精子發生和精子發生是產生成熟男性性細胞的細胞過程。 這些過程發生在性成熟男性睾丸的曲細精管內，如圖 1 所示。人類曲細精管長 30 至 70 厘米，直徑為 150 至 300 毫米（Zaneveld 1978）。 精原細胞（幹細胞）沿著生精小管的基底膜排列，是產生精子的基本細胞。

圖 1. 男性生殖系統

精子通過一系列細胞分裂成熟，其中精原細胞增殖並成為初級精母細胞。 靜息的初級精母細胞通過由支持細胞形成的緊密連接遷移到該睾丸屏障的管腔側。 當精母細胞到達睾丸的膜屏障時，細胞核中的遺傳物質 DNA 的合成基本完成。 當初級精母細胞實際遇到曲細精管腔時，它們會經歷一種特殊類型的細胞分裂，這種分裂僅發生在生殖細胞中，稱為減數分裂。 減數分裂細胞分裂導致細胞核中的染色體對分裂，因此每個產生的生殖細胞僅包含每條染色體鏈的一個副本，而不是匹配的一對。

在減數分裂期間，染色體通過濃縮和變成絲狀來改變形狀。 在某一時刻，它們周圍的核膜破裂，微管紡錘體附著在染色體對上，導致它們分離。 這完成了第一次減數分裂，形成了兩個單倍體次級精母細胞。 然後，次級精母細胞進行第二次減數分裂，形成相等數量的帶有 X 和 Y 染色體的精子細胞。

精子細胞向精子的形態轉變稱為精子發生。 當精子發生完成時，支持細胞將每個精子細胞釋放到曲細精管腔中，這個過程稱為精子形成。 精子沿著小管移動到睾丸網並進入附睾頭部。 離開曲細精管的精子是不成熟的：不能使卵子受精，也不能游泳。 釋放到曲細精管腔內的精子懸浮在主要由支持細胞產生的液體中。 懸浮在該液體中的濃縮精子不斷從曲細精管流出，通過睾丸網內離子環境的輕微變化，通過輸精管進入附睾。 附睾是一個高度盤繞的管子（12 到 21 米長），精子在其中停留 XNUMX 到 XNUMX 天。

在附睾內，精子逐漸獲得運動能力和受精能力。 這可能是由於附睾中懸浮液的性質發生了變化。 也就是說，隨著細胞成熟，附睾從液體中吸收成分，包括來自支持細胞的分泌物（例如，雄激素結合蛋白），從而增加精子的濃度。 附睾也將其自身的分泌物貢獻到懸浮液中，包括化學物質甘油磷酰膽鹼 (GPC) 和肉毒鹼。

精子形態在附睾中繼續發生變化。 細胞質液滴脫落，精子核進一步凝聚。 雖然附睾是精子在射精前的主要儲存庫，但一次射精中約有 30% 的精子儲存在輸精管中。 頻繁射精會加速精子通過附睾，並可能增加射精中未成熟（不育）精子的數量（Zaneveld 1978）。

射精

一旦進入輸精管，精子就會通過射精時的肌肉收縮而不是液體流動來輸送。 在射精過程中，液體從輔助性腺體中被強行排出，從而產生精漿。 這些腺體不會同時排出它們的分泌物。 相反，尿道球腺 (Cowper's) 首先排出透明液體，然後是前列腺分泌物、來自附睾和輸精管壺腹的濃縮精子的液體，最後是主要來自精囊的最大部分。 因此，精漿不是均質流體。

對精子發生和精子發生的毒性作用

毒物可能會在幾個方面破壞精子發生。 由於不可逆性，最具破壞性的是殺死或遺傳改變（超出修復機制）精原細胞或支持細胞的毒物。 動物研究有助於確定毒物攻擊生精過程的階段。 這些研究在取樣前短期接觸有毒物質以確定影響。 通過了解每個生精階段的持續時間，可以推斷以估計受影響的階段。

精漿的生化分析有助於深入了解副性腺的功能。 通常選擇主要由每個附屬性腺體分泌的化學物質作為每個相應腺體的標記。 例如，GPC 代表附睾，果糖代表精囊，鋅代表前列腺。 請注意，這種類型的分析僅提供有關腺體功能的粗略信息，很少或沒有提供有關其他分泌成分的信息。 測量精液 pH 值和滲透壓可提供有關精漿性質的其他一般信息。

可以分析精漿中是否存在毒物或其代謝物。 已經使用原子吸收分光光度法檢測了精漿中的重金屬，而在提取或蛋白質限製過濾後通過氣相色譜法測量了精液中的滷代烴（Stachel 等人 1989 年；Zikarge 1986 年）。

精漿中精子的活力和運動性通常反映精漿質量。 通過染色排除或低滲腫脹測量的精子活力的改變，或精子運動參數的改變表明睾丸後毒性作用。

精液分析還可以表明精子細胞的產生是否受到有毒物質的影響。 精子計數和精子形態提供了精子發生和精子發生完整性的指標。 因此，射精中的精子數量與每克睾丸的生殖細胞數量直接相關（Zukerman 等人，1978 年），而形態異常可能是精子發生異常的結果。 死精子或不能活動的精子通常反映了睾丸後事件的影響。 因此，毒性作用的類型或時間可能表明毒物的目標。 例如，雄性大鼠暴露於 2-甲氧基乙醇會導致 1985 週後生育能力下降（Chapin 等人，1984 年）。 這一證據得到組織學檢查的證實，表明毒性目標是精母細胞（Chapin 等人，XNUMX 年）。 雖然故意讓人類暴露於可疑的生殖毒物是不道德的，但對無意中短時間暴露於潛在毒物的男性連續射精的精液分析可能會提供類似的有用信息。

職業暴露於 1,2-二溴氯丙烷 (DBCP) 會使射精中的精子濃度從未暴露男性的中位數 79 萬個細胞/毫升降低到暴露工人的 46 萬個細胞/毫升（Whorton 等人，1979 年）。 將工人從接觸中移除後，精子數量減少的人會部分恢復，而無精子症的人仍然不育。 睾丸活檢顯示 DBCP 的靶點是精原細胞。 這證實了當乾細胞成為毒物目標時影響的嚴重性。 沒有跡象表明男性接觸 DBCP 與不良妊娠結局相關（Potashnik 和 Abeliovich，1985 年）。 以精子發生/精子發生為目標的毒物的另一個例子是對暴露於二溴乙烯 (EDB) 的工人的研究。 與對照組相比，他們的頭部呈錐形的精子更多，每次射精的精子更少（Ratcliffe et al. 1987）。

在人類精子中很難檢測到遺傳損傷。 幾項使用顯性致死試驗的動物研究（Ehling 等人，1978 年）表明，父親接觸會產生不良妊娠結局。 對大量人群的流行病學研究表明，如果丈夫從事機動車修理工工作，婦女自然流產的頻率會增加（McDonald 等人，1989 年）。 這些研究表明需要檢測人類精子遺傳損傷的方法。 多個實驗室正在開發此類方法。 這些方法包括用於辨別基因突變的 DNA 探針 (Hecht 1987)、精子染色體核型分析 (Martin 1983) 和通過流式細胞術評估 DNA 穩定性 (Evenson 1986)。

圖 2. 暴露與對精液質量的不利影響呈正相關

圖 2 列出了已知會影響精子質量的暴露，表 1 提供了父親對生殖結果影響的流行病學研究結果的總結。

表 1. 父親對妊娠結局影響的流行病學研究

¹ – 無顯著關聯； (+) 邊際顯著關聯； + 顯著關聯。
資料來源：改編自 Taskinen 1993。

神經內分泌系統

生殖系統的整體功能由神經系統和腺體（內分泌系統）產生的激素控制。 男性的生殖神經內分泌軸主要涉及中樞神經系統 (CNS)、垂體前葉和睾丸。 來自 CNS 和外周的輸入由下丘腦整合，下丘腦直接調節垂體前葉分泌的促性腺激素。 反過來，促性腺激素主要作用於間質內的 Leydig 細胞和曲細精管內的支持細胞和生殖細胞，以調節睾丸的精子發生和激素產生。

下丘腦-垂體軸

下丘腦將神經激素促性腺激素釋放激素 (GnRH) 分泌到垂體門脈管系統中，以便輸送到垂體前葉。 這種十肽的脈動分泌引起黃體生成素 (LH) 的伴隨釋放，並且以較低的同步性和五分之一的效力釋放促卵泡激素 (FSH)（Bardin 1986）。 存在大量證據支持單獨的 FSH 釋放激素的存在，儘管尚未分離出任何一種激素（Savy-Moore 和 Schwartz 1980；Culler 和 Negro-Vilar 1986）。 這些激素由垂體前葉分泌。 LH 直接作用於 Leydig 細胞以刺激睾酮的合成和釋放，而 FSH 刺激 Sertoli 細胞將睾酮芳構化為雌二醇。 促性腺激素刺激導致這些類固醇激素釋放到精索靜脈中。

反過來，促性腺激素的分泌又通過負反饋機制被睾酮和雌二醇檢查。 睾酮主要作用於下丘腦以調節 GnRH 分泌，從而主要降低 LH 釋放的脈衝頻率。 另一方面，雌二醇作用於腦垂體以減少促性腺激素釋放量。 通過這些內分泌反饋迴路，一般的睾丸功能和特別是睾丸激素的分泌都保持在相對穩定的狀態。

垂體-睾丸軸

LH 和 FSH 通常被認為是正常精子發生所必需的。 據推測，LH 的作用繼發於誘導睾丸內高濃度的睾酮。 因此，來自垂體的 FSH 和來自 Leydig 細胞的睾酮作用於曲細精管上皮細胞內的支持細胞以啟動精子發生。 在去除 LH（並且可能是睾丸內高濃度的睾酮）或 FSH 後，精子的產生仍然存在，儘管在數量上有所減少。 FSH 是青春期啟動精子發生所必需的，並且在較小程度上重新啟動已被阻滯的精子發生 (Matsumoto 1989；Sharpe 1989)。

用於維持精子發生的激素協同作用可能需要 FSH 募集分化的精原細胞以進入減數分裂，而睾酮可能控制精子發生的特定後續階段。 FSH 和睾酮也可以作用於支持細胞以刺激一種或多種旁分泌因子的產生，這可能會影響 Leydig 細胞的數量和這些細胞產生的睾酮 (Sharpe 1989)。 FSH 和睾酮刺激支持細胞合成蛋白質，包括雄激素結合蛋白 (ABP) 的合成，而 FSH 單獨刺激芳香酶和抑制素的合成。 ABP 主要分泌到曲細精管液中，並被輸送到附睾頭的近端部分，可能作為雄激素的局部載體 (Bardin 1986)。 芳香化酶催化睾酮在支持細胞和其他外周組織中轉化為雌二醇。

抑制素是一種糖蛋白，由兩個不同的二硫鍵連接的亞基 a 和 b 組成。 儘管抑制素優先抑制 FSH 的釋放，但它也可能在 GnRH 刺激存在的情況下減弱 LH 的釋放（Kotsugi 等人，1988 年）。 FSH 和 LH 以大致相等的效力刺激抑制素釋放（McLachlan 等人，1988 年）。 有趣的是，抑制素以與睾酮同步的脈衝形式分泌到精索靜脈血液中 (Winters 1990)。 這可能並不反映 LH 或睾酮對支持細胞活性的直接作用，而是反映分泌到間質空間或循環中的其他 Leydig 細胞產物的作用。

催乳素也由垂體前葉分泌，與 LH 和睾酮協同作用，促進男性生殖功能。 催乳素與 Leydig 細胞上的特定受體結合，並增加雄激素反應組織細胞核內雄激素受體複合物的數量（Baker 等人，1977 年）。 高催乳素血症與睾丸和前列腺大小、精液量以及 LH 和睾酮的循環濃度降低有關（Segal 等人，1979 年）。 高催乳素血症也與陽痿有關，顯然與睾酮分泌的改變無關（Thorner 等人，1977 年）。

如果測量尿液中的類固醇激素代謝物，必須考慮所研究的暴露可能改變排泄代謝物代謝的可能性。 這是特別相關的，因為大多數代謝物是由肝臟形成的，而肝臟是許多有毒物質的目標。 例如，鉛減少了排泄到尿液中的硫酸鹽類固醇的數量（Apostoli 等人，1989 年）。 當男性進入青春期時，血液中兩種促性腺激素的水平都會在睡眠期間升高，而睾丸激素水平在男性成年後保持這種晝夜模式（Plant 1988）。 因此，血液、尿液或唾液樣本應在一天中大致相同的時間採集，以避免因晝夜分泌模式而發生變化。

針對生殖神經內分泌系統的毒性暴露的明顯影響最有可能通過改變雄激素的生物學表現來揭示。 在基本身體檢查中可能檢測到的成年男性受雄激素顯著調節的表現包括：(1) 氮瀦留和肌肉發育； (2) 外生殖器及附屬性器官的保養； (3)維護喉部肥大和聲帶增厚造成男聲； (4)鬍鬚、腋毛和陰毛的生長和顳毛退縮和禿頂； (5)性慾和性表現； (6) 組織（如肝臟、腎臟、唾液腺）中的器官特異性蛋白質； (7) 攻擊行為（Bardin 1986）。 任何這些特徵的改變都可能表明雄激素的產生受到了影響。

毒性作用的例子

鉛是直接影響神經內分泌系統的毒物的典型例子。 接觸鉛不到一年的男性血清 LH 濃度升高。 這種影響在暴露超過五年的男性中沒有進展。 血清 FSH 水平不受影響。 另一方面，接觸鉛超過 1988 年的男性血清 ABP 水平升高，總睾酮水平降低。 接觸鉛三到五年後，游離睾酮的血清水平顯著降低（Rodamilans 等人，17 年）。 相比之下，LH、FSH、總睾酮、催乳素和總中性 1986-酮類固醇的血清濃度在鉛循環水平較低的工人中沒有改變，即使精子數量的分佈頻率發生了變化（Assennato 等人，XNUMX 年） .

造船廠油漆工接觸 2-乙氧基乙醇也會減少精子數量，而血清 LH、FSH 或睾酮濃度不會同時發生變化（Welch 等人，1988 年）。 因此，有毒物質可能獨立影響激素的產生和精子測量。

參與製造殺線蟲劑 DBCP 的男性工人的血清 LH 和 FSH 水平升高，精子數量和生育能力下降。 這些影響顯然是 DBCP 作用於 Leydig 細胞以改變雄激素產生或作用的後遺症 (Mattison et al. 1990)。

一些化合物可能由於與生殖類固醇激素的結構相似而發揮毒性。 因此，通過與相應的內分泌受體結合，毒物可以作為激動劑或拮抗劑來破壞生物反應。 十氯酮 (Kepone) 是一種與雌激素受體結合的殺蟲劑，可減少精子數量和活力，阻止精子成熟並降低性慾。 雖然人們很容易認為這些影響是由於十氯酮在神經內分泌或睾丸水平上乾擾雌激素的作用，但在這些研究中，睾酮、LH 和 FSH 的血清水平並未顯示出與雌二醇治療的影響相似的方式發生改變. DDT 及其代謝物還具有類固醇特性，可能會通過乾擾類固醇激素功能來改變男性生殖功能。 多氯聯苯、多溴聯苯和有機氯殺蟲劑等異生素也可能通過發揮雌激素激動劑/拮抗劑活性來干擾男性生殖功能（Mattison 等人，1990 年）。

性功能

人類性功能是指睾丸和第二性腺、內分泌控制系統以及基於中樞神經系統的生殖行為和心理成分（性慾）的綜合活動。 勃起、射精和性高潮是三個截然不同、獨立的生理和心理動力學事件，通常在男性中同時發生。

由於上述問題，關於職業暴露對性功能影響的可靠數據很少。 藥物已被證明會影響男性性功能的三個階段中的每一個階段（Fabro 1985），表明職業暴露可能會產生類似的影響。 抗抑鬱藥、睾酮拮抗劑和催乳素釋放興奮劑可有效降低男性的性慾。 作用於交感神經系統的抗高血壓藥物會導致一些男性陽痿，但令人驚訝的是，其他人會出現異常勃起。 苯氧芐明是一種腎上腺素能受體拮抗劑，已在臨床上用於阻斷射精而非性高潮（Shilon、Paz 和 Homonnai 1984）。 抗膽鹼能抗抑鬱藥允許精液排出，同時阻斷精液射出和性高潮，導致精漿從尿道滲出而不是被射出。

娛樂性藥物也會影響性功能（Fabro 1985）。 乙醇可以減少陽痿，同時增強性慾。 可卡因、海洛因和高劑量的大麻素會降低性慾。 阿片類藥物也會延遲或損害射精。

已證明影響男性生殖系統的大量不同藥物支持了這樣一種觀點，即在工作場所發現的化學物質也可能是生殖毒物。 需要對現場研究條件可靠且實用的研究方法來評估生殖毒理學的這一重要領域。

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