Der menschliche Organismus stellt ein komplexes biologisches System auf verschiedenen Organisationsebenen dar, von der molekular-zellulären Ebene bis zu den Geweben und Organen. Der Organismus ist ein offenes System, das durch zahlreiche biochemische Reaktionen in einem dynamischen Gleichgewicht Stoff und Energie mit der Umwelt austauscht. Die Umwelt kann verschmutzt oder mit verschiedenen Giftstoffen kontaminiert sein.

Das Eindringen von Molekülen oder Ionen von Giftstoffen aus der Arbeits- oder Lebensumgebung in ein derart stark koordiniertes biologisches System kann reversibel oder irreversibel normale zelluläre biochemische Prozesse stören oder sogar die Zelle verletzen und zerstören (siehe „Zellschädigung und Zelltod“).

Das Eindringen eines Giftstoffes aus der Umwelt zu den Orten seiner toxischen Wirkung im Organismus kann in drei Phasen eingeteilt werden:

1. Die Expositionsphase umfasst alle zwischen verschiedenen Schadstoffen ablaufenden Prozesse und/oder deren Einfluss durch Umweltfaktoren (Licht, Temperatur, Feuchtigkeit etc.). Chemische Umwandlungen, Abbau, biologischer Abbau (durch Mikroorganismen) sowie Abbau von Giftstoffen können auftreten.
2. Die toxikokinetische Phase umfasst die Aufnahme von Giftstoffen in den Organismus und alle Prozesse, die dem Transport durch Körperflüssigkeiten, der Verteilung und Anreicherung in Geweben und Organen, der Biotransformation zu Metaboliten und der Elimination (Ausscheidung) von Giftstoffen und/oder Metaboliten aus dem Organismus folgen.
3. Die toxikodynamische Phase bezeichnet die Wechselwirkung von Giftstoffen (Molekülen, Ionen, Kolloiden) mit bestimmten Wirkorten auf oder in den Zellen – Rezeptoren –, die letztendlich eine toxische Wirkung hervorrufen.

 

Hier konzentrieren wir uns ausschließlich auf die toxikokinetischen Prozesse im menschlichen Organismus nach Exposition gegenüber toxischen Stoffen in der Umwelt.

Die in der Umwelt vorhandenen Moleküle oder Ionen von Giftstoffen dringen je nach Eintrittspunkt über Haut und Schleimhäute oder die Epithelzellen der Atemwege und des Magen-Darm-Traktes in den Organismus ein. Das bedeutet, dass Moleküle und Ionen von Giftstoffen die Zellmembranen dieser biologischen Systeme sowie ein kompliziertes System von Endomembranen innerhalb der Zelle durchdringen müssen.

Alle toxikokinetischen und toxikodynamischen Prozesse finden auf molekular-zellulärer Ebene statt. Zahlreiche Faktoren beeinflussen diese Prozesse und diese können in zwei grundlegende Gruppen eingeteilt werden:

• chemische Konstitution und physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen
• Aufbau der Zelle, insbesondere Eigenschaften und Funktion der Membranen um die Zelle und ihrer inneren Organellen.

 

Physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen

1854 begann der russische Toxikologe EV Pelikan mit Studien über die Beziehung zwischen der chemischen Struktur einer Substanz und ihrer biologischen Aktivität – der Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR). Die chemische Struktur bestimmt direkt die physikalisch-chemischen Eigenschaften, von denen einige für die biologische Aktivität verantwortlich sind.

Zur Bestimmung der chemischen Struktur können zahlreiche Parameter als Deskriptoren ausgewählt werden, die sich in verschiedene Gruppen einteilen lassen:

1. Physikalisch-chemisch:

• allgemein – Schmelzpunkt, Siedepunkt, Dampfdruck, Dissoziationskonstante (pK_a)
• elektrisch – Ionisationspotential, Dielektrizitätskonstante, Dipolmoment, Masse: Ladungsverhältnis usw.
• Quantenchemikalie – Atomladung, Bindungsenergie, Resonanzenergie, Elektronendichte, molekulare Reaktivität usw.

 

 2. Sterisch: Molekülvolumen, Form und Oberfläche, Substrukturform, molekulare Reaktivität usw.
 3. Strukturell: Zahl der Bindungen Zahl der Ringe (bei polycyclischen Verbindungen), Ausmaß der Verzweigung etc.

 

Für jeden Giftstoff muss eine Reihe von Deskriptoren ausgewählt werden, die sich auf einen bestimmten Wirkungsmechanismus beziehen. Aus toxikokinetischer Sicht sind jedoch zwei Parameter von allgemeiner Bedeutung für alle Giftstoffe:

• Der Nernst-Verteilungskoeffizient (P) legt die Löslichkeit von Giftstoffmolekülen im Zweiphasensystem Octanol (Öl)-Wasser fest und korreliert mit ihrer Lipo- oder Hydrolöslichkeit. Dieser Parameter wird die Verteilung und Akkumulation von Giftstoffmolekülen im Organismus stark beeinflussen.
• Die Dissoziationskonstante (pK_a) definiert den Grad der Ionisierung (elektrolytische Dissoziation) von Molekülen eines Giftstoffs in geladene Kationen und Anionen bei einem bestimmten pH-Wert. Diese Konstante stellt den pH-Wert dar, bei dem 50 % Ionisierung erreicht werden. Moleküle können lipophil oder hydrophil sein, Ionen sind jedoch ausschließlich im Wasser von Körperflüssigkeiten und Geweben löslich. pK kennen_a Mit der Henderson-Hasselbach-Gleichung kann für jeden pH-Wert der Ionisationsgrad einer Substanz berechnet werden.

 

Bei eingeatmeten Stäuben und Aerosolen beeinflussen auch Partikelgröße, Form, Oberfläche und Dichte deren Toxikokinetik und Toxikodynamik.

Struktur und Eigenschaften von Membranen

Die eukaryotische Zelle menschlicher und tierischer Organismen ist von einer zytoplasmatischen Membran umgeben, die den Stofftransport reguliert und die Zellhomöostase aufrechterhält. Auch die Zellorganellen (Zellkern, Mitochondrien) besitzen Membranen. Das Zytoplasma der Zelle ist durch komplizierte Membranstrukturen, das endoplasmatische Retikulum und den Golgi-Komplex (Endomembranen) kompartimentiert. Alle diese Membranen sind strukturell gleich, unterscheiden sich jedoch im Gehalt an Lipiden und Proteinen.

Das strukturelle Gerüst von Membranen ist eine Doppelschicht aus Lipidmolekülen (Phospholipide, Sphingolipide, Cholesterin). Das Rückgrat eines Phospholipidmoleküls ist Glycerin, wobei zwei seiner -OH-Gruppen mit aliphatischen Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen verestert sind und die dritte Gruppe mit einer Phosphatgruppe und einer stickstoffhaltigen Verbindung (Cholin, Ethanolamin, Serin) verestert ist. In Sphyngolipiden ist Sphyngosin die Base.

Das Lipidmolekül ist amphipatisch, weil es aus einem polaren hydrophilen „Kopf“ (Aminoalkohol, Phosphat, Glycerin) und einem unpolaren Zwillings-„Schwanz“ (Fettsäuren) besteht. Die Lipiddoppelschicht ist so angeordnet, dass die hydrophilen Köpfe die äußere und innere Oberfläche der Membran bilden und die lipophilen Schwänze in Richtung des Membraninneren gestreckt werden, das Wasser, verschiedene Ionen und Moleküle enthält.

Proteine ​​und Glykoproteine ​​werden in die Lipiddoppelschicht eingefügt (intrinsische Proteine) oder an die Membranoberfläche gebunden (extrinsische Proteine). Diese Proteine ​​tragen zur strukturellen Integrität der Membran bei, können aber auch als Enzyme, Träger, Porenwände oder Rezeptoren fungieren.

Die Membran stellt ein dynamisches Gebilde dar, das je nach funktionellem Bedarf mit einem unterschiedlichen Anteil an Lipiden und Proteinen abgebaut und wieder aufgebaut werden kann.

Die Regulation des Stofftransports in die und aus der Zelle gehört zu den Grundfunktionen der äußeren und inneren Membranen.

Einige lipophile Moleküle passieren direkt die Lipiddoppelschicht. Hydrophile Moleküle und Ionen werden über Poren transportiert. Membranen reagieren auf sich ändernde Bedingungen, indem sie bestimmte Poren unterschiedlicher Größe öffnen oder verschließen.

Am Transport von Stoffen, einschließlich Giftstoffen, durch Membranen sind folgende Prozesse und Mechanismen beteiligt:

• Diffusion durch die Lipiddoppelschicht
• Diffusion durch Poren
• Transport durch einen Träger (erleichterte Diffusion).

 

Aktive Prozesse:

• aktiver Transport durch einen Spediteur
• Endozytose (Pinozytose).

 

Rundfunk

Dies repräsentiert die Bewegung von Molekülen und Ionen durch Lipiddoppelschichten oder Poren von einem Bereich mit hoher Konzentration oder hohem elektrischem Potential zu einem Bereich mit niedriger Konzentration oder niedrigem Potential („bergab“). Der Unterschied in der Konzentration oder der elektrischen Ladung ist die treibende Kraft, die die Intensität des Flusses in beide Richtungen beeinflusst. Im Gleichgewichtszustand ist der Zufluss gleich dem Abfluss. Die Diffusionsrate folgt dem Fick'schen Gesetz, das besagt, dass sie direkt proportional zur verfügbaren Oberfläche der Membran, dem Unterschied im Konzentrationsgradienten (Ladungsgradienten) und dem charakteristischen Diffusionskoeffizienten und umgekehrt proportional zur Membrandicke ist.

Kleine lipophile Moleküle passieren gemäß dem Nernst-Verteilungskoeffizienten leicht die Lipidschicht der Membran.

Große lipophile Moleküle, wasserlösliche Moleküle und Ionen werden wässrige Porenkanäle für ihren Durchgang verwenden. Größe und Stereokonfiguration beeinflussen den Durchgang von Molekülen. Bei Ionen ist neben der Größe auch die Ladungsart entscheidend. Die Proteinmoleküle der Porenwände können positiv oder negativ aufgeladen werden. Enge Poren neigen dazu, selektiv zu sein – negativ geladene Liganden erlauben nur den Durchgang für Kationen, und positiv geladene Liganden erlauben nur den Durchgang für Anionen. Mit der Vergrößerung des Porendurchmessers dominiert die hydrodynamische Strömung, die gemäß dem Gesetz von Poiseuille den freien Durchgang von Ionen und Molekülen ermöglicht. Diese Filtration ist eine Folge des osmotischen Gradienten. In einigen Fällen können Ionen bestimmte komplexe Moleküle durchdringen –Ionophore– die von Mikroorganismen mit antibiotischer Wirkung produziert werden können (Nonactin, Valinomycin, Gramacidin etc.).

Erleichterte oder katalysierte Diffusion

Dies erfordert das Vorhandensein eines Trägers in der Membran, normalerweise eines Proteinmoleküls (Permease). Der Träger bindet selektiv Substanzen, die einem Substrat-Enzym-Komplex ähneln. Ähnliche Moleküle (einschließlich Giftstoffe) können um den spezifischen Träger konkurrieren, bis dessen Sättigungspunkt erreicht ist. Giftstoffe können um den Träger konkurrieren, und wenn sie irreversibel daran gebunden sind, ist der Transport blockiert. Die Transportrate ist charakteristisch für jeden Trägertyp. Erfolgt der Transport in beide Richtungen, spricht man von Austauschdiffusion.

Aktiven Transport

Für den Transport einiger zelllebenswichtiger Substanzen wird ein spezieller Trägertyp verwendet, der gegen das Konzentrationsgefälle bzw. elektrische Potential („bergauf“) transportiert wird. Der Träger ist sehr stereospezifisch und kann gesättigt sein.

Für den Bergauftransport wird Energie benötigt. Die notwendige Energie wird durch katalytische Spaltung von ATP-Molekülen zu ADP durch das Enzym Adenosintriphosphatase (ATP-ase) gewonnen.

Giftstoffe können diesen Transport durch kompetitive oder nicht-kompetitive Hemmung des Trägers oder durch Hemmung der ATP-ase-Aktivität stören.

Endozytose

Endozytose ist definiert als ein Transportmechanismus, bei dem die Zellmembran Material durch Einhüllen umgibt, um ein Vesikel zu bilden, das es durch die Zelle transportiert. Wenn das Material flüssig ist, wird der Prozess bezeichnet Pinozytose. In manchen Fällen ist das Material an einen Rezeptor gebunden und dieser Komplex wird durch ein Membranvesikel transportiert. Diese Art des Transports wird insbesondere von Epithelzellen des Gastrointestinaltrakts und Zellen der Leber und der Nieren verwendet.

Aufnahme von Giftstoffen

Menschen sind im Arbeits- und Lebensumfeld zahlreichen Schadstoffen ausgesetzt, die über drei Haupteintrittspforten in den menschlichen Organismus eindringen können:

• über die Atemwege durch Einatmen von verunreinigter Luft
• über den Magen-Darm-Trakt durch Aufnahme kontaminierter Lebensmittel, Wasser und Getränke
• durch die Haut durch dermale, kutane Penetration.

 

Bei Expositionen in der Industrie stellt die Inhalation den dominierenden Eintragsweg von Schadstoffen dar, gefolgt von der dermalen Penetration. In der Landwirtschaft ist die Pestizidexposition durch dermale Aufnahme fast gleich der kombinierten Inhalation und dermalen Penetration. Die allgemeine Bevölkerung wird hauptsächlich durch Aufnahme von kontaminierten Lebensmitteln, Wasser und Getränken, dann durch Inhalation und seltener durch Hautpenetration exponiert.

Aufnahme über die Atemwege

Die Resorption in der Lunge ist der Hauptaufnahmeweg für zahlreiche luftgetragene Giftstoffe (Gase, Dämpfe, Rauch, Nebel, Rauch, Stäube, Aerosole usw.).

Der Respirationstrakt (RT) stellt ein ideales Gasaustauschsystem dar, das eine Membran mit einer Oberfläche von 30 m besitzt² (Ablauf) bis 100m² (tiefe Inspiration), hinter der sich ein Netzwerk von etwa 2,000 km Kapillaren befindet. Das evolutionär gewachsene System ist in einem relativ kleinen, durch Rippen geschützten Raum (Brusthöhle) untergebracht.

Anatomisch und physiologisch kann der RT in drei Kompartimente unterteilt werden:

• der obere Teil von RT oder Nasopharingeal (NP), beginnend an den Nasenlöchern und erstreckt sich bis zum Pharynx und Larynx; dieser Teil dient als Klimaanlage
• der Tracheo-Bronchialbaum (TB), der zahlreiche Röhren unterschiedlicher Größe umfasst, die Luft in die Lunge bringen
• das Lungenkompartiment (P), das aus Millionen von Alveolen (Luftsäcken) besteht, die in traubenartigen Clustern angeordnet sind.

 

Hydrophile Giftstoffe werden vom Epithel der Nasopharyngealregion leicht absorbiert. Das gesamte Epithel der NP- und TB-Region ist von einem Wasserfilm bedeckt. Lipophile Giftstoffe werden teilweise in NP und TB absorbiert, aber hauptsächlich in den Alveolen durch Diffusion durch alveolokapillare Membranen. Die Absorptionsrate hängt von der Lungenventilation, dem Herzzeitvolumen (Blutfluss durch die Lunge), der Löslichkeit des Giftstoffs im Blut und seiner Stoffwechselrate ab.

In den Alveolen findet ein Gasaustausch statt. Die Alveolarwand besteht aus einem Epithel, einem interstitiellen Gerüst aus Basalmembran, Bindegewebe und dem Kapillarendothel. Durch diese Schichten, die eine Dicke von etwa 0.8 μm aufweisen, erfolgt die Diffusion von Schadstoffen sehr schnell. In den Lungenbläschen wird Giftstoff aus der Luftphase in die flüssige Phase (Blut) überführt. Die Absorptionsrate (Luft-Blut-Verteilung) eines Giftstoffes hängt von seiner Konzentration in der Alveolarluft und dem Nernst-Verteilungskoeffizienten für Blut (Löslichkeitskoeffizient) ab.

Im Blut kann der Giftstoff durch einfache physikalische Prozesse in der flüssigen Phase gelöst oder nach chemischer Affinität oder durch Adsorption an die Blutzellen und/oder Plasmabestandteile gebunden werden. Der Wassergehalt von Blut beträgt 75 % und daher zeigen hydrophile Gase und Dämpfe eine hohe Löslichkeit in Plasma (z. B. Alkohole). Lipophile Giftstoffe (z. B. Benzol) sind normalerweise an Zellen oder Makromoleküle wie Albumin gebunden.

Von Beginn der Exposition in der Lunge an laufen zwei gegensätzliche Prozesse ab: Absorption und Desorption. Das Gleichgewicht zwischen diesen Prozessen hängt von der Giftstoffkonzentration in der Alveolarluft und im Blut ab. Zu Beginn der Exposition beträgt die Giftstoffkonzentration im Blut 0 und die Retention im Blut nahezu 100 %. Bei fortgesetzter Exposition stellt sich ein Gleichgewicht zwischen Absorption und Desorption ein. Hydrophile Giftstoffe erreichen schnell ein Gleichgewicht, und die Absorptionsrate hängt eher von der Lungenventilation als vom Blutfluss ab. Lipophile Giftstoffe benötigen eine längere Zeit, um ein Gleichgewicht zu erreichen, und hier bestimmt der Fluss von ungesättigtem Blut die Absorptionsrate.

Die Ablagerung von Partikeln und Aerosolen im RT hängt von physikalischen und physiologischen Faktoren sowie der Partikelgröße ab. Kurz gesagt, je kleiner das Partikel ist, desto tiefer dringt es in den RT ein.

Eine relativ konstante geringe Retention von Staubpartikeln in der Lunge von hochexponierten Personen (z. B. Bergleuten) legt die Existenz eines sehr effizienten Systems zur Entfernung von Partikeln nahe. Im oberen Teil des RT (tracheo-bronchial) übernimmt eine mukoziliäre Decke die Clearance. Im pulmonalen Teil wirken drei verschiedene Mechanismen: (1) mukoziliäre Decke, (2) Phagozytose und (3) direkte Penetration von Partikeln durch die Alveolarwand.

Die ersten 17 der 23 Verzweigungen des Tracheobronchialbaums besitzen bewimperte Epithelzellen. Durch ihre Schläge bewegen diese Zilien ständig eine Schleimdecke in Richtung Mund. Auf dieser mukoziliären Decke abgelagerte Partikel werden in den Mund geschluckt (Ingestion). Eine Schleimdecke bedeckt auch die Oberfläche des Alveolarepithels und bewegt sich in Richtung der mukoziliären Decke. Zusätzlich verschlingen die spezialisierten beweglichen Zellen – Fresszellen – Partikel und Mikroorganismen in den Alveolen und wandern in zwei mögliche Richtungen:

• zur Schleimhautdecke, die sie zum Mund transportiert
• durch die Interzellularräume der Alveolarwand zum lymphatischen System der Lunge; auch Partikel können auf diesem Weg direkt eindringen.

 

Resorption über den Magen-Darm-Trakt

Giftstoffe können bei versehentlichem Verschlucken, Einnahme von kontaminierten Speisen und Getränken oder Verschlucken von aus dem RT entfernten Partikeln aufgenommen werden.

Der gesamte Verdauungskanal, von der Speiseröhre bis zum Anus, ist im Grunde gleich aufgebaut. Eine Schleimschicht (Epithel) wird von Bindegewebe und dann von einem Netzwerk aus Kapillaren und glatten Muskeln gestützt. Das Oberflächenepithel des Magens ist stark zerknittert, um die Absorptions-/Sekretionsoberfläche zu vergrößern. Im Darmbereich befinden sich zahlreiche kleine Vorsprünge (Zotten), die durch „Einpumpen“ Material aufnehmen können. Die aktive Absorptionsfläche im Darm beträgt etwa 100 m².

Im Magen-Darm-Trakt (GIT) sind alle Absorptionsprozesse sehr aktiv:

•  transzellulärer Transport durch Diffusion durch die Lipidschicht und/oder Poren von Zellmembranen sowie Porenfiltration
•  parazelluläre Diffusion durch Verbindungen zwischen Zellen
•  erleichterte Diffusion und aktiven Transport
•  Endozytose und der Pumpmechanismus der Zotten.

 

Einige toxische Metallionen verwenden spezielle Transportsysteme für essentielle Elemente: Thallium, Kobalt und Mangan verwenden das Eisensystem, während Blei das Calciumsystem zu verwenden scheint.

Viele Faktoren beeinflussen die Absorptionsrate von Giftstoffen in verschiedenen Teilen des GIT:

• physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen, insbesondere der Nernst-Verteilungskoeffizient und die Dissoziationskonstante; Bei Partikeln ist die Partikelgröße wichtig – je kleiner die Größe, desto höher die Löslichkeit
• im GIT vorhandene Nahrungsmenge (Verdünnungseffekt)
• Verweildauer in jedem Teil des GIT (von wenigen Minuten im Mund über eine Stunde im Magen bis hin zu vielen Stunden im Darm
• die Absorptionsfläche und Absorptionskapazität des Epithels
• lokaler pH-Wert, der die Absorption dissoziierter Giftstoffe regelt; im sauren pH-Wert des Magens werden nicht-dissoziierte saure Verbindungen schneller absorbiert
• Peristaltik (Bewegung des Darms durch Muskeln) und lokaler Blutfluss
• Magen- und Darmsekrete verwandeln Giftstoffe in mehr oder weniger lösliche Produkte; Galle ist ein Emulgator, der löslichere Komplexe produziert (Hydrotrophie)
• kombinierte Exposition gegenüber anderen Giftstoffen, die bei Absorptionsprozessen synergistische oder antagonistische Wirkungen hervorrufen können
• Vorhandensein von Komplexbildnern/Chelatbildnern
• die Wirkung der Mikroflora des RT (etwa 1.5 kg), etwa 60 verschiedene Bakterienarten, die eine Biotransformation von Giftstoffen durchführen können.

 

Erwähnenswert ist auch der enterohepatische Kreislauf. Polare Giftstoffe und/oder Metaboliten (Glucuronide und andere Konjugate) werden mit der Galle in den Zwölffingerdarm ausgeschieden. Hier führen die Enzyme der Mikroflora eine Hydrolyse durch und freigesetzte Produkte können resorbiert und durch die Pfortader in die Leber transportiert werden. Dieser Mechanismus ist bei hepatotoxischen Substanzen sehr gefährlich und ermöglicht deren vorübergehende Anreicherung in der Leber.

Im Falle von Giftstoffen, die in der Leber zu weniger toxischen oder nicht toxischen Metaboliten biotransformiert werden, kann die Einnahme eine weniger gefährliche Eintrittspforte darstellen. Nach Resorption im GIT werden diese Giftstoffe über die Pfortader zur Leber transportiert und können dort durch Biotransformation teilweise entgiftet werden.

Aufnahme durch die Haut (dermal, perkutan)

Die Haut (1.8 m² der Oberfläche bei einem erwachsenen Menschen) bedeckt zusammen mit den Schleimhäuten der Körperöffnungen die Körperoberfläche. Es stellt eine Barriere gegen physikalische, chemische und biologische Wirkstoffe dar, erhält die Integrität und Homöostase des Körpers und erfüllt viele andere physiologische Aufgaben.

Grundsätzlich besteht die Haut aus drei Schichten: Epidermis, echte Haut (Dermis) und Unterhautgewebe (Hypodermis). Aus toxikologischer Sicht ist hier vor allem die Epidermis von Interesse. Es besteht aus vielen Schichten von Zellen. Eine verhornte Oberfläche aus abgeflachten, toten Zellen (Stratum corneum) ist die oberste Schicht, unter der sich eine durchgehende Schicht aus lebenden Zellen (Stratum corneum compactum) befindet, gefolgt von einer typischen Lipidmembran, und dann von Stratum lucidum, Stratum gramulosum und Stratum Schleimhaut. Die Lipidmembran stellt eine Schutzbarriere dar, doch in behaarten Hautpartien dringen sowohl Haarfollikel als auch Schweißdrüsenkanäle durch sie hindurch. Daher kann eine dermale Absorption durch die folgenden Mechanismen erfolgen:

• transepidermale Aufnahme durch Diffusion durch die Lipidmembran (Barriere), meist durch lipophile Substanzen (organische Lösungsmittel, Pestizide etc.) und in geringem Umfang durch einige hydrophile Substanzen durch Poren
• transfollikuläre Absorption um den Haarstiel herum in den Haarfollikel unter Umgehung der Membranbarriere; diese Absorption erfolgt nur in behaarten Hautbereichen
• Aufnahme über die Ausführungsgänge der Schweißdrüsen, die eine Querschnittsfläche von etwa 0.1 bis 1 % der gesamten Hautfläche haben (relative Aufnahme liegt in diesem Anteil)
• Aufnahme durch die Haut bei mechanischer, thermischer, chemischer oder durch Hautkrankheiten verletzter Haut; Hier werden die Hautschichten samt Lipidbarriere gestört und der Weg für Gift- und Schadstoffe frei.

 

Die Absorptionsrate durch die Haut hängt von vielen Faktoren ab:

• Giftstoffkonzentration, Fahrzeugtyp (mittel), Vorhandensein anderer Substanzen
• Wassergehalt der Haut, pH-Wert, Temperatur, lokale Durchblutung, Schweißbildung, kontaminierte Hautoberfläche, Hautdicke
• anatomische und physiologische Eigenschaften der Haut aufgrund von Geschlecht, Alter, individuellen Variationen, Unterschieden in verschiedenen ethnischen Gruppen und Rassen usw.

Transport von Giftstoffen durch Blut und Lymphe

Nach Aufnahme durch eine dieser Eintrittspforten gelangen Giftstoffe ins Blut, in die Lymphe oder in andere Körperflüssigkeiten. Das Blut stellt das Hauptvehikel für den Transport von Giftstoffen und ihren Metaboliten dar.

Das Blut ist ein zirkulierendes Flüssigkeitsorgan, das den notwendigen Sauerstoff und lebenswichtige Substanzen zu den Zellen transportiert und Abfallprodukte des Stoffwechsels abtransportiert. Blut enthält auch Zellbestandteile, Hormone und andere Moleküle, die an vielen physiologischen Funktionen beteiligt sind. Blut fließt in einem relativ gut geschlossenen Hochdruck-Kreislaufsystem aus Blutgefäßen, angetrieben durch die Aktivität des Herzens. Aufgrund des hohen Drucks tritt Flüssigkeit aus. Das Lymphsystem stellt das Abflusssystem in Form eines feinen Netzes aus kleinen, dünnwandigen Lymphkapillaren dar, die sich durch die Weichteile und Organe verzweigen.

Blut ist eine Mischung aus flüssiger Phase (Plasma, 55 %) und festen Blutkörperchen (45 %). Plasma enthält Proteine ​​(Albumine, Globuline, Fibrinogen), organische Säuren (Milchsäure, Glutaminsäure, Zitronensäure) und viele andere Substanzen (Lipide, Lipoproteine, Glykoproteine, Enzyme, Salze, Xenobiotika usw.). Zu den Blutzellenelementen gehören Erythrozyten (Er), Leukozyten, Retikulozyten, Monozyten und Blutplättchen.

Giftstoffe werden als Moleküle und Ionen absorbiert. Einige Giftstoffe bilden bei Blut-pH Kolloidpartikel als dritte Form in dieser Flüssigkeit. Moleküle, Ionen und Kolloide von Giftstoffen haben verschiedene Transportmöglichkeiten im Blut:

•  physikalisch oder chemisch an die Blutelemente, meist Er, gebunden sein
•  in freiem Zustand physikalisch in Plasma gelöst werden
•  an eine oder mehrere Arten von Plasmaproteinen gebunden, mit den organischen Säuren komplexiert oder an andere Plasmafraktionen angeheftet werden.

 

Die meisten Giftstoffe im Blut liegen teilweise in freiem Zustand im Plasma und teilweise an Erythrozyten und Plasmabestandteile gebunden vor. Die Verteilung hängt von der Affinität der Giftstoffe zu diesen Bestandteilen ab. Alle Fraktionen befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht.

Einige Giftstoffe werden von den Blutelementen transportiert – meist von Erythrozyten, sehr selten von Leukozyten. Giftstoffe können auf der Oberfläche von Er adsorbiert werden oder können an die Liganden von Stroma binden. Wenn sie in Er eindringen, können sie an das Häm (z. B. Kohlenmonoxid und Selen) oder an das Globin (Sb¹¹¹, Bisschen²¹⁰). Einige Giftstoffe, die von Er transportiert werden, sind Arsen, Cäsium, Thorium, Radon, Blei und Natrium. Sechswertiges Chrom wird ausschließlich an das Er und dreiwertiges Chrom an die Proteine ​​des Plasmas gebunden. Bei Zink tritt eine Konkurrenz zwischen Er und Plasma auf. Etwa 96 % des Bleis werden von Er transportiert. Organisches Quecksilber wird hauptsächlich an Er gebunden und anorganisches Quecksilber wird hauptsächlich von Plasmaalbumin getragen. Kleine Fraktionen von Beryllium, Kupfer, Tellur und Uran werden von Er getragen.

Die meisten Giftstoffe werden durch Plasma oder Plasmaproteine ​​transportiert. Viele Elektrolyte liegen als Ionen in einem Gleichgewicht mit nicht-dissoziierten Molekülen vor, die frei oder an die Plasmafraktionen gebunden sind. Diese Ionenfraktion von Giftstoffen ist sehr diffundierbar und dringt durch die Kapillarwände in Gewebe und Organe ein. Gase und Dämpfe können im Plasma gelöst werden.

Plasmaproteine ​​besitzen eine Gesamtoberfläche von etwa 600 bis 800 km² zur Aufnahme von Giftstoffen angeboten. Albuminmoleküle besitzen etwa 109 kationische und 120 anionische Liganden, die Ionen zur Verfügung stehen. Viele Ionen werden teilweise von Albumin getragen (z. B. Kupfer, Zink und Cadmium), ebenso solche Verbindungen wie Dinitro- und ortho-Cresole, Nitro- und halogenierte Derivate aromatischer Kohlenwasserstoffe und Phenole.

Globulinmoleküle (Alpha und Beta) transportieren kleine Giftstoffmoleküle sowie einige Metallionen (Kupfer, Zink und Eisen) und Kolloidpartikel. Fibrinogen zeigt Affinität zu bestimmten kleinen Molekülen. An der Bindung von Giftstoffen an Plasmaproteine ​​können viele Arten von Bindungen beteiligt sein: Van-der-Waals-Kräfte, Anziehung von Ladungen, Assoziation zwischen polaren und unpolaren Gruppen, Wasserstoffbrücken, kovalente Bindungen.

Plasmalipoproteine ​​transportieren lipophile Giftstoffe wie PCBs. Auch die anderen Plasmafraktionen dienen als Transportvehikel. Die Affinität von Giftstoffen zu Plasmaproteinen legt ihre Affinität zu Proteinen in Geweben und Organen während der Verteilung nahe.

Organische Säuren (Milch-, Glutamin-, Zitronensäure) bilden mit einigen Giftstoffen Komplexe. Erdalkalien und seltene Erden sowie einige schwere Elemente in Form von Kationen werden auch mit organischen Oxy- und Aminosäuren komplexiert. Alle diese Komplexe sind normalerweise diffundierbar und verteilen sich leicht in Geweben und Organen.

Physiologische Chelatbildner im Plasma wie Transferrin und Metallothionein konkurrieren mit organischen Säuren und Aminosäuren um Kationen, um stabile Chelate zu bilden.

Diffusionsfähige freie Ionen, einige Komplexe und einige freie Moleküle werden leicht aus dem Blut in Gewebe und Organe entfernt. Der freie Anteil an Ionen und Molekülen steht in einem dynamischen Gleichgewicht mit dem gebundenen Anteil. Die Konzentration eines Giftstoffs im Blut bestimmt die Rate seiner Verteilung in Gewebe und Organe oder seine Mobilisierung aus diesen in das Blut.

Verteilung von Giftstoffen im Organismus

Der menschliche Organismus kann wie folgt unterteilt werden Abteilen. (1) innere Organe, (2) Haut und Muskeln, (3) Fettgewebe, (4) Bindegewebe und Knochen. Diese Klassifizierung basiert hauptsächlich auf dem Grad der vaskulären (Blut-) Perfusion in absteigender Reihenfolge. Beispielsweise erhalten innere Organe (einschließlich des Gehirns), die nur 12 % des gesamten Körpergewichts ausmachen, etwa 75 % des gesamten Blutvolumens. Andererseits erhalten Bindegewebe und Knochen (15 % des gesamten Körpergewichts) nur ein Prozent des gesamten Blutvolumens.

Die gut durchbluteten inneren Organe erreichen in der Regel in kürzester Zeit die höchste Schadstoffkonzentration sowie ein Gleichgewicht zwischen Blut und diesem Kompartiment. Die Aufnahme von Giftstoffen durch weniger durchblutete Gewebe ist viel langsamer, aber die Retention ist höher und die Verweildauer aufgrund der geringen Durchblutung viel länger (Akkumulation).

Drei Komponenten sind für die intrazelluläre Verteilung von Giftstoffen von großer Bedeutung: Gehalt an Wasser, Lipiden und Proteinen in den Zellen verschiedener Gewebe und Organe. Die oben erwähnte Reihenfolge der Kompartimente folgt auch eng einem abnehmenden Wassergehalt in ihren Zellen. Hydrophile Giftstoffe werden schneller in Körperflüssigkeiten und Zellen mit hohem Wassergehalt verteilt, lipophile Giftstoffe in Zellen mit höherem Lipidgehalt (Fettgewebe).

Der Organismus besitzt einige Barrieren, die das Eindringen einiger Gruppen von Giftstoffen, meist hydrophil, in bestimmte Organe und Gewebe beeinträchtigen, wie zum Beispiel:

• die Blut-Hirn-Schranke (zerebrospinale Schranke), die das Eindringen von großen Molekülen und hydrophilen Giftstoffen in das Gehirn und das ZNS einschränkt; diese Barriere besteht aus einer eng verbundenen Schicht von Endothelzellen; somit können lipophile Giftstoffe hindurchdringen
• die Plazentaschranke, die eine ähnliche Wirkung auf das Eindringen von Giftstoffen in den Fötus aus dem Blut der Mutter hat
• die histo-hämatologische Barriere in den Kapillarwänden, die für kleine und mittelgroße Moleküle und einige größere Moleküle sowie Ionen durchlässig ist.

 

Wie bereits erwähnt, stehen nur die freien Formen von Giftstoffen im Plasma (Moleküle, Ionen, Kolloide) für die Penetration durch die an der Verteilung beteiligten Kapillarwände zur Verfügung. Diese freie Fraktion steht in einem dynamischen Gleichgewicht mit der gebundenen Fraktion. Die Konzentration von Giftstoffen im Blut befindet sich in einem dynamischen Gleichgewicht mit ihrer Konzentration in Organen und Geweben, was die Retention (Akkumulation) oder Mobilisierung aus ihnen bestimmt.

Bei der Verteilung spielen der Zustand des Organismus, der Funktionszustand der Organe (insbesondere die neurohumorale Regulation), der Hormonhaushalt und andere Faktoren eine Rolle.

Die Retention des Giftstoffs in einem bestimmten Kompartiment ist im Allgemeinen vorübergehend und es kann zu einer Umverteilung in andere Gewebe kommen. Retention und Akkumulation basieren auf der Differenz zwischen den Absorptions- und Eliminationsraten. Die Verweildauer in einem Kompartiment wird durch die biologische Halbwertszeit ausgedrückt. Dies ist das Zeitintervall, in dem 50 % des Giftstoffs aus dem Gewebe oder Organ entfernt und neu verteilt, verlagert oder aus dem Organismus ausgeschieden werden.

Bei der Verteilung und Retention in verschiedenen Organen und Geweben finden Biotransformationsprozesse statt. Die Biotransformation erzeugt polarere, hydrophilere Metaboliten, die leichter eliminiert werden können. Eine geringe Biotransformationsrate eines lipophilen Giftstoffs führt im Allgemeinen zu dessen Akkumulation in einem Kompartiment.

Die Giftstoffe lassen sich nach ihrer Affinität, überwiegenden Retention und Akkumulation in einem bestimmten Kompartiment in vier Hauptgruppen einteilen:

1. In den Körperflüssigkeiten lösliche Giftstoffe werden entsprechend dem Wassergehalt der Kompartimente gleichmäßig verteilt. Viele einwertige Kationen (z. B. Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium) und einige Anionen (z. B. Chlor, Brom) sind gemäß diesem Muster verteilt.
2. Lipophile Giftstoffe zeigen eine hohe Affinität zu lipidreichen Organen (ZNS) und Geweben (Fett, Fett).
3. Giftstoffe, die Kolloidpartikel bilden, werden dann von spezialisierten Zellen des retikuloendothelialen Systems (RES) von Organen und Geweben eingefangen. Drei- und vierwertige Kationen (Lanthan, Cäsium, Hafnium) sind in der RES von Geweben und Organen verteilt.
4. Zu den Toxinen mit hoher Affinität zu Knochen und Bindegewebe (osteotrope Elemente, Knochensucher) gehören zweiwertige Kationen (z. B. Calcium, Barium, Strontium, Radon, Beryllium, Aluminium, Cadmium, Blei).

 

Akkumulation in lipidreichen Geweben

Der „Normalmann“ mit 70 kg Körpergewicht enthält etwa 15 % des Körpergewichts in Form von Fettgewebe, das mit Übergewicht auf 50 % ansteigt. Diese Lipidfraktion ist jedoch nicht gleichmäßig verteilt. Das Gehirn (ZNS) ist ein lipidreiches Organ, und periphere Nerven sind mit einer lipidreichen Myelinscheide und Schwann-Zellen umhüllt. Alle diese Gewebe bieten Möglichkeiten zur Akkumulation von lipophilen Giftstoffen.

Auf dieses Kompartiment werden zahlreiche Nichtelektrolyte und unpolare Giftstoffe mit geeignetem Nernst-Verteilungskoeffizienten verteilt, sowie zahlreiche organische Lösungsmittel (Alkohole, Aldehyde, Ketone usw.), chlorierte Kohlenwasserstoffe (einschließlich chlororganischer Insektizide wie DDT), einige Inertgase (Radon) usw.

Fettgewebe akkumuliert Giftstoffe aufgrund seiner geringen Vaskularisierung und geringeren Biotransformationsrate. Hier kann die Akkumulation von Giftstoffen eine Art vorübergehende „Neutralisierung“ darstellen, da Angriffspunkte für die toxische Wirkung fehlen. Aufgrund der Möglichkeit der Mobilisierung von Giftstoffen aus diesem Kompartiment zurück in den Kreislauf besteht jedoch immer eine potentielle Gefahr für den Organismus.

Die Ablagerung von Giftstoffen im Gehirn (ZNS) oder im lipidreichen Gewebe der Myelinscheide des peripheren Nervensystems ist sehr gefährlich. Die Nervengifte lagern sich hier direkt neben ihren Angriffspunkten ab. Giftstoffe, die im lipidreichen Gewebe der endokrinen Drüsen zurückgehalten werden, können hormonelle Störungen hervorrufen. Trotz der Blut-Hirn-Schranke gelangen zahlreiche Neurotoxine lipophiler Natur ins Gehirn (ZNS): Anästhetika, organische Lösungsmittel, Pestizide, Tetraethylblei, Organoquecksilber usw.

Retention im retikuloendothelialen System

In jedem Gewebe und Organ ist ein gewisser Prozentsatz an Zellen auf phagozytische Aktivität spezialisiert und verschlingt Mikroorganismen, Partikel, Kolloidpartikel und so weiter. Dieses System wird als retikuloendotheliales System (RES) bezeichnet und besteht aus festen Zellen sowie beweglichen Zellen (Phagozyten). Diese Zellen liegen in nicht aktiver Form vor. Eine Zunahme der oben genannten Mikroben und Partikel aktiviert die Zellen bis zu einem Sättigungspunkt.

Giftstoffe in Form von Kolloiden werden durch die RES von Organen und Geweben eingefangen. Die Verteilung hängt von der Kolloidpartikelgröße ab. Bei größeren Partikeln wird die Retention in der Leber bevorzugt. Bei kleineren Kolloidpartikeln erfolgt eine mehr oder weniger gleichmäßige Verteilung zwischen Milz, Knochenmark und Leber. Die Entfernung von Kolloiden aus dem RES ist sehr langsam, obwohl kleine Partikel relativ schneller entfernt werden.

Ansammlung in Knochen

Etwa 60 Elemente können als osteotrope Elemente oder Knochensucher identifiziert werden.

Osteotrope Elemente lassen sich in drei Gruppen einteilen:

1. Elemente, die physiologische Bestandteile des Knochens darstellen oder ersetzen. Zwanzig solcher Elemente sind in höheren Mengen vorhanden. Die anderen erscheinen in Spurenmengen. Unter Bedingungen chronischer Exposition können auch toxische Metalle wie Blei, Aluminium und Quecksilber in die mineralische Matrix von Knochenzellen eindringen.
2. Erdalkalien und andere kationenbildende Elemente mit einem Ionendurchmesser ähnlich dem von Calcium sind damit im Knochenmineral austauschbar. Außerdem sind einige Anionen mit Anionen (Phosphat, Hydroxyl) von Knochenmineralien austauschbar.
3. Elemente, die Mikrokolloide (seltene Erden) bilden, können auf der Oberfläche von Knochenmineralien adsorbiert werden.

 

Das Skelett eines normalen Mannes macht 10 bis 15 % des gesamten Körpergewichts aus, was ein großes potentielles Depot für osteotrope Giftstoffe darstellt. Knochen ist ein hochspezialisiertes Gewebe, das volumenmäßig zu 54 % aus Mineralien und zu 38 % aus organischer Matrix besteht. Die Mineralmatrix des Knochens ist Hydroxyapatit, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ , bei dem das Verhältnis von Ca zu P etwa 1.5 zu eins beträgt. Die für die Adsorption verfügbare Mineraloberfläche beträgt etwa 100 m² pro g Knochen.

Die Stoffwechselaktivität der Knochen des Skeletts kann in zwei Kategorien eingeteilt werden:

• aktiver, metabolischer Knochen, bei dem Prozesse der Resorption und Knochenneubildung bzw. Umbau von vorhandenem Knochen sehr umfangreich sind
• stabiler Knochen mit geringer Umbau- oder Wachstumsrate.

 

Beim Fötus macht der Stoffwechselknochen von Säuglingen und Kleinkindern (siehe „verfügbares Skelett“) fast 100 % des Skeletts aus. Mit zunehmendem Alter nimmt dieser Anteil des metabolischen Knochens ab. Der Einbau von Giftstoffen während der Exposition erfolgt im metabolischen Knochen und in Kompartimenten mit langsamerer Umwandlung.

Der Einbau von Giftstoffen in den Knochen erfolgt auf zwei Arten:

1. Bei Ionen findet ein Ionenaustausch mit physiologisch vorhandenen Calciumkationen oder Anionen (Phosphat, Hydroxyl) statt.
2. Bei Giftstoffen, die Kolloidpartikel bilden, tritt eine Adsorption an der Mineraloberfläche auf.

 

Ionenaustauschreaktionen

Das Knochenmineral Hydroxylapatit repräsentiert ein komplexes Ionenaustauschsystem. Calciumkationen können durch verschiedene Kationen ausgetauscht werden. Die im Knochen vorhandenen Anionen können auch durch Anionen ausgetauscht werden: Phosphat mit Citraten und Carbonaten, Hydroxyl mit Fluor. Nicht austauschbare Ionen können an der Mineraloberfläche adsorbiert werden. Wenn toxische Ionen in das Mineral eingebaut werden, kann eine neue Mineralschicht die Mineraloberfläche bedecken und Giftstoffe in die Knochenstruktur eingraben. Der Ionenaustausch ist ein reversibler Prozess, der von der Ionenkonzentration, dem pH-Wert und dem Flüssigkeitsvolumen abhängt. So kann beispielsweise eine Erhöhung des diätetischen Calciums die Ablagerung von toxischen Ionen im Mineralgitter verringern. Es wurde erwähnt, dass mit zunehmendem Alter der Anteil an metabolischem Knochen abnimmt, obwohl der Ionenaustausch andauert. Mit zunehmendem Alter kommt es zu einer Knochenmineralresorption, bei der die Knochendichte tatsächlich abnimmt. An diesem Punkt können Giftstoffe im Knochen freigesetzt werden (z. B. Blei).

Etwa 30 % der in Knochenmineralien eingebauten Ionen sind lose gebunden und können mit einer biologischen Halbwertszeit von 15 Tagen ausgetauscht, von natürlichen Chelatbildnern eingefangen und ausgeschieden werden. Die anderen 70 % sind fester gebunden. Die Mobilisierung und Ausscheidung dieser Fraktion zeigt je nach Knochentyp (Umbauprozesse) eine biologische Halbwertszeit von 2.5 Jahren und mehr.

Chelatbildner (Ca-EDTA, Penicillamin, BAL etc.) können erhebliche Mengen einiger Schwermetalle mobilisieren und deren Ausscheidung im Urin stark steigern.

Kolloidadsorption

Kolloidpartikel werden als Film auf der Mineraloberfläche adsorbiert (100m² pro g) durch Van-der-Waals-Kräfte oder Chemisorption. Diese Schicht aus Kolloiden auf den Mineraloberflächen wird von der nächsten Schicht aus gebildeten Mineralien bedeckt, und die Giftstoffe werden stärker in die Knochenstruktur eingebettet. Die Geschwindigkeit der Mobilisierung und Elimination hängt von Umbauprozessen ab.

Anreicherung in Haaren und Nägeln

Haare und Nägel enthalten Keratin mit Sulfhydrylgruppen, die Metallkationen wie Quecksilber und Blei chelatisieren können.

Verteilung des Giftstoffes innerhalb der Zelle

In letzter Zeit ist die Verteilung von Giftstoffen, insbesondere einiger Schwermetalle, innerhalb von Zellen von Geweben und Organen von Bedeutung geworden. Mit Ultrazentrifugationstechniken können verschiedene Fraktionen der Zelle getrennt werden, um ihren Gehalt an Metallionen und anderen Giftstoffen zu bestimmen.

Tierversuche haben gezeigt, dass einige Metallionen nach dem Eindringen in die Zelle an ein bestimmtes Protein, Metallothionein, gebunden sind. Dieses Protein mit niedrigem Molekulargewicht ist in den Zellen von Leber, Niere und anderen Organen und Geweben vorhanden. Seine Sulfhydrylgruppen können sechs Ionen pro Molekül binden. Eine erhöhte Anwesenheit von Metallionen induziert die Biosynthese dieses Proteins. Ionen von Cadmium sind der stärkste Induktor. Metallothionein dient auch dazu, die Homöostase lebenswichtiger Kupfer- und Zinkionen aufrechtzuerhalten. Metallothionein kann Zink, Kupfer, Cadmium, Quecksilber, Wismut, Gold, Kobalt und andere Kationen binden.

Biotransformation und Elimination von Giftstoffen

Während der Retention in Zellen verschiedener Gewebe und Organe werden Giftstoffe Enzymen ausgesetzt, die sie biotransformieren (metabolisieren) und Metaboliten produzieren können. Es gibt viele Wege für die Ausscheidung von Giftstoffen und/oder Metaboliten: durch die Ausatemluft über die Lunge, durch den Urin über die Nieren, durch die Galle über den Magen-Darm-Trakt, durch den Schweiß über die Haut, durch den Speichel über die Mundschleimhaut, durch die Milch über die Milchdrüsen und durch Haare und Nägel über normales Wachstum und Zellumsatz.

Die Elimination eines absorbierten Giftstoffes hängt von der Eintrittspforte ab. In der Lunge beginnt sofort der Absorptions-/Desorptionsprozess und Giftstoffe werden teilweise durch die ausgeatmete Luft eliminiert. Die Elimination von Giftstoffen, die über andere Eintrittswege absorbiert werden, ist verlängert und beginnt nach dem Transport durch Blut, um schließlich nach Verteilung und Biotransformation abgeschlossen zu sein. Bei der Aufnahme besteht ein Gleichgewicht zwischen den Konzentrationen eines Giftstoffes im Blut und in Geweben und Organen. Die Ausscheidung verringert die Konzentration des Giftstoffs im Blut und kann die Mobilisierung eines Giftstoffs aus Geweben ins Blut induzieren.

Viele Faktoren können die Eliminationsrate von Giftstoffen und ihren Metaboliten aus dem Körper beeinflussen:

• physikalisch-chemische Eigenschaften von Giftstoffen, insbesondere Nernst-Verteilungskoeffizient (P), Dissoziationskonstante (pK_a), Polarität, Molekularstruktur, Form und Gewicht
• Höhe der Exposition und Zeitpunkt der Elimination nach der Exposition
• Eintrittspforte
• Verteilung in den Körperkompartimenten, die sich im Austauschverhältnis mit dem Blut und der Durchblutung unterscheiden
• Geschwindigkeit der Biotransformation von lipophilen Giftstoffen zu hydrophileren Metaboliten
• Gesamtgesundheitszustand des Organismus und insbesondere der Ausscheidungsorgane (Lunge, Niere, Magen-Darm-Trakt, Haut etc.)
• Vorhandensein anderer Giftstoffe, die die Ausscheidung beeinträchtigen können.

 

Hier unterscheiden wir zwei Gruppen von Fächern: (1) die Schnellwechselsystem— in diesen Kompartimenten ist die Gewebekonzentration des Giftstoffes ähnlich der des Blutes; und (2) die Slow-Exchange-System, wo die Gewebekonzentration des Giftstoffs aufgrund von Bindung und Akkumulation höher ist als im Blut – Fettgewebe, Skelett und Nieren können einige Giftstoffe, z. B. Arsen und Zink, vorübergehend zurückhalten.

Ein Giftstoff kann gleichzeitig über zwei oder mehr Ausscheidungswege ausgeschieden werden. In der Regel dominiert jedoch eine Route.

Wissenschaftler entwickeln mathematische Modelle, die die Ausscheidung eines bestimmten Giftstoffes beschreiben. Diese Modelle basieren auf der Bewegung aus einem oder beiden Kompartimenten (Austauschsysteme), Biotransformation und so weiter.

Elimination durch Ausatemluft über die Lunge

Die Ausscheidung über die Lunge (Desorption) ist typisch für Giftstoffe mit hoher Flüchtigkeit (z. B. organische Lösungsmittel). Gase und Dämpfe mit geringer Blutlöslichkeit werden auf diese Weise schnell eliminiert, während Giftstoffe mit hoher Blutlöslichkeit auf anderen Wegen eliminiert werden.

Über den Magen-Darm-Trakt oder die Haut aufgenommene organische Lösungsmittel werden bei ausreichendem Dampfdruck bei jedem Blutdurchgang teilweise über die Ausatemluft wieder ausgeschieden. Auf dieser Tatsache basiert der Alkoholtest bei mutmaßlich betrunkenen Fahrern. Die CO-Konzentration in der ausgeatmeten Luft steht im Gleichgewicht mit dem CO-Hb-Gehalt im Blut. Das radioaktive Gas Radon tritt in der ausgeatmeten Luft durch den Zerfall von im Skelett angesammeltem Radium auf.

Die Elimination eines Giftstoffes durch die ausgeatmete Luft im Verhältnis zur Nachexpositionszeit wird üblicherweise durch eine dreiphasige Kurve ausgedrückt. Die erste Phase stellt die Eliminierung des Giftstoffs aus dem Blut dar und zeigt eine kurze Halbwertszeit. Die zweite, langsamere Phase stellt die Elimination durch Austausch von Blut mit Geweben und Organen dar (Schnellaustauschsystem). Die dritte, sehr langsame Phase ist auf den Austausch von Blut mit Fettgewebe und Skelett zurückzuführen. Wenn sich in solchen Kompartimenten kein Giftstoff ansammelt, ist die Kurve zweiphasig. In manchen Fällen ist auch ein vierphasiger Verlauf möglich.

Die Bestimmung von Gasen und Dämpfen in der ausgeatmeten Luft in der Zeit nach der Exposition wird manchmal zur Bewertung der Exposition von Arbeitnehmern verwendet.

Renale Ausscheidung

Die Niere ist ein Organ, das auf die Ausscheidung zahlreicher wasserlöslicher Giftstoffe und Metaboliten spezialisiert ist und die Homöostase des Organismus aufrechterhält. Jede Niere besitzt etwa eine Million Nephrone, die zur Ausscheidung fähig sind. Die renale Ausscheidung stellt ein sehr komplexes Ereignis dar, das drei verschiedene Mechanismen umfasst:

• glomeruläre Filtration durch die Bowman-Kapsel
• aktiver Transport im proximalen Tubulus
• passiver Transport im distalen Tubulus.

 

Die Ausscheidung eines Giftstoffs über die Nieren in den Urin hängt vom Nernst-Verteilungskoeffizienten, der Dissoziationskonstante und dem pH-Wert des Urins, der Molekülgröße und -form, der Metabolisierungsrate zu hydrophileren Metaboliten sowie dem Gesundheitszustand der Nieren ab.

Die Kinetik der renalen Ausscheidung eines Giftstoffes oder seines Metaboliten kann durch eine zwei-, drei- oder vierphasige Ausscheidungskurve ausgedrückt werden, je nach Verteilung des jeweiligen Giftstoffes in verschiedenen Körperkompartimenten mit unterschiedlicher Austauschrate mit dem Blut.

Speichel

Einige Medikamente und Metallionen können durch den Speichel über die Mundschleimhaut ausgeschieden werden – zum Beispiel Blei („Bleileitung“), Quecksilber, Arsen, Kupfer sowie Bromide, Jodide, Ethylalkohol, Alkaloide und so weiter. Die Giftstoffe werden dann geschluckt und erreichen den Magen-Darm-Trakt, wo sie resorbiert oder mit dem Kot ausgeschieden werden können.

Schwitzen

Viele Nichtelektrolyte können teilweise durch Schweiß über die Haut ausgeschieden werden: Ethylalkohol, Aceton, Phenole, Schwefelkohlenstoff und chlorierte Kohlenwasserstoffe.

Milch

Viele Metalle, organische Lösungsmittel und einige chlororganische Pestizide (DDT) werden über die Milchdrüse in die Muttermilch ausgeschieden. Dieser Weg kann eine Gefahr für gestillte Säuglinge darstellen.

Haarfarbe

Die Analyse von Haaren kann als Indikator für die Homöostase einiger physiologischer Substanzen verwendet werden. Auch die Exposition gegenüber einigen Giftstoffen, insbesondere Schwermetallen, kann durch diese Art von Bioassay bewertet werden.

Die Ausscheidung von Giftstoffen aus dem Körper kann gesteigert werden durch:

• mechanische Translokation durch Magenspülung, Bluttransfusion oder Dialyse
• Schaffung physiologischer Bedingungen, die Giftstoffe durch Ernährung mobilisieren, Veränderung des Hormonhaushalts, Verbesserung der Nierenfunktion durch Anwendung von Diuretika
• Gabe von Komplexbildnern (Citrate, Oxalate, Salicilate, Phosphate) oder Chelatbildnern (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, Penicillamin); diese Methode ist nur bei Personen unter strenger ärztlicher Kontrolle angezeigt. Die Anwendung von Chelatbildnern wird häufig zur Eliminierung von Schwermetallen aus dem Körper von exponierten Arbeitern während ihrer medizinischen Behandlung verwendet. Diese Methode wird auch zur Bewertung der Gesamtkörperbelastung und der Höhe der früheren Exposition verwendet.

 

Expositionsbestimmungen

Die Bestimmung von Giftstoffen und Metaboliten in Blut, Ausatemluft, Urin, Schweiß, Fäkalien und Haaren wird immer häufiger zur Bewertung der Exposition des Menschen (Expositionstests) und/oder zur Bewertung des Intoxikationsgrades verwendet. Daher wurden kürzlich biologische Expositionsgrenzwerte (Biological MAC Values, Biological Exposure Indices – BEI) festgelegt. Diese Bioassays zeigen die „innere Exposition“ des Organismus, dh die Gesamtbelastung des Körpers sowohl im Arbeits- als auch im Lebensumfeld durch alle Eintrittspforten (siehe „Toxikologische Testmethoden: Biomarker“).

Kombinierte Effekte durch Mehrfachbelichtung

Menschen im Arbeits- und/oder Lebensumfeld sind in der Regel gleichzeitig oder nacheinander verschiedenen physikalischen und chemischen Einwirkungen ausgesetzt. Es ist auch zu berücksichtigen, dass einige Personen Medikamente einnehmen, rauchen, Alkohol und Lebensmittel mit Zusatzstoffen konsumieren und so weiter. Das bedeutet, dass in der Regel eine Mehrfachbelichtung vorliegt. Physikalische und chemische Wirkstoffe können in jedem Schritt toxikokinetischer und/oder toxikodynamischer Prozesse interagieren und drei mögliche Wirkungen hervorrufen:

1. Unabhängig. Jeder Wirkstoff erzeugt aufgrund eines anderen Wirkmechanismus eine andere Wirkung,
2. Synergistisch. Die kombinierte Wirkung ist größer als die jedes einzelnen Mittels. Hier unterscheiden wir zwei Arten: (a) additiv, wobei die kombinierte Wirkung gleich der Summe der Wirkungen ist, die von jedem Mittel separat erzeugt werden, und (b) potenzierend, wobei die kombinierte Wirkung größer als additiv ist.
3. Antagonistisch. Die kombinierte Wirkung ist geringer als additiv.

 

Studien zu kombinierten Wirkungen sind jedoch selten. Diese Art von Studie ist aufgrund der Kombination verschiedener Faktoren und Agenten sehr komplex.

Wir können daraus schließen, dass, wenn der menschliche Organismus zwei oder mehreren Giftstoffen gleichzeitig oder nacheinander ausgesetzt ist, die Möglichkeit einiger kombinierter Wirkungen in Betracht gezogen werden muss, die die Geschwindigkeit toxikokinetischer Prozesse erhöhen oder verringern können.

 

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