毒性機制
簡介和概念
機械毒理學是研究化學或物理試劑如何與活生物體相互作用以引起毒性的學科。 了解一種物質的毒性機理可以增強防止毒性和設計更理想的化學品的能力； 它構成了過度暴露治療的基礎，並經常有助於進一步了解基本的生物過程。 為此目的 百科全書 重點將放在預測人類毒性的動物身上。 毒理學的不同領域包括機械毒理學、描述性毒理學、監管毒理學、法醫毒理學和環境毒理學（Klaassen、Amdur 和 Doull，1991 年）。 所有這些都得益於了解毒性的基本機制。
為什麼要了解毒性機制？
了解一種物質引起毒性的機制可以以不同的方式增強毒理學的不同領域。 對機理的理解有助於政府監管機構為人體接觸建立具有法律約束力的安全限值。 它可以幫助毒理學家推薦有關清理或修復受污染場地的行動方案，並結合物質或混合物的物理和化學特性，可用於選擇所需防護設備的等級。 機械知識在形成治療基礎和設計治療人類疾病的新藥方面也很有用。 對於法醫毒理學家來說，毒性機制通常可以提供有關化學或物理試劑如何導致死亡或喪失能力的見解。
如果了解了毒性機制，描述性毒理學就可用於預測相關化學品的毒性作用。 然而，重要的是要了解，缺乏機械信息不會阻止衛生專業人員保護人類健康。 基於動物研究和人類經驗的審慎決定用於建立安全暴露水平。 傳統上，安全邊際是通過使用動物研究（使用重複暴露設計）的“無不良影響水平”或“最低不良影響水平”並將該水平除以職業暴露因子 100 或職業暴露因子 1,000 來確定的。其他人類環境暴露。 這一過程的成功從過去已設定並遵守適當接觸限值的工人因接觸化學品而導致健康不良影響的少數事件中可見一斑。 此外，人類的壽命不斷延長，生活質量也在不斷提高。 總體而言，毒性數據的使用導致了有效的監管和自願控制。 毒性機制的詳細知識將增強目前正在開發的新風險模型的可預測性，並將導致持續改進。
了解環境機制是複雜的，並且需要了解生態系統破壞和體內平衡（平衡）。 雖然本文沒有討論，但加深對毒性機制及其在生態系統中的最終後果的理解將有助於科學家在處理城市和工業廢料方面做出審慎的決定。 廢物管理是一個不斷發展的研究領域，並將在未來繼續發揮重要作用。
毒性機制研究技術
大多數機理研究都是從動物的描述性毒理學研究或人類的臨床觀察開始的。 理想情況下，動物研究包括仔細的行為和臨床觀察，對血液和尿液成分進行仔細的生化檢查以發現體內主要生物系統功能不良的跡象，以及通過顯微鏡檢查對所有器官系統進行屍檢評估以檢查傷害（參見 OECD 測試指南；EC 化學品評估指令；美國 EPA 測試規則；日本化學品法規）。 這類似於在兩到三天的時間段內在醫院進行的全面人體體檢，除了驗屍檢查。
理解毒性機制是觀察的藝術和科學，是選擇檢驗各種假設的技術的創造力，也是將體徵和症狀創新性地整合到因果關係中的科學。 機理研究從暴露開始，遵循與時間相關的分佈和在體內的歸宿（藥代動力學），並測量在系統的某個水平和某個劑量水平下產生的毒性作用。 不同的物質可以在生物系統的不同水平上起作用而引起毒性。
曝光
機理研究中的接觸途徑通常與人體接觸相同。 途徑很重要，因為除了在化學物質被吸收到血液並分佈到全身後的全身效應之外，還可能在接觸部位產生局部效應。 局部影響的一個簡單但有說服力的例子是在使用專為清潔硬表面設計的強酸或強鹼溶液後刺激和最終腐蝕皮膚。 類似地，在暴露於刺激性蒸汽或氣體（例如氮氧化物或臭氧）後，鼻子和/或肺部的細胞會發生刺激和細胞死亡。 （兩者都是空氣污染或煙霧的成分）。 化學物質通過皮膚、肺或胃腸道吸收到血液中後，任何器官或組織中的濃度都受到許多因素的控制，這些因素決定了化學物質在體內的藥代動力學。 如下所述，身體具有激活和解毒各種化學物質的能力。
藥代動力學在毒性中的作用
藥代動力學描述了化學吸收、分佈、新陳代謝（體內生化變化）和從體內消除或排泄的時間關係。 相對於毒性機制，這些藥代動力學變量可能非常重要，在某些情況下決定是否會發生毒性。 例如，如果一種物質沒有被充分吸收，就不會發生全身毒性（在體內）。 相反，被消化酶或肝酶快速（幾秒或幾分鐘）解毒的高反應性化學物質可能沒有時間引起毒性。 一些多環鹵化物和混合物以及某些金屬如鉛如果排泄迅速則不會引起明顯的毒性； 但積累到足夠高的水平決定了它們的毒性，因為排泄速度不快（有時以年為單位）。 幸運的是，大多數化學物質在體內的滯留時間不會這麼長。 無害物質的積累仍然不會引起毒性。 從體內消除和解毒的速度通常被稱為化學物質的半衰期，即 50% 的化學物質被排出或轉變為無毒形式的時間。
然而，如果一種化學物質在特定細胞或器官中積累，這可能表明有理由進一步檢查其在該器官中的潛在毒性。 最近，已經開發出數學模型來將藥代動力學變量從動物外推到人類。 這些藥代動力學模型在生成假設和測試實驗動物是否可以很好地代表人類方面非常有用。 關於這個主題已經寫了許多章節和文本（Gehring 等人 1976 年；Reitz 等人 1987 年；Nolan 等人 1995 年）。 圖 1 描繪了生理模型的簡化示例。
不同級別和系統可能會受到不利影響
毒性可以在不同的生物學水平上進行描述。 可以評估整個人（或動物）、器官系統、細胞或分子的損傷。 器官系統包括免疫系統、呼吸系統、心血管系統、腎臟系統、內分泌系統、消化系統、肌肉骨骼系統、血液系統、生殖系統和中樞神經系統。 一些關鍵器官包括肝、腎、肺、腦、皮膚、眼睛、心臟、睾丸或卵巢，以及其他主要器官。 在細胞/生化水平上，不利影響包括干擾正常蛋白質功能、內分泌受體功能、代謝能量抑製或異生（外來物質）酶抑製或誘導。 分子水平的不利影響包括 DNA-RNA 轉錄、特定細胞質和核受體結合以及基因或基因產物的正常功能的改變。 最終，主要器官系統的功能障礙可能是由該器官內特定靶細胞的分子改變引起的。 然而，並不總是可以將機制追溯到因果關係的分子起源，也沒有必要。 可以在不完全了解分子靶標的情況下設計干預和治療。 然而，關於毒性具體機制的知識增加了外推到其他化學品的預測價值和準確性。 圖 2 是可以檢測到正常生理過程干擾的各個級別的圖示。 箭頭表示可以自上而下（暴露、對系統/器官毒性的藥代動力學）或自下而上（分子變化、對系統/器官毒性的細胞/生化效應）確定對個體的後果。
毒性機制的例子
毒性機制可以很簡單也可以很複雜。 通常，毒性類型、毒性機制和影響程度之間存在差異，這與不良反應是由於單一的急性高劑量（如意外中毒）還是較低劑量有關反復接觸（來自職業或環境接觸）。 傳統上，出於測試目的，通過直接插管到囓齒動物的胃中或暴露於氣體或蒸氣的氣氛中兩到四個小時（以最類似於人類暴露的方式）給予急性單次高劑量。 在接觸後兩週內觀察動物，然後檢查主要的外部和內部器官是否受傷。 重複劑量測試的時間從幾個月到幾年不等。 對於囓齒類動物，兩年被認為是足以評估毒性和致癌性的慢性（終生）研究，而對於非人類靈長類動物，兩年將被視為亞慢性（小於終生）研究以評估重複劑量毒性。 暴露後，將對所有組織、器官和體液進行全面檢查，以確定任何不利影響。
急性毒性機制
以下示例特定於可導致死亡或嚴重失能的高劑量、急性效應。 然而，在某些情況下，干預會導致短暫且完全可逆的影響。 暴露的劑量或嚴重程度將決定結果。
簡單的窒息劑. 惰性氣體和一些其他非反應性物質的毒性機制是缺氧（缺氧）。 這些導致中樞神經系統 (CNS) 缺氧的化學物質被稱為 單純窒息劑. 如果一個人進入一個含有氮氣但氧氣不足的封閉空間，大腦會立即缺氧，如果不迅速將人移開，則會導致失去知覺並最終死亡。 在極端情況下（接近零氧）可能會在幾秒鐘內失去知覺。 營救取決於迅速轉移到含氧環境中。 由於無法再生的神經元死亡，延遲救援可能會導致不可逆轉的腦損傷。
化學窒息劑. 一氧化碳 (CO) 與氧氣競爭與血紅蛋白（在紅細胞中）的結合，因此剝奪組織的能量代謝所需的氧氣； 可能導致細胞死亡。 干預措施包括從 CO 源去除和用氧氣處理。 氧氣的直接使用是基於 CO 的毒性作用。另一種強效化學窒息劑是氰化物。 氰化物離子會干擾細胞的新陳代謝和氧氣對能量的利用。 用亞硝酸鈉處理會導致紅細胞中的血紅蛋白變為高鐵血紅蛋白。 與氰化物的細胞靶標相比，高鐵血紅蛋白對氰化物離子具有更大的結合親和力。 因此，高鐵血紅蛋白結合氰化物並使氰化物遠離靶細胞。 這形成了解毒治療的基礎。
中樞神經系統 (CNS) 抑製劑. 急性毒性的特徵是對許多材料（如非反應性或轉化為反應性中間體的溶劑）產生鎮靜或失去知覺。 據推測，鎮靜/麻醉是由於溶劑與中樞神經系統細胞膜的相互作用，這削弱了它們傳遞電信號和化學信號的能力。 雖然鎮靜似乎是一種溫和的毒性形式，並且是早期麻醉劑發展的基礎，但“劑量仍然會產生毒藥”。 如果通過攝入或吸入給予足夠的劑量，動物可能會因呼吸停止而死亡。 如果沒有發生麻醉死亡，當受試者離開環境或化學物質重新分佈或從體內消除時，這種類型的毒性通常很容易逆轉。
皮膚效應. 對皮膚的不利影響範圍從刺激到腐蝕，具體取決於遇到的物質。 強酸和強鹼溶液與活組織不相容且具有腐蝕性，會導致化學灼傷並可能留下疤痕。 疤痕是由於負責再生的真皮深層皮膚細胞的死亡。 較低的濃度可能只會刺激第一層皮膚。
皮膚的另一種特定毒性機制是化學致敏作用。 例如，當 2,4-二硝基氯苯與皮膚中的天然蛋白質結合併且免疫系統將改變的蛋白質結合複合物識別為異物時，就會發生過敏。 在應對這種異物時，免疫系統會激活特殊細胞，通過釋放引起皮疹或皮炎的介質（細胞因子）來消除異物（參見“免疫毒理學”）。 這與接觸毒藤時免疫系統的反應相同。 免疫致敏對特定化學物質非常特異，並且在引起反應之前至少需要兩次暴露。 第一次接觸會致敏（使細胞識別化學物質），隨後的接觸會觸發免疫系統反應。 遠離接觸和使用含類固醇的抗炎藥膏進行對症治療通常可有效治療致敏個體。 在嚴重或難治性病例中，全身作用免疫抑製劑如潑尼鬆與局部治療結合使用。
肺致敏. 甲苯二異氰酸酯 (TDI) 會引發免疫致敏反應，但目標部位是肺部。 易感個體過度接觸 TDI 會導致肺水腫（液體積聚）、支氣管收縮和呼吸受損。 這是一種嚴重的情況，需要將此人從潛在的後續暴露中移除。 治療主要是對症治療。 皮膚和肺部過敏遵循劑量反應。 超過為職業暴露設定的水平會導致不良影響。
眼睛效果. 眼睛受傷的範圍從外層發紅（游泳池發紅）到角膜白內障形成再到虹膜（眼睛的有色部分）受損。 當認為不會發生嚴重傷害時，會進行眼睛刺激測試。 許多導致皮膚腐蝕的機制也會對眼睛造成傷害。 對皮膚有腐蝕性的物質，如強酸（pH 值小於 2）和鹼（pH 值大於 11.5），未在動物眼中進行測試，因為大多數物質會因類似於導致皮膚腐蝕的機製而導致腐蝕和失明. 此外，清潔劑和表面活性劑等表面活性劑會導致眼睛受傷，範圍從刺激到腐蝕。 一組需要小心的材料是帶正電（陽離子）的表面活性劑，它會導致灼傷、角膜永久性混濁和血管形成（血管形成）。 另一種化學物質二硝基苯酚對白內障形成具有特殊作用。 這似乎與眼睛中這種化學物質的濃度有關，這是藥代動力學分佈特異性的一個例子。
雖然上面的清單遠非詳盡無遺，但它旨在讓讀者了解各種急性毒性機制。
亞慢性和慢性毒性機制
當以單次高劑量給藥時，某些化學物質的毒性機制與以較低但仍然有毒的劑量重複給藥時的毒性機制不同。 當給予單次高劑量時，總是有可能超過人的解毒或排泄化學物質的能力，這可能導致與給予較低重複劑量時不同的毒性反應。 酒精就是一個很好的例子。 高劑量的酒精會導致主要的中樞神經系統影響，而較低的重複劑量會導致肝損傷。
抗膽鹼酯酶抑制. 例如，大多數有機磷殺蟲劑在主要在肝臟中被代謝激活之前，對哺乳動物幾乎沒有毒性。 有機磷酸酯的主要作用機制是抑制大腦和周圍神經系統中的乙酰膽鹼酯酶 (AChE)。 AChE 是終止神經遞質乙酰膽鹼刺激的正常酶。 長期輕微抑制 AChE 與不良反應無關。 在高水平暴露下，無法終止這種神經元刺激會導致膽鹼能神經系統過度刺激。 膽鹼能過度刺激最終會導致一系列症狀，包括呼吸停止，如果不及時治療會導致死亡。 主要治療是給予阿托品，它阻斷乙酰膽鹼的作用，以及給予解磷定，它重新激活被抑制的 AChE。 因此，通過了解毒性的生化基礎來解決有機磷毒性的原因和治療。
代謝激活. 許多化學物質，包括四氯化碳、氯仿、乙酰氨基芴、亞硝胺和百草枯，都會被代謝活化為自由基或其他活性中間體，從而抑制和乾擾正常的細胞功能。 在高水平暴露下，這會導致細胞死亡（參見“細胞損傷和細胞死亡”）。 雖然具體的相互作用和細胞目標仍然未知，但能夠激活這些化學物質的器官系統，如肝臟、腎臟和肺，都是潛在的傷害目標。 具體而言，器官內的特定細胞具有或多或少的激活或解毒這些中間體的能力，並且這種能力決定了器官內的細胞內易感性。 新陳代謝是理解藥代動力學（描述這些類型的轉化以及這些中間體的分佈和消除）對於認識這些化學物質的作用機制很重要的原因之一。
癌症機制. 癌症是多種疾病，雖然由於自 1980 年以來開發的許多分子生物學技術，對某些類型癌症的了解正在迅速增加，但仍有很多東西需要學習。 然而，很明顯癌症的發展是一個多階段的過程，關鍵基因是不同類型癌症的關鍵。 許多這些關鍵基因的 DNA 改變（體細胞突變）會導致易感性增加或癌性病變（參見“遺傳毒理學”）。 暴露於天然化學物質（在牛肉和魚等熟食中）或合成化學物質（如聯苯胺，用作染料）或物理因素（來自太陽的紫外線、來自土壤的氡、來自醫療程序或工業活動的伽馬輻射）都是體細胞基因突變的貢獻者。 然而，有天然和合成物質（如抗氧化劑）和 DNA 修復過程可以保護和維持體內平衡。 很明顯，遺傳學是癌症的一個重要因素，因為缺乏正常 DNA 修復的色素乾皮病等遺傳疾病綜合症會因暴露於太陽紫外線而顯著增加患皮膚癌的易感性。
生殖機制. 與癌症類似，許多生殖和/或發育毒性的機制是已知的，但還有很多有待了解。 眾所周知，某些病毒（如風疹）、細菌感染和藥物（如沙利度胺和維生素 A）會對發育產生不利影響。 最近，Khera (1991) 的工作以及 Carney (1994) 的評論顯示了很好的證據，表明在動物試驗中使用乙二醇的異常發育影響可歸因於母體代謝酸性代謝物。 當乙二醇被代謝為包括乙醇酸和草酸在內的酸性代謝物時，就會發生這種情況。 對胎盤和胎兒的後續影響似乎是由於這種代謝中毒過程。
結論
本文的目的是對幾種已知的毒性機制和未來研究的必要性給出一個觀點。 重要的是要了解機械知識對於保護人類或環境健康並非絕對必要。 這些知識將提高專業人員更好地預測和管理毒性的能力。 用於闡明任何特定機制的實際技術取決於科學家的集體知識和那些就人類健康做出決定的人的想法。
細胞損傷和細胞死亡
幾乎所有的醫學都致力於預防細胞死亡，如心肌梗塞、中風、外傷和休克等疾病，或引起細胞死亡，如傳染病和癌症。 因此，必須了解所涉及的性質和機制。 細胞死亡被歸類為“意外”，即由有毒物質、局部缺血等引起，或“程序性”，發生在胚胎髮育過程中，包括手指的形成和蝌蚪尾巴的吸收。
因此，細胞損傷和細胞死亡在生理學和病理生理學中都很重要。 生理細胞死亡在胚胎髮生和胚胎髮育過程中極為重要。 對發育過程中細胞死亡的研究導致了有關分子遺傳學的重要和新信息，特別是通過對無脊椎動物發育的研究。 在這些動物中，已經仔細研究了注定要經歷細胞死亡的細胞的精確位置和重要性，並且通過使用經典的誘變技術，現在已經確定了幾個相關基因。 在成人器官中，細胞死亡和細胞增殖之間的平衡控制著器官的大小。 在一些器官中，例如皮膚和腸道，細胞不斷更新。 例如，在皮膚中，細胞在到達表面時會分化，並最終隨著角質化的進行以及交聯包膜的形成而經歷終末分化和細胞死亡。
許多類別的有毒化學品都能夠誘導急性細胞損傷，然後導致死亡。 這些包括缺氧和局部缺血及其化學類似物，例如氰化鉀； 化學致癌物，形成與核酸中蛋白質共價結合的親電體； 氧化劑化學品，導致自由基形成和氧化損傷； 激活補體； 和多種鈣離子載體。 細胞死亡也是化學致癌作用的重要組成部分； 許多完全的化學致癌物在致癌劑量下會產生急性壞死和炎症，然後是再生和癌前病變。
定義
細胞損傷
細胞損傷被定義為擾亂細胞正常穩態的事件或刺激，例如有毒化學物質，從而導致許多事件的發生（圖 1）。 所示致死性損傷的主要目標是 ATP 合成的抑制、質膜完整性的破壞或必需生長因子的撤回。
致命傷害會導致細胞在一段不同的時間後死亡，這取決於溫度、細胞類型和刺激； 或者它們可能是亞致死性或慢性的——也就是說，損傷會導致體內平衡狀態改變，雖然不正常，但不會導致細胞死亡（Trump 和 Arstila 1971；Trump 和 Berezesky 1992；Trump 和 Berezesky 1995；Trump、Berezesky 和Osornio-Vargas 1981）。 在致命傷害的情況下，在細胞死亡之前有一個階段
在此期間，細胞會恢復； 然而，在特定的時間點（“不歸路點”或細胞死亡點）之後，損傷的消除並不會導致恢復，而是細胞會發生降解和水解，最終與細胞達到物理化學平衡環境。 這是稱為壞死的階段。 在致死前階段，會發生幾種主要類型的變化，具體取決於細胞和損傷類型。 這些被稱為細胞凋亡和腫瘤。
細胞凋亡
Apoptosis 源自希臘語 載脂蛋白，意思是遠離，並且 下垂，跌倒的意思。 期限 遠離 源於這樣一個事實，即在這種類型的致死前變化期間，細胞會收縮並在外圍經歷明顯的起泡。 然後氣泡分離並漂浮。 細胞凋亡發生在各種類型的中毒性損傷後的各種細胞類型中（Wyllie、Kerr 和 Currie 1980）。 它在淋巴細胞中尤為突出，它是淋巴細胞克隆周轉的主要機制。 由此產生的片段導致在淋巴結中的巨噬細胞內看到嗜鹼性體。 在其他器官中，細胞凋亡通常發生在單個細胞中，這些細胞在死亡前後被鄰近的實質細胞或巨噬細胞的片段吞噬作用迅速清除。 在單細胞中發生的細胞凋亡以及隨後的吞噬作用通常不會導致炎症。 在死亡之前，凋亡細胞顯示出非常緻密的胞質溶膠和正常或濃縮的線粒體。 內質網 (ER) 正常或僅輕微擴張。 核染色質沿著核膜和核仁周圍明顯聚集。 核輪廓也不規則，發生核碎裂。 染色質濃縮與 DNA 片段化有關，在許多情況下，DNA 片段化發生在核小體之間，在電泳中呈現出特徵性的階梯狀外觀。
在細胞凋亡中，[Ca2+]i 可能刺激 K+ 流出導致細胞收縮，這可能需要 ATP。 因此，完全抑制 ATP 合成的損傷更有可能導致細胞凋亡。 [Ca 的持續增加2+]i 具有許多有害作用，包括激活蛋白酶、核酸內切酶和磷脂酶。 核酸內切酶激活導致單鍊和雙鏈 DNA 斷裂，進而刺激 p53 和多聚 ADP 核糖基化以及 DNA 修復所必需的核蛋白水平升高。 蛋白酶的激活會改變許多底物，包括肌動蛋白和導致水泡形成的相關蛋白質。 另一個重要的底物是聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP)，它會抑制 DNA 修復。 增加 [Ca2+]i 也與許多蛋白激酶的激活有關，例如 MAP 激酶、鈣調蛋白激酶等。 此類激酶參與啟動立即早期基因轉錄的轉錄因子的激活，例如，c-fos、c-jun 和 c-myc，以及磷脂酶 A 的激活2 這導致質膜和細胞內膜（例如線粒體內膜）的透化。
腫瘤病
Oncosis，源自希臘詞 昂科斯腫脹之所以如此命名，是因為在這種類型的致死前變化中，細胞在受傷後幾乎立即開始腫脹（Majno 和 Joris 1995）。 膨脹的原因是細胞內水中陽離子的增加。 負責的主要陽離子是鈉，它通常被調節以維持細胞體積。 然而，在沒有 ATP 的情況下或如果質膜的 Na-ATPase 受到抑制，由於細胞內蛋白質和水中的鈉繼續增加，體積控制失去。 因此，在腫瘤病的早期事件中，[Na+]i 這導致細胞腫脹和增加 [Ca2+]i 由細胞外空間流入或細胞內儲存釋放引起。 這導致胞質溶膠腫脹、內質網和高爾基體腫脹，以及在細胞表面周圍形成水泡。 線粒體最初經歷濃縮，但後來由於線粒體內膜受損，它們也表現出高幅度的腫脹。 在這種致死前的變化中，染色質經歷濃縮並最終降解； 然而，沒有看到細胞凋亡的特徵階梯模式。
壞疽
壞死是指細胞死亡後發生的一系列變化，當細胞轉化為通常通過炎症反應去除的碎片時。 可以區分兩種類型：膨脹性壞死和凋亡性壞死。 腫瘤性壞死通常發生在大面積區域，例如，心肌梗塞或化學中毒後的局部器官，例如施用 HgCl 後的腎近端小管2. 涉及器官的廣泛區域，壞死細胞迅速引發炎症反應，首先是急性的，然後是慢性的。 在生物體存活的情況下，在許多器官壞死之後會清除死細胞並再生，例如，在化學毒性後的肝臟或腎臟中。 相反，凋亡性壞死通常發生在單個細胞的基礎上，壞死碎片在巨噬細胞的吞噬細胞或鄰近的實質細胞內形成。 壞死細胞的最早特徵包括質膜連續性中斷和絮狀密度的出現，代表線粒體基質內的變性蛋白質。 在最初不干擾線粒體鈣積累的某些形式的損傷中，可以在線粒體中看到磷酸鈣沉積物。 其他膜系統也有類似的碎片化，例如內質網、溶酶體和高爾基體。 最終，由於溶酶體水解酶的攻擊，核染色質發生裂解。 細胞死亡後，溶酶體水解酶在與組織蛋白酶、核糖酶和脂肪酶一起清除碎片中發揮重要作用，因為它們具有最佳酸性 pH 值，並且可以在壞死細胞的低 pH 值下存活，而其他細胞酶則變性和失活。
機制
初始刺激
在致命傷害的情況下，最常見的導致細胞死亡的傷害的初始相互作用是乾擾能量代謝，例如缺氧、局部缺血或呼吸抑制，以及糖酵解，例如氰化鉀、一氧化碳、碘乙酸鹽和很快。 如上所述，抑制能量代謝的高劑量化合物通常會導致腫瘤。 導致急性細胞死亡的另一種常見初始損傷類型是質膜功能的改變（Trump 和 Arstila 1971；Trump、Berezesky 和 Osornio-Vargas 1981）。 這可能是直接損傷和透化作用，如外傷或補體 C5b-C9 複合物激活、細胞膜機械損傷或鈉鉀 (Na+-K+) 與哇巴因等苷類一起泵送。 鈣離子載體，如離子黴素或 A23187，可快速攜帶 [Ca2+] 向下梯度進入細胞，也會造成急性致死性損傷。 在某些情況下，致死前變化的模式是細胞凋亡； 在其他情況下，它是腫瘤。
信號通路
對於多種類型的損傷，線粒體呼吸和氧化磷酸化會迅速受到影響。 在某些細胞中，這會刺激能夠維持 ATP 的無氧糖酵解，但在許多損傷中，這會受到抑制。 缺乏 ATP 會導致無法激活許多重要的穩態過程，特別是細胞內離子穩態的控制（Trump 和 Berezesky 1992；Trump、Berezesky 和 Osornio-Vargas 1981）。 這導致 [Ca2+]i, 並增加 [Na+] 和 [Cl-]導致細胞腫脹。 [Ca 增加2+]i 導致下面討論的許多其他信號機制的激活，包括一系列激酶，這可能導致立即早期基因轉錄增加。 增加 [Ca2+]i 還改變細胞骨架功能，部分導致氣泡形成和核酸內切酶、蛋白酶和磷脂酶的激活。 這些似乎觸發了上面討論的許多重要影響，例如通過蛋白酶和脂肪酶激活引起的膜損傷，核酸內切酶激活導致的 DNA 直接降解，以及作為轉錄因子的 MAP 激酶和鈣調蛋白激酶等激酶的激活。
通過對無脊椎動物發育的廣泛研究 秀麗隱桿線蟲 和 果蠅以及人類和動物細胞，已經確定了一系列促死亡基因。 已發現其中一些無脊椎動物基因具有哺乳動物對應物。 例如，ced-3 基因，它對細胞程序性死亡至關重要 秀麗隱桿線蟲， 具有蛋白酶活性並與哺乳動物白細胞介素轉化酶 (ICE) 具有很強的同源性。 最近已鑑定出一種密切相關的基因，稱為 apopain 或 prICE，具有更緊密的同源性 (Nicholson et al. 1995)。 在 果蠅，收割者基因似乎參與了導致程序性細胞死亡的信號。 其他促死亡基因包括 Fas 膜蛋白和重要的腫瘤抑制基因 p53，後者被廣泛保存。 p53 在 DNA 損傷後在蛋白質水平上被誘導，當磷酸化作為其他基因（如 gadd45 和 waf-1）的轉錄因子時，這些基因參與細胞死亡信號傳導。 其他直接早期基因如 c-fos、c-jun 和 c-myc 似乎也參與某些系統。
同時，還有一些抗死亡基因似乎可以抵消促死亡基因。 其中第一個被識別的是 ced-9，來自 秀麗隱桿線蟲，與人類的 bcl-2 同源。 這些基因以一種未知的方式起作用，以防止細胞被遺傳或化學毒素殺死。 最近的一些證據表明 bcl-2 可以作為一種抗氧化劑。 目前，人們正在努力加深對相關基因的了解，並根據情況開發激活或抑制這些基因的方法。
遺傳毒理學
根據定義，遺傳毒理學是研究化學或物理因素如何影響複雜的遺傳過程。 基因毒性化學品被定義為能夠改變活細胞遺傳物質的化合物。 特定化學物質造成遺傳損害的可能性不可避免地取決於幾個變量，包括生物體接觸化學物質的水平、化學物質一旦進入體內後的分佈和保留、代謝激活和/或解毒系統的效率靶組織，以及化學物質或其代謝物與細胞內關鍵大分子的反應性。 遺傳損傷導致疾病的可能性最終取決於損傷的性質、細胞修復或放大遺傳損傷的能力、表達任何已誘導改變的機會，以及身體識別和抑制基因增殖的能力。異常細胞。
在高等生物中，遺傳信息組織在染色體中。 染色體由緊密濃縮的蛋白質相關 DNA 鏈組成。 在單個染色體中，每個 DNA 分子都以一對長的、無支鏈的核苷酸亞基鏈的形式存在，這些核苷酸亞基通過磷酸二酯鍵連接在一起，磷酸二酯鍵將一個脫氧核糖部分的第 5 個碳原子連接到下一個脫氧核糖部分的第 3 個碳原子（圖 1）。 此外，四種不同核苷酸鹼基（腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤或胸腺嘧啶）中的一種與每個脫氧核糖亞基相連，就像串珠一樣。 在三維空間中，每對 DNA 鏈形成一個雙螺旋結構，所有鹼基都朝向螺旋內部。 在螺旋內，每個鹼基都與其在相反 DNA 鏈上的互補鹼基相關聯； 氫鍵決定了腺嘌呤與胸腺嘧啶和鳥嘌呤與胞嘧啶的強非共價配對（圖 1）。 由於核苷酸鹼基序列在雙鏈 DNA 分子的整個長度上是互補的，因此兩條鏈攜帶基本相同的遺傳信息。 事實上，在 DNA 複製過程中，每條鏈都充當生成新夥伴鏈的模板。
圖 1. 人類遺傳信息的 (a) 初級、(b) 二級和 (c) 三級組織
使用 RNA 和一系列不同的蛋白質，細胞最終破譯由 DNA（基因）特定區域內鹼基線性序列編碼的信息，並產生對基本細胞存活以及正常生長和分化至關重要的蛋白質。 從本質上講，核苷酸的功能就像一個生物字母表，用於編碼氨基酸，蛋白質的組成部分。
當插入不正確的核苷酸或丟失核苷酸，或在 DNA 合成過程中添加不必要的核苷酸時，這種錯誤稱為突變。 據估計，每 10 人中發生的突變不到一個9 細胞正常複製過程中摻入的核苷酸。 雖然突變不一定有害，但導致重要基因失活或過度表達的改變可導致多種疾病，包括癌症、遺傳性疾病、發育異常、不孕症以及胚胎或圍產期死亡。 在極少數情況下，突變可以提高生存率； 這種情況是自然選擇的基礎。
雖然一些化學物質直接與 DNA 反應，但大多數需要代謝活化。 在後一種情況下，環氧化物或碳正離子等親電子中間體最終會導致遺傳物質中各種親核位點發生損傷（圖 2）。 在其他情況下，基因毒性是由化合物與細胞內脂質、蛋白質或氧氣相互作用的副產物介導的。
圖 2. 生物活化：a) 苯並 (a) 芘； b) N-亞硝基二甲胺
由於它們在細胞中的相對豐度，蛋白質是毒物相互作用的最常見目標。 然而，由於該分子在調節多代細胞的生長和分化中的核心作用，DNA 的修飾更受關注。
在分子水平上，親電子化合物傾向於攻擊 DNA 中的氧和氮。 最容易發生修飾的位點如圖 3 所示。儘管 DNA 主鏈磷酸基團中的氧也是化學修飾的目標，但鹼基損傷被認為在生物學上更相關，因為這些基團被認為是主要的信息來源DNA 分子中的元素。
含有一個親電部分的化合物通常通過在 DNA 中產生單加合物來發揮遺傳毒性。 同樣，包含兩個或多個反應性部分的化合物可以與兩個不同的親核中心反應，從而在遺傳物質中產生分子內或分子間交聯（圖 4）。 鏈間 DNA-DNA 和 DNA-蛋白質交聯可能特別具有細胞毒性，因為它們可以形成 DNA 複製的完整塊。 出於顯而易見的原因，細胞的死亡消除了它發生突變或腫瘤轉化的可能性。 基因毒劑還可以通過誘導磷酸二酯主鏈斷裂或 DNA 中鹼基和糖（產生無鹼基位點）之間的斷裂而發揮作用。 這種斷裂可能是損傷部位化學反應的直接結果，或者可能發生在上述 DNA 損傷類型之一的修復過程中。
在過去的三十到四十年裡，已經開發出多種技術來監測由各種化學品引起的遺傳損傷類型。 此類檢測在本章其他地方有詳細描述， 百科全書.
諸如單加合物、脫鹼基位點或單鏈斷裂等“微損傷”的錯誤複製可能最終導致核苷酸鹼基對替換，或染色體 DNA 中短多核苷酸片段的插入或缺失。 相反，“大損傷”，如大體積加合物、交聯或雙鏈斷裂，可能會引發相對較大的染色體片段的增加、丟失或重排。 在任何情況下，後果都可能對生物體造成毀滅性影響，因為這些事件中的任何一個都可能導致細胞死亡、功能喪失或細胞惡性轉化。 DNA 損傷究竟如何導致癌症在很大程度上是未知的。 目前認為該過程可能涉及原癌基因的不當激活，例如 我的C 和 RAS，和/或最近發現的腫瘤抑制基因如 p53 的失活。 任何一種基因的異常表達都會破壞控制細胞增殖和/或分化的正常細胞機制。
大量實驗證據表明，接觸親電子化合物後發生癌症是一種相對罕見的事件。 這可以部分解釋為細胞具有識別和修復受損 DNA 的內在能力，或者 DNA 受損的細胞無法存活。 在修復過程中，損壞的鹼基、核苷酸或損壞部位周圍的短核苷酸鏈被移除，並且（使用相反的鏈作為模板）合成一段新的 DNA 並將其剪接到位。 為了有效，DNA 修復必須在細胞分裂之前非常準確地發生，在突變傳播的機會之前。
臨床研究表明，在修復受損 DNA 的能力方面存在遺傳性缺陷的人經常會在幼年時患上癌症和/或發育異常（表 1）。 這些例子提供了將 DNA 損傷的積累與人類疾病聯繫起來的有力證據。 同樣，促進細胞增殖的藥物（如乙酸十四烷酰佛波醇）通常會增強致癌作用。 對於這些化合物，腫瘤轉化的可能性增加可能是細胞進行充分 DNA 修復的可用時間減少的直接結果。
表 1. 似乎涉及 DNA 修復缺陷的遺傳性、易患癌症的疾病
| 綜合徵 | 症狀 | 細胞表型 |
| 共濟失調毛細血管擴張 | 神經功能惡化 免疫缺陷 淋巴瘤發病率高 |
對電離輻射和某些烷化劑過敏。 受損 DNA 的複制失調（可能表明 DNA 修復時間縮短） |
| 布魯姆綜合症 | 發育異常 裸露皮膚上的損傷 免疫系統和胃腸道腫瘤的高發率 |
染色體畸變頻率高 與 DNA 修復相關的斷裂連接缺陷 |
| 範可尼的貧血症 | 生長遲緩 白血病高發 |
對交聯劑過敏 染色體畸變頻率高 DNA 交聯修復缺陷 |
| 遺傳性非息肉病性結腸癌 | 結腸癌發病率高 | DNA 錯配修復缺陷（在復製過程中插入錯誤的核苷酸） |
| 著色性乾皮病 | 皮膚暴露區域的上皮瘤發病率高 神經功能障礙（在許多情況下） |
對紫外線和許多化學致癌物過敏 受損 DNA 的切除修復和/或複制缺陷 |
關於化學物質如何與 DNA 相互作用的最早理論可以追溯到開髮用於戰爭的芥子氣期間進行的研究。 進一步的理解源於對抗癌劑的努力，這些抗癌劑可以選擇性地阻止快速分裂的腫瘤細胞的複制。 公眾對我們環境中危害的日益關注促使人們進一步研究化學與遺傳物質相互作用的機制和後果。 表 2 列出了具有遺傳毒性的各類化學品的示例。
表 2. 在人體細胞中表現出遺傳毒性的化學品示例
| 化學品類別 | 例 | 接觸源 | 可能的遺傳毒性病變 |
| 黃曲霉毒素 | 黃曲霉毒素B1 | 受污染的食物 | 大量 DNA 加合物 |
| 芳香胺 | 2-乙酰氨基芴 | 環境建議 | 大量 DNA 加合物 |
| 氮丙啶醌 | 絲裂黴素C | 癌症化療 | DNA 中的單加合物、鏈間交聯和單鏈斷裂。 |
| 氯化烴 | 氯乙烯 | 環境建議 | DNA 中的單加合物 |
| 金屬和金屬化合物 | 順鉑 | 癌症化療 | DNA 鏈內和鏈間交聯 |
| 鎳化合物 | 環境建議 | DNA 中的單加合物和單鏈斷裂 | |
| 氮芥 | 環磷酰胺 | 癌症化療 | DNA 中的單加合物和鏈間交聯 |
| 亞硝胺 | N-亞硝基二甲胺 | 受污染的食物 | DNA 中的單加合物 |
| 多環芳烴 | 苯並(a)芘 | 環境建議 | 大量 DNA 加合物 |
免疫毒理學
免疫系統的功能是保護身體免受感染因子的侵襲，並對產生的腫瘤細胞進行免疫監視。 它有一個非特異性的第一道防線，它本身可以啟動效應反應，還有一個獲得性特異性分支，其中淋巴細胞和抗體攜帶特異性識別和隨後對抗原的反應性。
免疫毒理學被定義為“研究由於異生素與免疫系統的相互作用而可能導致不良影響的事件的學科。 這些不良事件可能是由於 (1) 異生素（和/或其生物轉化產物）對免疫系統的直接和/或間接影響，或 (2) 基於免疫學的宿主對化合物的反應和/或它的代謝物，或被化合物或其代謝物修飾的宿主抗原”（Berlin et al. 1987）。
當免疫系統充當化學損傷的被動目標時，結果可能會降低對感染和某些形式的腫瘤形成的抵抗力，或者會加劇過敏或自身免疫的免疫失調/刺激。 在免疫系統對化合物修飾的外源性抗原或宿主抗原的抗原特異性作出反應的情況下，毒性可能表現為過敏或自身免疫性疾病。
研究化學誘導的免疫抑制的動物模型已經開發出來，其中一些方法已經過驗證（Burleson、Munson 和 Dean 1995 年；IPCS 1996 年）。 出於測試目的，採用分層方法從大量可用的檢測中做出充分的選擇。 一般來說，第一層的目標是識別潛在的免疫毒物。 如果識別出潛在的免疫毒性，則進行第二層測試以進一步確認和表徵觀察到的變化。 第三層調查包括對化合物作用機制的專門研究。 在對實驗室動物進行的此類研究中，幾種異生素已被確定為免疫毒物，可引起免疫抑制。
關於環境化學品對人類免疫功能干擾的數據庫是有限的（Descotes 1986 年；NRC 免疫毒理學小組委員會 1992 年）。 在研究這些化學物質對人類健康的影響的臨床和流行病學研究中，免疫毒性標記物的使用很少受到關注。 此類研究並未經常進行，並且由於例如暴露的不受控制的性質，它們的解釋通常不允許得出明確的結論。 因此，目前，囓齒類動物的免疫毒性評估，以及隨後對人類的外推，構成了有關危害和風險的決策基礎。
超敏反應，尤其是過敏性哮喘和接觸性皮炎，是工業化國家的重要職業健康問題（Vos、Younes 和 Smith，1995 年）。 接觸致敏現象首先在豚鼠身上進行了研究（Andersen 和 Maibach 1985）。 直到最近，這一直是預測測試的首選物種。 有許多豚鼠試驗方法可用，最常用的是豚鼠最大化試驗和 Buehler 的封閉斑貼試驗。 豚鼠試驗和在小鼠身上開發的新方法，如耳腫脹試驗和局部淋巴結試驗，為毒理學家提供了評估皮膚致敏危害的工具。 關於呼吸道致敏的情況非常不同。 儘管在豚鼠和小鼠身上研究化學呼吸道過敏的動物模型開發取得了進展，但目前還沒有經過充分驗證或廣泛接受的方法來鑑定化學呼吸道過敏原。
人類數據表明，化學試劑，尤其是藥物，會導致自身免疫性疾病（Kammüller、Bloksma 和 Seinen 1989）。 有許多人類自身免疫性疾病的實驗動物模型。 這包括自發性病理學（例如新西蘭黑小鼠的系統性紅斑狼瘡）和通過用交叉反應性自身抗原進行實驗免疫誘導的自身免疫現象（例如 Lewis 品系大鼠中的 H37Ra 佐劑誘導的關節炎）。 這些模型應用於免疫抑製藥物的臨床前評價。 很少有研究涉及這些模型在評估外源性物質是否會加劇誘導性或先天性自身免疫的潛力。 實際上缺乏適合研究化學品誘發自身免疫性疾病能力的動物模型。 一種在一定程度上使用的模型是小鼠膕窩淋巴結檢測。 與人類的情況一樣，遺傳因素在實驗室動物自身免疫性疾病 (AD) 的發展中起著至關重要的作用，這將限制此類測試的預測價值。
免疫系統
免疫系統的主要功能是防禦細菌、病毒、寄生蟲、真菌和腫瘤細胞。 這是通過各種細胞類型及其可溶性介質在微調音樂會中的作用來實現的。 宿主防禦可大致分為非特異性或先天性抵抗和由淋巴細胞介導的特異性或獲得性免疫（Roitt、Brostoff 和 Male 1989）。
免疫系統的成分遍布全身（Jones 等人，1990 年）。 淋巴細胞區室位於淋巴器官內（圖 1）。 骨髓和胸腺被歸類為初級或中樞淋巴器官； 次級或外周淋巴器官包括淋巴結、脾臟和分泌表面的淋巴組織，如胃腸道和呼吸道，即所謂的粘膜相關淋巴組織 (MALT)。 人體大約一半的淋巴細胞在任何時候都位於 MALT 中。 此外，皮膚是誘導對存在於皮膚上的抗原的免疫反應的重要器官。 在此過程中重要的是具有抗原呈遞功能的表皮朗格漢斯細胞。
單核細胞/巨噬細胞譜系的吞噬細胞，稱為單核吞噬細胞系統 (MPS)，存在於淋巴器官和結外部位； 結外吞噬細胞包括肝臟中的枯否細胞、肺中的肺泡巨噬細胞、腎臟中的系膜巨噬細胞和腦中的神經膠質細胞。 多形核白細胞 (PMN) 主要存在於血液和骨髓中，但會積聚在炎症部位。
非特異性防禦
抵禦微生物的第一道防線是物理和化學屏障，例如皮膚、呼吸道和消化道。 這種屏障得到非特異性保護機制的幫助，包括吞噬細胞，例如能夠殺死病原體的巨噬細胞和多形核白細胞，以及能夠裂解腫瘤細胞和病毒感染細胞的自然殺傷細胞。 補體系統和某些微生物抑製劑（如溶菌酶）也參與非特異性反應。
特異性免疫
宿主與病原體初次接觸後，會引發特異性免疫反應。 第二道防線的標誌是 B 淋巴細胞和 T 淋巴細胞表面的受體對病原體的決定簇（所謂的抗原或表位）進行特異性識別。 在與特定抗原相互作用後，攜帶受體的細胞被刺激進行增殖和分化，產生對引發抗原具有特異性的後代細胞克隆。 特異性免疫反應通過刺激非特異性反應的功效來幫助對病原體進行非特異性防禦。 特異性免疫的一個基本特徵是記憶的發展。 與相同抗原的二次接觸會引發更快、更強烈但調節良好的反應。
基因組沒有能力攜帶足以識別可能遇到的抗原數量的抗原受體陣列的代碼。 特異性庫通過基因重排的過程而發展。 這是一個隨機的過程，在這個過程中會產生各種特殊性。 這包括自我組件的特殊性，這是不希望的。 在胸腺（T 細胞）或骨髓（B 細胞）中發生的選擇過程會刪除這些不需要的特異性。
正常的免疫效應子功能和免疫反應的穩態調節取決於多種可溶性產物，統稱為細胞因子，由淋巴細胞和其他細胞類型合成和分泌。 細胞因子對免疫和炎症反應具有多效性。 免疫反應需要不同細胞群之間的合作——抗體反應的調節、免疫細胞和分子在炎症部位的積累、急性期反應的啟動、巨噬細胞細胞毒性功能的控制以及許多其他對宿主抵抗至關重要的過程. 這些受到單獨或協同作用的細胞因子的影響，並且在許多情況下依賴於這些細胞因子。
識別特異性免疫的兩個分支——體液免疫和細胞介導或細胞免疫：
體液免疫. 在體液臂中，B 淋巴細胞在細胞表面受體識別抗原後受到刺激。 B 淋巴細胞上的抗原受體是免疫球蛋白 (Ig)。 成熟的 B 細胞（漿細胞）開始產生抗原特異性免疫球蛋白，這些免疫球蛋白在血清或粘膜表面充當抗體。 免疫球蛋白主要有五類：（1）IgM，具有最佳凝集能力的五聚體Ig，在抗原刺激後首先產生； (2) IgG，循環中的主要Ig，可通過胎盤； (3) IgA，用於保護粘膜表面的分泌型Ig； (4) IgE，固定在參與速髮型超敏反應的肥大細胞或嗜鹼性粒細胞的 Ig 和 (5) IgD，其主要功能是作為 B 淋巴細胞上的受體。
細胞免疫. 特定免疫系統的細胞臂由 T 淋巴細胞介導。 這些細胞的膜上也有抗原受體。 如果抗原呈遞細胞在組織相容性抗原的背景下呈遞，它們就會識別抗原。 因此，這些細胞除了抗原特異性外還有限制。 T 細胞作為各種（包括體液）免疫反應的輔助細胞，介導炎症細胞的募集，並且可以作為細胞毒性 T 細胞，在抗原特異性識別後殺死靶細胞。
免疫毒性機制
免疫抑制
有效的宿主抵抗力取決於免疫系統的功能完整性，這反過來又要求協調免疫反應的組成細胞和分子有足夠的數量和可操作的形式。 人類先天性免疫缺陷通常以某些幹細胞系缺陷為特徵，導致免疫細胞生成受損或缺失。 與先天性和後天性人類免疫缺陷病類比，化學誘導的免疫抑制可能僅由功能細胞數量減少引起（國際化學品安全方案，1996 年）。 淋巴細胞的缺失或數量減少可能或多或少對免疫狀態產生深遠影響。 一些免疫缺陷狀態和嚴重的免疫抑制，如可能發生在移植或細胞抑制治療中，特別與機會性感染和某些腫瘤疾病的發病率增加有關。 感染可以是細菌、病毒、真菌或原生動物，主要的感染類型取決於相關的免疫缺陷。 暴露於免疫抑制環境化學物質可能會導致更微妙的免疫抑制形式，這可能難以檢測。 例如，這些可能導致流感或普通感冒等感染的發生率增加。
鑑於免疫系統的複雜性，種類繁多的細胞、介質和功能形成了一個複雜且相互作用的網絡，免疫毒性化合物有無數機會發揮作用。 雖然許多免疫毒性化學物質引起的初始損傷的性質尚未闡明，但有關導致免疫功能抑制的免疫生物學變化的可用信息越來越多，主要來自實驗室動物研究（Dean 等人，1994 年） . 毒性作用可能發生在以下關鍵功能上（並且給出了一些影響這些功能的免疫毒性化合物的例子）：
- 不同幹細胞群的發育和擴增（苯在幹細胞水平發揮免疫毒性作用，導致淋巴細胞減少）
- 各種淋巴細胞和骨髓細胞以及這些細胞在其中成熟和發揮作用的支持組織的增殖（免疫毒性有機錫化合物通過直接細胞毒性抑制胸腺皮質中淋巴細胞的增殖活性；2,3,7,8-四氯的胸腺毒性作用-二苯並二噁英 (TCDD) 和相關化合物可能是由於胸腺上皮細胞的功能受損，而不是對胸腺細胞的直接毒性）
- 巨噬細胞和其他抗原呈遞細胞對抗原的攝取、加工和呈遞（7,12-二甲基苯並（a）蒽 (DMBA) 和鉛的目標之一是巨噬細胞的抗原呈遞；紫外線輻射的目標是抗原-呈現朗格漢斯細胞）
- T 輔助細胞和 T 抑制細胞的調節功能（有機錫、涕滅威、多氯聯苯 (PCB)、TCDD 和 DMBA 會損害 T 輔助細胞功能；低劑量環磷酰胺治療會降低 T 抑制細胞功能）
- 各種細胞因子或白細胞介素的產生（苯並 (a) 芘 (BP) 抑制白細胞介素 1 的產生；紫外線輻射改變角質形成細胞細胞因子的產生）
- 多氯聯苯和氧化三丁基錫 (TBT) 處理後，各類免疫球蛋白 IgM 和 IgG 的合成受到抑制，而暴露於六氯苯 (HCB) 後則增加）。
- 補體調節和激活（受 TCDD 影響）
- 細胞毒性 T 細胞功能（3-甲基膽蒽 (3-MC)、DMBA 和 TCDD 抑制細胞毒性 T 細胞活性）
- 自然殺傷 (NK) 細胞功能（肺部 NK 活性受臭氧抑制；脾臟 NK 活性受鎳影響）
- 巨噬細胞和多形核白細胞的趨化性和細胞毒性功能（臭氧和二氧化氮會損害肺泡巨噬細胞的吞噬活性）。
過敏
過敏 可定義為由特定免疫反應的誘導和引發引起的不良健康影響。 當超敏反應在沒有免疫系統參與的情況下發生時，術語 假性過敏 用來。 在免疫毒理學的背景下，過敏是由對感興趣的化學品和藥物的特定免疫反應引起的。 化學物質使個體致敏的能力通常與其與身體蛋白質共價結合的能力有關。 過敏反應可能有多種形式，這些形式在潛在的免疫機制和反應速度方面各不相同。 四種主要類型的變態反應已被確認： I 型超敏反應，由 IgE 抗體引起，並且在接觸致敏個體後數分鐘內出現症狀。 II 型超敏反應是由抗體對宿主細胞的損傷或破壞引起的。 在這種情況下，症狀會在數小時內變得明顯。 III 型超敏反應或 Arthus 反應也是抗體介導的，但針對可溶性抗原，由免疫複合物的局部或全身作用引起。 IV 型或遲髮型超敏反應受 T 淋巴細胞影響，通常症狀會在致敏個體接觸後 24 至 48 小時出現。
與職業健康最相關的兩種化學過敏是接觸敏感性或皮膚過敏和呼吸道過敏。
接觸超敏反應. 大量化學物質能夠引起皮膚過敏。 在易感個體局部接觸化學過敏原後，在引流淋巴結中誘導 T 淋巴細胞反應。 在皮膚中，過敏原直接或間接與表皮朗格漢斯細胞相互作用，後者將化學物質輸送到淋巴結，並將其以免疫原性形式呈遞給反應性 T 淋巴細胞。 過敏原激活的 T 淋巴細胞增殖，導致克隆擴增。 個人現在已經變得敏感，並且會對第二次皮膚接觸相同的化學物質產生更積極的免疫反應，從而導致過敏性接觸性皮炎。 以過敏性接觸性皮炎為特徵的皮膚炎症反應繼發於特定 T 淋巴細胞對皮膚中過敏原的識別。 這些淋巴細胞被激活，釋放細胞因子並引起其他單核白細胞的局部積聚。 過敏個體在暴露後約 24 至 48 小時出現症狀，因此過敏性接觸性皮炎代表一種遲髮型超敏反應。 過敏性接觸性皮炎的常見原因包括有機化學品（如 2,4-二硝基氯苯）、金屬（如鎳和鉻）和植物產品（如毒藤中的漆酚）。
呼吸過敏. 呼吸超敏反應通常被認為是 I 型超敏反應。 然而，晚期反應和與哮喘相關的更慢性症狀可能涉及細胞介導的（IV 型）免疫過程。 與呼吸道變態反應相關的急性症狀受 IgE 抗體的影響，IgE 抗體的產生是在易感個體暴露於誘導性化學變應原後引起的。 IgE 抗體全身分佈並通過膜受體結合到血管化組織（包括呼吸道）中的肥大細胞。 吸入相同的化學物質後會引起呼吸超敏反應。 過敏原與蛋白質結合，並與結合肥大細胞的 IgE 抗體結合併交聯。 這反過來會導致肥大細胞脫顆粒和炎症介質（如組胺和白三烯）的釋放。 此類介質引起支氣管收縮和血管擴張，導致呼吸道過敏症狀； 哮喘和/或鼻炎。 已知會引起人類呼吸過敏的化學物質包括酸酐（如偏苯三酸酐）、一些二異氰酸酯（如甲苯二異氰酸酯）、鉑鹽和一些活性染料。 此外，已知長期接觸鈹會導致過敏性肺病。
自身免疫
自身免疫 可以定義為針對內源性“自身”抗原的特定免疫反應的刺激。 誘導性自身免疫可由調節性 T 淋巴細胞平衡的改變或由異生素與正常組織成分的結合引起，例如使它們具有免疫原性（“改變的自我”）。 已知會在易感個體中偶然誘發或加劇自身免疫性疾病 (AD) 等影響的藥物和化學品是低分子量化合物（分子量 100 至 500），通常認為它們本身不具有免疫原性。 化學暴露導致 AD 的機制大多是未知的。 疾病可以通過循環抗體直接產生，通過免疫複合物的形成間接產生，或作為細胞介導免疫的結果，但很可能通過多種機制的組合發生。 發病機制在藥物引起的免疫性溶血病症中最為人所知：
- 該藥物可以附著在紅細胞膜上並與藥物特異性抗體相互作用。
- 該藥物可以改變紅細胞膜，使免疫系統將細胞視為外來細胞。
- 該藥物及其特異性抗體形成免疫複合物，粘附在紅細胞膜上產生損傷。
- 紅細胞致敏是由於紅細胞自身抗體的產生而發生的。
已發現多種化學品和藥物，尤其是後者，可誘導自身免疫樣反應（Kamüller、Bloksma 和 Seinen 1989）。 職業接觸化學品可能會偶然導致 AD 樣綜合症。 接觸單體氯乙烯、三氯乙烯、全氯乙烯、環氧樹脂和二氧化矽粉塵可能會誘發硬皮病樣綜合症。 在接觸肼後，描述了一種類似於系統性紅斑狼瘡 (SLE) 的綜合徵。 接觸甲苯二異氰酸酯與血小板減少性紫癜的誘發有關。 某些免疫複合物腎小球腎炎病例與汞等重金屬有關。
人力風險評估
人體免疫狀態的評估主要使用外周血來分析免疫球蛋白和補體等體液物質，以及血液白細胞的亞群組成和功能。 這些方法通常與用於研究疑似先天性免疫缺陷病患者的體液免疫和細胞免疫以及非特異性耐藥性的方法相同。 對於流行病學研究（例如，職業暴露人群），應根據其在人群中的預測價值、經過驗證的動物模型和標記物的基礎生物學來選擇參數（見表 1）。 在（意外）接觸環境污染物或其他有毒物質後篩查免疫毒性作用的策略在很大程度上取決於情況，例如預期的免疫缺陷類型、接觸和免疫狀態評估之間的時間、接觸程度和接觸個體的數量。 評估人類特定異種生物的免疫毒性風險的過程極其困難，而且通常是不可能的，這主要是由於存在影響個體對毒性損傷反應的內源性或外源性各種混雜因素。 對於調查化學暴露在自身免疫性疾病中的作用的研究尤其如此，在這些疾病中，遺傳因素起著至關重要的作用。
表 1. 免疫標誌物檢測分類
| 測試類別 | 特徵： | 具體測試 |
| 基本-一般 應包含在通用面板中 |
一般健康和器官系統狀態指標 | 血尿素氮、血糖等 |
| 基礎免疫 應包含在通用面板中 |
免疫狀態的一般指標 成本相對較低 化驗方法在實驗室之間標準化 超出參考範圍的結果具有臨床可解釋性 |
全血細胞計數 血清 IgG、IgA、IgM 水平 主要淋巴細胞亞群的表面標記表型 |
| 專注/反射 當臨床發現、疑似暴露或先前測試結果表明需要時，應包括在內 |
特定免疫功能/事件的指標 成本各不相同 化驗方法在實驗室之間標準化 超出參考範圍的結果具有臨床可解釋性 |
組織相容性基因型 傳染性病原體抗體 血清總 IgE 過敏原特異性 IgE 自身抗體 超敏反應的皮膚測試 粒細胞氧化爆發 組織病理學（組織活檢） |
| 詳細介紹 應僅包含在對照人群和仔細的研究設計中 |
一般或特定免疫功能/事件的指標 成本各不相同； 通常很貴 化驗方法在實驗室之間通常沒有標準化 超出參考範圍的結果通常無法進行臨床解釋 |
體外刺激試驗 細胞活化表面標誌物 細胞因子血清濃度 克隆性測定（抗體、細胞、遺傳） 細胞毒性試驗 |
由於很少有足夠的人類數據，因此在大多數情況下，對人類化學誘導的免疫抑制風險的評估是基於動物研究。 潛在的免疫毒性異生素的鑑定主要是在囓齒動物的對照研究中進行的。 在這方面，體內暴露研究提出了估計化合物免疫毒性潛力的最佳方法。 這是由於免疫系統和免疫反應的多因素和復雜性質。 體外研究在闡明免疫毒性機制方面具有越來越大的價值。 此外，通過使用動物和人類來源的細胞研究化合物的作用，可以生成用於物種比較的數據，這些數據可用於“平行四邊形”方法以改進風險評估過程。 如果平行四邊形的三個基石（體內動物、體外動物和人類）的數據可用，則可能更容易預測剩餘基石的結果，即人類的風險。
當化學誘導的免疫抑制風險評估必須完全依賴動物研究的數據時，可以通過將不確定因素應用於未觀察到的不良反應水平（NOAEL）來推斷人類的方法。 該水平可以基於相關模型中確定的參數，例如宿主抗性測定和超敏反應和抗體產生的體內評估。 理想情況下，這種方法與風險評估的相關性需要通過人體研究來確認。 此類研究應結合毒物的鑑定和測量、流行病學數據和免疫狀態評估。
為了預測接觸性超敏反應，可以使用豚鼠模型，並且自 1970 年代以來一直用於風險評估。 儘管敏感且可重複，但這些測試有局限性，因為它們依賴於主觀評估； 這可以通過在鼠標中開發的更新和更定量的方法來克服。 關於吸入或攝入過敏原引起的化學過敏，應根據其在人體中的預測價值開發和評估測試。 在設定潛在過敏原的安全職業暴露水平時，必須考慮過敏的雙相性質：致敏階段和誘發階段。 在先前致敏的個體中引起過敏反應所需的濃度遠低於在未免疫但易感的個體中引起致敏所需的濃度。
由於幾乎缺乏預測化學誘導的自身免疫的動物模型，因此應重點開發此類模型。 為了開發此類模型，我們應該提高對化學誘導的人類自身免疫的了解，包括研究遺傳和免疫系統標記以識別易感個體。 暴露於誘導自身免疫的藥物的人類提供了這樣的機會。
靶器官毒理學
化學品和其他試劑的毒性研究和表徵通常是在特定器官和器官系統的基礎上進行的。 在本章中，選擇了兩個目標進行深入討論：免疫系統和基因。 選擇這些示例來代表複雜的目標器官系統和細胞內的分子目標。 對於目標器官毒理學的更全面討論，讀者可以參考標準毒理學教科書，例如 Casarett 和 Doull，以及 Hayes。 國際化學品安全計劃 (IPCS) 還發布了若干關於器官系統目標器官毒理學的標准文件。
目標器官毒理學研究通常根據表明物質特定毒性作用的潛在信息進行，這些信息來自流行病學數據或一般急性或慢性毒性研究，或基於保護某些器官功能的特殊關注，例如作為生殖或胎兒發育。 在某些情況下，法定機構明確要求進行特定目標器官毒性試驗，例如根據美國農藥法進行的神經毒性試驗（參見“美國對生殖毒物和神經毒劑進行風險評估的方法”，以及根據日本化學品法進行的致突變性試驗物質控制法（參見“危害識別原則：日本方法”）。
正如“靶器官和關鍵效應”中所討論的，關鍵器官的識別是基於對首先產生不良反應或對最低劑量或暴露有不良反應的器官或器官系統的檢測。 然後，此信息用於設計特定的毒理學研究或更明確的毒性測試，這些測試旨在引發目標器官中更敏感的中毒跡象。 靶器官毒理學研究也可用於確定作用機制，用於風險評估（參見“美國對生殖毒物和神經毒劑進行風險評估的方法”）。
靶器官毒性研究方法
可以通過暴露完整的生物體並詳細分析目標器官的功能和組織病理學，或通過體外暴露細胞、組織切片或短期或長期培養的整個器官來研究目標器官（參見“Mechanisms of毒理學：簡介和概念”）。 在某些情況下，人類受試者的組織也可用於靶器官毒性研究，這些可能提供驗證跨物種外推假設的機會。 但是，必須記住，此類研究不提供有關毒代動力學的相關信息。
一般而言，靶器官毒性研究具有以下共同特徵： 對靶器官進行詳細的組織病理學檢查，包括屍檢、組織重量和固定組織檢查； 目標器官中關鍵通路的生化研究，例如重要的酶系統； 器官和細胞成分執行預期代謝和其他功能的能力的功能研究； 目標器官細胞暴露和早期影響的生物標誌物分析。
目標器官生理學、生物化學和分子生物學的詳細知識可以納入目標器官研究。 例如，由於小分子量蛋白質的合成和分泌是腎功能的一個重要方面，腎毒性研究通常包括對這些參數的特別關注（IPCS 1991）。 因為細胞間通訊是神經系統功能的一個基本過程，神經毒性的靶器官研究可能包括神經遞質合成、攝取、儲存、釋放和受體結合的詳細神經化學和生物物理測量，以及膜變化的電生理測量與這些事件相關的潛力。
高度重視靶器官毒性的體外方法的開發，以替代或減少對整隻動物的使用。 這些方法在處理生殖毒物方面取得了實質性進展（Heindel 和 Chapin，1993 年）。
總之，靶器官毒性研究通常作為確定毒性的高級試驗進行。 進一步評估的具體目標器官的選擇取決於篩選水平測試的結果，例如經合組織和歐盟使用的急性或亞慢性測試； 出於對防止某些類型的不利健康影響的考慮，一些目標器官和器官系統可能是特別調查的先驗候選對象。
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