘變化合物對生殖細胞的作用可能被認為是這個一般假設的一個例外。 對於其他終點，通過確定 NOAEL 或 LOAEL 並應用適當的不確定因素計算 RfD 或 RfC，與神經毒物一樣。 用於確定 NOAEL 或 LOAEL 的效應是來自最合適或最敏感的哺乳動物物種的最敏感的不良生殖終點（EPA 1994）。 不確定因素包括對種間和種內變異的考慮、定義真實 NOAEL 的能力以及檢測到的終點的敏感性。

風險特徵還應側重於處於風險中的特定亞群，可能指定男性和女性、懷孕狀況和年齡。 特別敏感的個體，如哺乳期婦女、卵母細胞數量減少的女性或精子數量減少的男性，以及青春期前的青少年也可以考慮。

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毒理學在製定法規和其他職業健康政策方面發揮著重要作用。 為了防止職業傷害和疾病，決策越來越多地基於在人類暴露類型之前或在沒有人類暴露類型的情況下可獲得的信息，這些信息會產生關於風險的明確信息，例如流行病學研究。 此外，如本章所述，毒理學研究可以在實驗室研究的受控條件下提供有關劑量和反應的精確信息； 在不受控制的職業接觸環境中，通常很難獲得這些信息。 然而，必須仔細評估這些信息，以估計對人類產生不利影響的可能性、這些不利影響的性質以及暴露和影響之間的定量關係。

自 1980 世紀 XNUMX 年代以來，許多國家都非常重視開發在監管決策中利用毒理學信息的客觀方法。 形式化方法，通常稱為 風險評估, 已被政府和非政府實體在這些國家提出並使用。 風險評估的定義各不相同； 從根本上說，它是一個評估過程，結合了毒理學、流行病學和接觸信息，以確定和估計與接觸危險物質或條件相關的不利影響的可能性。 風險評估本質上可以是定性的，表明不利影響的性質和可能性的一般估計，也可以是定量的，估計在特定暴露水平下受影響的人數。 在許多監管體系中，風險評估分四個階段進行： 危害識別, 毒性作用性質的描述； 量效評估，對暴露（或劑量）與毒性作用的嚴重程度或可能性之間關係的半定量或定量分析； 暴露評估，評估一般人群或人群中的亞群可能發生的暴露範圍的信息； 風險特徵，將上述所有信息彙編成在特定暴露條件下預期發生的風險大小的表達式（參見 NRC 1983 有關這些原則的聲明）。

在本節中，將介紹三種風險評估方法作為說明。 不可能提供全世界使用的風險評估方法的綜合綱要，這些選擇不應被視為規定性的。 應該指出的是，存在風險評估方法協調的趨勢，部分是為了響應最近的 GATT 協議中的規定。 通過國際化學品安全計劃 (IPCS) 和經濟合作與發展組織 (OECD)，目前正在進行兩項風險評估方法的國際協調進程。 這些組織還保留有關國家風險評估方法的最新信息。

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結構活性關係 (SAR) 分析是利用有關化學品分子結構的信息來預測與持久性、分佈、攝取和吸收以及毒性相關的重要特性。 SAR 是一種識別潛在危險化學品的替代方法，它有望幫助行業和政府確定物質的優先順序，以便進一步評估或用於新化學品的早期決策。 毒理學是一項日益昂貴和資源密集型的工作。 人們越來越擔心化學品可能會對暴露的人群造成不利影響，這促使監管機構和衛生機構擴大測試範圍和靈敏度，以檢測毒理學危害。 與此同時，監管對行業的實際和感知負擔引起了人們對毒性測試方法和數據分析實用性的擔憂。 目前，化學致癌性的確定取決於對至少兩個物種（男女）在不同劑量下的壽命測試，對多個器官進行仔細的組織病理學分析，以及檢測細胞和靶器官的癌前變化。 在美國，癌症生物測定的成本估計超過 3 萬美元（1995 年美元）。

即使有無限的財政資源，測試當今世界生產的大約 70,000 種現有化學品的負擔也將超過訓練有素的毒理學家的可用資源。 即使是對這些化學品的一級評估也需要幾個世紀的時間才能完成 (NRC 1984)。 在許多國家，對在毒性試驗中使用動物的倫理問題有所增加，這給使用標準毒性試驗方法帶來了額外的壓力。 SAR 已廣泛用於製藥行業，以識別具有治療有益用途潛力的分子（Hansch 和 Zhang 1993）。 在環境和職業健康政策中，SAR 用於預測化合物在物理化學環境中的擴散，並篩選新化學品以進一步評估潛在毒性。 根據美國有毒物質控制法 (TSCA)，EPA 自 1979 年以來一直使用 SAR 方法作為製造前通知 (PMN) 過程中新化學品的“第一篩選”； 澳大利亞使用類似的方法作為其新化學品通知 (NICNAS) 程序的一部分。 在美國，SAR 分析是確定是否有合理依據得出結論認為物質的製造、加工、分銷、使用或處置將對人類健康或環境造成不合理的傷害風險的重要依據，如第TSCA 的 5(f)。 基於這一發現，EPA 然後可以根據 TSCA 第 6 節要求對該物質進行實際測試。

搜尋與援救的理由

SAR 的科學原理基於這樣的假設，即化學物質的分子結構將預測其在物理化學和生物系統中行為的重要方面（Hansch 和 Leo 1979）。

搜救過程

SAR 審查過程包括鑑定化學結構，包括經驗配方和純化合物； 結構相似物質的鑑定； 在數據庫和文獻中搜索有關結構類似物的信息； 毒性分析和結構類似物的其他數據。 在極少數情況下，僅關於化合物結構的信息就足以支持某些基於充分理解的毒性機制的 SAR 分析。 已經編制了幾個關於 SAR 的數據庫，以及基於計算機的分子結構預測方法。

利用此信息，可以使用 SAR 估算以下端點：

• 理化參數：沸點、蒸氣壓、水溶性、辛醇/水分配係數
• 生物/環境歸宿參數：生物降解、土壤吸附、光降解、藥代動力學
• 毒性參數：水生生物毒性、吸收、急性哺乳動物毒性（限度試驗或LD₅₀)、皮膚、肺和眼睛刺激、致敏、亞慢性毒性、致突變性。

應該指出的是，對於致癌性、發育毒性、生殖毒性、神經毒性、免疫毒性或其他靶器官效應等重要的健康終點，不存在 SAR 方法。 這是由三個因素造成的：缺乏用於檢驗 SAR 假設的大型數據庫，缺乏對毒性作用的結構決定因素的了解，以及這些終點所涉及的靶細胞和機制的多樣性（參見“美國生殖毒物和神經毒劑的風險評估方法”）。 利用分配係數和溶解度的信息，利用 SAR 預測藥代動力學的一些有限嘗試（Johanson 和 Naslund 1988）。 已經進行了更廣泛的定量 SAR 來預測一系列化合物的 P450 依賴性代謝以及二噁英和 PCB 樣分子與細胞溶質“二噁英”受體的結合（Hansch 和 Zhang 1993）。

SAR 已被證明對上面列出的一些終點具有不同的可預測性，如表 1 所示。該表提供了預測活動與通過經驗測量或毒性測試獲得的實際結果的兩次比較的數據。 美國 EPA 專家進行的 SAR 在預測物理化學特性方面的表現比預測生物活性（包括生物降解）的表現更差。 對於毒性終點，SAR 在預測致突變性方面表現最好。 Ashby 和 Tennant (1991) 在一項更廣泛的研究中也發現，在他們對 NTP 化學品的分析中，短期遺傳毒性具有良好的可預測性。 考慮到目前對遺傳毒性分子機制（參見“遺傳毒理學”）和親電性在 DNA 結合中的作用的理解，這些發現並不令人驚訝。 相比之下，SAR 傾向於低估哺乳動物的全身和亞慢性毒性，而高估水生生物的急性毒性。

表 1. SAR 和測試數據的比較：OECD/NTP 分析

資料來源：來自經合組織的數據，個人通訊 C. Auer，美國環保署。 本分析僅使用可比較 SAR 預測和實際測試數據的那些端點。 NTP 數據來自 Ashby 和 Tennant 1991。

¹ 令人擔憂的是 SAR 未能預測 12% 的測試化學品的急性毒性。

² OECD 數據，基於 Ames 測試與 SAR 的一致性

³ NTP 數據，基於基因毒性分析與幾類“結構性警報化學品”的 SAR 預測的比較。

⁴ 一致性因班級而異； 一致性最高的是芳香氨基/硝基化合物； 最低的是“雜項”結構。

對於其他有毒終點，如上所述，SAR 的實用性較差。 由於缺乏複雜分子毒代動力學的 SAR，哺乳動物毒性預測變得複雜。 儘管如此，已經進行了一些嘗試來提出複雜哺乳動物毒性終點的 SAR 原則（例如，參見 Bernstein (1984) 對潛在雄性生殖毒物的 SAR 分析）。 在大多數情況下，數據庫太小而無法對基於結構的預測進行嚴格測試。

在這一點上可以得出結論，SAR 可能主要用於確定毒性測試資源投資的優先次序或引起對潛在危害的早期關注。 只有在致突變性的情況下，SAR 分析本身才有可能可靠地用於為其他決策提供信息。 對於任何終點，SAR 都不可能提供本章其他地方討論的風險評估目的所需的定量信息類型，並且 百科全書.

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化學品和其他試劑的毒性研究和表徵通常是在特定器官和器官系統的基礎上進行的。 在本章中，選擇了兩個目標進行深入討論：免疫系統和基因。 選擇這些示例來代表複雜的目標器官系統和細胞內的分子目標。 對於目標器官毒理學的更全面討論，讀者可以參考標準毒理學教科書，例如 Casarett 和 Doull，以及 Hayes。 國際化學品安全計劃 (IPCS) 還發布了若干關於器官系統目標器官毒理學的標准文件。

目標器官毒理學研究通常根據表明物質特定毒性作用的潛在信息進行，這些信息來自流行病學數據或一般急性或慢性毒性研究，或基於保護某些器官功能的特殊關注，例如作為生殖或胎兒發育。 在某些情況下，法定機構明確要求進行特定目標器官毒性試驗，例如根據美國農藥法進行的神經毒性試驗（參見“美國對生殖毒物和神經毒劑進行風險評估的方法”，以及根據日本化學品法進行的致突變性試驗物質控制法（參見“危害識別原則：日本方法”）。

正如“靶器官和關鍵效應”中所討論的，關鍵器官的識別是基於對首先產生不良反應或對最低劑量或暴露有不良反應的器官或器官系統的檢測。 然後，此信息用於設計特定的毒理學研究或更明確的毒性測試，這些測試旨在引發目標器官中更敏感的中毒跡象。 靶器官毒理學研究也可用於確定作用機制，用於風險評估（參見“美國對生殖毒物和神經毒劑進行風險評估的方法”）。

靶器官毒性研究方法

可以通過暴露完整的生物體並詳細分析目標器官的功能和組織病理學，或通過體外暴露細胞、組織切片或短期或長期培養的整個器官來研究目標器官（參見“Mechanisms of毒理學：簡介和概念”）。 在某些情況下，人類受試者的組織也可用於靶器官毒性研究，這些可能提供驗證跨物種外推假設的機會。 但是，必須記住，此類研究不提供有關毒代動力學的相關信息。

一般而言，靶器官毒性研究具有以下共同特徵： 對靶器官進行詳細的組織病理學檢查，包括屍檢、組織重量和固定組織檢查； 目標器官中關鍵通路的生化研究，例如重要的酶系統； 器官和細胞成分執行預期代謝和其他功能的能力的功能研究； 目標器官細胞暴露和早期影響的生物標誌物分析。

目標器官生理學、生物化學和分子生物學的詳細知識可以納入目標器官研究。 例如，由於小分子量蛋白質的合成和分泌是腎功能的一個重要方面，腎毒性研究通常包括對這些參數的特別關注（IPCS 1991）。 因為細胞間通訊是神經系統功能的一個基本過程，神經毒性的靶器官研究可能包括神經遞質合成、攝取、儲存、釋放和受體結合的詳細神經化學和生物物理測量，以及膜變化的電生理測量與這些事件相關的潛力。

高度重視靶器官毒性的體外方法的開發，以替代或減少對整隻動物的使用。 這些方法在處理生殖毒物方面取得了實質性進展（Heindel 和 Chapin，1993 年）。

總之，靶器官毒性研究通常作為確定毒性的高級試驗進行。 進一步評估的具體目標器官的選擇取決於篩選水平測試的結果，例如經合組織和歐盟使用的急性或亞慢性測試； 出於對防止某些類型的不利健康影響的考慮，一些目標器官和器官系統可能是特別調查的先驗候選對象。

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毒理學是對毒物的研究，或者更全面地說，是對與暴露於物理因素、化學物質和其他條件相關的不良後果的識別和量化。 因此，毒理學利用大部分基礎生物科學、醫學學科、流行病學以及化學和物理學的某些領域來獲取信息、研究設計和方法。 毒理學的範圍從對毒劑作用機制的基礎研究調查到表徵毒劑毒性的標準測試的開發和解釋。 毒理學為醫學和流行病學提供重要信息，以了解病因學並提供有關所觀察到的暴露（包括職業）與疾病之間關聯的合理性信息。 毒理學可分為標準學科，如臨床毒理學、法醫學毒理學、調查毒理學和監管毒理學； 毒理學可按靶器官系統或過程考慮，如免疫毒理學或遺傳毒理學； 毒理學可以用功能術語來表示，例如研究、測試和風險評估。

在這方面提出全面的毒理學介紹是一個挑戰 百科全書. 本章不提供有關特定藥物的毒理學或不良反應的信息概要。 後一信息最好從不斷更新的數據庫中獲取，如本章最後一節所述。 此外，本章並未嘗試將毒理學納入特定的分支學科，例如法醫毒理學。 本章的前提是所提供的信息與所有類型的毒理學研究以及毒理學在各種醫學專業和領域中的應用相關。 在本章中，主題主要基於實踐方向並與本章的意圖和目的相結合 百科全書 作為一個整體。 還選擇了主題以便於在 百科全書.

在現代社會，毒理學已成為環境和職業健康的重要組成部分。 這是因為許多政府和非政府組織利用毒理學信息來評估和管理工作場所和非職業環境中的危害。 作為預防策略的一部分，毒理學是無價的，因為它是在沒有廣泛人類接觸的情況下潛在危害的信息來源。 毒理學方法也被工業界廣泛用於產品開發，以提供對特定分子或產品配方設計有用的信息。

本章以五篇關於毒理學一般原理的文章開始，這些文章對於考慮該領域的大多數主題都很重要。 第一個一般原則涉及理解外部照射和內部劑量之間的關係。 在現代術語中，“暴露”指的是某種物質呈現給個人或群體的濃度或數量——在特定體積的空氣或水中，或在土壤中發現的數量。 “劑量”是指暴露的人或生物體內某種物質的濃度或數量。 在職業健康方面，標準和指南通常是根據暴露或特定情況下的濃度允許限值來設定的，例如工作場所的空氣中。 這些暴露限值基於關於暴露與劑量之間關係的假設或信息； 然而，通常無法獲得有關內部劑量的信息。 因此，在許多職業健康研究中，只能得出暴露與反應或效果之間的關聯。 在少數情況下，標準是根據劑量製定的（例如，血液中鉛的允許水平或尿液中汞的允許水平）。 雖然這些措施與毒性更直接相關，但出於控制風險的目的，仍然有必要反算與這些水平相關的暴露水平。

下一篇文章涉及決定暴露、劑量和反應之間關係的因素和事件。 第一個因素與攝取、吸收和分佈有關——這些過程決定了物質從外部環境穿過皮膚、肺和腸道等入口進入體內的實際運輸過程。 這些過程處於人類與其環境之間的界面。 新陳代謝的第二個因素與了解身體如何處理吸收的物質有關。 一些物質通過細胞的新陳代謝過程進行轉化，這可以增加或減少它們的生物活性。

靶器官和關鍵效應的概念已經被開發出來以幫助解釋毒理學數據。 根據劑量、持續時間和接觸途徑以及年齡等宿主因素，許多有毒物質可在器官和生物體中引起多種影響。 毒理學的一個重要作用是確定重要的影響或影響集，以預防不可逆轉或使人衰弱的疾病。 這項任務的一個重要部分是識別最先或最受毒劑影響的器官； 該器官被定義為“目標器官”。 在目標器官內，重要的是識別發出中毒或損傷信號的一個或多個重要事件，以便確定該器官受到的影響超出了正常變化的範圍。 這就是所謂的“臨界效應”； 它可能代表病理生理階段進展中的第一個事件（例如小分子量蛋白質的排泄是腎毒性的關鍵影響），或者它可能代表疾病過程中的第一個和潛在不可逆的影響（例如形成致癌作用中的 DNA 加合物）。 這些概念在職業健康中很重要，因為它們定義了與特定暴露相關的毒性和臨床疾病的類型，並且在大多數情況下，減少暴露的目標是預防對目標器官的嚴重影響，而不是對每一個或任何一個的每一個影響器官。

接下來的兩篇文章涉及影響對多種有毒物質的多種反應的重要宿主因素。 它們是：遺傳決定因素，或遺傳易感性/抗性因素； 以及年齡、性別和其他因素，如飲食或併存傳染病。 這些因素還可以通過改變攝取、吸收、分佈和代謝來影響暴露和劑量。 由於世界各地的工作人口在許多這些因素方面各不相同，因此對於職業健康專家和決策者來說，了解這些因素可能導致人口之間和人口中個人的反應差異的方式至關重要。 在人口多樣化的社會中，這些考慮尤為重要。 在評估職業暴露的風險和在毒理學研究或測試中從非人類生物的研究中得出合理的結論時，必須考慮人群的可變性。

然後，本節在機制層面提供了毒理學的兩個一般概述。 從機理上講，現代毒理學家認為所有的毒性作用都是在細胞水平上表現出來的。 因此，細胞反應代表了身體遇到有毒物質的最早跡象。 進一步假設這些反應代表了一系列事件，從受傷到死亡。 細胞損傷是指細胞（器官內生物組織的最小單位）用來應對挑戰的特定過程。 這些反應涉及細胞內過程功能的變化，包括細胞膜及其吸收、釋放或排斥物質的能力； 從氨基酸定向合成蛋白質； 和細胞成分的周轉率。 這些反應可能對所有受損細胞都是常見的，或者它們可能對某些器官系統內的某些類型的細胞具有特異性。 細胞死亡是器官系統內細胞的破壞，是不可逆或未補償的細胞損傷的結果。 有毒物質可能由於某些作用（例如中毒氧氣轉移）而導致細胞急性死亡，或者細胞死亡可能是慢性中毒的結果。 在一些但不是所有器官系統中，細胞死亡後可能會發生替換，但在某些情況下，細胞死亡誘導的細胞增殖可能被認為是一種毒性反應。 即使沒有細胞死亡，反复的細胞損傷也可能在器官內引起壓力，從而損害其功能並影響其後代。

然後本章分為更具體的主題，這些主題分為以下幾類：機制、測試方法、法規和風險評估。 機製文章主要關注目標系統而不是器官。 這反映了現代毒理學和醫學的實踐，即研究器官系統而不是孤立的器官。 因此，例如，遺傳毒理學的討論並不集中在特定器官內試劑的毒性作用，而是集中在作為毒性作用靶標的遺傳物質上。 同樣，關於免疫毒理學的文章討論了免疫系統的各種器官和細胞作為毒劑的靶標。 方法文章的設計具有高度可操作性； 它們描述了目前許多國家使用的危險識別方法，即開發與物劑生物特性有關的信息。

本章接著是五篇關於毒理學在監管和決策中的應用的文章，從危害識別到風險評估。 介紹了幾個國家以及 IARC 目前的做法。 這些文章應該使讀者能夠理解從毒理學測試中獲得的信息如何與基本和機械推論相結合，以得出用於設定暴露水平和控制工作場所和一般環境中危害的其他方法的定量信息。

可用的毒理學數據庫的摘要，本百科全書的讀者可以參考這些數據庫以獲取有關特定毒劑和暴露的詳細信息，這些數據庫可以在第 III 卷中找到（參見本章的“毒理學數據庫” 化學品的安全處理，它提供了關於許多此類數據庫的信息、它們的信息來源、評估和解釋方法以及訪問方式）。 這些數據庫連同 百科全書, 使職業健康專家、工人和雇主能夠獲得和使用最新的毒理學信息以及國家和國際機構對毒劑的評估。

本章重點介紹與職業安全與健康相關的毒理學方面。 出於這個原因，臨床毒理學和法醫毒理學並未作為該領域的分支學科專門處理。 此處描述的許多相同原則和方法用於這些分支學科以及環境健康。 它們也適用於評估有毒物質對非人類群體的影響，這是許多國家環境政策的主要關注點。 已作出堅定的努力，徵求來自所有部門和許多國家的專家和從業者的觀點和經驗； 然而，讀者可能會注意到發達國家對學術科學家的某種偏見。 儘管編輯和撰稿人認為毒理學的原則和實踐是國際性的，但文化偏見和經驗狹隘的問題在本章中很可能很明顯。 本章編者希望廣大讀者 百科全書 隨著這一重要參考不斷更新和擴展，將有助於確保盡可能廣泛的視角。

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